用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂的制作方法
专利名称：用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂的制作方法
用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂本申请要求2008年9月10日提交的美国临时专利申请第61/095，826号和2009 年8月6日提交的美国临时专利申请第61/231，749号的权益，其公开内容通过引用在此并入，就如将其整体写入本文。本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病，炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎，以及全身性和局部瘙痒症。组胺——一种低分子量生物胺——是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺的作用是免疫和炎性响应的分泌型信号，以及神经递质。通过4个不同的细胞表面受体(H1KH2K H3R和H4R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用Chang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics· 2007)。所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其他激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H1R偶联于G蛋白的Gtl家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H1R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NF κ B，一种有效的炎症的转录正调节子。H2R偶联于G蛋白的 Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过GiA)蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。 类似于其他的GiA)-偶联受体，H3R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK) 激酶途径。还证明H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H4R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。H1R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNS)神经元和淋巴细胞。H1R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性——变应性反应和其他即发型超敏反应的特征。在CNS 中，H1R活化与觉醒有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来， H1R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其他组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。H2R的表达相似于H1R,并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。H3R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H3R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、血清素及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体)) 的释放。在CNS中，H3R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H3R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和觉醒病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。
在20世纪90年代早期，预测存在H4R,但直到2000年才报道其由多个组克隆。相对于其他的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H4R具有独特地选择性表达模式。H4R 信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H4R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出HJ、H2R和H4R影响炎症和其他免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002 ;Akdis & Simons， 2006)。H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H1R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。然而，H1受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40%至50%的变应性症状。特别地，H1受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H1受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此外，尽管较好地证实H1受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H1R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(aiarpe，G. R. & Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9) 最后，除其他副作用外，跨血脑屏障的H1R 拮抗物引起的镇静限制许多H1R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。 这些缺陷使得H1R拮抗物应该用其他药剂代替或补充。结果，注意力集中于最近开发的H4受体作为治疗剂。假定H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H4R可能涉及各种炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H4R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其他炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 20045 11 1174-1182)。与 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H4R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov, 2008，7 :41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H4R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H4R 拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H4受体激动剂诱导的痒在H4受体缺陷动物中显著减弱(Dunford, P. J.等人，J.Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻组织中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人发现(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H4R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显著增加。J0kilti等人建议，施用H4R 拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。尽管对于H4R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H4R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。当前的研究工作包括集中于H4R选择剂和针对双H1RziH4R药剂的可选途径。 Johnson & Johnson已经开发了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其选择性超过氏、 H2和H3受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H1RAl4R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H1R与H4R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好前例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。额外的报道已经显示 H4R 拮抗物或潜在地，H1RM4R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A 等人，TCM 2006:16(8) 280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 6 月 1 日；563 (1-3) :240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007Apr ；56增刊1 :S59_60)和其他炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。 清楚的是本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H4R和 /或H1RM4R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，其通过作用于三个HR亚型，氏1 、!131 和!141 。