新的苯甲酰胺，其制备及其作为药物的用途的制作方法
专利名称：新的苯甲酰胺，其制备及其作为药物的用途的制作方法
新的苯甲酰胺，其制备及其作为药物的用途
权利要求
1.通式I的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体、混合物及盐，尤其生理学上可接受的盐，
其中R1 为 L1-Ii8，其中 L1 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中&选自氢、卤素、CV6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、c3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、 c6_1Q-芳基、c5_1(l-杂芳基、氰基、羧基、Ci_4-烷氧羰基、硝基、氨基、二 - ((V4-烷基)-氨基、羟基、 烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中在杂环烷基中，亚甲基可被CO、SO或SA取代，和其中若R3表示氢，则R1不为氢，和 R2 为 L2-R9,其中 L2 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中&选自氢、卤素、CV6-烷基、C2_6-炔基、C2_6-烯基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、 C3_8-杂环烷基、C6_1(1-芳基、C5_1(1-杂芳基、氰基、羧基、Cy-烷氧羰基、硝基、氨基、二-沁_4-烷基)-氨基、羟基、C1^6-烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中在所提及的这些烷基中，一或两个CH2基团可任选替换成0和/或NRn， 其中在所提及的这些环烷基中，一或两个CH2基团可彼此独立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置换，和一或两个CH基团可被N置换，和 R3 为 L3-R10,其中 L3 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中Rltl选自氢、卤素、C1^6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、 C3_8-杂环烷基、C5_1(1-芳基、C5_1(1-杂芳基、氰基、羧基、Cp4-烷氧羰基、硝基、氨基、二-(Cp4-烷基)-氨基、羟基、C1^6-烷基硫基，其中Rltl可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中若R1表示氢，则R3不为氢， R4 为 L4-R11,其中L4选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO,其中R11选自氢、卤素、氨基、C1^6-烷基、C3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、二 -(Cy-烷基)_氨基、CV4-烷基硫基， R5为Ci-6~焼基， R6 为 L5-R12,其中L5选自化学键、NH、C1^3-亚烷基-NH、NHCO, C0NH,其中R12为CV6-烷基、NH- ((V3-烷基)2、C3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、OH、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亚磺酰基、CV4-烷基磺酰基、C3_8-环烷基磺酰基氨基， R7为CV6-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此独立地表示N或C-R13，其中X和Y不可同时为N，和R13选自氢、氟、氯、Cy-烷基、三氟甲基、0Η、(ν4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，Rn选自H、C1^4-烷基、1，1，1-三氟乙基、氰甲基、乙酰基、甲基磺酰基、C6_1Q-芳基甲基， L选自卤素、氰基、C1^6-烷基、CV6-烷氧基、氨基、C1^3-烷基氨基、二-(Cp3-烷基)_氨基、CV4-烷基羰基氨基、二氟甲基、Cy-烷基磺酰基氨基、三氟甲基、羟基、Ch-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基氨基、C6_10-芳基及C5,-杂芳基。
2.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体、混合物及盐，尤其生理学上可接受的盐， 其中R1选自氢、卤素、C1^6-烷基、C2_6-炔基、C2_6_烯基、C3_7-环烷基、C3_7-环烷基-Cu-烷基、C6-IO--芳基、C5-10 -杂芳基、C6 -IO-方基_Ci—3_焼基、C5-IO-杂方基"C^3-焼基、C^4-焼基羰基、氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-ι-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-沁_4-烷基)-哌嗪-1-基羰基、 羧基、CV4-烷氧羰基、硝基、氨基、Cy-烷基氨基、二 - ((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4- (Ch-烷基)哌嗪-1-基、C^4-烷基羰基氨基、C^4-烷基磺酰基氨基、羟基、C1^6-烷氧基、C3_7-环烷氧基、C6_10-芳氧基、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亚磺酰基及Cy-烷基磺酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基及杂环烷基可被部分或完全氟化和/或被选自氰基、羟基、Cu-烷氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及Cp3-烷基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0、S、CO、so或SA替换，和其中在N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或SA替换， 其中若R3表示氢，则R1不为氢，和R2选自氢、C1^8-烷基、C2_6_烯基、C2-6_炔基、C3_7-环烷基-C 1—4_ 焼基、C^6- 烷基羰基"C^3-焼基、C6_10" -芳基- "Ci-4~ 焼基、C5_10" -杂芳基- "Ci-4~ 焼基、C3—7_ 环焼基、C^6" -烷基羰基、c3_7-环烷基-羰基、氰基、氨基羰基、羧基、氨基、Ch-烷基羰基氨基、CH-烷基磺酰基氨基、 -烷氧基、 16-10 -芳基、 -杂芳基、羟基，其中所有这些上述烷基、烯基、炔基及环烷基可被部分或完全氟化和/或被选自 (V3-烷基、氰基、羟基、Cu-烷氧基、氨基、Ch3-烷基氨基、二-((V3-烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、c6_1(l-芳基及c5_1(l-杂芳基的相同或不同取代基单取代、二取代或三取代，其中在所提及的这些烷基中，一或两个CH2基团可任选替换成0和/或NRn， 其中在所提及的这些环烷基中，一或两个CH2基团可彼此独立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置换，和一或两个CH基团可被N置换，和 R3选自氢、卤素、Ci-4~ 焼基、C2—6_炔基、环烷基、三氟甲基、二氟甲基、羟基、C1^4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、氨基羰基、Cy-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)_氨基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、氨基、CV4-烷基氨基、 二 - (Ci_3-烷基)-氨基、CV4-烷基羰基氨基、C1^4-烷基磺酰基氨基，其中若R1表示氢，则R3 不为氢，R4选自氢、CV4-烷基、c3_6-环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、氨基羰基、C1^3-烷基氨基羰基、二-(Cu-烷基)氨基羰基、CV4-烷氧羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、羟基、C1^4-烷氧基、CV4-烷基硫基， R5为 Ci-4~烧基，R6选自氨基-C^3-烧基、C^3-烧基氨基-C^3-烧基、二 -(C1^3-烧基)氨基-C^3-烧基、c3_6-环烷基氨基-CV3-烷基、氮杂环丁烷-ι-基-CV3-烷基、吡咯烷-ι-基-Ch3-烷基、哌啶-1-基-Ch3-烷基、羟基-Cu-烷基、C1^3-烷基硫基-Cu-烷基、C1^3-烷基亚磺酰基-CV3-烷基、CV3-烷基磺酰基-CV3-烷基、C1^6-烷基羰基氨基、c3_6-环烷基羰基氨基、 (V6-烷基磺酰基氨基、c3_6-环烷基磺酰基氨基、C1^4-烷基亚磺酰基、CV4-烷基磺酰基， R7选自C4-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此独立地表示N或CR13，其中X和Y不可同时表示N，和R13选自氢、氟、氯、Ci_4-烷基、三氟甲基、羟基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，Rn选自H、(V4-烷基、1，1，1_三氟乙基、氰基甲基、乙酰基、甲基磺酰基、c6_1Q-芳基甲基， L选自氟、氯、溴、CV3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、CV3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及氰基，其中在这些上述基团的定义中所提及的这些C5,-芳基是指可彼此独立地被相同或不同基团L单取代或二取代的苯基或萘基；且在这些上述基团的定义中所提及的这些杂芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，或是指吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中一或两个次甲基被氮原子置换， 或是指吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，其中一至三个次甲基被氮原子置换，其中这些上述杂芳基可彼此独立地被相同或不同基团L单取代或二取代； 其中除非另有说明，否则这些上述烷基可为直链或支链烷基。
