抗糖尿病剂的制作方法
专利名称：抗糖尿病剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗糖尿病或其它类似疾病的降血糖剂，所述降血糖剂包含具有胰岛素敏化作用的杂芳基衍生物和抗糖尿病药的联合。
背景技术：
糖尿病是代谢综合症之一，其主要体征是由胰岛素作用不足引起的慢性高血糖状态；并且已知的是，其原因之一是胰腺胰岛素分泌不足，或肝脏、骨骼肌或脂肪组织中的胰岛素敏感度降低。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ是心脏、肌肉、结肠、大肠、肾脏、 胰腺、脾脏、脂肪组织和巨噬细胞中表达的核因子，它由作为生理学配体的15-脱氧前列腺素J2激活。已知的是，PPAR Y是脂肪细胞分化所必需的转录因子，并且也激活肌肉中的葡萄糖摄取。并且，已知某些噻唑烷衍生物为抗糖尿病药，尤其是胰岛素敏化剂，其通过激活PPAR γ以便增加胰岛素敏感度而控制血糖(非专利文献1)。目前，降血糖药和胰岛素被用作治疗糖尿病的药物。降血糖药被分类为胰岛素促分泌剂和非胰岛素促分泌剂。胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类(SU)药和苯基丙氨酸衍生物， 这两者都通过与胰腺β细胞中的SU受体结合而刺激胰岛素分泌。胰岛素促分泌剂还包括 GLP-I (胰高血糖素样肽-1)衍生物和GLP-I降解酶(二肽基肽蛋白酶-4，DPP-4)抑制剂， 这两者都通过与胰腺β细胞中的GLP-I受体结合而增强胰岛素分泌。另一方面，非胰岛素促分泌剂包括双胍，其具有抑制肝脏中葡萄糖异生、抑制消化道中葡萄糖吸收、或改善外周组织中胰岛素敏感度的作用。非胰岛素促分泌剂还包括α-葡糖苷酶抑制剂，其具有抑制葡萄糖吸收的作用。此外，胰岛素敏化药被归类为非胰岛素促分泌剂。根据日本糖尿病临床实践指南，目前应用的降血糖药中的任一种都被认识为显示出在血糖控制方面的改善，并且因此，任意药物都可以是一线药剂，只要它们提供良好的血糖控制。但是，在用一线药剂治疗期间，推荐加入与该一线药剂具有不同作用机制的另一降血糖药、或转变为胰岛素或与胰岛素联合，因为在应用单药剂治疗长时期后，尽管在治疗开始时该单药剂治疗会在患者中实现良好的血糖控制，但血糖水平在许多患者中会逐渐增加 (即，二次无效)。此外，推荐联合应用噻唑烷衍生物和SU药、双胍或α-葡糖苷酶抑制剂 (非专利文献幻。另一方面，尚未报道抗糖尿病药和具有PPAR Y转录活性的杂芳基衍生物的联合可以用作降血糖剂，尽管专利文献1公开了这种杂芳基衍生物。[专利文献1] WO 2005/012245 Al。[非专利文献 1] Joslin's Diabetes Mellitus 2nd Edition ；Medical Sciences International, Ltd. ；2007 ；769-794。[非专利文献 2] Clinical Guidelines for Treating Diabetes Based on Scientific Evidence；Nankodo ；2004 ；37_46。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗糖尿病或其它类似疾病而没有副作用的降血糖剂。
本发明人已广泛地进行了研究，发现通过联合应用抗糖尿病剂和具有PPAR γ转录活性的杂芳基衍生物可增强降血糖效果，因此，所述联合作为实用药物是极度有用的。基于该新发现，本发明得以完成。本发明涉及下列内容降血糖剂，其包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合。[2] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。[3] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素制剂。[4] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[5] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[6] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[7] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[8] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[9] [8]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[10] [8]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[11]降低哺乳动物血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[12]抗糖尿病药以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备降血糖药中的应用。[13]降血糖剂，其包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，用于与包含抗糖尿病药的药物组合物联合使用。[14] [13]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。[15] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[16] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[17] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[18] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[19] [13]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[20] [19]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[21] [19]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[22]增强哺乳动物中2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药。[23]增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂，所述药剂包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[24] [23]所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