多年来，H1R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H1R拮抗物缓解水肿和血管收缩——都是该疾病的重要症状，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H3R和H4R亚型后， H1R拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H3R激动剂(R)甲基组胺可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H3R拮抗物/H4R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。尽管不能排除H4R的作用，但在鼻消减充血中这种H3R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H3R 拮抗物(PF-036M746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个 I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明H1R和H3R的体内协同作用。鉴于H4R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723， 结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明 H1R 和 H3R 的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鉴于 H4R 在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激动剂活性。已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H1R)和/或组胺4型受体(H4R)。本文提供了结构式⑴的化合物或其盐，其中
权利要求
1.-种结构式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中 X1和X5独立地选自由C和N组成的组；X2选自由[C(Re)(旳^矿和^且成的组; X3选自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0组成的组； X4选自由NR14、0和S组成的组；且 Y1选自由键、OR15和NR16R17组成的组； R1选自由以下组成的组不存在，此时Y1选自由OR15和NR16R17组成的组；和任选地被取代的杂环烷基，此时Y1是键。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R8、R11和R14独立地选自由不存在、氢和C1-C3烷基组成的组。
4.如权利要求3所述的化合物，其中 Y1是键；X4 是 NR14 ； R1是杂环烷基；且 R14不存在。
5.如权利要求4所述的化合物，或其盐，其具有结构式(II)
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2> R3> R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基和硝基；且R9选自由以下组成的组氧、C1-Cltl烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、 氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全商代烷氧基；且R4选自由以下组成的组低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R4选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R2和R5独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2和R5独立地选自由氢和卤素组成的组。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氢、C1-C3烷基、卤素和全卤代烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R5是氢。
16.如权利要求15所述的化合物，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氢；且R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R3和R4是卤素。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3是氢。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R3是卤素。
21.如权利要求15所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中 R2是氢;R3是卤素；且 R4是甲基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中 R2和R4是卤素；且R3是氢。
24.如权利要求21所述的化合物，其中 R2和R3是氢；且R4是全卤代烷基。
25.如权利要求6所述的化合物，其中X2 是N; X3是CR9;且R9选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R9选自由氢和甲基组成的组。
29.如权利要求观所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
30.如权利要求四所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5是氢。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2是氢。
35.如权利要求34所述的化合物，其中 R3是氢；且R9是甲基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R4是卤素。
37.如权利要求6所述的化合物，其中X2和X3是N ；R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且 R4选自由卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基组成的组。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氧、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
40.如权利要求39所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
41.如权利要求39所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
42.如权利要求41所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
43.如权利要求41所述的化合物，其中R5是氢。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R2和R3是氢。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
47.如权利要求4所述的化合物或其盐，其具有结构式(IV)，
48.如权利要求47所述的化合物，其中X5是N。
49.如权利要求48所述的化合物，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4选自由以下组成的组卤素、卤代烷基、低级烯基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；且 R9选自由氢和低级烷基组成的组。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
53.如权利要求52所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
54.如权利要求53所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
55.如权利要求M所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
56.如权利要求55所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
57.如权利要求55所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
58.如权利要求57所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R5是氢。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R2是卤素。
61.如权利要求58所述的化合物，其中R2是氢。
62.如权利要求47所述的化合物，其中X5是C。
63.如权利要求62所述的化合物，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
65.如权利要求64所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
68.如权利要求67所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
69.如权利要求67所述的化合物，其中R6是氢。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
71.如权利要求70所述的化合物，其中R5是氢。
72.如权利要求71所述的化合物，其中R2和R3是氢。
73.如权利要求72所述的化合物，其中R4是卤素。
74.如权利要求62所述的化合物，其中X2 是 0; X3是CR9;且R1选自由含有至少两个氮的5元杂环烷基和6元杂环烷基组成的组。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
76.如权利要求75所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
77.如权利要求76所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
78.如权利要求77所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
79.如权利要求78所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
80.如权利要求78所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