3.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-环烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基、 (V4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺酰基，其中这些上述烷基、环烷基及N-杂环烷基可被选自氰基、羟基、CV3-烷氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及Ci_3-烷基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在所提及的这些环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0、CO或SO2替换，和在上述这些N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或SA替换，和其中若R3表示氢，则R1不为氢。
4.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-环烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基、 CV4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺酰基，其中若R3表示氢，则R1不为氢。
5.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基及三氟甲基，其中若R3表示氢，则R1不为氢。
6.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自S、C^4-烧基、C3_6_环烧基-C^3-烧基、C^3-烧基_氨基-C^3-烧基、C3_6_环烧基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Ch3-烷基、哌啶-Cu-烷基、氮杂环庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Ch3-烷基、吗啉基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cm-烷基、哌啶-3-基氨基-Cu-烷基、哌啶-4-基氨基-Cu-烷基、C3_6-环烷基、三氟甲基，氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、哌嗪-ι-基羰基、 吗啉-4-基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基，氨基、Cy-烷基氨基、C3_6-环烷基氨基、C3_6-环烷基-Cu-烷基氨基、吡咯烷-ι-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、Cp3-烷基-氨基-C2_3-烷基氨基、吡咯烷-3-基氨基、 哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、吡咯烷基-Cu-烷基-氨基、哌啶-Cu-烷基-氨基、哌嗪基-Cu-烷基-氨基、吗啉基-CV3-烷基-氨基、高哌嗪基-Cu-烷基-氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基，羟基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3_6-环烷氧基、C3_6-环烷基-Cu-烷氧基、CV3-烷基氨基-c2_3-烷氧基、二- (Cu-烷基)-氨基-c2_3-烷氧基、吡咯烷基-c2_3-烷氧基、哌啶-c2_3-烷氧基、哌嗪基-c2_3-烷氧基、吗啉基-c2_3-烷氧基、高哌嗪基-c2_3-烷氧基，其中这些上述烷基、环烷基及N-杂环烷基可被选自C"-烷基、氰基、氨基、CV3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基及Cu-烷氧基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在这些上述环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0和/或CO替换，和在这些上述N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或取代，和其中这些上述基团中含有的所有这些 NH基团任选被N-Me、NEt, N_iPr、N-乙酰基及N-SO2Me置换。
7.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自氢、C1^4-烷基、C1^3-烷基氨基-Cu-烷基、四氢呋喃-3-基氨基-C"-烷基、 吡咯烷基-(V3-烷基、哌啶基-Cu-烷基、氮杂环庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Cu-烷基、 4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基-Cu-烷基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、吗啉基-Cu-烷基、N-(吡咯烷-3-基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cu-烷基、N- [二- ((V3-烷基)氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)_氨基-Cu-烷基、N-[ 二 -(Ch-烷基)氨基-C2_3-烷基]-氨基-CV3-烷基、N-(哌啶基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-(V3-烷基、哌啶基氨基-CV3-烷基、C1^3-烷基-氨基羰基、 哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、C5_6-环烷基氨基、吡咯烷-1-基、 哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-3-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(哌啶-4-基)-氨基、二- (Cu-烷基)-氨基_C2_3-烷基氨基、N- [ 二 - (Cm-烷基)-氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)-氨基、 吡咯烷-ι-基-c2_3-烷基-氨基、羟基-c2_3-烷基-氨基、羟基，其中在这些上述N-及0-杂环烷基中，CH2基团任选被C = O置换，和这些环状基团各自任选被选自CV3-烷基、氨基、CV3-烷基-氨基、二- (Ci_3-烷基)-氨基及羟基的基团取代。
8.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自氢、甲基、甲基氨基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲基、哌啶-4-基甲基、N-甲基-哌啶-4-基甲基、氮杂环庚烷-4-基甲基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基甲基、N-(2-二甲基-氨基乙基)-氨基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)_氨基甲基、1-甲基哌啶-4-基氨基甲基、1-甲基哌啶-3-基-氨基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基甲基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基、哌嗪-2-酮-4-基甲基、吗啉-4-基甲基、四氢呋喃-3-基氨基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、甲基氨基羰基、哌嗪-1-基羰基、 4-甲基哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、甲基氨基、4- 二甲基氨基环己基-氨基、3- 二甲基-氨基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-吡咯烷-3-基-氨基、N-甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基、4- 二甲基氨基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-酮-4-基、吗啉-4-基、2-( 二甲基氨基)乙基-氨基、2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基、2-羟基-乙基氨基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基、羟基。
9.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、CV3-烷基、C3_6-环烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、羟基、C1^3-烷氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，其中若R1表示氢，则R3不为氢。
10.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、C1^3-烷基、氟、氯、三氟甲基、CV3-烷氧基及氰基，其中若R1表示氧，则R3不为氢。
11.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、甲基、氟及氯，其中若R1表示氢，则R3不为氢。
