用于癌症治疗的聚杂芳基衍生物的制作方法
专利名称：用于癌症治疗的聚杂芳基衍生物的制作方法
用于癌症治疗的聚杂芳基衍生物本发明涉及特异性结合并稳定四链体DNA(quadrupleX DNA)的聚杂芳基衍生物。 本发明还涉及这些化合物的可药用盐、制备含有这些化合物的药物组合物的方法以及这些化合物在癌症和感染性疾病治疗中的应用。当在本说明书和权利要求书中使用时，“聚杂芳基”是指由芳香族杂环部分构成的序列/链，其任选包含亚苯基部分和/或具有末端苯基。G-四链体DNA目前被认为是能够调节富含G的序列的功能的结构元件。具体来说， 多条证据表明，在端粒处或各种人类癌基因包括c-Myc、Bcl-2、VEGF, Hif-la、Ret、c_Kit、 PDGF-A、KRAS和c-Myb(l)的特定基因启动子中形成这种独特的DNA结构，可以抑制癌细胞增殖。人类细胞的端粒DNA包含串联重复的5' -TTAGGG-3'序列，在它们的3'侧以单链突出部分结束，所述突出部分被证实在体外折叠成G-四链体。这种四链体结构在体内的形成被假定将导致正常情况下与端粒结合的保护性蛋白质(shelterin复合物)的移位，从而破坏端粒结构，导致基因组不稳定。对于癌基因启动子来说，四链体的稳定作用预计将破坏蛋白因子的局部环境，该蛋白因子的局部环境调控基因表达并且对于c-myc来说已有充分的文献证明(1)。因此，通过小分子四链体结合物，对能够诱导或稳定四链体DNA形成的化学干预手段进行了详尽的调查，其目的在于控制DNA相关的功能(端粒延伸、癌基因转录)，特别是在癌细胞中。目前，与G-四链体-DNA相互作用的化合物在文献中有许多，正如最近专门针对它们的综述文章的数量所表明的0-9)。然而，只有很少的化合物表现出对四链体DNA与双链体-DNA相比的高度选择性；此外，这些化合物中仅有几种进行过作为抗癌药剂的详尽研究。该家族的首要化合物是端粒酶素(telomestatin)，其是包含五个If唑环、两个甲基嵊唑环和一个噻唑啉环的天然存在的大环(从环圈链霉菌(Streptomyces anulatus) 3533-SV4 分离)。端粒酶素代表了四链体选择性相互作用方面的范例，并在体外显示出杰出的端粒酶抑制性质(通过TRAP或直接分析法(Direct assay)评估，其中IC5tl-TRAP = 0. 6nM, IC5tl-直接分析法=58nM(10))。此外，对端粒酶素的细胞效应也进行了深入研究，其在各种肿瘤细胞系中表现出抗增殖和凋亡性质(11和12)。端粒酶素改变端粒完整性(13)，并在端粒处引发DNA损伤应答(14)。端粒酶素在体外诱导POTl脱帽(uncapping) (IC50_P0T1 = 500nM)， 并在肿瘤细胞中从端粒除去GFP-POTl (15)。尽管合成获取端粒酶素困难(16)，但表现出令人感兴趣的四链体相互作用性质的类似物已有报道(17、18和19)。但是，这些化合物无一显示出端粒酶素的卓越性质。此外，这些化合物、包括端粒酶素本身，其荧光性质都没有被研究过。由于端粒酶素的化学不稳定性、水溶性差以及特别是合成的困难性，其大规模治疗应用是成问题的。在这种情形下，本发明人发现，新的非大环聚杂芳基衍生物对四链体DNA显示出超过双链体-DNA的强烈选择性，并且这些衍生物与其DNA靶的结合，导致i)它们的光谱性质的深刻改变，ii)将人类POTl (端粒保护1 (protection of telomere 1))蛋白从端粒的G-突出部分脱帽，iii)抑制人类肿瘤细胞系的细胞增殖。这个新的化合物家族在生理介质中的稳定性和溶解性与它们在治疗性治疗中的应用相容。此外，本发明人发现了用于获得这些化合物的有效、独创的方法。