NPM-ALK、RET和BCR-ABL的α-咔啉抑制剂的制作方法
专利名称：NPM-ALK、RET和BCR-ABL的α-咔啉抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制致癌蛋白激酶活性的化合物，和这些化合物在制备药物组合物中的用途，所述致癌蛋白激酶包括酪氨酸激酶例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)，其在不同类型的癌症例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中异常表达和活化；RET(转染期间重排)(Rearranged duringlransfection)，其与遗传性和散发性甲状腺癌的发病有关；和 Bcr-Abl，一种在慢性髓细胞样白血病(CML)患者中经常观察到的致癌融合蛋白。
2.
背景技术：
本发明涉及致癌蛋白激酶包括ALK、RET和Bcr-Abl的抑制剂。抑制剂的通式公开在下文(式I)。所述抑制剂可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症，尤其用于治疗ALK融合蛋白阳性癌症例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)，以及T315I Bcr-Abl阳性癌症例如慢性髓细胞样白血病(CML)和ph+急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，以及与RET有关的甲状腺癌， 例如乳头状甲状腺癌(PTC)和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)。
癌症由控制细胞正常生长、定位和死亡的过程的破坏所导致。这种正常控制机制的丧失是由导致涉及此类过程的正常调节的蛋白质的致癌活化的突变而引起的。
蛋白激酶是催化磷酸从腺苷-5’ -三磷酸(ATP)转移至许多蛋白质中的特定氨基酸残基的酶。通常，蛋白质的磷酰化改变其功能，在一些情况中从无活性的转变为活化的， 在另一些情况中，从活化的转变为无活性的。因此蛋白激酶与细胞功能的许多方面的调节有关，正如大多数的控制细胞生长、存活、分化和运动性的信号转导途径被磷酰化作用所介导。已将蛋白激酶的异常活性与许多癌症和其它疾病相关联。人基因组编码至少518种激酶，其中约90种特异性磷酰化酪氨酸残基的酚羟基。酪氨酸激酶与细胞增殖和存活过程特别相关，它们的异常活化通常导致致癌性转化。
例如，由染色体重排t(2q23 ；5q35)引起的ALK中的结构改变产生了与ALCL相关的NPM/ALK致癌融合蛋白。1 大细胞淋巴瘤占所有非-霍奇金氏(Hodgkin’ s)淋巴瘤的约25%;这些肿瘤的约三分之一是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。而且，患有ALCL的超过一半的患者具有染色体易位，该染色体易位导致核磷蛋白(NPM)基因的5’部分与编码ALK激酶的催化域的序列的符合读框的并列(in-framejuxtaposition)。得到的嵌合基因在强NPM启动子的控制下驱动NPM/ALK致癌融合蛋白的表达。另外的10%的ALCL患者携有其它的ALK融合蛋白。迄今，已经描绘了 11种ALK融合体。在所有情况中，ALK激酶结构域序列融合至在靶细胞中高表达的蛋白质的氨基端蛋白-蛋白相互作用结构域。因此，所述融合搭档提供组成型表达(通过其启动子)和活化(通过寡聚化)。另外，ALK融合蛋白表现出反常的细胞定位。 例如NPM/ALK主要发现于细胞质和核中。相反，野生型ALK是被严格调控的膜内在蛋白质， 其仅在特定胞外配体存在下被活化。ALK在胚胎发育期间的神经系统中正常表达，并在出生时急剧下调，在成人组织中降至几乎不可检测到的水平。已经很好地证明组成型活化的 NPM/ALK是具有转化和致肿瘤性质的强的癌基因。2此外，ALK激酶的重排是肿瘤形成中的极早出现的事件，并且对变异细胞的存活而言是必需的。NPM/ALK和其它ALK融合蛋白变体在淋巴瘤细胞中的高水平表达和它们在淋巴瘤生成中的直接作用以及正常ALK在人体内以低水平表达的事实，表明ALK可能是用于治疗的理想靶点。
1Rabbitss, T. H. Nature, 1994，· 372，143 2Morris, S. W ；Kirstein, M. N. ；Valentine, Μ. B. ；Dittmer, K. G. ；Shapiro, D. N.； Saltman, D.L. ；Look ；Α.Τ.Science,1994，263，1281-1284 慢性髓细胞样白血病(CML)是骨髓增殖性疾病，其特征在于存在修饰的染色体， 称为费城染色体(Ph-染色体)。在八十年代，与该细胞遗传异常相关的分子缺陷得到鉴定，并确定费城染色体是由染色体重排t(9q34 ；22qll)导致的，且其致使形成编码与CML和 ALL相关的致癌Bcr-Abl融合酪氨酸激酶的杂合基因BCR-ABL 3。在二十世纪八十年代后期，就BCR-ABL在CML的发作和进展中的作用而积累的数据表明BCR-ABL为分子靶向治疗方法的最有吸引力的靶点。因此，开始试图抑制癌蛋白质的TK活性，该过程最终导致发现并开发了甲磺酸伊马替尼。伊马替尼已经被临床研究几乎8年(50. 000患者)，就持久的缓解而言取得显著效果。在成功的临床试验期间，对伊马替尼的耐药特别出现在患有急性白血病的患者中，但它也是慢性期患者中的潜在问题。耐药的分子机理已经在Bcr-Abl基因扩增和该基因的催化激酶结构域的突变中得以确定3。突变通过改变催化结构域的构象平衡或改变药物结合位点而致使靶激酶对药物不敏感。这促使人们努力研究以发现能够克服耐药问题的新化合物，例如达沙替尼4、波舒替尼5和尼洛替尼6。与伊马替尼相比，这些第二代抑制剂显示出增强的效力，并能够靶向大多数伊马替尼耐药克隆。然而，它们都不能有效抑制伊马替尼耐药的Bcr-Abl T315I突变体。因此，在分子靶向治疗的选择压力下，看门氨基酸苏氨酸向异亮氨酸的突变(T315I)已经发展为患者中的主要突变3，并已经被证明对于肿瘤对Bcr-Abl激酶选择治疗的耐受是至关重要的7。这些事实表明T315I突变体是开发用于消除该疾病的新选择性治疗的关键靶点。
3Ben-Neriah, Y. ， Daley, G. Q. ， Mes-Masson, Α. M. ， Witte, 0. N. & Baltimore， D.Science. 1986，233，212 4Shah, N. P. , Tran, C. , Lee, F. Y. , Chen, P. , Norris, D. & Sawyers, C. L. Science 2004 305,399-401 5Puttini, Μ. ；Coluccia, Α. Μ. ；Boschelli, F. ；Cleris, L. ；Marchesi, Ε.； Donella-Deana, Α. ；Ahmed, S. ；Redaelli, S. ；Piazza, R. ；Magistroni, V. ；Andreoni, F. ；Scapozza, L. ；Formel1i, F. & Gambacorti—Passerini, C.Cancer Res.2006,66, 11314-11322 6Weisberg, Ε. , Manley, P. W. , Breitenstein, W. , Bruggen, J. , Cowan-Jacob, S. W.， Ray, Α. , Huntly, B. , Fabbro, D. ,Fendrich,G. ,Hall-Meyers, Ε. ,Kung,Α. L. ,et al. Cancer cell.2005 7，129-141 7Gambacorti-Passerini, C. B. , Gunby, R. H. , Piazza, R. , Galietta, Α. , Rostagno, R. & Scapozza, L. LancetOncol. 2003,4, 75-85. RET (转染期间重排)原癌基因与遗传性和散发性甲状腺癌的发作有关8。已经在胞外结构域的催化结构域中描述了活化的突变。此外，已经鉴定了重排形式的RET，其中激酶结构域融合至活化的基因。在所有情况中，RET激酶活性被开启(不依赖于配体结合)并诱导甲状腺细胞的恶变。RET不受控的活性足以引起肿瘤显型，并且其对于引起肿瘤显型是必需的。因此，RET为甲状腺瘤的分子治疗的理想靶点。
在最近几年中已经描述了作为RET抑制剂的多种小分子化合物9。但是，所有这些化合物都是针对其它靶点开发的，并且实际上作用于许多其它激酶。该事实可能在临床实践中引起显著的毒性。因此，对于治疗这类恶性肿瘤，需要RET-选择性抑制剂。
已经采用之前已开发的基于ELISA的体外激酶实验(EP1454992)证明所公开的 ALK、RET和Bcr-Abl突变体T315I的抑制作用。此外，所述化合物对NPM/ALK转化的细胞的细胞活性已经被基于氚化胸苷的细胞增殖抑制实验证明。
本发明的抑制剂具有下式结构或为其药学上可接受的盐。