[25] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[26] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[27] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[28] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[29] [23]所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[30] [29]所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[31] [29]所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[32]增强哺乳动物中抗糖尿病药的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物 2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[33] 2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂中的应用。或降低哺乳动物中血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，所述方法与所述药物中的每一种单独给予时相比更有效地降低血糖。本发明的降血糖剂展现出控制高血糖的极好效果，因此其可用于治疗糖尿病或其它类似疾病。本发明的降血糖剂在糖尿病患者中展现出极好的降血糖效果，因此所述药剂也可以抑制糖尿病向糖尿病并发症(例如，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和动脉硬化症)的发展。此外，本发明的降血糖剂可以减少抗糖尿病药的副作用，因为本发明的药剂即使在抗糖尿病药的剂量降低的情况下也可以维持降血糖效果。副作用包括例如由胰岛素制剂引起的血管并发症和低血糖；以及由胰岛素促分泌剂引起的低血糖和胰腺疲惫(pancreas exhaustion)。因此，本发明的降血糖剂可以安全地长期给予患有糖尿病或其它类似疾病的
具体实施例方式下面，对本发明进行更详细地描述。本发明的抗糖尿病药被定义为降低血糖的化合物，并且所述化合物可为肽化合物或非肽化合物。此外，只要抗糖尿病药发挥其活性，药物给予后在体内的形式可不同于给予之前的药物形式。即，抗糖尿病药可为“活性代谢物”，其在其结构已通过体内代谢改变之后表现出抗糖尿病活性。此外，抗糖尿病药可为“前体药物”，其可以在体内、在生理条件下通过与酶或胃酸反应而变为活性形式。抗糖尿病药可包括例如降血糖药、胰岛素制剂和其它药物。这些药物中的两种或更多种可以以适当比例共同应用。降血糖药之一的胰岛素促分泌剂包括例如SU药、苯基丙氨酸衍生物、GLP-I类似物和DPP-4抑制剂。
SU药包括例如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列美脲；苯基丙氨酸衍生物包括例如瑞格列奈、纳格列奈和米格列奈(mitiglinide)。GLP-I类似物包括例如利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、 Inslinotropin(GLP-I)、阿必鲁泰(Albiglutide) (GSK-716155)、CJC-1131 (DAC ；GLP-1)、 AVE-0010 (ZP-10, ZP 一 10A)、BM-51077 (ITM-077，R-1583)、GLP1-INT (TT-233/GLP1)、 PC-DAC Exendin-4 (CJC-1134-PC)和 LY-2189265 ；DPP-4 抑制剂包括例如西他列汀 (Sitagliptin)、Vildagliptin,阿洛列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、 Denagliptin, Melogliptin, Linagliptin, ALS-2-0426, KRP-104, MP-513, P93/01, PF-734200、PHX-1149、R-1579、SK-0403、SYR-472、T-6666、ABT-279、TAK-100, ARI-2243、 A-916165 和 DSP-7238。另一方面，降血糖药之一的非胰岛素促分泌剂包括例如双胍和α -葡糖苷酶抑制剂。双胍包括例如二甲双胍或其盐、丁二胍或其盐、以及苯乙双胍或其盐。盐酸二甲双胍是优选的。α-葡糖苷酶抑制剂包括例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇和乙格列酯 (emiglitate)。此外，下列是降低血糖的化合物的具体实例钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂、11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、胰高血糖素受体拮抗剂、果糖 1，6" 二磷酸酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。SGLT 抑制剂包括例如 Dapagliflozin、Sergliflozin、Remogliflozin、AVE-2268、 GSK-189075、ASP-1941、YM-543、KGT1075、TA7284、CDG — 452(R-7201)、SAR-7226、TS-033、 T1095、BI 10773和BI 44847，11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂包括例如PF-915275和 INCB123739 ；以及葡萄糖激酶激活剂包括例如Rl551、AZD6370、LY2599506、ΤΤΡ355, AMG-221和PSN-010。胰高血糖素受体拮抗剂包括例如ΒΑΥ27-9955和NNC25-2504。果糖 1，6- 二磷酸酶抑制剂包括例如ΜΒΧ-07803。糖原磷酸化酶抑制剂包括例如PSN-357。本文应用的盐包括例如与无机酸形成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，诸如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。此外，盐还包括例如与有机碱形成的盐，诸如二乙醇胺盐、乙二胺盐或N-甲基葡糖胺盐；与碱土金属形成的盐，诸如钙盐或镁盐；以及与碱金属形成的盐，诸如锂盐、钾盐或钠盐。本文应用的抗糖尿病药和其它类似药物可为无水物或其溶剂合物(例如，水合物)。2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸的结构在下面示出(以下称为“化合物Α”)。
权利要求
1.降血糖剂，其包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合。
2.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
3.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素制剂。
4.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
5.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
6.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
7.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
8.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
9.权利要求8所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
10.权利要求8所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
11.降低哺乳动物血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
12.抗糖尿病药以及2-甲基-2-[ {(IE) -3- [2- 甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-ι-基]丙-ι-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备降血糖药中的应用。
13.降血糖剂，其包含2-甲基-2-[{(IE) -3-[2- 甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，用于与包含抗糖尿病药的药物组合物联合使用。
14.权利要求13所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