12.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4选自氢、 CV3-烷基、三氟甲基、羧基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基-羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二- (Cp3-烷基)-氨基、羟基及Cp3-烷氧基。
13.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4选自氢、 甲基、二甲基氨基、羟基及甲氧基。
14.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4为氢。
15.如权利要求1-13中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5选自甲基、乙基、正丙基及异丙基。
16.如权利要求1-14中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5选自甲基、乙基及异丙基。
17.如权利要求1-14中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5为甲基。
18.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6选自二甲基氨基-Cu-烷基、环丙基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Cu-烷基、羟基-Cu-烷基、甲基硫基-Cu-烷基、甲基亚磺酰基-Cu-烷基、甲基磺酰基-Cu-烷基、C1^4-烷基羰基氨基、 c3-5-环烷基-羰基氨基、C1^4-烷基磺酰基氨基、C3_5-环烷基磺酰基氨基、C1^3-烷基亚磺酰基及Cp3-烷基磺酰基。
19.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6选自二甲基氨基甲基、环丙基氨基甲基、吡咯烷-ι-基氨基、羟基甲基、甲基硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、甲基磺酰基甲基、正丁基羰基-氨基、异丙基羰基-氨基、异丁基羰基氨基、环丙基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基氨基、甲基亚磺酰基及甲基磺酰基。
20.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6为甲基磺酰基氨基。
21.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7选自异丁基、叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
22.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7选自叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
23.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7为叔丁基。
24.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y彼此独立地选自N、C-Hj-Fj-CLC-Ch3-烷基及Cu-烷氧基，其限制条件为X和Y不同时表示N0
25.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y彼此独立地选自N、C-H、C-F及C-Me，其限制条件为X和Y不同时表示N。
26.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y为CH 与CH、N与CH或CH与N。
27.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其由实施方式E-l、E-2、E-3、E-4、 E-5、E-6、E-7、E-8、E_9、E-10、E-11、E-12、E-13 及 E-14 (表 1)中之一定义。
28.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其由该实施方式E-4(表1)定义。
29.N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3_(吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[242-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2-羟基-乙基氨基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2- 二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4_ 二甲基氨基-哌啶-1-基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3-[6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-氟.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-溴.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氯-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氟-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基_5-[2-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；6- [5- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基羰基)-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-甲酸-甲基酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(吗啉_4_羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氢呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；(R)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羟基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羟基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氢呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-{[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)_氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2- {[N- (2- 二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-342-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基} -4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {6- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(6-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(4-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氯-4-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[6-(哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(1-甲基-哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-{6-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2-(反式-4- 二甲基氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- 甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮杂环庚烷基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基硫基甲基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- [5-叔丁基-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-异丙氧基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-乙氧基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基氨基)-苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-[3-( 丁烷-1-磺酰基氨基)-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-4_甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-戊酰基氨基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁酰基氨基)_苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-异丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-环丙烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；3-(2-氮杂环庚烷-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；3- (2-氮杂环庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2- (1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；3- (6-氮杂环庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [6- (1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3- 二甲基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-W-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基甲基]-吡啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；14N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-环丙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体及混合物。
