适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃的制作方法
专利名称：适于作为用于对淀粉样沉积物成像的化合物的前体的新的苯并呋喃的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对哺乳动物诸如有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。 衍生自这些前体的化合物用于以下方法对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断。所述化合物还可以用于测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
背景技术：
淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1，000, 000人中发生约8例。 它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。淀粉样变性的主要形式是原发性全身性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在与阿尔茨海默病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发性全身性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2，000例，原发性全身性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-related amyloidosis)，它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒意、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、霍杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organinvolvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个拷贝的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。阿尔茨海默病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。有二百万至四百万美国人患有AD ；预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管少数人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3%、75岁与84岁之间人口的约20%和85岁以上人口的约50%。淀粉样Αβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样 Αβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.，Science. 297 353-356,2002)。成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积是有效的且为用于测量与AD进展的关联的有效技术(参见例如Miller，Science，2006，313，1376)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。可检测的结合淀粉样蛋白的化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中清除迅速。这些性质通常依赖于化合物的亲脂性(Coimbra etal. Curr. Top. Med. Chem. 2006，6， 629)。在用于淀粉样斑块成像的推荐小分子中，已经合成了一些不带电的硫磺素T类似物 (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003，46，2740)。不同的电子等排杂环被报道为潜在的结合淀粉样蛋白的配体(Cai et al. J. Med. Chem. 2004,47, 2208 ；Kung et al. J. Med. Chem. 2003， 46,237).先前已经描述苯并呋喃衍生物用作淀粉样蛋白成像剂(Ono et al. J. Med. Chem. 2006,49,2725 ；Lockhart et al.J.Biol. Chem. 2005,280(9), 7677 ；Kung etal. Nuclear Med. Biol. 2002，四(6)，633 ;W02003051859 以及用于预防 A β 聚集(Twyman et al.Tetrahedron Lett. 1999,40(52),9383 ；Howlett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283 ；Choi et al. Archives of PharmacalResearch 2004,27(1), 19 ；Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11 (2), 255 ；W09517095)。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。这些化合物的化学结构为
权利要求
1.一种化合物或者其盐，其中所述化合物为乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为结晶形式。
3.根据权利要求2的化合物或者其盐，其中所述结晶形式具有至少一次吸热事件，其在70°C和300°C之间开始。
4.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为结晶形式，具有X射线粉末衍射图，所述X 射线粉末衍射图包含在约2-θ = 13.51°的至少一个特征衍射峰。
