作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物的制作方法
专利名称：作为激酶抑制剂的吡啶甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物及它们的互变异构体和立体异构体、以及其可药用的盐、酯、 代谢物或前体药物，这些新化合物与可药用载体组成的组合物，和这些新化合物单独或与至少一种另外的治疗剂联合在预防或治疗癌症中的用途。
背景技术：
宿主细胞基因组中的马洛尼(Maloney)逆转录病毒感染和基因组整合导致了小鼠淋巴瘤的发生。马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)被鉴定为能被这种逆转录病毒整合事件转录活化的常见原癌基因之一(Cuypers HT等人，“鼠类白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤的生成不同染色体区域中的前病毒整合(Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis integration of proviruses in a distinct chromosomal region) Cell 37(1) :141-50(1984) ；Selten G等人，“MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中推定的致癌基因 Pim-I 的前病毒活化(Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV induced T-cell lymphomas) ”，EMBO J 4(7) : 1793-8 (1985))，因此，确定了这种激酶过表达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有三种高同源的Pim-激酶(Piml、 2和幻，Piml是由逆转录病毒整合最初鉴定的原癌基因。此外，过表达Piml或Pim2的转基因小鼠表现出T-细胞淋巴瘤的发病率增加(Breuer M等人，“化学致癌物在pim-1转基 S^ HΦWMM^-WM(Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice)，，，Nature 340(6228) :61-3 (1989))，而与c-myc联合过表达则与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等人，“携带E mu-myc 和E mu-pim-1转基因的小鼠在出生前就形成前-B-细胞白血病(Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally)”， Mol Cell Biol 11 (2) : 1176-9 (1991))。因此，这些动物模型确定了 Pim过表达和造血系统恶性肿瘤的肿瘤生成之间具有强烈的关联。除这些动物模型外，还报道了 Pim在许多其它人类恶性肿瘤中过表达。在许多造血系统恶性肿瘤(Amson R等人，“人原癌基因产物 p33pim在胎儿红细胞生成期间和许多白血病中表达(The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias)",PNAS USA 86(22) :8857-61(1989) ；Cohen AM等人，“hPim_2基因在人慢性淋巴细胞性白血病禾口非何杰金淋巴瘤中的表达增力口(Increased expression of the hPim_2genein human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma)Leuk Lymph 45 (5) 951-5 (2004), Huttmann A等人，“区分由ZAP-70和CD38表达状态定义的B-细胞慢性淋巴 ^ffllfit生白予页ML白勺-13 +示i己(Gene expression signatures separate B-cell
5chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status) Leukemia 20 :1774-1782 (2006))和前列腺癌(Dhanasekaran SM 等人，“前列腺癌中预后生物标记的描绘(Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer) ”，Nature 412(6849) :822-6(2001) ；Cibull TL 等人，“前列腺腺癌进禾呈中 Pim-1 的过表达(Overexpression of Pim-I during progression of prostatic adenocarcinoma)”，J Clin Pathol 59(3) :285-8(2006))中常常观察到 Piml、2 和 3 过表达，而在肝细胞癌(Fujii C等人，“丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在肝细胞癌形成中的异常表达以及其在人肝癌细胞系的增殖中的作用(Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines)Int J Cancer 114 :209-218(2005)) 和胰腺癌(LiYY等人，"Pim-3——一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因——在人胰腺癌中表达异常并且磷酸化bad以阻断bad介导的人胰腺癌细胞系的细胞凋亡(Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity,is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines)，，,Cancer Res 66(13) :6741-7(2006))中常常观察到Pim3的过表达。 Piml、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常响应于生长因子和细胞因子在造血细胞的存活和增殖中起作用。