30.如权利要求1- 中任一项的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的Τττ . ο
31.如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐用作药物的用途。
32.药物，其含有如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐以及任选的一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂。
33.至少一种如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐在用于制备适于治疗或预防呼吸系统疾病的药物中的用途。
34.如权利要求33的用途，其特征在于该呼吸系统疾病为COPD或哮喘。
35.制备如权利要求32的药物的方法，其特征在于通过非化学方法，将如权利要求 1-29中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐掺入一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂中。
36.制备如权利要求1至观中任一项的通式I化合物的方法，其特征在于将通式II的化合物其中R1至R4、X和Y具有如权利要求1至14及M至观中任一项给出的含义，和LG表示氟、氯、溴、氰基、C1,烷氧基、Cp6-烷基硫基、C2_4烯基氧基、C2_4炔基氧基、苯并三唑-1-基氧基、[1，2，3]三唑并W，5-b]吡啶-3-基氧基、C5_1Q-杂芳基(经N连接至式 II)、琥珀酰基-N-氧基、Cy-烷基羰基氧基、二 - (Cy-烷基)氨基羰基氧基、吡咯-1-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、三(Cy-烷基)甲脒基氧基、N，N， N' ,N'-四㈦^-烷基丨-脲输⑷-基州州'-二环己基脲-0-基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-脲基、二-((V4-烷氧基)-磷酰基氧基、双(二-Cy-烷基氨基)-磷酰基氧基、二吡咯烷基-磷酰基氧基、C6,-芳基硫基、C5_1(1-杂芳基硫基、C6,-芳氧基或C5,-杂芳基氧基，其中该定义中提及的所有这些烷基、烯基及炔基可被氟、氯、CV3-烷基和/或CV3-烷氧基单取代或多取代，其中该定义中提及的所有这些芳基表示苯基或萘基，且所有这些杂芳基表示吡啶基、 嘧啶基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，这些芳基与杂芳基均任选被选自氟、氯、 溴、CV3-烷基、CV3-烷氧基、硝基、氰基及二-((V3-烷基)氨基的相同或不同基团单取代或多取代，与以下通式的苯胺，任选在碱和/或添加剂存在下反应，其中所述碱和/或添加剂为例如三乙胺、吡啶、乙基二异丙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾或1-羟基苯并三唑，
其中R5、R6及R7具有如权利要求1、2、15至23、27及28中给出的含义； 必要时，再次裂解上文a)及b)中所述的这些反应中所用的任何保护基，和/或必要时，将由此获得的通式I化合物拆分成其立体异构体，和/或必要时，将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于药物用途而言，转化为其生理学上可接受的盐。
37.制备如权利要求1至28中任一项的通式I化合物的方法，其特征在于将通式III的化合物
其中R1、R3、R5、R6及R7具有如权利要求1至5、9至11、15至23、27及28中给出的含义，与通式IV化合物，在碱的存在下，任选在催化剂的存在下反应，所述碱为例如NaH、KH、 KOtBu, NaOtBu, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, KF、K2CO3> C&C03、吡啶、4- 二甲基氨基吡啶、NEt3 或 EtNiPr2,所述催化剂为例如Cu或Pd络合物，
其中R2及R4具有如权利要求1、2、6至8、12至14、对至沈、27及观中给出的含义，和 LG表示离去基，LG尤其表示F、Cl、Br、I、O-Ch-烷基、0-C6_1(1-芳基、S (0) 烷基、S (0) m-C5_1(1-芳基、OSO2-Ch4-烷基、OSO2-C6,-芳基、NO2,其中所有这些上述烷基任选被氟、CV3-烷基和/或C"-烷氧基单取代或多取代，和其中所有这些上述芳基表示苯基或萘基，其可任选被选自氟、氯、CV3-烷基、Cp3-烷氧基、硝基及氰基的相同或不同基团单取代或多取代， 其中η及m可彼此独立地为0、1或2 ；且必要时再次裂解上文a)及b)中所述的这些反应中所用的任何保护基，和/或必要时将由此获得的通式I化合物拆分成其立体异构体，和/或必要时将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于药物用途而言，转化为其生理学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其中基团R1至R7以及X和Y如权利要求1所定义，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及盐。本发明的化合物适合治疗呼吸系统疾病，尤其COPD及哮喘。
文档编号A61P11/00GK102203064SQ200980143200
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月26日 优先权日2008年9月2日
发明者霍尔格·瓦格纳, 埃尔克·兰科普夫, 弗兰克·希梅尔斯巴克, 拉尔夫·戈伊格尔, 伯吉特·琼 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
新的苯甲酰胺，其制备及其作为药物的用途
权利要求
1.通式I的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体、混合物及盐，尤其生理学上可接受的盐，
其中R1 为 L1-Ii8，其中 L1 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中&选自氢、卤素、CV6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、c3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、 c6_1Q-芳基、c5_1(l-杂芳基、氰基、羧基、Ci_4-烷氧羰基、硝基、氨基、二 - ((V4-烷基)-氨基、羟基、 烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中在杂环烷基中，亚甲基可被CO、SO或SA取代，和其中若R3表示氢，则R1不为氢，和 R2 为 L2-R9,其中 L2 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中&选自氢、卤素、CV6-烷基、C2_6-炔基、C2_6-烯基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、 C3_8-杂环烷基、C6_1(1-芳基、C5_1(1-杂芳基、氰基、羧基、Cy-烷氧羰基、硝基、氨基、二-沁_4-烷基)-氨基、羟基、C1^6-烷基硫基，其中&可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中在所提及的这些烷基中，一或两个CH2基团可任选替换成0和/或NRn， 其中在所提及的这些环烷基中，一或两个CH2基团可彼此独立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置换，和一或两个CH基团可被N置换，和 R3 为 L3-R10,其中 L3 选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO, SO、SO2, SO2NH, NHSO2 及 C1-C4-亚烷基， 其中Rltl选自氢、卤素、C1^6-烷基、C2_6_炔基、C2-6_烯基、C3_8-环烷基、C4_8-环烯基、 C3_8-杂环烷基、C5_1(1-芳基、C5_1(1-杂芳基、氰基、羧基、Cp4-烷氧羰基、硝基、氨基、二-(Cp4-烷基)-氨基、羟基、C1^6-烷基硫基，其中Rltl可被部分或完全氟化和/或可被一个或多个取代基L取代，和其中若R1表示氢，则R3不为氢， R4 为 L4-R11,其中L4选自化学键、0、CO、NH、CONH、NHCO,其中R11选自氢、卤素、氨基、C1^6-烷基、C3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、二 -(Cy-烷基)_氨基、CV4-烷基硫基， R5为Ci-6~焼基， R6 为 L5-R12,其中L5选自化学键、NH、C1^3-亚烷基-NH、NHCO, C0NH,其中R12为CV6-烷基、NH- ((V3-烷基)2、C3_8-环烷基、C3_8-杂环烷基、OH、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亚磺酰基、CV4-烷基磺酰基、C3_8-环烷基磺酰基氨基， R7为CV6-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此独立地表示N或C-R13，其中X和Y不可同时为N，和R13选自氢、氟、氯、Cy-烷基、三氟甲基、0Η、(ν4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，Rn选自H、C1^4-烷基、1，1，1-三氟乙基、氰甲基、乙酰基、甲基磺酰基、C6_1Q-芳基甲基， L选自卤素、氰基、C1^6-烷基、CV6-烷氧基、氨基、C1^3-烷基氨基、二-(Cp3-烷基)_氨基、CV4-烷基羰基氨基、二氟甲基、Cy-烷基磺酰基氨基、三氟甲基、羟基、Ch-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基氨基、C6_10-芳基及C5,-杂芳基。