15.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
16.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
17.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
18.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
19.权利要求13所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
20.权利要求19所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
21.权利要求19所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
22.增强哺乳动物中2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药。
23.增强抗糖尿病药的降血糖效果的药物，所述药物包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
25.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
26.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
27.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
28.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
29.权利要求23所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
30.权利要求四所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
31.权利要求四所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
32.增强哺乳动物中抗糖尿病药的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
33.2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η_吡咯-1-基] 丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂中的应用。
34.降低哺乳动物血糖水平的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2- (4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，所述方法与所述药物中的每一种单独给予时相比更有效地降低血糖水平。
全文摘要
本发明提供了用于治疗糖尿病或其它类似疾病的降血糖剂，其没有副作用。此外,本发明提供了包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合的降血糖剂。
文档编号A61P35/00GK102202662SQ20098014335
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年10月31日
发明者长岭纯 申请人:大日本住友制药株式会社
技术领域：
本发明涉及用于治疗糖尿病或其它类似疾病的降血糖剂，所述降血糖剂包含具有胰岛素敏化作用的杂芳基衍生物和抗糖尿病药的联合。
背景技术：
糖尿病是代谢综合症之一，其主要体征是由胰岛素作用不足引起的慢性高血糖状态；并且已知的是，其原因之一是胰腺胰岛素分泌不足，或肝脏、骨骼肌或脂肪组织中的胰岛素敏感度降低。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) γ是心脏、肌肉、结肠、大肠、肾脏、 胰腺、脾脏、脂肪组织和巨噬细胞中表达的核因子，它由作为生理学配体的15-脱氧前列腺素J2激活。已知的是，PPAR Y是脂肪细胞分化所必需的转录因子，并且也激活肌肉中的葡萄糖摄取。并且，已知某些噻唑烷衍生物为抗糖尿病药，尤其是胰岛素敏化剂，其通过激活PPAR γ以便增加胰岛素敏感度而控制血糖(非专利文献1)。目前，降血糖药和胰岛素被用作治疗糖尿病的药物。降血糖药被分类为胰岛素促分泌剂和非胰岛素促分泌剂。胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类(SU)药和苯基丙氨酸衍生物， 这两者都通过与胰腺β细胞中的SU受体结合而刺激胰岛素分泌。胰岛素促分泌剂还包括 GLP-I (胰高血糖素样肽-1)衍生物和GLP-I降解酶(二肽基肽蛋白酶-4，DPP-4)抑制剂， 这两者都通过与胰腺β细胞中的GLP-I受体结合而增强胰岛素分泌。另一方面，非胰岛素促分泌剂包括双胍，其具有抑制肝脏中葡萄糖异生、抑制消化道中葡萄糖吸收、或改善外周组织中胰岛素敏感度的作用。非胰岛素促分泌剂还包括α-葡糖苷酶抑制剂，其具有抑制葡萄糖吸收的作用。此外，胰岛素敏化药被归类为非胰岛素促分泌剂。根据日本糖尿病临床实践指南，目前应用的降血糖药中的任一种都被认识为显示出在血糖控制方面的改善，并且因此，任意药物都可以是一线药剂，只要它们提供良好的血糖控制。但是，在用一线药剂治疗期间，推荐加入与该一线药剂具有不同作用机制的另一降血糖药、或转变为胰岛素或与胰岛素联合，因为在应用单药剂治疗长时期后，尽管在治疗开始时该单药剂治疗会在患者中实现良好的血糖控制，但血糖水平在许多患者中会逐渐增加 (即，二次无效)。此外，推荐联合应用噻唑烷衍生物和SU药、双胍或α-葡糖苷酶抑制剂 (非专利文献幻。另一方面，尚未报道抗糖尿病药和具有PPAR Y转录活性的杂芳基衍生物的联合可以用作降血糖剂，尽管专利文献1公开了这种杂芳基衍生物。[专利文献1] WO 2005/012245 Al。[非专利文献 1] Joslin's Diabetes Mellitus 2nd Edition ；Medical Sciences International, Ltd. ；2007 ；769-794。[非专利文献 2] Clinical Guidelines for Treating Diabetes Based on Scientific Evidence；Nankodo ；2004 ；37_46。
发明内容
本发明的目的是提供用于治疗糖尿病或其它类似疾病而没有副作用的降血糖剂。
本发明人已广泛地进行了研究，发现通过联合应用抗糖尿病剂和具有PPAR γ转录活性的杂芳基衍生物可增强降血糖效果，因此，所述联合作为实用药物是极度有用的。基于该新发现，本发明得以完成。本发明涉及下列内容降血糖剂，其包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合。[2] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。[3] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素制剂。[4] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[5] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[6] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[7] [2]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[8] [1]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[9] [8]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[10] [8]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[11]降低哺乳动物血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[12]抗糖尿病药以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备降血糖药中的应用。