因此，本发明的目的是作为新产品提供这样的非大环聚杂芳基衍生物。本发明还涉及它们的合成方法。利用所述化合物的四链体相互作用性质，本发明的另一个目的还涉及将所述衍生物用作四链体特异性探针。具体来说，由于所公开化合物的高荧光量子产率产生量子，这些化合物可以用作荧光探针，用于检测和/或纯化四链体DNA或包括但不限于四链体RNA在内的相关的核酸结构。本发明的另一个目的是提供包含所述衍生物作为有效成分的药物组合物，并且还涉及所述衍生物在制备用于广泛病症的药物中的应用，所述药物特别用于治疗患有例如癌症或感染性疾病例如疟疾的患者。本发明还涉及用于治疗癌症和感染性疾病的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的所述衍生物。本发明的聚杂芳基衍生物是五_、六-、七_、八_、九-和十-杂芳基衍生物(在后文中简称五-至十-杂芳基)，其包含-分别为式I、II、III和IV的杂环1(Het-I)a和/或杂环2 (Het_2)b和/或杂环 3 (Het-3)。和 / 或杂环 4 (Het-4) d权利要求
1.五_、六_、七_、八-、九-和十-杂芳基衍生物，其包含-分别为式I、II、III和IV的杂环1 (Het-I) 3和/或杂环2 (Het_2)b和/或杂环 3 (Het-3)。和 / 或杂环 4 (Het-4) d、⑴瑪⑷N-氧化物、可药用加成盐的组合，-所述组合包含至少两个不同的杂环部分，并任选包含式(V)的(芳基_5)ε部分 -a、b和e是从0至6的整数，c和d是从0至2的整数，a+b+c+d+e的和彡10 -Y是0或S ；-Het-I是一类含氮杂环-二基环，其选自2，6-吡啶-二基或2，4-嘧啶-二基或3， 5-吡嗪-二基或2，4-(1，3，5_三嗪)二基或3，5-(1，2，4_三嗪)二基或2，4_噁唑啉-二基或2，4-噻唑啉-二基；-Het-2是一类5元杂环-二基环，其选自2，5- Ig唑啉-二基或2，5-噻唑啉-二基或 2，5-噻吩-二基或2，5-呋喃-二基；-Het-3和/或Het-4构成所述五-至十-杂芳基衍生物的末端，其中 -Het-3是一类含氮杂环-基环，其选自2-吡啶基或2-嘧啶基或4-嘧啶基或2-吡唑基或2-(1，3，5)三唑基或3-(1，2，4)三唑基或5-(1，2，4)三唑基或4- 唑基或4-噻唑基；-Het-4是一类5元杂环-基，其选自2-噁唑基或5-噁唑基或2-噻唑基或5-噻唑基或2-噻吩基或2-呋喃基；-R1和&各自独立地选自氢；CV6烷基；CV4烷氧基；卤基；羟基；羟甲基；硝基；氨基；单 ((V4烷基)氨基或二((V4烷基)氨基；Cy烷基甲基氨基；单(Cy烷基)氨基(C2_4烷基) 氨基甲基或二((V4烷基)氨基(C2_4烷基)氨基甲基；吗啉-4-基C2_4烷氧基；哌嗪-1-基 C2_4烷氧基；4-Cy烷基哌嗪-1-基；选自苯基、苯甲基、萘基的单环或二环。
2.权利要求1的衍生物，其中一个或几个所述部分被一个、两个或三个取代基取代，每个所述取代基独立地选自CV6烷基；CV4烷氧基；商基；羟基；硝基；氨基；单((V4烷基)氨基或二(Ci_4烷基)氨基；Cy烷基甲基氨基；吗啉-4-基C2_4烷氧基；哌嗪-1-基C2_4烷氧基；4-Cy烷基哌嗪-1-基C2_4烷氧基；选自苯基、苯甲基、萘基的单环或二环。
3.权利要求1或2的衍生物，其包含至少5个、至少7个、至少8个、至少9个或10个杂环部分。
4.权利要求3的衍生物，其还包含一个或几个1，3_亚苯基-二基部分。