2.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体、混合物及盐，尤其生理学上可接受的盐， 其中R1选自氢、卤素、C1^6-烷基、C2_6-炔基、C2_6_烯基、C3_7-环烷基、C3_7-环烷基-Cu-烷基、C6-IO--芳基、C5-10 -杂芳基、C6 -IO-方基_Ci—3_焼基、C5-IO-杂方基"C^3-焼基、C^4-焼基羰基、氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、吡咯烷-ι-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-沁_4-烷基)-哌嗪-1-基羰基、 羧基、CV4-烷氧羰基、硝基、氨基、Cy-烷基氨基、二 - ((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、4- (Ch-烷基)哌嗪-1-基、C^4-烷基羰基氨基、C^4-烷基磺酰基氨基、羟基、C1^6-烷氧基、C3_7-环烷氧基、C6_10-芳氧基、C1^4-烷基硫基、C1^4-烷基亚磺酰基及Cy-烷基磺酰基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基及杂环烷基可被部分或完全氟化和/或被选自氰基、羟基、Cu-烷氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及Cp3-烷基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0、S、CO、so或SA替换，和其中在N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或SA替换， 其中若R3表示氢，则R1不为氢，和R2选自氢、C1^8-烷基、C2_6_烯基、C2-6_炔基、C3_7-环烷基-C 1—4_ 焼基、C^6- 烷基羰基"C^3-焼基、C6_10" -芳基- "Ci-4~ 焼基、C5_10" -杂芳基- "Ci-4~ 焼基、C3—7_ 环焼基、C^6" -烷基羰基、c3_7-环烷基-羰基、氰基、氨基羰基、羧基、氨基、Ch-烷基羰基氨基、CH-烷基磺酰基氨基、 -烷氧基、 16-10 -芳基、 -杂芳基、羟基，其中所有这些上述烷基、烯基、炔基及环烷基可被部分或完全氟化和/或被选自 (V3-烷基、氰基、羟基、Cu-烷氧基、氨基、Ch3-烷基氨基、二-((V3-烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、c6_1(l-芳基及c5_1(l-杂芳基的相同或不同取代基单取代、二取代或三取代，其中在所提及的这些烷基中，一或两个CH2基团可任选替换成0和/或NRn， 其中在所提及的这些环烷基中，一或两个CH2基团可彼此独立地被NRn、0、S、CO、SO或 SO2置换，和一或两个CH基团可被N置换，和 R3选自氢、卤素、Ci-4~ 焼基、C2—6_炔基、环烷基、三氟甲基、二氟甲基、羟基、C1^4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基、氨基羰基、Cy-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)_氨基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基、氨基、CV4-烷基氨基、 二 - (Ci_3-烷基)-氨基、CV4-烷基羰基氨基、C1^4-烷基磺酰基氨基，其中若R1表示氢，则R3 不为氢，R4选自氢、CV4-烷基、c3_6-环烷基、三氟甲基、二氟甲基、氰基、羧基、氨基羰基、C1^3-烷基氨基羰基、二-(Cu-烷基)氨基羰基、CV4-烷氧羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、羟基、C1^4-烷氧基、CV4-烷基硫基， R5为 Ci-4~烧基，R6选自氨基-C^3-烧基、C^3-烧基氨基-C^3-烧基、二 -(C1^3-烧基)氨基-C^3-烧基、c3_6-环烷基氨基-CV3-烷基、氮杂环丁烷-ι-基-CV3-烷基、吡咯烷-ι-基-Ch3-烷基、哌啶-1-基-Ch3-烷基、羟基-Cu-烷基、C1^3-烷基硫基-Cu-烷基、C1^3-烷基亚磺酰基-CV3-烷基、CV3-烷基磺酰基-CV3-烷基、C1^6-烷基羰基氨基、c3_6-环烷基羰基氨基、 (V6-烷基磺酰基氨基、c3_6-环烷基磺酰基氨基、C1^4-烷基亚磺酰基、CV4-烷基磺酰基， R7选自C4-烷基、三氟甲基、五氟乙基，X、Y彼此独立地表示N或CR13，其中X和Y不可同时表示N，和R13选自氢、氟、氯、Ci_4-烷基、三氟甲基、羟基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氰基，Rn选自H、(V4-烷基、1，1，1_三氟乙基、氰基甲基、乙酰基、甲基磺酰基、c6_1Q-芳基甲基， L选自氟、氯、溴、CV3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、羟基、CV3-烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及氰基，其中在这些上述基团的定义中所提及的这些C5,-芳基是指可彼此独立地被相同或不同基团L单取代或二取代的苯基或萘基；且在这些上述基团的定义中所提及的这些杂芳基是指吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、 吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，或是指吡咯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中一或两个次甲基被氮原子置换， 或是指吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基或异喹啉基，其中一至三个次甲基被氮原子置换，其中这些上述杂芳基可彼此独立地被相同或不同基团L单取代或二取代； 其中除非另有说明，否则这些上述烷基可为直链或支链烷基。
3.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-环烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基、 (V4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺酰基，其中这些上述烷基、环烷基及N-杂环烷基可被选自氰基、羟基、CV3-烷氧基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基及Ci_3-烷基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在所提及的这些环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0、CO或SO2替换，和在上述这些N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或SA替换，和其中若R3表示氢，则R1不为氢。
4.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、CV4-烷基、三氟甲基、C3_6-环烷基、氰基、氨基羰基、CV4-烷基-氨基羰基、二-((V3-烷基)-氨基羰基、羧基、CV4-烷氧羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二-((V3-烷基)-氨基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基、 CV4-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基及CV4-烷基磺酰基，其中若R3表示氢，则R1不为氢。
5.如上述权利要求中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基及三氟甲基，其中若R3表示氢，则R1不为氢。