3.描述 第一方面，本发明提供式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和前药
其中Rl和R2之一是由连接体、间隔基和官能基团组成的结构L-S-X，且另一个选自卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基、羧基或羧基衍生物；R3是 H、甲基、乙氧基甲基或SO2Ph 其中当Rl是结构L-S-X时-L 是选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-的连接体且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[(CH2)nY]m(CH2)p-,其中Y = 0、S或NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素，或不存在或者-L是芳基基团且-S是通过氧原子连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4， 或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的下面结构
且-X是二烷基胺、杂环胺或取代的杂环胺或者L是NH或0 且S是芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述管能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的下列结构
其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团其中当R2是结构L-S-X时-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2CH2-、-C ε c-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-NH-、_0_、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基、烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂烷基，或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素。
2.式(Ia)的根据权利要求1的化合物
其中-L 是选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-的连接体且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为-[(012)1^] 1(012)1)-，其中￥ = 0、5或朋且11、111和？ = 1至3， 条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素，或不存在或者-L是芳基基团且-S是通过氧原子连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4， 或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团或者 L是NH 且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或不存在-R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基或羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
3.式(Ib)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2CH2-、-C ε c-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-NH-、_0_、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-,其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂烷基或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、取代的烯烃、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，或如在1(a)中定义的-L-S-X基团-R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
4.式(IIa)的根据权利要求1的化合物
其中L是NH或0 且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的以下结构其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉
或者-L 是连接体，其选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m (CH2)p-,其中Y = 0、S或NH，且n、m和ρ = 1至 3，条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素或不存在或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4，或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团 -R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基或羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
5.式(IIb)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2-CH2-、-CeC-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基取代的杂烷基，或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、E或Z取代的烯烃、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，芳基胺、取代的芳基胺或如在II (a)中定义的-L-S-X基团 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
6.式(IIIa)的根据权利要求1的化合物
其中L是NH或0且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的下列结构
其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L 是连接体，其选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2) nY]m (CH2)p-,其中￥ = 0、3或朋，且11、111和？ = 1至 3，条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素或不存在或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4，或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团 -R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基、羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
7.式(IIIb)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2-CH2-、-CEC-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，芳基胺、取代的芳基胺或烷氧基基团、或如在结构 IIKa)中定义的-L-S-X基团-R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