81.如权利要求80所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
82.如权利要求80所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
83.如权利要求80所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
84.一种化合物，其选自由实施例1至14、16至M、56和59至250组成的组。
85.—种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，连同药学上可接受的载体。
86.一种药物组合物，其包括选自由实施例1至250所列的化合物组成的组的至少一种化合物，连同药学上可接受的载体。
87.一种药物组合物，其包括 a.权利要求1所述的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
88.如权利要求87所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
89.一种药物组合物，其包括a.权利要求1所述的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
90.一种药物组合物，其包括a.权利要求1所述的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
91.一种用于治疗H4R介导的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其盐，
92.如权利要求91所述的方法，其中 X1和X5独立地选自由C和N组成的组； X2选自由[C(Re)(旳^矿和^且成的组;X3选自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0组成的组； X4选自由NR14、0和S组成的组；且 Y1选自由键、OR15和NR16R17组成的组； R1选自由以下组成的组不存在，此时Y1选自由OR15和NR16R17组成的组；和任选地被取代的杂环烷基，此时Y1是键。
93.如权利要求92所述的方法，其中R8、R11和R14独立地选自由不存在、氢和C1-C3烷基组成的组。
94.如权利要求93所述的方法，其中 Y1是键；X4 是 NR14 ； R1是杂环烷基；且 R14不存在。
95.如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(II)，
96.如权利要求95所述的方法，其中R2> R3> R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基和硝基；且R9选自由以下组成的组氧、C1-Cltl烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
97.如权利要求96所述的方法，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
98.如权利要求97所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全商代烷氧基；且R4选自由以下组成的组低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。
99.如权利要求98所述的方法，其中R4选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。
100.如权利要求99所述的方法，其中R4选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
102.如权利要求100所述的方法，其中R2和R5独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。
103.如权利要求102所述的方法，其中R2和R5独立地选自由氢和卤素组成的组。
104.如权利要求103所述的方法，R3选自由以下组成的组氢、C1-C3烷基、卤素和全卤代烷基。
105.如权利要求104所述的方法，其中R5是氢。
106.如权利要求105所述的方法，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氢；且R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
107.如权利要求106所述的方法，其中R3和R4是卤素。
108.如权利要求106所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
109.如权利要求108所述的方法，其中R3是氢。
110.如权利要求108所述的方法，其中R3是卤素。
111.如权利要求105所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
112.如权利要求111所述的方法，其中 R2是氢;R3是卤素；且 R4是甲基。
113.如权利要求111所述的方法，其中 R2和R4是卤素；且R3是氢。
114.如权利要求111所述的方法，其中 R2和R3是氢；且R4是全卤代烷基。
115.如权利要求96所述的方法，其中X2 是N; X3是CR9;且R9选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
116.如权利要求115所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
117.如权利要求116所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
118.如权利要求117所述的方法，其中R9选自由氢和甲基组成的组。
119.如权利要求118所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
120.如权利要求119所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
121.如权利要求120所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
122.如权利要求121所述的方法，其中R5是氢。
123.如权利要求122所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
124.如权利要求123所述的方法，其中R2是氢。
125.如权利要求IM所述的方法，其中 R3是氢；且R9是甲基。
126.如权利要求125所述的方法，其中R4是卤素。
127.如权利要求96所述的方法，其中X2和X3是N ；R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且 R4选自由卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基组成的组。
128.如权利要求127所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
129.如权利要求1 所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
130.如权利要求1 所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
131.如权利要求1 所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
133.如权利要求131所述的方法，其中R5是氢。
134.如权利要求133所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
135.如权利要求134所述的方法，其中R2和R3是氢。
136.如权利要求135所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
137.—种如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(IV)
138.如权利要求137所述的方法，其中X5是N。
139.如权利要求138所述的方法，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4选自由以下组成的组卤素、卤代烷基、低级烯基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；且 R9选自由氢和低级烷基组成的组。
140.如权利要求139所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
141.如权利要求140所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
142.如权利要求141所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
143.如权利要求142所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
144.如权利要求143所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
145.如权利要求144所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
146.如权利要求145所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
147.如权利要求145所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
148.如权利要求147所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
149.如权利要求148所述的方法，其中R5是氢。
150.如权利要求149所述的方法，其中R2是卤素。
151.如权利要求148所述的方法，其中R2是氢。
152.如权利要求137所述的方法，其中X5是C。
153.如权利要求152所述的方法，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
154.如权利要求153所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
155.如权利要求巧4所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氢、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
156.如权利要求155所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
157.如权利要求156所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