6.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自S、C^4-烧基、C3_6_环烧基-C^3-烧基、C^3-烧基_氨基-C^3-烧基、C3_6_环烧基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Ch3-烷基、哌啶-Cu-烷基、氮杂环庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Ch3-烷基、吗啉基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cm-烷基、哌啶-3-基氨基-Cu-烷基、哌啶-4-基氨基-Cu-烷基、C3_6-环烷基、三氟甲基，氰基、氨基羰基、C1^4-烷基-氨基羰基、二 -((V3-烷基)-氨基羰基、哌嗪-ι-基羰基、 吗啉-4-基羰基、羧基、C1^4-烷氧羰基，氨基、Cy-烷基氨基、C3_6-环烷基氨基、C3_6-环烷基-Cu-烷基氨基、吡咯烷-ι-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、Cp3-烷基-氨基-C2_3-烷基氨基、吡咯烷-3-基氨基、 哌啶-3-基氨基、哌啶-4-基氨基、吡咯烷基-Cu-烷基-氨基、哌啶-Cu-烷基-氨基、哌嗪基-Cu-烷基-氨基、吗啉基-CV3-烷基-氨基、高哌嗪基-Cu-烷基-氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基，羟基、Cy-烷氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、C3_6-环烷氧基、C3_6-环烷基-Cu-烷氧基、CV3-烷基氨基-c2_3-烷氧基、二- (Cu-烷基)-氨基-c2_3-烷氧基、吡咯烷基-c2_3-烷氧基、哌啶-c2_3-烷氧基、哌嗪基-c2_3-烷氧基、吗啉基-c2_3-烷氧基、高哌嗪基-c2_3-烷氧基，其中这些上述烷基、环烷基及N-杂环烷基可被选自C"-烷基、氰基、氨基、CV3-烷基氨基、二 -(Cu-烷基)氨基、乙酰基氨基、甲基磺酰基氨基、羟基及Cu-烷氧基的相同或不同取代基单取代或二取代，和其中在这些上述环烷基中，一或两个亚甲基可彼此独立地被0和/或CO替换，和在这些上述N-杂环烷基中，亚甲基可被CO或取代，和其中这些上述基团中含有的所有这些 NH基团任选被N-Me、NEt, N_iPr、N-乙酰基及N-SO2Me置换。
7.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自氢、C1^4-烷基、C1^3-烷基氨基-Cu-烷基、四氢呋喃-3-基氨基-C"-烷基、 吡咯烷基-(V3-烷基、哌啶基-Cu-烷基、氮杂环庚烷基-Cu-烷基、哌嗪基-Cu-烷基、 4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基-Cu-烷基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基-Cu-烷基、高哌嗪基-Cu-烷基、吗啉基-Cu-烷基、N-(吡咯烷-3-基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-Cu-烷基、吡咯烷-3-基氨基-Cu-烷基、N- [二- ((V3-烷基)氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)_氨基-Cu-烷基、N-[ 二 -(Ch-烷基)氨基-C2_3-烷基]-氨基-CV3-烷基、N-(哌啶基)-N- (C1^3-烷基)-氨基-(V3-烷基、哌啶基氨基-CV3-烷基、C1^3-烷基-氨基羰基、 哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、氨基、C1^3-烷基氨基、C5_6-环烷基氨基、吡咯烷-1-基、 哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、吡咯烷-3-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、N- (C1^3-烷基)-N-(哌啶-4-基)-氨基、二- (Cu-烷基)-氨基_C2_3-烷基氨基、N- [ 二 - (Cm-烷基)-氨基-C2_3-烷基]-N- (C1^3-烷基)-氨基、 吡咯烷-ι-基-c2_3-烷基-氨基、羟基-c2_3-烷基-氨基、羟基，其中在这些上述N-及0-杂环烷基中，CH2基团任选被C = O置换，和这些环状基团各自任选被选自CV3-烷基、氨基、CV3-烷基-氨基、二- (Ci_3-烷基)-氨基及羟基的基团取代。
8.如权利要求1-5中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R2选自氢、甲基、甲基氨基甲基、3-羟基吡咯烷-1-基甲基、3-二甲基氨基吡咯烷-1-基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-N-甲基-氨基甲基、哌啶-4-基甲基、N-甲基-哌啶-4-基甲基、氮杂环庚烷-4-基甲基、1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基甲基、N-(2-二甲基-氨基乙基)-氨基甲基、N-(l-甲基吡咯烷-3-基)_氨基甲基、1-甲基哌啶-4-基氨基甲基、1-甲基哌啶-3-基-氨基甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基-哌嗪-1-基甲基、4-(1，1，1-三氟乙基)-哌嗪-1-基甲基、4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基、哌嗪-2-酮-4-基甲基、吗啉-4-基甲基、四氢呋喃-3-基氨基甲基、高哌嗪-1-基甲基、4-甲基高哌嗪-1-基甲基、甲基氨基羰基、哌嗪-1-基羰基、 4-甲基哌嗪-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、甲基氨基、4- 二甲基氨基环己基-氨基、3- 二甲基-氨基-吡咯烷-1-基、吡咯烷-3-基氨基、N-甲基-N-吡咯烷-3-基-氨基、N-甲基-N-(l-甲基吡咯烷-3-基)-氨基、哌啶-4-基氨基、1-甲基-哌啶-4-基氨基、N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基、4- 二甲基氨基-哌啶-1-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-酮-4-基、吗啉-4-基、2-( 二甲基氨基)乙基-氨基、2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基、2-羟基-乙基氨基、N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-氨基、羟基。
9.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、CV3-烷基、C3_6-环烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、二氟甲基、羟基、C1^3-烷氧基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基及氰基，其中若R1表示氢，则R3不为氢。
10.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、C1^3-烷基、氟、氯、三氟甲基、CV3-烷氧基及氰基，其中若R1表示氧，则R3不为氢。
11.如权利要求1-8中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R3选自氢、甲基、氟及氯，其中若R1表示氢，则R3不为氢。
12.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4选自氢、 CV3-烷基、三氟甲基、羧基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基-羰基、氨基、Ch-烷基氨基、二- (Cp3-烷基)-氨基、羟基及Cp3-烷氧基。
13.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4选自氢、 甲基、二甲基氨基、羟基及甲氧基。
14.如权利要求1-11中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R4为氢。
15.如权利要求1-13中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5选自甲基、乙基、正丙基及异丙基。
16.如权利要求1-14中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5选自甲基、乙基及异丙基。
17.如权利要求1-14中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R5为甲基。
18.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6选自二甲基氨基-Cu-烷基、环丙基氨基-CV3-烷基、吡咯烷基-Cu-烷基、羟基-Cu-烷基、甲基硫基-Cu-烷基、甲基亚磺酰基-Cu-烷基、甲基磺酰基-Cu-烷基、C1^4-烷基羰基氨基、 c3-5-环烷基-羰基氨基、C1^4-烷基磺酰基氨基、C3_5-环烷基磺酰基氨基、C1^3-烷基亚磺酰基及Cp3-烷基磺酰基。
19.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6选自二甲基氨基甲基、环丙基氨基甲基、吡咯烷-ι-基氨基、羟基甲基、甲基硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基、甲基磺酰基甲基、正丁基羰基-氨基、异丙基羰基-氨基、异丁基羰基氨基、环丙基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基-氨基、环丙基-磺酰基氨基、甲基亚磺酰基及甲基磺酰基。
20.如权利要求1-17中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R6为甲基磺酰基氨基。
21.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7选自异丁基、叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
22.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7选自叔丁基、三氟甲基及五氟乙基。
23.如权利要求1-20中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于R7为叔丁基。
24.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y彼此独立地选自N、C-Hj-Fj-CLC-Ch3-烷基及Cu-烷氧基，其限制条件为X和Y不同时表示N0
