3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的外用制剂的制作方法
专利名称：3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐二水合物的外用制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗组织和皮肤刺激的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的外用凝胶制剂。
背景技术：
组织损伤的愈合是对组织损伤的天然的恢复响应。愈合是一系列复杂的细胞事件的相互作用，这些细胞事件对受损皮肤产生表面重修、重建和抗张强度的恢复。愈合是系统性的过程，通常以三个典型的阶段来解释发炎、增殖和化脓。因此，本发明的另一目的是为药剂师(agent)提供稳定的制剂来治疗组织损伤。 作为活性成分的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物被用于外用凝胶制剂。于1980 年 5 月 29 日公布的 WO 8001068 (ORCH SINTEZA ；EREMEEV ；LATVIETIS ； GILLER ；TRAPENTSIERS ；SEMENIKHI)中公开了活性成分3- O，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物，且公知其国际非专有名称为米曲胼二水合物(以“MILDRONATS ”、 “MILDR0NATE ”的商标登记)。米曲胼二水合物被设计为肉碱生物合成的抑制剂，其用于预防脂肪酸β -氧化的有毒中间产物在缺血组织中的积聚并阻断这种高度耗氧的过程。或者，米曲胼二水合物通过修饰Y-丁基甜菜碱和Y-丁基甜菜碱酯集合体(pools)经由刺激一氧化氮在脉管内皮中的产生而起作用。于2006 年 3 月 2 日公布的专利 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS六離1~(^1几)公开了用于外用给药的3-0，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物的凝胶制剂，其包含不同浓度的天然和合成留族和非留族抗炎剂、镇痛剂和麻醉剂、抗真菌药物、抗生素、抗病毒剂、抗组胺药、酶、辅酶、皮肤病用药物(dermatological drugs)、用于治疗组织损伤的药物、蜂产品(bee products)。该专利中公开的凝胶组合物的医药用途是用于治疗和/或预防皮肤和皮下的组织损伤。然而，该凝胶的保质期不令人满意。为了制备软膏、膏(creams)等，通常将0. 1至20% (尤其是1至15%且更尤其是5至15% )的活性成分米曲胼二水合物与皮肤-可接受的载体组合以形成紧密混合物 (intimate admixture)0在软膏或膏中，载体由以下物质组成1至20% (尤其是1至5%)的保湿剂、尤其是0. 1至2%的增稠剂和水以及尤其是0. 1至的防腐剂。适当的保湿剂包括丙二醇，适当的增稠剂包括例如卡波姆(Carbomer)(如卡波姆卡波普(Carbopol)934、980、981、1382、5984J984)，且适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酉旨(methyl parahydroxybenzoate)禾口对轻基苯甲酸乙酉旨(ethyl parahydroxybenzoate)。已知丙二醇是具有两个醇基团的有机分子且其用作保湿剂。它是除了水本身之外最常用的携带水分的媒介，且帮助防止产品中的水分损失并且与水分结合并将其保持于皮肤。作为大的有机醇，丙二醇为皮肤提供优异的润湿性。
对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯被称为对羟苯甲酸甲酯(methylparaben) 和对羟苯甲酸乙酯(ethylparaben)，且被用作防腐剂。于1930年代开发了这些防腐剂用于稳定膏。已知对羟苯甲酸甲酯天然存在于来自蓝莓灌木的果实的植物来源。化学上，对羟基苯甲酸酯(paraben)是对羟基苯甲酸(para-hydroxybenzolic acid)的酯，该名称就是来源于此。通常，在产品中使用超过一种对羟基苯甲酸酯以提供更宽的对很宽范围的微生物的抗菌作用和防腐作用。对羟基苯甲酸酯混合物的使用使能够使用较低的水平同时增加防腐活性。Carbopol -型树脂，例如 Carbopol (Carbopol 934、980、981、1382、5984、 2984)、Pemulen 、Noveon 是丙烯酸的聚合物，且与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联。Carbopol 980NF 得自 Noveon (克里夫兰市，俄亥俄州)。Carbopol 980NF 聚合物是高度有效的增稠剂，其很理想地用于配制澄清的水性和水醇性凝胶。加入少量表面活性剂或中和剂能够改变聚合物构象和分散液的粘度。