Pai-1抑制剂的制作方法
专利名称：Pai-1抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作纤溶酶原激活物抑制因子1 (Plasminogen Activator hhibitor-1，下文称为“PAI-1”)的抑制剂的化合物及其用法。
背景技术：
已知纤溶酶原激活物抑制因子I(PAI-I)的表达抑制了纤溶酶的生产，所述纤溶 酶分解纤维蛋白血栓和组织蛋白、并通过抑制纤溶酶原激活物(如组织型纤溶酶原激活物 和尿激酶型纤溶酶原激活物)而使血栓(例如，参见非专利文献幻形成。此外，PAI-I的表达是在动脉硬化病变处观察到的，并已知会增加患血栓性疾病的 风险，所述血栓性疾病例如心肌梗死、深静脉血栓形成(DVT)、败血症并发弥漫性血管内凝 血(DIC)，等等(参见非专利文献1)。基于以上事实，抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制血栓的形成，且有 望用作药物，以治疗由于血栓形成所导致的疾病，如血栓性疾病、包括血栓形成的疾病，等寸。此外，已知PAI-I可促进细胞外基质的沉淀和积累，并深入参与组织病变特征的 纤维化和血管壁硬化病变的进展。由于哮喘模型小鼠的呼吸道中累积的细胞外基质会在 PAI-I剔除作用下减少(参见非专利文献8)，这表明PAI-I直接参与了纤维化。因此，那些 抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制组织的纤维化，并有望用作治疗组织纤维化 引起的疾病的药物。此外，肥大细胞也分泌PAI-I (参见非专利文献7)，研究表明PAI-I在肥胖模型小 鼠的血中的含量很高，且PAI-I不仅在内皮组织和肝组织内合成，而且在脂肪组织内合成。 特别是在内脏脂肪中，PAI-I的合成量与其沉积均呈指数级增长(参见非专利文献；3)。另 外，研究表明，在剔除了 PAI-I基因的肥大模型小鼠中，发现体重减轻、血糖水平和血液胰 岛素水平下降等现象(参见非专利文献4)，这表明PAI-I可能会加剧由脂肪沉积引起的各 种病理情况。因此，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制内脏脂肪沉积，并有 望用作治疗由内脏脂肪沉积引起的疾病的药物。此外，从PAI-I可通过粘接至副纤维连接蛋白(vitronection)来抑制细胞与细 胞外基质的粘合这一事实来看，PAI-I抗体抑制了肿瘤模型中的肿瘤转移(参见非专利文 献5)，且当人们将恶性角化细胞移植至PAI-I剔除小鼠时，肿瘤的浸润与肿瘤血管生成都 得到抑制(参见非专利文献6)，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制细胞迁 移、细胞转移、血管生成等，并有望具有对由细胞迁移、细胞转移、血管生成等引起的疾病的 治疗效果。另外，动脉病变作为心脏或肾脏移植后的急性排斥反应或慢性排斥反应，被认为 是由组织纤维化的进展、血栓的形成、和动脉内皮细胞的增殖与重塑引起的。由于在用小鼠 进行的心脏移植实验中，当施加具有PAI-I活性抑制功能的化合物时，与对照组相比移植 物存活时间大大延长，且严重内膜肥厚率降低至三分之一(参见专利文献1)，因此那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物有望用作在心脏或肾脏或其它器官的移植手术后抑制急 性排斥反应和动脉病变的药物。另一方面，由于通过抑制PAI-I而被激活的纤溶酶不仅参与血栓的分解，而且参 与组织的重塑，细胞的移植、转移和浸润，排卵和着床，转化生长因子(该因子为细朐静I卜 活素因子,cytostatic cytokine)的激活，以及胶原酶的激活等过程，因此那些抑制PAI-1 的活性或形成的化合物可用于抑制组织重塑，细胞的增殖、移植、浸润和转移，血管新生等 过程；并且有望作为药物治疗由于细胞增殖、血管新生和组织重塑等引起的疾病。过去，具有PAI-I抑制功能的化合物的例子包括，例如专利文献1-19和非专利文 献9-11公开的化合物。另一方面，有些文献(参见专利文献20-2 报道的这些化合物为 草氨酸衍生物，但不知道它们是否真的具有PAI-I抑制功能。现有技术文献专利文献专利文献1 欧洲专利申请公布号1666469说明书。专利文献2 国际公布号95/32190小册子。专利文献3 国际公布号95/21832小册子。专利文献4 英国专利申请第2372740号说明书。专利文献5 国际公布号03/000253小册子。专利文献6 国际公布号03/000258小册子。专利文献7 国际公布号03/000649小册子。专利文献8 国际公布号03/000671小册子。专利文献9 国际公布号03/000684小册子。专利文献10 国际公布号2004/052856小册子。专利文献11 国际公布号2004/052893小册子。专利文献12 国际公布号2005/030192小册子。专利文献13 国际公布号2005/030204小册子。专利文献14 国际公布号2005/030715小册子。专利文献15 国际公布号2005/030716小册子。