159.如权利要求157所述的方法，其中R6是氢。
160.如权利要求159所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
161.如权利要求160所述的方法，其中R5是氢。
162.如权利要求161所述的方法，其中R2和R3是氢。
163.如权利要求162所述的方法，其中R4是卤素。
164.如权利要求152所述的方法，其中 X2 是 0;X3是CR9;且R1选自由含有至少两个氮的5元杂环烷基和6元杂环烷基组成的组。
165.如权利要求164所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
166.如权利要求165所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
167.如权利要求166所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
168.如权利要求167所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
170.如权利要求168所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
172.如权利要求170所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
173.如权利要求170所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
174.如权利要求91所述的方法，其中所述治疗是全身性的。
175.如权利要求91所述的方法，其中所述施用是局部的。
176.如权利要求91所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。
177.如权利要求176所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组瘙痒症、湿疹、 特应性皮炎、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎。
178.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。
179.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
180.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是鼻内施用或通过吸入施用。
181.—种抑制H4R的方法，其包括用权利要求1所述的化合物接触H4R。
182.—种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，其包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
183.—种治疗H4R介导的疾病的方法，其包括施用a.治疗有效量的权利要求1所述的化合物；和b.另一种治疗剂。
184.—种实现对患者的效应的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述效应选自由以下组成的组肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱。
185.权利要求1所述的化合物用作药物。
186.权利要求1所述的化合物用于制备用于预防或治疗通过抑制H1R和/或H4R而缓解的疾病或疾患的药物。
全文摘要
本发明涉及可用作H1R和/或H4R的抑制剂、用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、变应性疾病和眼部疾病的化合物和方法。
文档编号A61K31/4985GK102388044SQ200980142759
公开日2012年3月21日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者A·J·博尔夏特, C·博勒加德, D·A·加马什, J·M·扬尼, R·L·戴维斯, T·库克 申请人:凯利普西斯公司, 爱尔康研究有限公司
用于治疗疾病的组胺受体的杂环抑制剂本申请要求2008年9月10日提交的美国临时专利申请第61/095，826号和2009 年8月6日提交的美国临时专利申请第61/231，749号的权益，其公开内容通过引用在此并入，就如将其整体写入本文。本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病，炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎，以及全身性和局部瘙痒症。组胺——一种低分子量生物胺——是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺的作用是免疫和炎性响应的分泌型信号，以及神经递质。通过4个不同的细胞表面受体(H1KH2K H3R和H4R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用Chang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics· 2007)。所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其他激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H1R偶联于G蛋白的Gtl家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H1R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NF κ B，一种有效的炎症的转录正调节子。H2R偶联于G蛋白的 Gs家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H3R通过GiA)蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。 类似于其他的GiA)-偶联受体，H3R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK) 激酶途径。还证明H4R偶联于Gi/()蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H4R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H4R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。H1R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNS)神经元和淋巴细胞。H1R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性——变应性反应和其他即发型超敏反应的特征。在CNS 中，H1R活化与觉醒有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来， H1R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其他组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。H2R的表达相似于H1R,并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。H3R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H3R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、血清素及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体)) 的释放。在CNS中，H3R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H3R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和觉醒病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。
在20世纪90年代早期，预测存在H4R,但直到2000年才报道其由多个组克隆。相对于其他的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H4R具有独特地选择性表达模式。H4R 信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H4R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出HJ、H2R和H4R影响炎症和其他免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002 ;Akdis & Simons， 2006)。H1R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H1R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其他慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。然而，H1受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40%至50%的变应性症状。特别地，H1受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H1受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此外，尽管较好地证实H1受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H1R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(aiarpe，G. R. & Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9) 最后，除其他副作用外，跨血脑屏障的H1R 拮抗物引起的镇静限制许多H1R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。 这些缺陷使得H1R拮抗物应该用其他药剂代替或补充。结果，注意力集中于最近开发的H4受体作为治疗剂。