8.根据权利要求1-7的化合物，其选自6-乙酰基-2-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R242)6-乙酰基-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R253)2-溴-1-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b] Π引哚-6-基)乙酮(R251)2-溴-1-(2-氯-9Η-吡啶并[2,3-b] Π引哚-6-基)乙酮(1)6-苯甲酰基-2-甲基-9Η-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R243)2-氧代-2-[2-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基]乙酸甲酯(R241)2-氧代-2-[3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基]乙酸甲酯O)3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛(R267)6-甲酰基-2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁基酯(3)2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸(5) 2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸(6)N，N- 二乙基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酰胺(7) N，N- 二异丙基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-甲酰胺(8)6-.溴-2-氯--9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(9)6-.溴-3-氯--9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R252)6-.溴-4-氯--9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(10)4-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-4-氧代-丁酸(11)4-(2-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-4-氧代-丁酸(12)1-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-2-苯基硫烷基乙酮(R275)1-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酮2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙酮(R273) 2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚-6-基)乙酮 (R274)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-O，2-二甲基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R284)1-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚-6-基)-2-(N，N-二乙基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R283)2-(3-溴苯基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙酮(R279) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(2-苯氧基乙基硫烷基)乙酮(似80) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)-2-(4，5-二氢噻唑-2-基硫烷基)乙酮(R282)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(5-甲氧基苯并噻唑_2_基硫烷基)乙酮(R301)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(3-羟基丙基硫烷基)乙酮(R312) 1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(N，N-二乙基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R305)1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-苯基硫烷基乙酮(R306) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基)丁烷_1，4_ 二酮 (R303)1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基)丁烷_1，4_ 二酮 (R 302)4-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-氧代丁酰胺(R304)3-氯-6-(2，-硝基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚(R267)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -硝基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(14)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -硝基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(15)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -氨基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(16)N-0-(9-(苯磺酰基)-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙基)苯甲酰胺(17)N42-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_6_基)乙基)苯甲酰胺(似65)9-苯磺酰基-6-溴-2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(19)9-苯磺酰基-6-溴-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(20)9-苯磺酰基-6-溴-4-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(21)9-苯磺酰基-3-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚Q6)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(27)(E)-9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(28)9-苯磺酰基-2-氯-6- (3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚Q9)9-苯磺酰基-3-氯-6-(4-(吗啉-4-基)甲基苯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(30)9-苯磺酰基-3-氯-6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(31)9-苯磺酰基-2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(32)9-苯磺酰基-2-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(33)9-苯磺酰基-4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(34)9-苯磺酰基-4-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(35)9-苯磺酰基_2，6-二甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(36)9-苯磺酰基_4，6-二甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(37)4-(3-氯-9-(苯磺酰基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)苯酚(38)3-(4-(9-(苯磺酰基)-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)苯氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺(39)9-(苯磺酰基)-3-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-9H-吡啶并[2， 