5.权利要求1到4任一项的衍生物，其具有下列结构之一 -(被 R2 取代的 Het-4) - (Het-I)-(被 R2 取代的 Het-4)-(被 Rl 取代的 Het-3)-(Het-2)-(被 Rl 取代的 Het-3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) - (Het-2) _ (被 Rl 取代的 Het-3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2)-1,3-亚苯基-二基-(Het-2)-(被 Rl 取代的 Het-3)-(被Rl或R2取代的1，3-亚苯基-二基)-(彻{-2)-(彻{-1)-(彻1-2)-(被1 1或1 2 取代的1，3-亚苯基-二基)-(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) (Het_2) _ (被 Rl 取代的 Het_3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) - (Het-I) - (Het-2) _ (被 Rl 取代的 Het-3)。
6.权利要求1到5任一项的衍生物，其中.Rl和R2是噁唑啉-二基或吡啶-二基基团，和/或 .Het-2是嗯唑啉-二基基团，和/或 Het-I是2，6-吡啶-二基、2，6-嘧啶-二基、2，6-吡嗪-二基或1,3-亚苯基-二基基团。
7.权利要求1到6任一项的衍生物，其中一个或多个原子被具有同样原子序数、但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。
8.权利要求1到7任一项的衍生物作为药物的应用。
9.药物组合物，其包含与可药用载体组合的有效量的权利要求1到7任一项的至少一种衍生物。
10.权利要求9的药物组合物，其为适合通过口服或肠胃外途径给药的形式。
11.权利要求9或10的药物组合物，其用于治疗癌症和感染性疾病例如疟疾。
12.权利要求1-7任一项的衍生物在制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物中的应用。
13.制备权利要求1到7任一项的聚杂芳基衍生物的方法，所述方法包括 在产生所需聚杂芳基衍生物的条件下， 将 X1-A-X2 与B-X3或与X4-B-X3进行反应其中-A是二-或三-或四-杂芳基_1，4链，且B是(一-或二-或三-或四-杂芳基-1， 4)-，所述杂芳基部分任选包含1、2、3或4个芳基-5部分或芳基-5末端部分，-杂芳基-1，4是如上所定义的Het-I和/或Het-2和/或Het_3和/或Het_4的组η j-Xl和Χ2相同或不同，表示氢或卤素或三氟甲磺酸根基团， -Χ3表示卤素或卤化锌或三烷基锡或硼酸根基团， -Χ4表示甲醛基团。
14.权利要求1到7任一项的衍生物作为四链体DNA特异性探针的应用。
15.权利要求1到7任一项的衍生物用于检测和/或纯化四链体DNA或相关核酸结构的应用。
全文摘要
本发明涉及五-、六-、七-、八-、九-和十-杂芳基衍生物，其包含分别为式I、II、III和IV的杂环1(Het-1)a和/或杂环2(Het-2)b和/或杂环3(Het-3)c和/或杂环4(Het-4)d、和N-氧化物、可药用加成盐的组合。所请求保护的化合物适合用于癌症治疗。
文档编号A61K31/4439GK102203088SQ200980143020
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月2日 优先权日2008年10月31日
发明者大卫·格里尔森, 大卫·蒙查伍德, 奥罗尔·盖丁-博勒佩尔, 志-鸿·阮, 达古瓦 米里昂·鲁雄, 让-弗兰克斯·里乌, 让-路易斯·梅格尼, 马里-波勒·特拉德-菲舒 申请人:国家自然博物馆, 法国国家卫生及研究医学协会, 法国国家科学研究中心, 法国居里学院