中和剂主要通过形成离子对而起作用。另一方面，表面活性剂通过非极性表面活性剂尾部与聚合物骨架或溶剂之间的疏水相互作用以及通过表面活性剂的极性头部与聚合物的带电基团之间的静电相互作用而起作用。取决于聚合物和溶剂的选择，一种或两种机理是形成凝胶的原因。当聚合物由于形成氢键或静电相互作用而展开时，形成凝胶结构。使用不同的溶剂体系以满足对与活性药物和/或其它赋形剂的相容性要求，并保证药物应用至皮肤上时的生物利用度。聚合物-溶剂-中和剂和聚合物-溶剂-表面活性剂相互作用调节粘度、弹性及其它重要性质，并有助于凝胶的稳定。这些相互作用能够显著影响从凝胶向皮肤以透皮递送药物的药物扩散。这在外用凝胶的情况下尤其重要，因为在将凝胶应用至皮肤时，随着溶剂的蒸发，相互作用可以改变。由于溶剂的蒸发，药物的生物利用度也会改变。本发明的公开内容技术问题已经公知米曲胼作为二水合物具有本质的缺点，首先是其吸湿性相当高。在100% 空气湿度下保持M小时后，米曲胼二水合物的质量由于吸水而增加10%，该物质转变成了浆。此外，米曲胼二水合物不是很稳定在加热时，其迅速损失结晶水合物中的水。反过来，米曲胼二水合物的无水形式不稳定，且极度吸水。以这样的形式，该化合物很快变成有色的且产生非常令人讨厌的气味。因此，米曲胼二水合物的吸湿性和热不稳定性是显著的缺点。此外，米曲胼二水合物在低至40-45°C的温度下活泼地脱水。这意味着含有结晶水合物的米曲胼二水合物剂型的稳定存放在气候很热的国家中相当令人为难。于2006 年3 月 2 日公布的WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中描述了米曲胼二水合物的外用凝胶制剂，其中使用增稠剂C型羧甲基淀粉钠作为赋形剂，使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，使用丙二醇和富马酸作为保湿剂，但该外用凝胶制剂有保质期的问题。用相同的赋形剂制备了凝胶，而活性成分是米曲胼二水合物盐，该制剂公开在2005年2月10日的 W02005012233(GRINDEKS PUBLIC JOINT STOCK CO ;KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS) 中。技术方案
通过本发明，惊奇地发现，通过使用以下用于米曲胼二水合物外用凝胶的赋形剂 作为增稠剂为Carbopol 980、作为防腐剂使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、作为保湿剂使用丙二醇，并且用氢氧化钠增加外用凝胶的PH，增长了米曲胼二水合物外用凝胶的保质期。有益效果主要的和最重要的优点是米曲胼二水合物外用凝胶具有稳定的制剂且保质期增加。实施本发明的最佳方式对比实验通过使用于2006 年3月 2 日公布的 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ；KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)禾口于 2005 年 2 月 10 日公布的 WO 2005012233(GRINDERS PUBLIC JOINT STOCK CO ；KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中公开的米曲胼二水合物凝胶制剂提供了对比实验，其对应于下表1中的米曲胼凝胶制剂A。 相应地，米曲胼二水合物凝胶制剂B、C、D、E、F和G是指使用不同类型的卡波姆作为增稠剂。表权利要求
1.一种外用药物组合物，其含有作为活性成分的米曲胼二水合物以及外用可接受的药物赋形剂-增稠剂、保湿剂和防腐剂，其特征在于，使用Carbopol卡波姆980作为增稠剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物在所述组合物中的量为 0. 至 40%。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物的量为2.5%至15%。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物的量为2.5%至10%。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述保湿剂是丙二醇。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。
全文摘要
用于经皮肤对3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物进行局部外用给药的凝胶组合物，其包含浓度为约2.5％至10％的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物以及卡波姆。该组合物还包含药物可接受的赋形剂。
文档编号A61K9/06GK102202651SQ200980143559