专利文献16 国际公布号2005/030756小册子。专利文献17 美国专利申请公布号2005/0124664说明书。专利文献18 美国专利申请公布号2005/0124667说明书。专利文献19 美国专利申请公布号2005/0143384说明书。专利文献20 国际公布号03/0642376小册子。专利文献21 国际公布号2005/082347小册子。专利文献22 国际公布号02/18323小册子。非专利文献非专利文献1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89，No. 15，pp. 6998-7002 (1992)。非专利文献2 =Nature, Vol. 346，No. 6279，pp. 74-76 (1990)。非专利文献3 :Mol. Med.，Vol. 2，No. 5，pp. 568-582 (1996)。非专利文献4 FASEB J.，Vol. 15，No. 10，pp. 1840—1842 (2001)。
非专利文献5 :Gen. Diagn. Pathol.，Vol. 141，No. 1，pp. 41-48(1995)。非专利文献6 :Nat. Med.，Vol. 4，No. 8，pp. 923-928(1998)。非专利文献7 J. Immunol.，Vol. 165，No. 6，pp. 3154-3161 (2000)。非专禾Ij 文 M 8 =Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 294, No. 5, pp. 1155-1160(2002)。非专利文献9 biochemistry，Vol. 37，No. 5，pp. 1227-1234 (1998)。非专利文献10 J. Med Chem.，Vol. 47，No. 14，pp. 3491-3494 (2004)非专禾Ij文献 11 :Mukul R-Jain et al. , Eur. J. Med Chem. , Vol. 43(4), pp. 880-884(2008), Epub Jun 3(2007). [PubMed ID : 17664030]。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的一个目的是提供具有PAI-I活性抑制功能的化合物及其用途。解决技术问题的技术方案本发明的发明人进行了各种研究以求解决上述技术问题，结果发现所述化合物可 用下面的化学式(I)代表，该化学式(I)化合物的盐等具有抑制PAI-I活性的功能，从而获 得了本发明式权利要求
1.下面化学式(I)所示的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物 式1
2.根据权利要求1所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为0。
3.根据权利要求1所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为1，并且当X为式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-时，R2为氢原子，M为单键、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)厂，且 U，为氧 原子，或者当X为式-N(R4) -C ( = 0)-或者式-N(R4) -V’ -时，R2为苯基、或者具有1至5个选自取 代基η-Ι中的取代基的苯基，M为单键、式- 1)^ 2)^ 3)^^'),-、式-0Λη-(( 2)ρ-(υ’) q- (Q3) r"或者式-⑴1) n_ (U，)q- (Q2) p- (Q3)厂，且 q 为 0，或者当 X 为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2 为苯基，M 为式-(Q1)n-(Q2)p-(Qs) r_(U，)r，U，为氧原子，且q为1，G为_C( = 0)-、-CH2-或者硫原子。
4.下面化学式(I)所示的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物
5.根据权利要求4所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为0。
6.根据权利要求4所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为1，并且当X为式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-时，R2为氢原子，M为单键、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)厂，且 U，为氧 原子，或者当m为1，X为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2为苯基、或者具有1至5 个选自取代基n-l中的取代基的苯基，M为单键、式-(Q1)n-(Q2)p-(Q3)HU' 、式- 1) n- (Q2)p_ (U，)q- (Q3) r-或者式-⑴1)n_ (U，)q- (Q2)p- (Q3)厂，且 q 为 0，或者当 m 为 1，X 为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2 为苯基，M 为式-(Q1)n-(Qa) ρ"(Q3)r-(U' )q-,U'为氧原子，且 q 为 1， G为单键、-C( = 0)-或者硫原子。