5.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为包含下述衍射峰的结晶形式11.27、 12. 00,13. 51,15. 53,16. 82,17. 91 和 23. 72° 2 θ。
6.根据权利要求1或者2的化合物或者其盐作为制备标记化合物的合成前体的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述标记为18F原子。
8.根据权利要求6或者7的用途，其中所述标记化合物为2-(6-[18F]_氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)_苯并呋喃-5-醇或者其盐。
9.制备5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的方法，其中所述方法包括
10.根据权利要求9的方法，其中所述方法包括 使用BBr3在二氯甲烷中将化合物1转化为化合物2 ；使用NaH和CH3CH2OCH2Cl在二甲基甲酰胺中将化合物2转化为化合物3 ；且通过以下方法将化合物3转化为5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸该方法包括使用正丁基锂将化合物3去质子化并将去质子化的产物与硼酸三异丙酯在四氢呋喃中混合。
11.制备W-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括通过包括使用保护基团在碱的存在下对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6 ；通过包括使用烷基化剂在碱的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7 ；和在钯催化剂和碱的存在下在溶剂中使化合物7和化合物4反应，其中化合物4对应于
12.根据权利要求11的方法，其中所述方法包括通过包括使用一缩二碳酸叔丁酯在六甲基二硅氨基钠中对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6 ；通过包括使用CH3I在NaH的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7 ；和在二氯二(三苯基膦)钯(II)和(CH3CH2)3N的存在下在乙醇中使化合物7和化合物4 反应。
13.制备(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括通过包括使用溴化试剂在溶剂中对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10 ；通过包括在溶剂中在碱的存在下使化合物10和化合物11混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11 ；和通过包括在溶剂中使用烷基化剂在碱的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其中 化合物9对应于化合物10对应于
14.根据权利要求13的方法，其中所述方法包括通过包括在CH3CN中使用N-溴琥珀酰亚胺对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10 ；通过包括在溶剂中在六甲基二硅氨基钠的存在下使化合物10和化合物11混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11 ；知通过包括在二甲基甲酰胺中使用CH3I在NaH的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
15.一种化合物或者其盐，其中所述化合物为[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
16.根据权利要求15的化合物或者其盐，其为结晶形式。
17.根据权利要求16的化合物或者其盐，其中所述结晶形式具有至少一次吸热事件， 其在70°C和300°C之间开始。
18.根据权利要求16的化合物或者其盐，其为结晶形式，具有X射线粉末衍射图，所述 X射线粉末衍射图包含在约2-θ =6.18°的至少一个特征衍射峰。
19.根据权利要求16的化合物或者其盐，其为包含下述衍射峰的结晶形式6.18、 9. 14、11. 67、14. 98 和 16. 44° 2Θ。
20.根据权利要求15或者16的化合物或者其盐作为制备标记化合物的合成前体的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述标记为18F原子。
22.根据权利要求20或者21的用途，其中所述标记化合物为2-[18F]-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)_苯并呋喃-5-醇或者其盐。
全文摘要
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。衍生自这些前体的化合物用于以下方法对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断以及测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
文档编号A61P25/28GK102197036SQ200980142788
公开日2011年9月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者凯廷卡·鲁达, 塞思·比约克, 尼尔斯·A·尼尔森, 布里特-马里·斯温, 彼得·约翰斯特罗姆, 珀·M·舒, 维恩·德利泽 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
技术领域：