3-b]吲哚(40)3-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R277)3-氯-6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(R308)2-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(41)(E)-3-氯-6-(2，-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R250)3-氯-6-(4-(吗啉-4-基)甲基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R313) 2，6-二 (4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R311)3-(4-(3-氯-9!1-吡啶并[2,3-b] 口引哚_6_基)苯氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺(R337) 3-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R347) 9-苯磺酰基-6- (4-甲氧基苯基)-2- (2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚03) 9-苯磺酰基-2-(呋喃-2-基)-6- (3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚04) 9-苯磺酰基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2’ -苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚 (45)6-(4-甲氧基苯基)-3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R315) 6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 (R307)6- -(吗啉-4-基)甲基苯基)-3- ，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R314) (E)-3-(2-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R358) N，N-二乙基-3-(4-(3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚_6_基)苯氧基) 丙-1-胺(R338)N-(苯基)-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_2_胺(R320) N-(3-硝基苯基)-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_2_胺(R332) N-(3-甲氧基苯基)-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_胺(R352)2-(N，N-(二乙基氨基)乙硫基)-142-(3-硝基苯基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)乙酮(R321)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2-苯基乙炔基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(59)3-氯-6-(2-苯基乙炔基)-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚(60)9-(苯磺酰基)-3-氯-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(61) 3-氯-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R351)3_(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-6-苯乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R354) (E)-3-(2，-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(4-羟基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R361) 3-((E)-2，-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(E)-(苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R359)6-(4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R356)3-(6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_基)苯胺(R357)N-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_基)苯基)苯磺酰胺(R360)。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-8中任何一项的化合物以及适当的赋形剂或载体。
10.根据权利要求1-8中任何一项的化合物在制备能够抑制致癌蛋白激酶活性的治疗剂中的用途，所述致癌蛋白激酶选自间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ALK/NPM、RET(转染期间重排)、Bcr-Abl 和 T315I Bcr-Abl。
11.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其用作药物。
12.根据权利要求1-8中任何一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中增殖性疾病是癌症。
14.根据权利要求13的用途，其中所述癌症表达致癌ALK融合蛋白，例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
15.根据权利要求14的用途，其中ALK融合蛋白是ALK/NPM。
16.根据权利要求13的用途，其中所述癌症表达Bcr-Abl或T315IBcr_Abl蛋白激酶， 例如慢性髓细胞样白血病(CML)和Ph+急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。
17.根据权利要求13的用途，其中所述癌症是与RET有关的遗传性或散发性甲状腺癌。
18.根据权利要求17的用途，其中甲状腺癌是乳头状甲状腺癌(PTC)和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)。
全文摘要
本发明涉及其中R1、R2和R3如说明书中所定义的式(I)化合物、它们的药物组合物和其用于治疗表达致癌ALK蛋白的癌症的用途，所述癌症特别是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
文档编号A61P35/00GK102203092SQ200980144027
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年9月8日
发明者帕瑟里尼 C·甘巴科尔蒂, L·莫洛格尼, L·斯卡波扎, S·阿迈德, P·G·格克日安, D·盖拉尔, F·波波维奇, B·约瑟夫, C·施耐德, P·加西亚 申请人:米兰-比科卡大学, 日内瓦大学, 克洛德贝纳尔里昂第一大学
技术领域：
本发明涉及能够抑制致癌蛋白激酶活性的化合物，和这些化合物在制备药物组合物中的用途，所述致癌蛋白激酶包括酪氨酸激酶例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)，其在不同类型的癌症例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中异常表达和活化；RET(转染期间重排)(Rearranged duringlransfection)，其与遗传性和散发性甲状腺癌的发病有关；和 Bcr-Abl，一种在慢性髓细胞样白血病(CML)患者中经常观察到的致癌融合蛋白。
2.