7.—种药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任 一项所述的化合物，该化合物的药学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物， 所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物。
8.—种PAI-I抑制剂，包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任一项所述的化 合物，该化合物的药学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物，所述化合物的 溶剂化物或者所述盐的溶剂化物。
9.用于预防和/或治疗由于PAI-I的表达或者PAI-I活性的提高而引起的疾病的药 物，包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任一项所述的化合物，该化合物的药 学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物，所述化合物的溶剂化物或者所述盐 的溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了一种化学式(I)所示的、具有PAI-1抑制作用的化合物。在化学式(I)中，R1代表可被选择性取代的C6-10芳基等，T代表单键等，m为0或1，当m为0时，G代表-N-C(＝O)-CO2H等，当m为1时，G代表氧原子等，R2代表可被选择性取代的C6-10芳基等，E代表化学式(II)所示化合物(其中，R31、R32、R33和R34的其中之一代表R1-T-，而剩下的三个分别独立地代表氢原子等，同时R35为-X-Y’、氢原子等)，X代表-CH2-等，Y’代表羧基等，M代表单键等。
文档编号A61K31/197GK102137837SQ20098011307
公开日2011年7月27日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月11日
发明者山口阳一, 板井昭子, 柳濑健志, 武藤进 申请人:株式会社医药分子设计研究所
技术领域：
本发明涉及用作纤溶酶原激活物抑制因子1 (Plasminogen Activator hhibitor-1，下文称为“PAI-1”)的抑制剂的化合物及其用法。
背景技术：
已知纤溶酶原激活物抑制因子I(PAI-I)的表达抑制了纤溶酶的生产，所述纤溶 酶分解纤维蛋白血栓和组织蛋白、并通过抑制纤溶酶原激活物(如组织型纤溶酶原激活物 和尿激酶型纤溶酶原激活物)而使血栓(例如，参见非专利文献幻形成。此外，PAI-I的表达是在动脉硬化病变处观察到的，并已知会增加患血栓性疾病的 风险，所述血栓性疾病例如心肌梗死、深静脉血栓形成(DVT)、败血症并发弥漫性血管内凝 血(DIC)，等等(参见非专利文献1)。基于以上事实，抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制血栓的形成，且有 望用作药物，以治疗由于血栓形成所导致的疾病，如血栓性疾病、包括血栓形成的疾病，等寸。此外，已知PAI-I可促进细胞外基质的沉淀和积累，并深入参与组织病变特征的 纤维化和血管壁硬化病变的进展。由于哮喘模型小鼠的呼吸道中累积的细胞外基质会在 PAI-I剔除作用下减少(参见非专利文献8)，这表明PAI-I直接参与了纤维化。因此，那些 抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制组织的纤维化，并有望用作治疗组织纤维化 引起的疾病的药物。此外，肥大细胞也分泌PAI-I (参见非专利文献7)，研究表明PAI-I在肥胖模型小 鼠的血中的含量很高，且PAI-I不仅在内皮组织和肝组织内合成，而且在脂肪组织内合成。 特别是在内脏脂肪中，PAI-I的合成量与其沉积均呈指数级增长(参见非专利文献；3)。另 外，研究表明，在剔除了 PAI-I基因的肥大模型小鼠中，发现体重减轻、血糖水平和血液胰 岛素水平下降等现象(参见非专利文献4)，这表明PAI-I可能会加剧由脂肪沉积引起的各 种病理情况。因此，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制内脏脂肪沉积，并有 望用作治疗由内脏脂肪沉积引起的疾病的药物。