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对哺乳动物诸如有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。 衍生自这些前体的化合物用于以下方法对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过成像技术诸如正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断。所述化合物还可以用于测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
背景技术：
淀粉样变性(amyloidosis)是进行性、不可治愈的代谢性疾病，其病因未知，且其特征在于一个或多个器官或机体系统中的蛋白质异常沉积物。淀粉样蛋白例如是由骨髓机能障碍而产生的。在所蓄积的淀粉样沉积物损害正常的机体功能时发生淀粉样变性，淀粉样变性能够导致器官衰竭或死亡。这是一种罕见的疾病，每1，000, 000人中发生约8例。 它同等影响男性和女性，通常形成在40岁后。已经鉴别了至少15种淀粉样变性。每一种都与不同种类蛋白质的沉积物有关。淀粉样变性的主要形式是原发性全身性、继发性和家族性或遗传性淀粉样变性。也存在与阿尔茨海默病有关的另一种形式的淀粉样变性。原发性全身性淀粉样变性通常形成在50岁与60岁之间。美国每年新诊断约2，000例，原发性全身性淀粉样变性是这种疾病的最常见形式。它也被称为轻链-相关性淀粉样变性(light-chain-related amyloidosis)，它的发生也可能与多发性骨髓瘤(骨髓癌)有关。继发性淀粉样变性是慢性感染或炎性疾病的结果。它经常与家族性地中海热(一种细菌感染，以寒意、虚弱、头痛和反复发热为特征)、肉芽肿性回肠炎(小肠的炎症)、霍杰金氏病、麻风、骨髓炎和类风湿性关节炎有关。家族性或遗传性淀粉样变性是该疾病的唯一遗传形式。它发生在大多数人种的成员中，每个家族都具有不同的症状模式和器官牵连(organinvolvement)。遗传性淀粉样变性被认为是常染色体显性的，这意味着仅需一个拷贝的有缺陷基因即可导致该疾病。患有家族性淀粉样变性的父母的孩子中形成该疾病的风险为50-50。淀粉样变性能够牵涉机体中的任意器官或系统。心脏、肾脏、胃肠系统和神经系统是最经常受到影响的。其它常见的淀粉样蓄积部位包括脑、关节、肝脏、脾脏、胰腺、呼吸系统和皮肤。阿尔茨海默病(AD)是最常见形式的痴呆，这是一种神经疾病，其特征在于心智能力(mental ability)的丧失严重到足以干扰日常生活的正常活动，持续至少六个月，刚出生时不存在。AD通常发生在老年人中，以认知功能(例如回忆、推理和计划)衰退为突出特征。有二百万至四百万美国人患有AD ；预计该数字到21世纪中期在全部年龄段的人口中增长至多达一千四百万。尽管少数人在四五十岁形成该疾病，不过AD主要影响老年人。AD影响65岁与74岁之间全部人口的约3%、75岁与84岁之间人口的约20%和85岁以上人口的约50%。淀粉样Αβ-肽在脑中的蓄积是所有形式AD的病理标志。一般认为，脑淀粉样 Αβ-肽的沉积是驱使AD发病的主要影响因素(Hardy J and Selkoe D.J.，Science. 297 353-356,2002)。成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描 (SPECT)，在监测淀粉样沉积物在脑中的蓄积是有效的且为用于测量与AD进展的关联的有效技术(参见例如Miller，Science，2006，313，1376)。这些技术的应用需要开发容易进入脑并且在体内与淀粉样沉积物选择性结合的放射性配体。存在对结合淀粉样蛋白的化合物的需求，所述化合物能够穿越血-脑屏障，进而能够在诊断中使用。此外，重要的是，通过测量AD斑块水平的变化而测量对AD患者给予治疗的效果，进而能够监测所述治疗的功效。可检测的结合淀粉样蛋白的化合物特别相关的性质除了对体内淀粉样沉积物亲和性高和脑进入程度高与速率快以外，还包括对正常组织的非特异性结合低和从中清除迅速。这些性质通常依赖于化合物的亲脂性(Coimbra etal. Curr. Top. Med. Chem. 2006，6， 629)。在用于淀粉样斑块成像的推荐小分子中，已经合成了一些不带电的硫磺素T类似物 (Mathis et al. J. Med. Chem. 2003，46，2740)。不同的电子等排杂环被报道为潜在的结合淀粉样蛋白的配体(Cai et al. J. Med. Chem. 2004,47, 2208 ；Kung et al. J. Med. Chem. 2003， 46,237).先前已经描述苯并呋喃衍生物用作淀粉样蛋白成像剂(Ono et al. J. Med. Chem. 2006,49,2725 ；Lockhart et al.J.Biol. Chem. 2005,280(9), 7677 ；Kung etal. Nuclear Med. Biol. 2002，四(6)，633 ;W02003051859 以及用于预防 A β 聚集(Twyman et al.Tetrahedron Lett. 1999,40(52),9383 ；Howlett et al. Biochemical Journal 1999, 340(1), 283 ；Choi et al. Archives of PharmacalResearch 2004,27(1), 19 ；Twyman et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001，11 (2), 255 ；W09517095)。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。在本发明的另一个实施方案中，提供了化合物[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯或者其盐。在另一个实施方案中，所述盐为药用盐。这些化合物的化学结构为
权利要求
1.一种化合物或者其盐，其中所述化合物为乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为结晶形式。
3.根据权利要求2的化合物或者其盐，其中所述结晶形式具有至少一次吸热事件，其在70°C和300°C之间开始。