用于癌症治疗的聚杂芳基衍生物本发明涉及特异性结合并稳定四链体DNA(quadrupleX DNA)的聚杂芳基衍生物。 本发明还涉及这些化合物的可药用盐、制备含有这些化合物的药物组合物的方法以及这些化合物在癌症和感染性疾病治疗中的应用。当在本说明书和权利要求书中使用时，“聚杂芳基”是指由芳香族杂环部分构成的序列/链，其任选包含亚苯基部分和/或具有末端苯基。G-四链体DNA目前被认为是能够调节富含G的序列的功能的结构元件。具体来说， 多条证据表明，在端粒处或各种人类癌基因包括c-Myc、Bcl-2、VEGF, Hif-la、Ret、c_Kit、 PDGF-A、KRAS和c-Myb(l)的特定基因启动子中形成这种独特的DNA结构，可以抑制癌细胞增殖。人类细胞的端粒DNA包含串联重复的5' -TTAGGG-3'序列，在它们的3'侧以单链突出部分结束，所述突出部分被证实在体外折叠成G-四链体。这种四链体结构在体内的形成被假定将导致正常情况下与端粒结合的保护性蛋白质(shelterin复合物)的移位，从而破坏端粒结构，导致基因组不稳定。对于癌基因启动子来说，四链体的稳定作用预计将破坏蛋白因子的局部环境，该蛋白因子的局部环境调控基因表达并且对于c-myc来说已有充分的文献证明(1)。因此，通过小分子四链体结合物，对能够诱导或稳定四链体DNA形成的化学干预手段进行了详尽的调查，其目的在于控制DNA相关的功能(端粒延伸、癌基因转录)，特别是在癌细胞中。目前，与G-四链体-DNA相互作用的化合物在文献中有许多，正如最近专门针对它们的综述文章的数量所表明的0-9)。然而，只有很少的化合物表现出对四链体DNA与双链体-DNA相比的高度选择性；此外，这些化合物中仅有几种进行过作为抗癌药剂的详尽研究。该家族的首要化合物是端粒酶素(telomestatin)，其是包含五个If唑环、两个甲基嵊唑环和一个噻唑啉环的天然存在的大环(从环圈链霉菌(Streptomyces anulatus) 3533-SV4 分离)。端粒酶素代表了四链体选择性相互作用方面的范例，并在体外显示出杰出的端粒酶抑制性质(通过TRAP或直接分析法(Direct assay)评估，其中IC5tl-TRAP = 0. 6nM, IC5tl-直接分析法=58nM(10))。此外，对端粒酶素的细胞效应也进行了深入研究，其在各种肿瘤细胞系中表现出抗增殖和凋亡性质(11和12)。端粒酶素改变端粒完整性(13)，并在端粒处引发DNA损伤应答(14)。端粒酶素在体外诱导POTl脱帽(uncapping) (IC50_P0T1 = 500nM)， 并在肿瘤细胞中从端粒除去GFP-POTl (15)。尽管合成获取端粒酶素困难(16)，但表现出令人感兴趣的四链体相互作用性质的类似物已有报道(17、18和19)。但是，这些化合物无一显示出端粒酶素的卓越性质。此外，这些化合物、包括端粒酶素本身，其荧光性质都没有被研究过。由于端粒酶素的化学不稳定性、水溶性差以及特别是合成的困难性，其大规模治疗应用是成问题的。在这种情形下，本发明人发现，新的非大环聚杂芳基衍生物对四链体DNA显示出超过双链体-DNA的强烈选择性，并且这些衍生物与其DNA靶的结合，导致i)它们的光谱性质的深刻改变，ii)将人类POTl (端粒保护1 (protection of telomere 1))蛋白从端粒的G-突出部分脱帽，iii)抑制人类肿瘤细胞系的细胞增殖。这个新的化合物家族在生理介质中的稳定性和溶解性与它们在治疗性治疗中的应用相容。此外，本发明人发现了用于获得这些化合物的有效、独创的方法。