假定H4R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H4R可能涉及各种炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H4R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其他炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 20045 11 1174-1182)。与 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H4R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov, 2008，7 :41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H4R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H4R 拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H4受体激动剂诱导的痒在H4受体缺陷动物中显著减弱(Dunford, P. J.等人，J.Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻组织中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人发现(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H4R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显著增加。J0kilti等人建议，施用H4R 拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。尽管对于H4R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H4R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。当前的研究工作包括集中于H4R选择剂和针对双H1RziH4R药剂的可选途径。 Johnson & Johnson已经开发了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120，其选择性超过氏、 H2和H3受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H1RAl4R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H1R与H4R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好前例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。额外的报道已经显示 H4R 拮抗物或潜在地，H1RM4R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86 (3) :210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A 等人，TCM 2006:16(8) 280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 6 月 1 日；563 (1-3) :240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007Apr ；56增刊1 :S59_60)和其他炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology & Therapeutics. 2007)。 清楚的是本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H4R和 /或H1RM4R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，其通过作用于三个HR亚型，氏1 、!131 和!141 。多年来，H1R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H1R拮抗物缓解水肿和血管收缩——都是该疾病的重要症状，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H3R和H4R亚型后， H1R拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H3R激动剂(R)甲基组胺可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H3R拮抗物/H4R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。尽管不能排除H4R的作用，但在鼻消减充血中这种H3R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H3R 拮抗物(PF-036M746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个 I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明H1R和H3R的体内协同作用。鉴于H4R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H1M3拮抗物(GSK1004723， 结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H1R拮抗物的作用模式与由H3R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在khering-Plough进行的实验中，已经证明 H1R 和 H3R 的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鉴于 H4R 在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其他潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激动剂活性。已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H1R)和/或组胺4型受体(H4R)。本文提供了结构式⑴的化合物或其盐，其中
权利要求
1.-种结构式(I)的化合物或其盐，
2.如权利要求1所述的化合物，其中 X1和X5独立地选自由C和N组成的组；X2选自由[C(Re)(旳^矿和^且成的组; X3选自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0组成的组； X4选自由NR14、0和S组成的组；且 Y1选自由键、OR15和NR16R17组成的组； R1选自由以下组成的组不存在，此时Y1选自由OR15和NR16R17组成的组；和任选地被取代的杂环烷基，此时Y1是键。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R8、R11和R14独立地选自由不存在、氢和C1-C3烷基组成的组。
4.如权利要求3所述的化合物，其中 Y1是键；X4 是 NR14 ； R1是杂环烷基；且 R14不存在。
5.如权利要求4所述的化合物，或其盐，其具有结构式(II)
6.如权利要求5所述的化合物，其中R2> R3> R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基和硝基；且R9选自由以下组成的组氧、C1-Cltl烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、 氨基、羧基、氰基、硝基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全商代烷氧基；且R4选自由以下组成的组低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R4选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。
10.如权利要求9所述的化合物，其中R4选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
12.如权利要求10所述的化合物，其中R2和R5独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。
13.如权利要求12所述的化合物，其中R2和R5独立地选自由氢和卤素组成的组。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R3选自由以下组成的组氢、C1-C3烷基、卤素和全卤代烷基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R5是氢。
16.如权利要求15所述的化合物，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氢；且R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
17.如权利要求16所述的化合物，其中R3和R4是卤素。
18.如权利要求16所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中R3是氢。
20.如权利要求18所述的化合物，其中R3是卤素。
21.如权利要求15所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中 R2是氢;R3是卤素；且 R4是甲基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中 R2和R4是卤素；且R3是氢。
24.如权利要求21所述的化合物，其中 R2和R3是氢；且R4是全卤代烷基。
25.如权利要求6所述的化合物，其中X2 是N; X3是CR9;且R9选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
27.如权利要求沈所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
28.如权利要求27所述的化合物，其中R9选自由氢和甲基组成的组。
29.如权利要求观所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
30.如权利要求四所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
31.如权利要求30所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