背景技术：
本发明涉及致癌蛋白激酶包括ALK、RET和Bcr-Abl的抑制剂。抑制剂的通式公开在下文(式I)。所述抑制剂可用于治疗过度增殖性疾病例如癌症，尤其用于治疗ALK融合蛋白阳性癌症例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)，以及T315I Bcr-Abl阳性癌症例如慢性髓细胞样白血病(CML)和ph+急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，以及与RET有关的甲状腺癌， 例如乳头状甲状腺癌(PTC)和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)。
癌症由控制细胞正常生长、定位和死亡的过程的破坏所导致。这种正常控制机制的丧失是由导致涉及此类过程的正常调节的蛋白质的致癌活化的突变而引起的。
蛋白激酶是催化磷酸从腺苷-5’ -三磷酸(ATP)转移至许多蛋白质中的特定氨基酸残基的酶。通常，蛋白质的磷酰化改变其功能，在一些情况中从无活性的转变为活化的， 在另一些情况中，从活化的转变为无活性的。因此蛋白激酶与细胞功能的许多方面的调节有关，正如大多数的控制细胞生长、存活、分化和运动性的信号转导途径被磷酰化作用所介导。已将蛋白激酶的异常活性与许多癌症和其它疾病相关联。人基因组编码至少518种激酶，其中约90种特异性磷酰化酪氨酸残基的酚羟基。酪氨酸激酶与细胞增殖和存活过程特别相关，它们的异常活化通常导致致癌性转化。
例如，由染色体重排t(2q23 ；5q35)引起的ALK中的结构改变产生了与ALCL相关的NPM/ALK致癌融合蛋白。1 大细胞淋巴瘤占所有非-霍奇金氏(Hodgkin’ s)淋巴瘤的约25%;这些肿瘤的约三分之一是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)。而且，患有ALCL的超过一半的患者具有染色体易位，该染色体易位导致核磷蛋白(NPM)基因的5’部分与编码ALK激酶的催化域的序列的符合读框的并列(in-framejuxtaposition)。得到的嵌合基因在强NPM启动子的控制下驱动NPM/ALK致癌融合蛋白的表达。另外的10%的ALCL患者携有其它的ALK融合蛋白。迄今，已经描绘了 11种ALK融合体。在所有情况中，ALK激酶结构域序列融合至在靶细胞中高表达的蛋白质的氨基端蛋白-蛋白相互作用结构域。因此，所述融合搭档提供组成型表达(通过其启动子)和活化(通过寡聚化)。另外，ALK融合蛋白表现出反常的细胞定位。 例如NPM/ALK主要发现于细胞质和核中。相反，野生型ALK是被严格调控的膜内在蛋白质， 其仅在特定胞外配体存在下被活化。ALK在胚胎发育期间的神经系统中正常表达，并在出生时急剧下调，在成人组织中降至几乎不可检测到的水平。已经很好地证明组成型活化的 NPM/ALK是具有转化和致肿瘤性质的强的癌基因。2此外，ALK激酶的重排是肿瘤形成中的极早出现的事件，并且对变异细胞的存活而言是必需的。NPM/ALK和其它ALK融合蛋白变体在淋巴瘤细胞中的高水平表达和它们在淋巴瘤生成中的直接作用以及正常ALK在人体内以低水平表达的事实，表明ALK可能是用于治疗的理想靶点。
1Rabbitss, T. H. Nature, 1994，· 372，143 2Morris, S. W ；Kirstein, M. N. ；Valentine, Μ. B. ；Dittmer, K. G. ；Shapiro, D. N.； Saltman, D.L. ；Look ；Α.Τ.Science,1994，263，1281-1284 慢性髓细胞样白血病(CML)是骨髓增殖性疾病，其特征在于存在修饰的染色体， 称为费城染色体(Ph-染色体)。在八十年代，与该细胞遗传异常相关的分子缺陷得到鉴定，并确定费城染色体是由染色体重排t(9q34 ；22qll)导致的，且其致使形成编码与CML和 ALL相关的致癌Bcr-Abl融合酪氨酸激酶的杂合基因BCR-ABL 3。在二十世纪八十年代后期，就BCR-ABL在CML的发作和进展中的作用而积累的数据表明BCR-ABL为分子靶向治疗方法的最有吸引力的靶点。因此，开始试图抑制癌蛋白质的TK活性，该过程最终导致发现并开发了甲磺酸伊马替尼。伊马替尼已经被临床研究几乎8年(50. 000患者)，就持久的缓解而言取得显著效果。在成功的临床试验期间，对伊马替尼的耐药特别出现在患有急性白血病的患者中，但它也是慢性期患者中的潜在问题。耐药的分子机理已经在Bcr-Abl基因扩增和该基因的催化激酶结构域的突变中得以确定3。突变通过改变催化结构域的构象平衡或改变药物结合位点而致使靶激酶对药物不敏感。这促使人们努力研究以发现能够克服耐药问题的新化合物，例如达沙替尼4、波舒替尼5和尼洛替尼6。与伊马替尼相比，这些第二代抑制剂显示出增强的效力，并能够靶向大多数伊马替尼耐药克隆。然而，它们都不能有效抑制伊马替尼耐药的Bcr-Abl T315I突变体。因此，在分子靶向治疗的选择压力下，看门氨基酸苏氨酸向异亮氨酸的突变(T315I)已经发展为患者中的主要突变3，并已经被证明对于肿瘤对Bcr-Abl激酶选择治疗的耐受是至关重要的7。这些事实表明T315I突变体是开发用于消除该疾病的新选择性治疗的关键靶点。
3Ben-Neriah, Y. ， Daley, G. Q. ， Mes-Masson, Α. M. ， Witte, 0. N. & Baltimore， D.Science. 1986，233，212 4Shah, N. P. , Tran, C. , Lee, F. Y. , Chen, P. , Norris, D. & Sawyers, C. L. Science 2004 305,399-401 5Puttini, Μ. ；Coluccia, Α. Μ. ；Boschelli, F. ；Cleris, L. ；Marchesi, Ε.； Donella-Deana, Α. ；Ahmed, S. ；Redaelli, S. ；Piazza, R. ；Magistroni, V. ；Andreoni, F. ；Scapozza, L. ；Formel1i, F. & Gambacorti—Passerini, C.Cancer Res.2006,66, 11314-11322 6Weisberg, Ε. , Manley, P. W. , Breitenstein, W. , Bruggen, J. , Cowan-Jacob, S. W.