25.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y彼此独立地选自N、C-H、C-F及C-Me，其限制条件为X和Y不同时表示N。
26.如权利要求1-23中任一项的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其特征在于X和Y为CH 与CH、N与CH或CH与N。
27.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其由实施方式E-l、E-2、E-3、E-4、 E-5、E-6、E-7、E-8、E_9、E-10、E-11、E-12、E-13 及 E-14 (表 1)中之一定义。
28.如权利要求1的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其由该实施方式E-4(表1)定义。
29.N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3_(吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[242-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2-羟基-乙基氨基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-346-(2- 二甲基氨基-乙基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4_ 二甲基氨基-哌啶-1-基)_嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基_3-[6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-氟.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2--甲氧基-苯基)-4-溴.-3-(2-哌嗪_1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氯-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，N--(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基--2-甲氧基-苯基)-3-■氟-4--甲基-5-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(N-甲基-N-哌啶-4-基-氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-乙基-5- (2-哌嗪-1-基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基_5-[2-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-(吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；6- [5- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基羰基)-2-甲基-苯氧基]-嘧啶-4-甲酸-甲基酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(吗啉_4_羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (6-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[644-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(3-氧代-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-吗啉-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氢呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；(R)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羟基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(3-羟基-卩比咯烷-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-甲基氨基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；(S)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(四氢呋喃-3-基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-哌啶-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-{[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)_氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-高哌嗪-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；(S) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；(R) -N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2- (3- 二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[(l-甲基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- (2- {[N- (2- 二甲基氨基-乙基)-N-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-342-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基} -4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-甲基-5-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- {6- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)_甲基]-嘧啶-4-基氧基}-4_甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(6-{[(2_ 二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-嘧啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[6-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(l-甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2-(吡咯烷-3-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(4-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氯-4-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[6-(哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-(1-甲基-哌啶_4_基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)_氨基]-嘧啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-{6-[(2-二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯_3-[2-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (6-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3- [2-(反式-4- 二甲基氨基-环己基氨基)-嘧啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-吡啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-[甲基_(1_甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (4-甲基-哌嗪-1 -基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{6-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2- {[ (2- 二甲基氨基-乙基)_甲基-氨基]-甲基}_嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- {2- [ (2- 二甲基氨基-乙基氨基)-甲基]-嘧啶-4-基氧基}-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [6- 甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- (2-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(6-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(2-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3- [2- (1 -甲基-哌啶-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮杂环庚烷基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-甲氧基-3-甲基硫基甲基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- [5-叔丁基-3-(环丙烷羰基-氨基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-异丙氧基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-2-乙氧基-3-甲磺酰基氨基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(2-甲基-丙烷-1-亚磺酰基氨基)-苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-[3-( 丁烷-1-磺酰基氨基)-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基]-4_甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-戊酰基氨基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-[5-叔丁基-2-甲氧基-3-(3-甲基-丁酰基氨基)_苯基]-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-异丁酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-环丙烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；3-(2-氮杂环庚烷-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；3- (2-氮杂环庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [2- (1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-(1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；3- (6-氮杂环庚烷-4-基甲基-嘧啶-4-基氧基)-N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3- [6- (1-甲基-氮杂环庚烷-4-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲烷亚磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[244-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3- 二甲基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{2-W-(2，2，2-三氟-乙基)_哌嗪-1-基甲基]-吡啶-4-基氧基}_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[2-(4-氰基甲基-哌嗪-1-基甲基)_吡啶-4-基氧基]-4-甲基-苯甲酰胺；N- (5-叔丁基-2-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-4-甲基-3- (2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌嗪-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)_苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-哌嗪基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-(2-[1,4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基-吡啶-4-基氧基)-4-甲基-苯甲酰胺；14N-(5-叔丁基-3-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[2-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基甲基)-吡啶-4-基氧基]-苯甲酰胺；N-(5-叔丁基-3-环丙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(2-哌啶-4-基甲基-吡啶-4-基氧基)-苯甲酰胺，其互变异构体、立体异构体及混合物。
30.如权利要求1- 中任一项的化合物与无机酸或有机酸形成的生理学上可接受的Τττ . ο
31.如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐用作药物的用途。
32.药物，其含有如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐以及任选的一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂。
33.至少一种如权利要求1- 中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐在用于制备适于治疗或预防呼吸系统疾病的药物中的用途。
34.如权利要求33的用途，其特征在于该呼吸系统疾病为COPD或哮喘。
35.制备如权利要求32的药物的方法，其特征在于通过非化学方法，将如权利要求 1-29中任一项的化合物或如权利要求30的生理学上可接受的盐掺入一种或多种惰性载体、防腐剂和/或稀释剂中。
36.制备如权利要求1至观中任一项的通式I化合物的方法，其特征在于将通式II的化合物其中R1至R4、X和Y具有如权利要求1至14及M至观中任一项给出的含义，和LG表示氟、氯、溴、氰基、C1,烷氧基、Cp6-烷基硫基、C2_4烯基氧基、C2_4炔基氧基、苯并三唑-1-基氧基、[1，2，3]三唑并W，5-b]吡啶-3-基氧基、C5_1Q-杂芳基(经N连接至式 II)、琥珀酰基-N-氧基、Cy-烷基羰基氧基、二 - (Cy-烷基)氨基羰基氧基、吡咯-1-基羰基氧基、哌啶-1-基-羰基氧基、吗啉-4-基羰基氧基、三(Cy-烷基)甲脒基氧基、N，N， N' ,N'-四㈦^-烷基丨-脲输⑷-基州州'-二环己基脲-0-基、N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基-脲基、二-((V4-烷氧基)-磷酰基氧基、双(二-Cy-烷基氨基)-磷酰基氧基、二吡咯烷基-磷酰基氧基、C6,-芳基硫基、C5_1(1-杂芳基硫基、C6,-芳氧基或C5,-杂芳基氧基，其中该定义中提及的所有这些烷基、烯基及炔基可被氟、氯、CV3-烷基和/或CV3-烷氧基单取代或多取代，其中该定义中提及的所有这些芳基表示苯基或萘基，且所有这些杂芳基表示吡啶基、 嘧啶基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，这些芳基与杂芳基均任选被选自氟、氯、 溴、CV3-烷基、CV3-烷氧基、硝基、氰基及二-((V3-烷基)氨基的相同或不同基团单取代或多取代，与以下通式的苯胺，任选在碱和/或添加剂存在下反应，其中所述碱和/或添加剂为例如三乙胺、吡啶、乙基二异丙胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸钾或1-羟基苯并三唑，
其中R5、R6及R7具有如权利要求1、2、15至23、27及28中给出的含义； 必要时，再次裂解上文a)及b)中所述的这些反应中所用的任何保护基，和/或必要时，将由此获得的通式I化合物拆分成其立体异构体，和/或必要时，将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于药物用途而言，转化为其生理学上可接受的盐。
37.制备如权利要求1至28中任一项的通式I化合物的方法，其特征在于将通式III的化合物
其中R1、R3、R5、R6及R7具有如权利要求1至5、9至11、15至23、27及28中给出的含义，与通式IV化合物，在碱的存在下，任选在催化剂的存在下反应，所述碱为例如NaH、KH、 KOtBu, NaOtBu, NaOMe, NaOEt, NaOiPr, KF、K2CO3> C&C03、吡啶、4- 二甲基氨基吡啶、NEt3 或 EtNiPr2,所述催化剂为例如Cu或Pd络合物，
其中R2及R4具有如权利要求1、2、6至8、12至14、对至沈、27及观中给出的含义，和 LG表示离去基，LG尤其表示F、Cl、Br、I、O-Ch-烷基、0-C6_1(1-芳基、S (0) 烷基、S (0) m-C5_1(1-芳基、OSO2-Ch4-烷基、OSO2-C6,-芳基、NO2,其中所有这些上述烷基任选被氟、CV3-烷基和/或C"-烷氧基单取代或多取代，和其中所有这些上述芳基表示苯基或萘基，其可任选被选自氟、氯、CV3-烷基、Cp3-烷氧基、硝基及氰基的相同或不同基团单取代或多取代， 其中η及m可彼此独立地为0、1或2 ；且必要时再次裂解上文a)及b)中所述的这些反应中所用的任何保护基，和/或必要时将由此获得的通式I化合物拆分成其立体异构体，和/或必要时将由此获得的通式I化合物转化为其盐，尤其对于药物用途而言，转化为其生理学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的杂芳基氧基取代的苯甲酰胺，其中基团R1至R7以及X和Y如权利要求1所定义，包括其互变异构体、立体异构体、混合物及盐。本发明的化合物适合治疗呼吸系统疾病，尤其COPD及哮喘。
文档编号A61P11/00GK102203064SQ200980143200
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月26日 优先权日2008年9月2日
发明者霍尔格·瓦格纳, 埃尔克·兰科普夫, 弗兰克·希梅尔斯巴克, 拉尔夫·戈伊格尔, 伯吉特·琼 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司
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