此外，从PAI-I可通过粘接至副纤维连接蛋白(vitronection)来抑制细胞与细 胞外基质的粘合这一事实来看，PAI-I抗体抑制了肿瘤模型中的肿瘤转移(参见非专利文 献5)，且当人们将恶性角化细胞移植至PAI-I剔除小鼠时，肿瘤的浸润与肿瘤血管生成都 得到抑制(参见非专利文献6)，那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物可用于抑制细胞迁 移、细胞转移、血管生成等，并有望具有对由细胞迁移、细胞转移、血管生成等引起的疾病的 治疗效果。另外，动脉病变作为心脏或肾脏移植后的急性排斥反应或慢性排斥反应，被认为 是由组织纤维化的进展、血栓的形成、和动脉内皮细胞的增殖与重塑引起的。由于在用小鼠 进行的心脏移植实验中，当施加具有PAI-I活性抑制功能的化合物时，与对照组相比移植 物存活时间大大延长，且严重内膜肥厚率降低至三分之一(参见专利文献1)，因此那些抑制PAI-I的活性或形成的化合物有望用作在心脏或肾脏或其它器官的移植手术后抑制急 性排斥反应和动脉病变的药物。另一方面，由于通过抑制PAI-I而被激活的纤溶酶不仅参与血栓的分解，而且参 与组织的重塑，细胞的移植、转移和浸润，排卵和着床，转化生长因子(该因子为细朐静I卜 活素因子,cytostatic cytokine)的激活，以及胶原酶的激活等过程，因此那些抑制PAI-1 的活性或形成的化合物可用于抑制组织重塑，细胞的增殖、移植、浸润和转移，血管新生等 过程；并且有望作为药物治疗由于细胞增殖、血管新生和组织重塑等引起的疾病。过去，具有PAI-I抑制功能的化合物的例子包括，例如专利文献1-19和非专利文 献9-11公开的化合物。另一方面，有些文献(参见专利文献20-2 报道的这些化合物为 草氨酸衍生物，但不知道它们是否真的具有PAI-I抑制功能。现有技术文献专利文献专利文献1 欧洲专利申请公布号1666469说明书。专利文献2 国际公布号95/32190小册子。专利文献3 国际公布号95/21832小册子。专利文献4 英国专利申请第2372740号说明书。专利文献5 国际公布号03/000253小册子。专利文献6 国际公布号03/000258小册子。专利文献7 国际公布号03/000649小册子。专利文献8 国际公布号03/000671小册子。专利文献9 国际公布号03/000684小册子。专利文献10 国际公布号2004/052856小册子。专利文献11 国际公布号2004/052893小册子。专利文献12 国际公布号2005/030192小册子。专利文献13 国际公布号2005/030204小册子。专利文献14 国际公布号2005/030715小册子。专利文献15 国际公布号2005/030716小册子。专利文献16 国际公布号2005/030756小册子。专利文献17 美国专利申请公布号2005/0124664说明书。专利文献18 美国专利申请公布号2005/0124667说明书。专利文献19 美国专利申请公布号2005/0143384说明书。专利文献20 国际公布号03/0642376小册子。专利文献21 国际公布号2005/082347小册子。专利文献22 国际公布号02/18323小册子。非专利文献非专利文献1 :Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89，No. 15，pp. 6998-7002 (1992)。非专利文献2 =Nature, Vol. 346，No. 6279，pp. 74-76 (1990)。非专利文献3 :Mol. Med.，Vol. 2，No. 5，pp. 568-582 (1996)。非专利文献4 FASEB J.，Vol. 15，No. 10，pp. 1840—1842 (2001)。
非专利文献5 :Gen. Diagn. Pathol.，Vol. 141，No. 1，pp. 41-48(1995)。非专利文献6 :Nat. Med.，Vol. 4，No. 8，pp. 923-928(1998)。非专利文献7 J. Immunol.，Vol. 165，No. 6，pp. 3154-3161 (2000)。非专禾Ij 文 M 8 =Biochem. Biophys. Res. Commun. , Vol. 294, No. 5, pp. 1155-1160(2002)。非专利文献9 biochemistry，Vol. 37，No. 5，pp. 1227-1234 (1998)。非专利文献10 J. Med Chem.，Vol. 47，No. 14，pp. 3491-3494 (2004)非专禾Ij文献 11 :Mukul R-Jain et al. , Eur. J. Med Chem. , Vol. 43(4), pp. 880-884(2008), Epub Jun 3(2007). [PubMed ID : 17664030]。
发明内容
本发明要解决的技术问题本发明的一个目的是提供具有PAI-I活性抑制功能的化合物及其用途。解决技术问题的技术方案本发明的发明人进行了各种研究以求解决上述技术问题，结果发现所述化合物可 用下面的化学式(I)代表，该化学式(I)化合物的盐等具有抑制PAI-I活性的功能，从而获 得了本发明式权利要求
1.下面化学式(I)所示的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物 式1