[13]降血糖剂，其包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，用于与包含抗糖尿病药的药物组合物联合使用。[14] [13]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。[15] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[16] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[17] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[18] [14]所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[19] [13]所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[20] [19]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[21] [19]所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[22]增强哺乳动物中2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药。[23]增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂，所述药剂包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[24] [23]所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
[25] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。[26] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。[27] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。[28] [24]所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。[29] [23]所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。[30] [29]所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。[31] [29]所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。[32]增强哺乳动物中抗糖尿病药的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物 2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。[33] 2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂中的应用。或降低哺乳动物中血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，所述方法与所述药物中的每一种单独给予时相比更有效地降低血糖。本发明的降血糖剂展现出控制高血糖的极好效果，因此其可用于治疗糖尿病或其它类似疾病。本发明的降血糖剂在糖尿病患者中展现出极好的降血糖效果，因此所述药剂也可以抑制糖尿病向糖尿病并发症(例如，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和动脉硬化症)的发展。此外，本发明的降血糖剂可以减少抗糖尿病药的副作用，因为本发明的药剂即使在抗糖尿病药的剂量降低的情况下也可以维持降血糖效果。副作用包括例如由胰岛素制剂引起的血管并发症和低血糖；以及由胰岛素促分泌剂引起的低血糖和胰腺疲惫(pancreas exhaustion)。因此，本发明的降血糖剂可以安全地长期给予患有糖尿病或其它类似疾病的
具体实施例方式下面，对本发明进行更详细地描述。本发明的抗糖尿病药被定义为降低血糖的化合物，并且所述化合物可为肽化合物或非肽化合物。此外，只要抗糖尿病药发挥其活性，药物给予后在体内的形式可不同于给予之前的药物形式。即，抗糖尿病药可为“活性代谢物”，其在其结构已通过体内代谢改变之后表现出抗糖尿病活性。此外，抗糖尿病药可为“前体药物”，其可以在体内、在生理条件下通过与酶或胃酸反应而变为活性形式。抗糖尿病药可包括例如降血糖药、胰岛素制剂和其它药物。这些药物中的两种或更多种可以以适当比例共同应用。降血糖药之一的胰岛素促分泌剂包括例如SU药、苯基丙氨酸衍生物、GLP-I类似物和DPP-4抑制剂。
SU药包括例如格列本脲、格列齐特、格列吡嗪和格列美脲；苯基丙氨酸衍生物包括例如瑞格列奈、纳格列奈和米格列奈(mitiglinide)。GLP-I类似物包括例如利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、 Inslinotropin(GLP-I)、阿必鲁泰(Albiglutide) (GSK-716155)、CJC-1131 (DAC ；GLP-1)、 AVE-0010 (ZP-10, ZP 一 10A)、BM-51077 (ITM-077，R-1583)、GLP1-INT (TT-233/GLP1)、 PC-DAC Exendin-4 (CJC-1134-PC)和 LY-2189265 ；DPP-4 抑制剂包括例如西他列汀 (Sitagliptin)、Vildagliptin,阿洛列汀(Alogliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、 Denagliptin, Melogliptin, Linagliptin, ALS-2-0426, KRP-104, MP-513, P93/01, PF-734200、PHX-1149、R-1579、SK-0403、SYR-472、T-6666、ABT-279、TAK-100, ARI-2243、 A-916165 和 DSP-7238。另一方面，降血糖药之一的非胰岛素促分泌剂包括例如双胍和α -葡糖苷酶抑制剂。双胍包括例如二甲双胍或其盐、丁二胍或其盐、以及苯乙双胍或其盐。盐酸二甲双胍是优选的。α-葡糖苷酶抑制剂包括例如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇和乙格列酯 (emiglitate)。此外，下列是降低血糖的化合物的具体实例钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂、11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂、葡萄糖激酶激活剂、胰高血糖素受体拮抗剂、果糖 1，6" 二磷酸酶抑制剂和糖原磷酸化酶抑制剂。SGLT 抑制剂包括例如 Dapagliflozin、Sergliflozin、Remogliflozin、AVE-2268、 GSK-189075、ASP-1941、YM-543、KGT1075、TA7284、CDG — 452(R-7201)、SAR-7226、TS-033、 T1095、BI 10773和BI 44847，11 β -羟基类固醇脱氢酶抑制剂包括例如PF-915275和 INCB123739 ；以及葡萄糖激酶激活剂包括例如Rl551、AZD6370、LY2599506、ΤΤΡ355, AMG-221和PSN-010。胰高血糖素受体拮抗剂包括例如ΒΑΥ27-9955和NNC25-2504。果糖 1，6- 二磷酸酶抑制剂包括例如ΜΒΧ-07803。糖原磷酸化酶抑制剂包括例如PSN-357。本文应用的盐包括例如与无机酸形成的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和硝酸盐；以及与有机酸形成的盐，诸如乙酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。此外，盐还包括例如与有机碱形成的盐，诸如二乙醇胺盐、乙二胺盐或N-甲基葡糖胺盐；与碱土金属形成的盐，诸如钙盐或镁盐；以及与碱金属形成的盐，诸如锂盐、钾盐或钠盐。本文应用的抗糖尿病药和其它类似药物可为无水物或其溶剂合物(例如，水合物)。2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_ 吡咯基] 丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸的结构在下面示出(以下称为“化合物Α”)。