， Ray, Α. , Huntly, B. , Fabbro, D. ,Fendrich,G. ,Hall-Meyers, Ε. ,Kung,Α. L. ,et al. Cancer cell.2005 7，129-141 7Gambacorti-Passerini, C. B. , Gunby, R. H. , Piazza, R. , Galietta, Α. , Rostagno, R. & Scapozza, L. LancetOncol. 2003,4, 75-85. RET (转染期间重排)原癌基因与遗传性和散发性甲状腺癌的发作有关8。已经在胞外结构域的催化结构域中描述了活化的突变。此外，已经鉴定了重排形式的RET，其中激酶结构域融合至活化的基因。在所有情况中，RET激酶活性被开启(不依赖于配体结合)并诱导甲状腺细胞的恶变。RET不受控的活性足以引起肿瘤显型，并且其对于引起肿瘤显型是必需的。因此，RET为甲状腺瘤的分子治疗的理想靶点。
在最近几年中已经描述了作为RET抑制剂的多种小分子化合物9。但是，所有这些化合物都是针对其它靶点开发的，并且实际上作用于许多其它激酶。该事实可能在临床实践中引起显著的毒性。因此，对于治疗这类恶性肿瘤，需要RET-选择性抑制剂。
已经采用之前已开发的基于ELISA的体外激酶实验(EP1454992)证明所公开的 ALK、RET和Bcr-Abl突变体T315I的抑制作用。此外，所述化合物对NPM/ALK转化的细胞的细胞活性已经被基于氚化胸苷的细胞增殖抑制实验证明。
本发明的抑制剂具有下式结构或为其药学上可接受的盐。
3.描述 第一方面，本发明提供式(I)化合物
权利要求
1.式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐和前药
其中Rl和R2之一是由连接体、间隔基和官能基团组成的结构L-S-X，且另一个选自卤素、烷基、取代的烷基、杂烷基、取代的杂烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基、羧基或羧基衍生物；R3是 H、甲基、乙氧基甲基或SO2Ph 其中当Rl是结构L-S-X时-L 是选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-的连接体且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[(CH2)nY]m(CH2)p-,其中Y = 0、S或NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素，或不存在或者-L是芳基基团且-S是通过氧原子连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4， 或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的下面结构
且-X是二烷基胺、杂环胺或取代的杂环胺或者L是NH或0 且S是芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述管能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的下列结构
其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团其中当R2是结构L-S-X时-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2CH2-、-C ε c-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-NH-、_0_、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基、烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂烷基，或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素。
2.式(Ia)的根据权利要求1的化合物
其中-L 是选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-的连接体且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为-[(012)1^] 1(012)1)-，其中￥ = 0、5或朋且11、111和？ = 1至3， 条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素，或不存在或者-L是芳基基团且-S是通过氧原子连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4， 或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团或者 L是NH 且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或不存在-R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基或羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
3.式(Ib)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2CH2-、-C ε c-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-NH-、_0_、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-,其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的杂烷基或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、取代的烯烃、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、 取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，或如在1(a)中定义的-L-S-X基团-R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