4.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为结晶形式，具有X射线粉末衍射图，所述X 射线粉末衍射图包含在约2-θ = 13.51°的至少一个特征衍射峰。
5.根据权利要求1的化合物或者其盐，其为包含下述衍射峰的结晶形式11.27、 12. 00,13. 51,15. 53,16. 82,17. 91 和 23. 72° 2 θ。
6.根据权利要求1或者2的化合物或者其盐作为制备标记化合物的合成前体的用途。
7.根据权利要求6的用途，其中所述标记为18F原子。
8.根据权利要求6或者7的用途，其中所述标记化合物为2-(6-[18F]_氟-5-甲基氨基-吡啶-2-基)_苯并呋喃-5-醇或者其盐。
9.制备5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸的方法，其中所述方法包括
10.根据权利要求9的方法，其中所述方法包括 使用BBr3在二氯甲烷中将化合物1转化为化合物2 ；使用NaH和CH3CH2OCH2Cl在二甲基甲酰胺中将化合物2转化为化合物3 ；且通过以下方法将化合物3转化为5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-硼酸该方法包括使用正丁基锂将化合物3去质子化并将去质子化的产物与硼酸三异丙酯在四氢呋喃中混合。
11.制备W-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-2-硝基-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括通过包括使用保护基团在碱的存在下对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6 ；通过包括使用烷基化剂在碱的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7 ；和在钯催化剂和碱的存在下在溶剂中使化合物7和化合物4反应，其中化合物4对应于
12.根据权利要求11的方法，其中所述方法包括通过包括使用一缩二碳酸叔丁酯在六甲基二硅氨基钠中对在化合物5中的氨基进行保护的方法将化合物5转化为化合物6 ；通过包括使用CH3I在NaH的存在下对化合物6进行烷基化的方法将化合物6转化为化合物7 ；和在二氯二(三苯基膦)钯(II)和(CH3CH2)3N的存在下在乙醇中使化合物7和化合物4 反应。
13.制备(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的方法，其中所述方法包括通过包括使用溴化试剂在溶剂中对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10 ；通过包括在溶剂中在碱的存在下使化合物10和化合物11混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11 ；和通过包括在溶剂中使用烷基化剂在碱的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，其中 化合物9对应于化合物10对应于
14.根据权利要求13的方法，其中所述方法包括通过包括在CH3CN中使用N-溴琥珀酰亚胺对化合物9进行溴化的方法将化合物9转化为化合物10 ；通过包括在溶剂中在六甲基二硅氨基钠的存在下使化合物10和化合物11混合、接着加入一缩二碳酸叔丁酯的方法将化合物10转化为化合物11 ；知通过包括在二甲基甲酰胺中使用CH3I在NaH的存在下对化合物11进行烷基化的方法将化合物11转化为(5-溴-6-硝基-吡啶-2-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
15.一种化合物或者其盐，其中所述化合物为[5-(5-乙氧基甲氧基-苯并呋喃-2-基)-6-硝基-吡啶-2-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯。
16.根据权利要求15的化合物或者其盐，其为结晶形式。
17.根据权利要求16的化合物或者其盐，其中所述结晶形式具有至少一次吸热事件， 其在70°C和300°C之间开始。
18.根据权利要求16的化合物或者其盐，其为结晶形式，具有X射线粉末衍射图，所述 X射线粉末衍射图包含在约2-θ =6.18°的至少一个特征衍射峰。
19.根据权利要求16的化合物或者其盐，其为包含下述衍射峰的结晶形式6.18、 9. 14、11. 67、14. 98 和 16. 44° 2Θ。
20.根据权利要求15或者16的化合物或者其盐作为制备标记化合物的合成前体的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述标记为18F原子。
22.根据权利要求20或者21的用途，其中所述标记化合物为2-[18F]-氟-6-甲基氨基-吡啶-3-基)_苯并呋喃-5-醇或者其盐。
全文摘要
本发明涉及新的衍生物，其适于作为用于对有生命的患者中的淀粉样沉积物成像的化合物的前体，还涉及它们的组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。衍生自这些前体的化合物用于以下方法对脑中淀粉样沉积物体内成像，以便通过正电子发射断层扫描(PET)对阿尔茨海默病进行死前诊断以及测量阿尔茨海默病治疗剂的临床功效。此外，本发明还披露了结晶形式的前体化合物。
文档编号A61P25/28GK102197036SQ200980142788
公开日2011年9月21日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年8月29日
发明者凯廷卡·鲁达, 塞思·比约克, 尼尔斯·A·尼尔森, 布里特-马里·斯温, 彼得·约翰斯特罗姆, 珀·M·舒, 维恩·德利泽 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司
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