32.如权利要求31所述的化合物，其中R5是氢。
33.如权利要求32所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
34.如权利要求33所述的化合物，其中R2是氢。
35.如权利要求34所述的化合物，其中 R3是氢；且R9是甲基。
36.如权利要求35所述的化合物，其中R4是卤素。
37.如权利要求6所述的化合物，其中X2和X3是N ；R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且 R4选自由卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基组成的组。
38.如权利要求37所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氧、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
39.如权利要求38所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
40.如权利要求39所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
41.如权利要求39所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
42.如权利要求41所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
43.如权利要求41所述的化合物，其中R5是氢。
44.如权利要求43所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
45.如权利要求44所述的化合物，其中R2和R3是氢。
46.如权利要求45所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
47.如权利要求4所述的化合物或其盐，其具有结构式(IV)，
48.如权利要求47所述的化合物，其中X5是N。
49.如权利要求48所述的化合物，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4选自由以下组成的组卤素、卤代烷基、低级烯基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；且 R9选自由氢和低级烷基组成的组。
50.如权利要求49所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
51.如权利要求50所述的化合物，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
52.如权利要求51所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
53.如权利要求52所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
54.如权利要求53所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
55.如权利要求M所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
56.如权利要求55所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
57.如权利要求55所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
58.如权利要求57所述的化合物，其中R4是全卤代烷基。
59.如权利要求58所述的化合物，其中R5是氢。
60.如权利要求59所述的化合物，其中R2是卤素。
61.如权利要求58所述的化合物，其中R2是氢。
62.如权利要求47所述的化合物，其中X5是C。
63.如权利要求62所述的化合物，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
64.如权利要求63所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
65.如权利要求64所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
66.如权利要求65所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
67.如权利要求66所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
68.如权利要求67所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
69.如权利要求67所述的化合物，其中R6是氢。
70.如权利要求69所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
71.如权利要求70所述的化合物，其中R5是氢。
72.如权利要求71所述的化合物，其中R2和R3是氢。
73.如权利要求72所述的化合物，其中R4是卤素。
74.如权利要求62所述的化合物，其中X2 是 0; X3是CR9;且R1选自由含有至少两个氮的5元杂环烷基和6元杂环烷基组成的组。
75.如权利要求74所述的化合物，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
76.如权利要求75所述的化合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
77.如权利要求76所述的化合物，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
78.如权利要求77所述的化合物，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
79.如权利要求78所述的化合物，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
80.如权利要求78所述的化合物，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
81.如权利要求80所述的化合物，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
82.如权利要求80所述的化合物，其中R1是哌嗪-1-基。
83.如权利要求80所述的化合物，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
84.一种化合物，其选自由实施例1至14、16至M、56和59至250组成的组。
85.—种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物，连同药学上可接受的载体。
86.一种药物组合物，其包括选自由实施例1至250所列的化合物组成的组的至少一种化合物，连同药学上可接受的载体。
87.一种药物组合物，其包括 a.权利要求1所述的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
88.如权利要求87所述的药物组合物，其中所述H1R拮抗物选自由以下组成的组阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。
89.一种药物组合物，其包括a.权利要求1所述的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
90.一种药物组合物，其包括a.权利要求1所述的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。
91.一种用于治疗H4R介导的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效量的具有结构式(I)的化合物或其盐，
92.如权利要求91所述的方法，其中 X1和X5独立地选自由C和N组成的组； X2选自由[C(Re)(旳^矿和^且成的组;X3选自由[C (R9) (R10)Jffl, NR11和0组成的组； X4选自由NR14、0和S组成的组；且 Y1选自由键、OR15和NR16R17组成的组； R1选自由以下组成的组不存在，此时Y1选自由OR15和NR16R17组成的组；和任选地被取代的杂环烷基，此时Y1是键。
93.如权利要求92所述的方法，其中R8、R11和R14独立地选自由不存在、氢和C1-C3烷基组成的组。
94.如权利要求93所述的方法，其中 Y1是键；X4 是 NR14 ； R1是杂环烷基；且 R14不存在。
95.如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(II)，
96.如权利要求95所述的方法，其中R2> R3> R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、C「C1(1烷基、C「C1(1烯基、烷氧基、卤素、 卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、氰基和硝基；且R9选自由以下组成的组氧、C1-Cltl烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、硝基、杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
97.如权利要求96所述的方法，其中 X2 是 CH ；X3是N;且R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
98.如权利要求97所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全商代烷氧基；且R4选自由以下组成的组低级烷基、低级烯基、卤素、全卤代烷基、卤代烷基和全卤代烷氧基。
99.如权利要求98所述的方法，其中R4选自由卤素、低级烷基、低级烯基、全卤代烷氧基和全卤代烷基组成的组。
100.如权利要求99所述的方法，其中R4选自由甲基、卤素和全卤代烷基组成的组。
101.如权利要求100所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
102.如权利要求100所述的方法，其中R2和R5独立地选自由氢、低级烷基、卤素和全卤代烷基组成的组。
103.如权利要求102所述的方法，其中R2和R5独立地选自由氢和卤素组成的组。
104.如权利要求103所述的方法，R3选自由以下组成的组氢、C1-C3烷基、卤素和全卤代烷基。
105.如权利要求104所述的方法，其中R5是氢。
106.如权利要求105所述的方法，其中 R1是哌嗪-1-基；R2是氢；且R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