通过JakAtat途径的细胞因子信号传导导致了 Pim基因转录的活化和蛋白合成。激酶Pim活性不需要进一步的翻译后修饰。因此，信号传导下游主要在转录/翻译和蛋白更新水平上被控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡的调节剂如Bcl-2族成员BAD(Ah0 T等人，“Pim-1激酶通过在krll2门控器部位上磷酸化促细胞凋亡的Bad蛋白来促进所述蛋白的灭活(Pim-lkinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Serl12 gatekeeper site) " =FEBS Letters 571 :43-49 (2004))、细胞周期调节剂如 p21WFA1/GIP1 (Wang Z 等人， “Pim-1 激酶对细胞周期抑制剂 p21Cipl/WAFl 的磷酸化(Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFl by Pim-1 kinase)，，，Biochem Biophys Acta 1593 45-55(2002))、CDC25A (1999)、C-TAK (Bachmann M 等人，“致癌的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 Pim-I对Cdc25C-相关激酶1 (C-TAKl)的磷酸化和抑制。Pim-I对G2/M细胞周期关卡的新作用(The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associated Kinase 1 (C-TAKl). A novel role for Pim-Iat the G2/M cell cycle checkpoint)”，J Biol Chem 179 :48319-48328U004))和 NuMA (Bhattacharya N等人，“Pim_l与有丝分裂所需的蛋白复合体缔合(Pim-Iassociates with protein complexes necessary for mitosis)，，，Chromosoma 111 (2) :80-95(2002)) 和蛋白合成调节剂4EBP1 (Hammerman PS等人，“Pim和Akt致癌基因是造血细胞生长和存活白勺独立i周节齐Ll (Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival) ",Blood 105(11) :4477-83 (2005))。Pim 在这些调节剂中的作用与其在阻止细胞凋亡和促进细胞增殖及生长中的作用一致。因此，认为Pim在癌症中的过表达在促进癌细胞的存活和增殖中起一定作用，并且因此，对Pim的抑制应当是治疗Pim 在其中过表达的癌症的有效方法。实际上，一些报道表明，用siRNA剔除Pim表达导致了增殖的抑制和细胞死亡(Dai JM等人，“靶向于丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2的反义寡脱氧核 Ρ Χ DU-145(Antisense oligodeoxynucleotides targeting the
serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells)，，，Acta Pharmacol Sin 26(3) :364-8 (2005) ；Fujii 等人，2005 ;Li 等人，2006)。此外，在造血系统恶性肿瘤中的一些众所周知的致癌基因的突变活化被认为至少部分通过Pim发挥其作用。 例如，pim表达的定向下调损害了由Flt3和BCR/ABL转化的造血细胞的存活(Adam等人， 2006)。因此，Piml、2和3的抑制剂将可用于治疗这些恶性肿瘤。除在癌症治疗和骨髓增生性疾病中的潜在作用外，该类抑制剂还可用于控制其它一些病态情况如自身免疫性疾病、 变态反应和器官移植排斥综合征中免疫细胞的膨胀。IL-12和IFN-a对Thl辅助T细胞的分化诱导了 Piml和2表达(Aho T等人，“促进1型辅助T细胞而非2型辅助T细胞分化的细胞因子对人Pim族基因表达的选择性上调(Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2，cell differentiation) Immunology 116 :82-88(2005))的发现支持了这一主张。此外，免疫抑制性的TGF-β抑制了这两类细胞中的Pim表达(Aho等人，2005)。 这些结果表明，Pim激酶参与了辅助T细胞的早期分化过程，所述辅助T细胞协调自身免疫性疾病、变态反应和组织移植排斥中的免疫应答。—直需要抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调整细胞周期停滞和/或抑制诸如Piml、Pim2和Pim3之类的分子的化合物和包含该类化合物的药物制剂及药物。 还需要给有该类需要的患者或个体施用该类化合物、药物制剂和药物的方法。发明概述提供了式I的新化合物以及它们的立体异构体、互变异构体及可药用的盐
权利要求
1.式II的化合物、或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，
2.权利要求1的化合物，其中Y被一至三个选自羟基、氨基、Cy烷基和Cy卤代烷基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代。
4.权利要求2的化合物，其中R1是氢、氨基或氟。
5.权利要求2的化合物，其中&是吡啶基或苯基。
6.权利要求5的化合物，其中&是被最多三个选自卤素、羟基、烷氧基和Cy烷基的取代基取代的苯基。
7.权利要求5的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代； R1是氢；且&是被最多三个选自氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基和丙氧基的取代基取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是2，6-二氟苯基。