2.根据权利要求1所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为0。
3.根据权利要求1所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为1，并且当X为式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-时，R2为氢原子，M为单键、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)厂，且 U，为氧 原子，或者当X为式-N(R4) -C ( = 0)-或者式-N(R4) -V’ -时，R2为苯基、或者具有1至5个选自取 代基η-Ι中的取代基的苯基，M为单键、式- 1)^ 2)^ 3)^^'),-、式-0Λη-(( 2)ρ-(υ’) q- (Q3) r"或者式-⑴1) n_ (U，)q- (Q2) p- (Q3)厂，且 q 为 0，或者当 X 为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2 为苯基，M 为式-(Q1)n-(Q2)p-(Qs) r_(U，)r，U，为氧原子，且q为1，G为_C( = 0)-、-CH2-或者硫原子。
4.下面化学式(I)所示的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物
5.根据权利要求4所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为0。
6.根据权利要求4所述的化合物、该化合物的盐、该化合物的水合物、所述盐的水合 物、所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物，其特征在于m为1，并且当X为式-N(R4)-C( = 0)_或者式-N(R4)-V'-时，R2为氢原子，M为单键、式-(Q1)n-(Qa) P- (Q3) r- (U，)Γ、式-(Q1) n- (Q2) p_ (U，) q- (Q3) r-或者式-(Q1) n- (U，) q- (Q2) p- (Q3)厂，且 U，为氧 原子，或者当m为1，X为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2为苯基、或者具有1至5 个选自取代基n-l中的取代基的苯基，M为单键、式-(Q1)n-(Q2)p-(Q3)HU' 、式- 1) n- (Q2)p_ (U，)q- (Q3) r-或者式-⑴1)n_ (U，)q- (Q2)p- (Q3)厂，且 q 为 0，或者当 m 为 1，X 为式-N(R4)-C( = 0)-或者式-N(R4)-V'-时，R2 为苯基，M 为式-(Q1)n-(Qa) ρ"(Q3)r-(U' )q-,U'为氧原子，且 q 为 1， G为单键、-C( = 0)-或者硫原子。
7.—种药物组合物，该药物组合物包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任 一项所述的化合物，该化合物的药学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物， 所述化合物的溶剂化物或者所述盐的溶剂化物。
8.—种PAI-I抑制剂，包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任一项所述的化 合物，该化合物的药学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物，所述化合物的 溶剂化物或者所述盐的溶剂化物。
9.用于预防和/或治疗由于PAI-I的表达或者PAI-I活性的提高而引起的疾病的药 物，包括作为活性成分的、根据前面权利要求1-6中任一项所述的化合物，该化合物的药 学上可接受的盐，该化合物的水合物，所述盐的水合物，所述化合物的溶剂化物或者所述盐 的溶剂化物。
全文摘要
本发明提供了一种化学式(I)所示的、具有PAI-1抑制作用的化合物。在化学式(I)中，R1代表可被选择性取代的C6-10芳基等，T代表单键等，m为0或1，当m为0时，G代表-N-C(＝O)-CO2H等，当m为1时，G代表氧原子等，R2代表可被选择性取代的C6-10芳基等，E代表化学式(II)所示化合物(其中，R31、R32、R33和R34的其中之一代表R1-T-，而剩下的三个分别独立地代表氢原子等，同时R35为-X-Y’、氢原子等)，X代表-CH2-等，Y’代表羧基等，M代表单键等。
文档编号A61K31/197GK102137837SQ20098011307
公开日2011年7月27日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月11日
发明者山口阳一, 板井昭子, 柳濑健志, 武藤进 申请人:株式会社医药分子设计研究所
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