107.如权利要求106所述的方法，其中R3和R4是卤素。
108.如权利要求106所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
109.如权利要求108所述的方法，其中R3是氢。
110.如权利要求108所述的方法，其中R3是卤素。
111.如权利要求105所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
112.如权利要求111所述的方法，其中 R2是氢;R3是卤素；且 R4是甲基。
113.如权利要求111所述的方法，其中 R2和R4是卤素；且R3是氢。
114.如权利要求111所述的方法，其中 R2和R3是氢；且R4是全卤代烷基。
115.如权利要求96所述的方法，其中X2 是N; X3是CR9;且R9选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、氨基、羧基、氰基、 硝基、芳基、环烷基、杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。
116.如权利要求115所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
117.如权利要求116所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
118.如权利要求117所述的方法，其中R9选自由氢和甲基组成的组。
119.如权利要求118所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
120.如权利要求119所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
121.如权利要求120所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
122.如权利要求121所述的方法，其中R5是氢。
123.如权利要求122所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
124.如权利要求123所述的方法，其中R2是氢。
125.如权利要求IM所述的方法，其中 R3是氢；且R9是甲基。
126.如权利要求125所述的方法，其中R4是卤素。
127.如权利要求96所述的方法，其中X2和X3是N ；R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组；且 R4选自由卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基组成的组。
128.如权利要求127所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
129.如权利要求1 所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
130.如权利要求1 所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
131.如权利要求1 所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
132.如权利要求131所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
133.如权利要求131所述的方法，其中R5是氢。
134.如权利要求133所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
135.如权利要求134所述的方法，其中R2和R3是氢。
136.如权利要求135所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
137.—种如权利要求94所述的方法，或其盐，其具有结构式(IV)
138.如权利要求137所述的方法，其中X5是N。
139.如权利要求138所述的方法，其中 X2 是N;X3 是 CR9 ；R4选自由以下组成的组卤素、卤代烷基、低级烯基、全卤代烷基和全卤代烷氧基；且 R9选自由氢和低级烷基组成的组。
140.如权利要求139所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
141.如权利要求140所述的方法，其中R2、R3和R5独立地选自由以下组成的组氢、卤素、卤代烷基、低级烷基、低级烯基、烷氧基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
142.如权利要求141所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
143.如权利要求142所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
144.如权利要求143所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
145.如权利要求144所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
146.如权利要求145所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
147.如权利要求145所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
148.如权利要求147所述的方法，其中R4是全卤代烷基。
149.如权利要求148所述的方法，其中R5是氢。
150.如权利要求149所述的方法，其中R2是卤素。
151.如权利要求148所述的方法，其中R2是氢。
152.如权利要求137所述的方法，其中X5是C。
153.如权利要求152所述的方法，其中 X2是CR6;且X3 是 0。
154.如权利要求153所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
155.如权利要求巧4所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氢、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
156.如权利要求155所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
157.如权利要求156所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
158.如权利要求157所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
159.如权利要求157所述的方法，其中R6是氢。
160.如权利要求159所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
161.如权利要求160所述的方法，其中R5是氢。
162.如权利要求161所述的方法，其中R2和R3是氢。
163.如权利要求162所述的方法，其中R4是卤素。
164.如权利要求152所述的方法，其中 X2 是 0;X3是CR9;且R1选自由含有至少两个氮的5元杂环烷基和6元杂环烷基组成的组。
165.如权利要求164所述的方法，其中R1选自由4-甲基哌嗪-1-基和哌嗪-1-基组成的组。
166.如权利要求165所述的方法，其中R2、R3、R4和R5独立地选自由以下组成的组氧、 低级烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和全卤代烷氧基。
167.如权利要求166所述的方法，其中R9选自由氢和C1-C3烷基组成的组。
168.如权利要求167所述的方法，其中R4选自由卤素和全卤代烷基组成的组。
169.如权利要求168所述的方法，其中所述卤素选自由溴和氯组成的组。
170.如权利要求168所述的方法，其中R2和R3独立地选自由氢和卤素组成的组。
171.如权利要求170所述的方法，其中所述卤素选自由氯和氟组成的组。
172.如权利要求170所述的方法，其中R1是哌嗪-1-基。
173.如权利要求170所述的方法，其中R1是4-甲基哌嗪-1-基。
174.如权利要求91所述的方法，其中所述治疗是全身性的。
175.如权利要求91所述的方法，其中所述施用是局部的。
176.如权利要求91所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。
177.如权利要求176所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组瘙痒症、湿疹、 特应性皮炎、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎。
178.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。
179.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
180.如权利要求175所述的方法，其中所述局部施用是鼻内施用或通过吸入施用。
181.—种抑制H4R的方法，其包括用权利要求1所述的化合物接触H4R。
182.—种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，其包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的权利要求1所述的化合物。
183.—种治疗H4R介导的疾病的方法，其包括施用a.治疗有效量的权利要求1所述的化合物；和b.另一种治疗剂。
184.—种实现对患者的效应的方法，其包括向患者施用治疗有效量的权利要求1所述的化合物，其中所述效应选自由以下组成的组肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱。
185.权利要求1所述的化合物用作药物。
186.权利要求1所述的化合物用于制备用于预防或治疗通过抑制H1R和/或H4R而缓解的疾病或疾患的药物。
全文摘要
本发明涉及可用作H1R和/或H4R的抑制剂、用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、变应性疾病和眼部疾病的化合物和方法。
文档编号A61K31/4985GK102388044SQ200980142759
公开日2012年3月21日 申请日期2009年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者A·J·博尔夏特, C·博勒加德, D·A·加马什, J·M·扬尼, R·L·戴维斯, T·库克 申请人:凯利普西斯公司, 爱尔康研究有限公司
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