9.权利要求1的化合物，其选自N- (4- ((3S，5S) -3-氨基-5-甲基环己基)吡啶_3_基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺；3-氨基-N- (4- ((1R，3R，4S，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶_3_基)-6- (2， 6-二氟苯基)吡啶甲酰胺；N- (4- ((3R，4R，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基)吡啶 _3_ 基)-6- (2，6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺；3-氨基-N- (4- ((1R，3S) -3-氨基环己基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺；和N- (4- ((3S) -3-氨基环己基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐。
10.一种包含权利要求1至9中任意一项的化合物的药物组合物。
11.一种包含权利要求1至9中任意一项的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含用于治疗癌症的另外的活性剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述的另外的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、 伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥单抗。
13.权利要求1至9中任意一项的化合物用于制备通过调节马洛尼前病毒整合激酶 (PIM激酶)活性来治疗病症的药物的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
15.用于通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的权利要求1至 9的化合物。
16.权利要求15的化合物，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
17.选自表I或表II的式II化合物。
18.式II的化合物、或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中，Y是被甲基、羟基和氨基取代的哌啶基；R1选自氢、NH2和氟；R12每次出现时独立地选自氢和卤素；并且&选自吡啶基、氟吡啶基、环己基和苯基，其中所述苯基被最多三个选自氟、羟基和甲基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物，其中Y表示3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基。
20.权利要求18或19的化合物，其中R1是氢。
21.权利要求20的化合物，其中&是二氟苯基。
22.权利要求18或权利要求19的化合物，其中&是2，6-二氟苯基。
23.权利要求18的化合物，其选自^0-((3札41 ，55)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、3-氨基-N- (4- ((3R，4R， 5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺和N- (4- ((3R，4R，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6- (2， 6- 二氟-3-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酰胺。
24.一种包含权利要求18或权利要求23的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种用于治疗癌症的另外的活性剂。
25.权利要求M的药物组合物，其中所述的另外的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、 伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥单抗。
26.权利要求18的化合物用于制备通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的药物的用途。
27.权利要求沈的用途，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
28.用于通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的权利要求18 至23的化合物。
29.选自表I或表II的式II的化合物。
30.权利要求观的化合物，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
全文摘要
提供了抑制人或动物个体中与肿瘤发生有关的马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性的新的吡啶甲酰胺化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，该化合物和组合物可有效抑制至少一种PIM激酶的活性。该新化合物和组合物可单独使用或者可以与至少一种用于治疗丝氨酸/苏氨酸激酶-或受体酪氨酸激酶-介导的病症如癌症的另外的活性剂联用。
文档编号A61K31/444GK102203079SQ200980143187
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月31日 优先权日2008年9月2日
发明者G·尼希古奇, J·兰, M·T·伯格, W·韩 申请人:诺瓦提斯公司
技术领域：
本发明涉及新化合物及它们的互变异构体和立体异构体、以及其可药用的盐、酯、 代谢物或前体药物，这些新化合物与可药用载体组成的组合物，和这些新化合物单独或与至少一种另外的治疗剂联合在预防或治疗癌症中的用途。
背景技术：