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月29日 优先权日2008年10月29日
发明者马里蒙·乔治 申请人:格林代克斯联合股份公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗组织和皮肤刺激的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物的外用凝胶制剂。
背景技术：
组织损伤的愈合是对组织损伤的天然的恢复响应。愈合是一系列复杂的细胞事件的相互作用，这些细胞事件对受损皮肤产生表面重修、重建和抗张强度的恢复。愈合是系统性的过程，通常以三个典型的阶段来解释发炎、增殖和化脓。因此，本发明的另一目的是为药剂师(agent)提供稳定的制剂来治疗组织损伤。 作为活性成分的3- ，2，2_三甲基胼)丙酸盐二水合物被用于外用凝胶制剂。于1980 年 5 月 29 日公布的 WO 8001068 (ORCH SINTEZA ；EREMEEV ；LATVIETIS ； GILLER ；TRAPENTSIERS ；SEMENIKHI)中公开了活性成分3- O，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物，且公知其国际非专有名称为米曲胼二水合物(以“MILDRONATS ”、 “MILDR0NATE ”的商标登记)。米曲胼二水合物被设计为肉碱生物合成的抑制剂，其用于预防脂肪酸β -氧化的有毒中间产物在缺血组织中的积聚并阻断这种高度耗氧的过程。或者，米曲胼二水合物通过修饰Y-丁基甜菜碱和Y-丁基甜菜碱酯集合体(pools)经由刺激一氧化氮在脉管内皮中的产生而起作用。于2006 年 3 月 2 日公布的专利 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS六離1~(^1几)公开了用于外用给药的3-0，2，2-三甲基胼)丙酸盐二水合物的凝胶制剂，其包含不同浓度的天然和合成留族和非留族抗炎剂、镇痛剂和麻醉剂、抗真菌药物、抗生素、抗病毒剂、抗组胺药、酶、辅酶、皮肤病用药物(dermatological drugs)、用于治疗组织损伤的药物、蜂产品(bee products)。该专利中公开的凝胶组合物的医药用途是用于治疗和/或预防皮肤和皮下的组织损伤。然而，该凝胶的保质期不令人满意。为了制备软膏、膏(creams)等，通常将0. 1至20% (尤其是1至15%且更尤其是5至15% )的活性成分米曲胼二水合物与皮肤-可接受的载体组合以形成紧密混合物 (intimate admixture)0在软膏或膏中，载体由以下物质组成1至20% (尤其是1至5%)的保湿剂、尤其是0. 1至2%的增稠剂和水以及尤其是0. 1至的防腐剂。适当的保湿剂包括丙二醇，适当的增稠剂包括例如卡波姆(Carbomer)(如卡波姆卡波普(Carbopol)934、980、981、1382、5984J984)，且适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酉旨(methyl parahydroxybenzoate)禾口对轻基苯甲酸乙酉旨(ethyl parahydroxybenzoate)。已知丙二醇是具有两个醇基团的有机分子且其用作保湿剂。它是除了水本身之外最常用的携带水分的媒介，且帮助防止产品中的水分损失并且与水分结合并将其保持于皮肤。作为大的有机醇，丙二醇为皮肤提供优异的润湿性。
对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯被称为对羟苯甲酸甲酯(methylparaben) 和对羟苯甲酸乙酯(ethylparaben)，且被用作防腐剂。于1930年代开发了这些防腐剂用于稳定膏。已知对羟苯甲酸甲酯天然存在于来自蓝莓灌木的果实的植物来源。化学上，对羟基苯甲酸酯(paraben)是对羟基苯甲酸(para-hydroxybenzolic acid)的酯，该名称就是来源于此。通常，在产品中使用超过一种对羟基苯甲酸酯以提供更宽的对很宽范围的微生物的抗菌作用和防腐作用。对羟基苯甲酸酯混合物的使用使能够使用较低的水平同时增加防腐活性。Carbopol -型树脂，例如 Carbopol (Carbopol 934、980、981、1382、5984、 2984)、Pemulen 、Noveon 是丙烯酸的聚合物，且与聚烯基醚或二乙烯基乙二醇交联。Carbopol 980NF 得自 Noveon (克里夫兰市，俄亥俄州)。Carbopol 980NF 聚合物是高度有效的增稠剂，其很理想地用于配制澄清的水性和水醇性凝胶。加入少量表面活性剂或中和剂能够改变聚合物构象和分散液的粘度。中和剂主要通过形成离子对而起作用。另一方面，表面活性剂通过非极性表面活性剂尾部与聚合物骨架或溶剂之间的疏水相互作用以及通过表面活性剂的极性头部与聚合物的带电基团之间的静电相互作用而起作用。取决于聚合物和溶剂的选择，一种或两种机理是形成凝胶的原因。当聚合物由于形成氢键或静电相互作用而展开时，形成凝胶结构。