权利要求
1.降血糖剂，其包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合。
2.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
3.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素制剂。
4.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
5.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
6.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
7.权利要求2所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
8.权利要求1所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
9.权利要求8所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
10.权利要求8所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
11.降低哺乳动物血糖的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
12.抗糖尿病药以及2-甲基-2-[ {(IE) -3- [2- 甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-ι-基]丙-ι-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备降血糖药中的应用。
13.降血糖剂，其包含2-甲基-2-[{(IE) -3-[2- 甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，用于与包含抗糖尿病药的药物组合物联合使用。
14.权利要求13所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
15.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
16.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
17.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
18.权利要求14所述的降血糖剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
19.权利要求13所述的降血糖剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
20.权利要求19所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
21.权利要求19所述的降血糖剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
22.增强哺乳动物中2-甲基-2-[{(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)_1Η_吡咯-1-基]丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药。
23.增强抗糖尿病药的降血糖效果的药物，所述药物包含2-甲基-2-[ {(IE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯-l-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
24.权利要求23所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是胰岛素促分泌剂。
25.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是SU药。
26.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是苯基丙氨酸衍生物。
27.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是GLP-I类似物。
28.权利要求M所述的药剂，其中所述胰岛素促分泌剂是DPP-4抑制剂。
29.权利要求23所述的药剂，其中所述抗糖尿病药是非胰岛素促分泌剂。
30.权利要求四所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是双胍。
31.权利要求四所述的药剂，其中所述非胰岛素促分泌剂是α-葡糖苷酶抑制剂。
32.增强哺乳动物中抗糖尿病药的降血糖效果的方法，包括给予所述哺乳动物2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2-(4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
33.2-甲基-2-[ G-KlE)-3-[2-甲基苯甲酰基)-1Η_吡咯-1-基] 丙-1-烯-ι-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐在制备用于增强抗糖尿病药的降血糖效果的药剂中的应用。
34.降低哺乳动物血糖水平的方法，包括给予所述哺乳动物抗糖尿病药、以及2-甲基-2- [ (4- {(IE) -3- [2- (4-甲基苯甲酰基)-IH-吡咯-1-基]丙-1-烯基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐，所述方法与所述药物中的每一种单独给予时相比更有效地降低血糖水平。
全文摘要
本发明提供了用于治疗糖尿病或其它类似疾病的降血糖剂，其没有副作用。此外,本发明提供了包含抗糖尿病药和2-甲基-2-[(4-{(1E)-3-[2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吡咯-1-基]丙-1-烯-1-基}苄基)氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的联合的降血糖剂。
文档编号A61P35/00GK102202662SQ20098014335
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年10月31日
发明者长岭纯 申请人:大日本住友制药株式会社
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