宿主细胞基因组中的马洛尼(Maloney)逆转录病毒感染和基因组整合导致了小鼠淋巴瘤的发生。马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)被鉴定为能被这种逆转录病毒整合事件转录活化的常见原癌基因之一(Cuypers HT等人，“鼠类白血病病毒诱导的T-细胞淋巴瘤的生成不同染色体区域中的前病毒整合(Murine leukemia virus-induced T-cell lymphomagenesis integration of proviruses in a distinct chromosomal region) Cell 37(1) :141-50(1984) ；Selten G等人，“MuLV诱导的T-细胞淋巴瘤中推定的致癌基因 Pim-I 的前病毒活化(Proviral activation of the putative oncogene Pim-I in MuLV induced T-cell lymphomas) ”，EMBO J 4(7) : 1793-8 (1985))，因此，确定了这种激酶过表达和其致癌潜能之间的相关性。序列同源性分析证明有三种高同源的Pim-激酶(Piml、 2和幻，Piml是由逆转录病毒整合最初鉴定的原癌基因。此外，过表达Piml或Pim2的转基因小鼠表现出T-细胞淋巴瘤的发病率增加(Breuer M等人，“化学致癌物在pim-1转基 S^ HΦWMM^-WM(Very high frequency of lymphoma induction by a chemical carcinogen in pim-1 transgenic mice)，，，Nature 340(6228) :61-3 (1989))，而与c-myc联合过表达则与B-细胞淋巴瘤的发生率有关(Verbeek S等人，“携带E mu-myc 和E mu-pim-1转基因的小鼠在出生前就形成前-B-细胞白血病(Mice bearing the E mu-myc and E mu-pim-1 transgenes develop pre-B-cell leukemia prenatally)”， Mol Cell Biol 11 (2) : 1176-9 (1991))。因此，这些动物模型确定了 Pim过表达和造血系统恶性肿瘤的肿瘤生成之间具有强烈的关联。除这些动物模型外，还报道了 Pim在许多其它人类恶性肿瘤中过表达。在许多造血系统恶性肿瘤(Amson R等人，“人原癌基因产物 p33pim在胎儿红细胞生成期间和许多白血病中表达(The human protooncogene product p33pim is expressed during fetal hematopoiesis and in diverse leukemias)",PNAS USA 86(22) :8857-61(1989) ；Cohen AM等人，“hPim_2基因在人慢性淋巴细胞性白血病禾口非何杰金淋巴瘤中的表达增力口(Increased expression of the hPim_2genein human chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin lymphoma)Leuk Lymph 45 (5) 951-5 (2004), Huttmann A等人，“区分由ZAP-70和CD38表达状态定义的B-细胞慢性淋巴 ^ffllfit生白予页ML白勺-13 +示i己(Gene expression signatures separate B-cell
5chronic lymphocytic leukaemia prognostic subgroups defined by ZAP-70 and CD38 expression status) Leukemia 20 :1774-1782 (2006))和前列腺癌(Dhanasekaran SM 等人，“前列腺癌中预后生物标记的描绘(Delineation of prognostic biomarkers in prostate cancer) ”，Nature 412(6849) :822-6(2001) ；Cibull TL 等人，“前列腺腺癌进禾呈中 Pim-1 的过表达(Overexpression of Pim-I during progression of prostatic adenocarcinoma)”，J Clin Pathol 59(3) :285-8(2006))中常常观察到 Piml、2 和 3 过表达，而在肝细胞癌(Fujii C等人，“丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-3在肝细胞癌形成中的异常表达以及其在人肝癌细胞系的增殖中的作用(Aberrant expression of serine/threonine kinase Pim-3 in hepatocellular carcinoma development and its role in the proliferation of human hepatoma cell lines)Int J Cancer 114 :209-218(2005)) 和胰腺癌(LiYY等人，"Pim-3——一种具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的原癌基因——在人胰腺癌中表达异常并且磷酸化bad以阻断bad介导的人胰腺癌细胞系的细胞凋亡(Pim-3，a proto-oncogene with serine/threonine kinase activity,is aberrantly expressed in human pancreatic cancer and phosphorylates bad to block bad-mediated apoptosis in human pancreatic cancer cell lines)，，,Cancer Res 66(13) :6741-7(2006))中常常观察到Pim3的过表达。 Piml、2和3是丝氨酸/苏氨酸激酶，其通常响应于生长因子和细胞因子在造血细胞的存活和增殖中起作用。通过JakAtat途径的细胞因子信号传导导致了 Pim基因转录的活化和蛋白合成。激酶Pim活性不需要进一步的翻译后修饰。因此，信号传导下游主要在转录/翻译和蛋白更新水平上被控制。