使用不同的溶剂体系以满足对与活性药物和/或其它赋形剂的相容性要求，并保证药物应用至皮肤上时的生物利用度。聚合物-溶剂-中和剂和聚合物-溶剂-表面活性剂相互作用调节粘度、弹性及其它重要性质，并有助于凝胶的稳定。这些相互作用能够显著影响从凝胶向皮肤以透皮递送药物的药物扩散。这在外用凝胶的情况下尤其重要，因为在将凝胶应用至皮肤时，随着溶剂的蒸发，相互作用可以改变。由于溶剂的蒸发，药物的生物利用度也会改变。本发明的公开内容技术问题已经公知米曲胼作为二水合物具有本质的缺点，首先是其吸湿性相当高。在100% 空气湿度下保持M小时后，米曲胼二水合物的质量由于吸水而增加10%，该物质转变成了浆。此外，米曲胼二水合物不是很稳定在加热时，其迅速损失结晶水合物中的水。反过来，米曲胼二水合物的无水形式不稳定，且极度吸水。以这样的形式，该化合物很快变成有色的且产生非常令人讨厌的气味。因此，米曲胼二水合物的吸湿性和热不稳定性是显著的缺点。此外，米曲胼二水合物在低至40-45°C的温度下活泼地脱水。这意味着含有结晶水合物的米曲胼二水合物剂型的稳定存放在气候很热的国家中相当令人为难。于2006 年3 月 2 日公布的WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ； KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中描述了米曲胼二水合物的外用凝胶制剂，其中使用增稠剂C型羧甲基淀粉钠作为赋形剂，使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯作为防腐剂，使用丙二醇和富马酸作为保湿剂，但该外用凝胶制剂有保质期的问题。用相同的赋形剂制备了凝胶，而活性成分是米曲胼二水合物盐，该制剂公开在2005年2月10日的 W02005012233(GRINDEKS PUBLIC JOINT STOCK CO ;KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS) 中。技术方案
通过本发明，惊奇地发现，通过使用以下用于米曲胼二水合物外用凝胶的赋形剂 作为增稠剂为Carbopol 980、作为防腐剂使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯、作为保湿剂使用丙二醇，并且用氢氧化钠增加外用凝胶的PH，增长了米曲胼二水合物外用凝胶的保质期。有益效果主要的和最重要的优点是米曲胼二水合物外用凝胶具有稳定的制剂且保质期增加。实施本发明的最佳方式对比实验通过使用于2006 年3月 2 日公布的 WO 2006022536 (JOINT STOCK COMPANY GRINDERS ；KALVINS IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)禾口于 2005 年 2 月 10 日公布的 WO 2005012233(GRINDERS PUBLIC JOINT STOCK CO ；KALVINSH IVARS ；BIRMANS ANAT0LIJS)中公开的米曲胼二水合物凝胶制剂提供了对比实验，其对应于下表1中的米曲胼凝胶制剂A。 相应地，米曲胼二水合物凝胶制剂B、C、D、E、F和G是指使用不同类型的卡波姆作为增稠剂。表权利要求
1.一种外用药物组合物，其含有作为活性成分的米曲胼二水合物以及外用可接受的药物赋形剂-增稠剂、保湿剂和防腐剂，其特征在于，使用Carbopol卡波姆980作为增稠剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物在所述组合物中的量为 0. 至 40%。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物的量为2.5%至15%。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述米曲胼二水合物的量为2.5%至10%。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述保湿剂是丙二醇。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯。
全文摘要
用于经皮肤对3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物进行局部外用给药的凝胶组合物，其包含浓度为约2.5％至10％的3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐二水合物以及卡波姆。该组合物还包含药物可接受的赋形剂。
文档编号A61K9/06GK102202651SQ200980143559
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月29日 优先权日2008年10月29日
发明者马里蒙·乔治 申请人:格林代克斯联合股份公司
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