因此，本发明的目的是作为新产品提供这样的非大环聚杂芳基衍生物。本发明还涉及它们的合成方法。利用所述化合物的四链体相互作用性质，本发明的另一个目的还涉及将所述衍生物用作四链体特异性探针。具体来说，由于所公开化合物的高荧光量子产率产生量子，这些化合物可以用作荧光探针，用于检测和/或纯化四链体DNA或包括但不限于四链体RNA在内的相关的核酸结构。本发明的另一个目的是提供包含所述衍生物作为有效成分的药物组合物，并且还涉及所述衍生物在制备用于广泛病症的药物中的应用，所述药物特别用于治疗患有例如癌症或感染性疾病例如疟疾的患者。本发明还涉及用于治疗癌症和感染性疾病的方法，所述方法包括向需要的患者给药有效量的所述衍生物。本发明的聚杂芳基衍生物是五_、六-、七_、八_、九-和十-杂芳基衍生物(在后文中简称五-至十-杂芳基)，其包含-分别为式I、II、III和IV的杂环1(Het-I)a和/或杂环2 (Het_2)b和/或杂环 3 (Het-3)。和 / 或杂环 4 (Het-4) d权利要求
1.五_、六_、七_、八-、九-和十-杂芳基衍生物，其包含-分别为式I、II、III和IV的杂环1 (Het-I) 3和/或杂环2 (Het_2)b和/或杂环 3 (Het-3)。和 / 或杂环 4 (Het-4) d、⑴瑪⑷N-氧化物、可药用加成盐的组合，-所述组合包含至少两个不同的杂环部分，并任选包含式(V)的(芳基_5)ε部分 -a、b和e是从0至6的整数，c和d是从0至2的整数，a+b+c+d+e的和彡10 -Y是0或S ；-Het-I是一类含氮杂环-二基环，其选自2，6-吡啶-二基或2，4-嘧啶-二基或3， 5-吡嗪-二基或2，4-(1，3，5_三嗪)二基或3，5-(1，2，4_三嗪)二基或2，4_噁唑啉-二基或2，4-噻唑啉-二基；-Het-2是一类5元杂环-二基环，其选自2，5- Ig唑啉-二基或2，5-噻唑啉-二基或 2，5-噻吩-二基或2，5-呋喃-二基；-Het-3和/或Het-4构成所述五-至十-杂芳基衍生物的末端，其中 -Het-3是一类含氮杂环-基环，其选自2-吡啶基或2-嘧啶基或4-嘧啶基或2-吡唑基或2-(1，3，5)三唑基或3-(1，2，4)三唑基或5-(1，2，4)三唑基或4- 唑基或4-噻唑基；-Het-4是一类5元杂环-基，其选自2-噁唑基或5-噁唑基或2-噻唑基或5-噻唑基或2-噻吩基或2-呋喃基；-R1和&各自独立地选自氢；CV6烷基；CV4烷氧基；卤基；羟基；羟甲基；硝基；氨基；单 ((V4烷基)氨基或二((V4烷基)氨基；Cy烷基甲基氨基；单(Cy烷基)氨基(C2_4烷基) 氨基甲基或二((V4烷基)氨基(C2_4烷基)氨基甲基；吗啉-4-基C2_4烷氧基；哌嗪-1-基 C2_4烷氧基；4-Cy烷基哌嗪-1-基；选自苯基、苯甲基、萘基的单环或二环。
2.权利要求1的衍生物，其中一个或几个所述部分被一个、两个或三个取代基取代，每个所述取代基独立地选自CV6烷基；CV4烷氧基；商基；羟基；硝基；氨基；单((V4烷基)氨基或二(Ci_4烷基)氨基；Cy烷基甲基氨基；吗啉-4-基C2_4烷氧基；哌嗪-1-基C2_4烷氧基；4-Cy烷基哌嗪-1-基C2_4烷氧基；选自苯基、苯甲基、萘基的单环或二环。
3.权利要求1或2的衍生物，其包含至少5个、至少7个、至少8个、至少9个或10个杂环部分。
4.权利要求3的衍生物，其还包含一个或几个1，3_亚苯基-二基部分。