Pim激酶的底物包括细胞凋亡的调节剂如Bcl-2族成员BAD(Ah0 T等人，“Pim-1激酶通过在krll2门控器部位上磷酸化促细胞凋亡的Bad蛋白来促进所述蛋白的灭活(Pim-lkinase promotes inactivation of the pro-apoptotic Bad protein by phosphorylating it on the Serl12 gatekeeper site) " =FEBS Letters 571 :43-49 (2004))、细胞周期调节剂如 p21WFA1/GIP1 (Wang Z 等人， “Pim-1 激酶对细胞周期抑制剂 p21Cipl/WAFl 的磷酸化(Phosphorylation of the cell cycle inhibitor p21Cipl/WAFl by Pim-1 kinase)，，，Biochem Biophys Acta 1593 45-55(2002))、CDC25A (1999)、C-TAK (Bachmann M 等人，“致癌的丝氨酸 / 苏氨酸激酶 Pim-I对Cdc25C-相关激酶1 (C-TAKl)的磷酸化和抑制。Pim-I对G2/M细胞周期关卡的新作用(The Oncogenic Serine/Threonine Kinase Pim-1 Phosphorylates and Inhibits the Activity of Cdc25C_associated Kinase 1 (C-TAKl). A novel role for Pim-Iat the G2/M cell cycle checkpoint)”，J Biol Chem 179 :48319-48328U004))和 NuMA (Bhattacharya N等人，“Pim_l与有丝分裂所需的蛋白复合体缔合(Pim-Iassociates with protein complexes necessary for mitosis)，，，Chromosoma 111 (2) :80-95(2002)) 和蛋白合成调节剂4EBP1 (Hammerman PS等人，“Pim和Akt致癌基因是造血细胞生长和存活白勺独立i周节齐Ll (Pim and Akt oncogenes are independent regulators of hematopoietic cell growth and survival) ",Blood 105(11) :4477-83 (2005))。Pim 在这些调节剂中的作用与其在阻止细胞凋亡和促进细胞增殖及生长中的作用一致。因此，认为Pim在癌症中的过表达在促进癌细胞的存活和增殖中起一定作用，并且因此，对Pim的抑制应当是治疗Pim 在其中过表达的癌症的有效方法。实际上，一些报道表明，用siRNA剔除Pim表达导致了增殖的抑制和细胞死亡(Dai JM等人，“靶向于丝氨酸/苏氨酸激酶Pim-2的反义寡脱氧核 Ρ Χ DU-145(Antisense oligodeoxynucleotides targeting the
serine/threonine kinase Pim-2 inhibited proliferation of DU-145 cells)，，，Acta Pharmacol Sin 26(3) :364-8 (2005) ；Fujii 等人，2005 ;Li 等人，2006)。此外，在造血系统恶性肿瘤中的一些众所周知的致癌基因的突变活化被认为至少部分通过Pim发挥其作用。 例如，pim表达的定向下调损害了由Flt3和BCR/ABL转化的造血细胞的存活(Adam等人， 2006)。因此，Piml、2和3的抑制剂将可用于治疗这些恶性肿瘤。除在癌症治疗和骨髓增生性疾病中的潜在作用外，该类抑制剂还可用于控制其它一些病态情况如自身免疫性疾病、 变态反应和器官移植排斥综合征中免疫细胞的膨胀。IL-12和IFN-a对Thl辅助T细胞的分化诱导了 Piml和2表达(Aho T等人，“促进1型辅助T细胞而非2型辅助T细胞分化的细胞因子对人Pim族基因表达的选择性上调(Expression of human Pim family genes is selectively up-regulated by cytokines promoting T helper type 1, but not T helper type 2，cell differentiation) Immunology 116 :82-88(2005))的发现支持了这一主张。此外，免疫抑制性的TGF-β抑制了这两类细胞中的Pim表达(Aho等人，2005)。 这些结果表明，Pim激酶参与了辅助T细胞的早期分化过程，所述辅助T细胞协调自身免疫性疾病、变态反应和组织移植排斥中的免疫应答。—直需要抑制毛细血管增殖、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调整细胞周期停滞和/或抑制诸如Piml、Pim2和Pim3之类的分子的化合物和包含该类化合物的药物制剂及药物。 还需要给有该类需要的患者或个体施用该类化合物、药物制剂和药物的方法。发明概述提供了式I的新化合物以及它们的立体异构体、互变异构体及可药用的盐
权利要求
1.式II的化合物、或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，
2.权利要求1的化合物，其中Y被一至三个选自羟基、氨基、Cy烷基和Cy卤代烷基的取代基取代。
3.权利要求2的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代。
4.权利要求2的化合物，其中R1是氢、氨基或氟。
5.权利要求2的化合物，其中&是吡啶基或苯基。
6.权利要求5的化合物，其中&是被最多三个选自卤素、羟基、烷氧基和Cy烷基的取代基取代的苯基。
7.权利要求5的化合物，其中Y被一至三个选自甲基、羟基、氨基和CF3的取代基取代； R1是氢；且&是被最多三个选自氟、羟基、甲基、乙基、甲氧基和丙氧基的取代基取代的苯基。
8.权利要求7的化合物，其中R1是2，6-二氟苯基。
9.权利要求1的化合物，其选自N- (4- ((3S，5S) -3-氨基-5-甲基环己基)吡啶_3_基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺；3-氨基-N- (4- ((1R，3R，4S，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基环己基)吡啶_3_基)-6- (2， 6-二氟苯基)吡啶甲酰胺；N- (4- ((3R，4R，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶基)吡啶 _3_ 基)-6- (2，6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺；3-氨基-N- (4- ((1R，3S) -3-氨基环己基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺；和N- (4- ((3S) -3-氨基环己基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺，或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐。
10.一种包含权利要求1至9中任意一项的化合物的药物组合物。
11.一种包含权利要求1至9中任意一项的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含用于治疗癌症的另外的活性剂。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述的另外的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、 伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥单抗。
13.权利要求1至9中任意一项的化合物用于制备通过调节马洛尼前病毒整合激酶 (PIM激酶)活性来治疗病症的药物的用途。
14.权利要求13的用途，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
15.用于通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的权利要求1至 9的化合物。
16.权利要求15的化合物，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
17.选自表I或表II的式II化合物。
18.式II的化合物、或者其立体异构体、互变异构体或可药用的盐，其中，Y是被甲基、羟基和氨基取代的哌啶基；R1选自氢、NH2和氟；R12每次出现时独立地选自氢和卤素；并且&选自吡啶基、氟吡啶基、环己基和苯基，其中所述苯基被最多三个选自氟、羟基和甲基的取代基取代。
19.权利要求18的化合物，其中Y表示3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基。
20.权利要求18或19的化合物，其中R1是氢。
21.权利要求20的化合物，其中&是二氟苯基。
22.权利要求18或权利要求19的化合物，其中&是2，6-二氟苯基。
23.权利要求18的化合物，其选自^0-((3札41 ，55)-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-I-基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、3-氨基-N- (4- ((3R，4R， 5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6- (2,6- 二氟苯基)_5_氟吡啶甲酰胺和N- (4- ((3R，4R，5S) -3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基)吡啶-3-基)-6- (2， 6- 二氟-3-甲基苯基)-5-氟吡啶甲酰胺。
24.一种包含权利要求18或权利要求23的化合物的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种用于治疗癌症的另外的活性剂。
25.权利要求M的药物组合物，其中所述的另外的活性剂选自伊立替康、托泊替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、卡钼、顺钼、紫杉烷类、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱类、 伊马替尼(Gleevec)、蒽环类抗生素、利妥昔单抗和曲妥单抗。
26.权利要求18的化合物用于制备通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的药物的用途。
27.权利要求沈的用途，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
28.用于通过调节马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性来治疗病症的权利要求18 至23的化合物。
29.选自表I或表II的式II的化合物。
30.权利要求观的化合物，其中所述病症是选自肺癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、膀胱癌、乳癌、前列腺癌或结肠癌、黑素瘤、髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤和红白血病、绒毛状结肠腺瘤和骨肉瘤的癌症。
全文摘要
提供了抑制人或动物个体中与肿瘤发生有关的马洛尼前病毒整合激酶(PIM激酶)活性的新的吡啶甲酰胺化合物、组合物和方法。在某些实施方案中，该化合物和组合物可有效抑制至少一种PIM激酶的活性。该新化合物和组合物可单独使用或者可以与至少一种用于治疗丝氨酸/苏氨酸激酶-或受体酪氨酸激酶-介导的病症如癌症的另外的活性剂联用。
文档编号A61K31/444GK102203079SQ200980143187
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月31日 优先权日2008年9月2日
发明者G·尼希古奇, J·兰, M·T·伯格, W·韩 申请人:诺瓦提斯公司
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