5.权利要求1到4任一项的衍生物，其具有下列结构之一 -(被 R2 取代的 Het-4) - (Het-I)-(被 R2 取代的 Het-4)-(被 Rl 取代的 Het-3)-(Het-2)-(被 Rl 取代的 Het-3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) - (Het-2) _ (被 Rl 取代的 Het-3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2)-1,3-亚苯基-二基-(Het-2)-(被 Rl 取代的 Het-3)-(被Rl或R2取代的1，3-亚苯基-二基)-(彻{-2)-(彻{-1)-(彻1-2)-(被1 1或1 2 取代的1，3-亚苯基-二基)-(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) (Het_2) _ (被 Rl 取代的 Het_3) -(被 Rl 取代的 Het-3) - (Het-2) - (Het-I) - (Het-I) - (Het-2) _ (被 Rl 取代的 Het-3)。
6.权利要求1到5任一项的衍生物，其中.Rl和R2是噁唑啉-二基或吡啶-二基基团，和/或 .Het-2是嗯唑啉-二基基团，和/或 Het-I是2，6-吡啶-二基、2，6-嘧啶-二基、2，6-吡嗪-二基或1,3-亚苯基-二基基团。
7.权利要求1到6任一项的衍生物，其中一个或多个原子被具有同样原子序数、但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。
8.权利要求1到7任一项的衍生物作为药物的应用。
9.药物组合物，其包含与可药用载体组合的有效量的权利要求1到7任一项的至少一种衍生物。
10.权利要求9的药物组合物，其为适合通过口服或肠胃外途径给药的形式。
11.权利要求9或10的药物组合物，其用于治疗癌症和感染性疾病例如疟疾。
12.权利要求1-7任一项的衍生物在制备用于治疗癌症或感染性疾病的药物中的应用。
13.制备权利要求1到7任一项的聚杂芳基衍生物的方法，所述方法包括 在产生所需聚杂芳基衍生物的条件下， 将 X1-A-X2 与B-X3或与X4-B-X3进行反应其中-A是二-或三-或四-杂芳基_1，4链，且B是(一-或二-或三-或四-杂芳基-1， 4)-，所述杂芳基部分任选包含1、2、3或4个芳基-5部分或芳基-5末端部分，-杂芳基-1，4是如上所定义的Het-I和/或Het-2和/或Het_3和/或Het_4的组η j-Xl和Χ2相同或不同，表示氢或卤素或三氟甲磺酸根基团， -Χ3表示卤素或卤化锌或三烷基锡或硼酸根基团， -Χ4表示甲醛基团。
14.权利要求1到7任一项的衍生物作为四链体DNA特异性探针的应用。
15.权利要求1到7任一项的衍生物用于检测和/或纯化四链体DNA或相关核酸结构的应用。
全文摘要
本发明涉及五-、六-、七-、八-、九-和十-杂芳基衍生物，其包含分别为式I、II、III和IV的杂环1(Het-1)a和/或杂环2(Het-2)b和/或杂环3(Het-3)c和/或杂环4(Het-4)d、和N-氧化物、可药用加成盐的组合。所请求保护的化合物适合用于癌症治疗。
文档编号A61K31/4439GK102203088SQ200980143020
公开日2011年9月28日 申请日期2009年11月2日 优先权日2008年10月31日
发明者大卫·格里尔森, 大卫·蒙查伍德, 奥罗尔·盖丁-博勒佩尔, 志-鸿·阮, 达古瓦 米里昂·鲁雄, 让-弗兰克斯·里乌, 让-路易斯·梅格尼, 马里-波勒·特拉德-菲舒 申请人:国家自然博物馆, 法国国家卫生及研究医学协会, 法国国家科学研究中心, 法国居里学院
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