4.式(IIa)的根据权利要求1的化合物
其中L是NH或0 且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的以下结构其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉
或者-L 是连接体，其选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m (CH2)p-,其中Y = 0、S或NH，且n、m和ρ = 1至 3，条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素或不存在或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4，或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团 -R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基或羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
5.式(IIb)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2-CH2-、-CeC-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y-，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基取代的杂烷基，或不存在，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、E或Z取代的烯烃、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，芳基胺、取代的芳基胺或如在II (a)中定义的-L-S-X基团 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
6.式(IIIa)的根据权利要求1的化合物
其中L是NH或0且S是芳基或杂芳基基团且X是官能基团或选自芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基的间隔基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2)nY]m(CH2)p-，其中Y = 0、S或 NH，n、m = 1至3，且ρ = 0至4，条件是当m是2或3时，η不是1，所述间隔基带有官能基团，所述官能基团包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、商素或在所述芳基基团3-位 (间位)的下列结构
其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12 杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L 是连接体，其选自-C 三 C-、-CH = CH-、-C (CH3) = CH-或-CH2-CH2-且-S是芳基、杂芳基、烷基、杂烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基基团定义为_[ (CH2) nY]m (CH2)p-,其中￥ = 0、3或朋，且11、111和？ = 1至 3，条件是当m是2或3时，η不是1 且-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、烷基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基、卤素或不存在或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团4-位(对位)的-O-(CH2)n-,其中η= 1至4，或通过酰胺氮连接在所述芳基基团3-位(间位)的以下结构
且-X是二烷基胺NRaRb，其中Ra和或Rb独立地是氢或选自C1-Cltl烷基基团、C3-C7环烷基基团、芳基基团、C3-C12杂环的基团，或Ra和Rb连接起来与氮一起形成杂环，例如任选取代的哌啶、哌嗪或吗啉或者-L是芳基基团且-S是连接在所述芳基基团3-位(间位)的NH 且-X是芳烃磺酰基或烷烃磺酰基基团-soj。，其中I 。是芳基、烷基或三氟烷基基团 -R2是卤素、烷基、取代的烷基、芳基乙烯基、取代的芳基乙烯基、乙烯基、取代的乙烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、取代的草酰基、硝基、硝基乙烯基、氨基、取代的氨基、甲酰基、羧基或羧基衍生物 -R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
7.式(IIIb)的根据权利要求1的化合物
其中-L是连接体，其选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-CH2-CH2-、-CEC-、-CH =CH-、-C (CH3) = CH-、-C (0) CH2CH2C (0)-或-C (0) CH2Y，其中 Y = S、0、NH 或不存在-S是间隔基，其选自芳基、杂芳基、杂烷基或烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义-X是官能基团，其包括醚、胺、醇、亚砜、砜、磺酰胺、四唑、羧酸、酰胺、硝基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环、取代的杂环、杂芳基、取代的杂芳基或卤素-Rl是卤素、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂烷基、取代的杂烷基，其中杂烷基如上文所定义，芳基胺、取代的芳基胺或烷氧基基团、或如在结构 IIKa)中定义的-L-S-X基团-R3 = H、Me、SO2Ph或乙氧基甲基。
8.根据权利要求1-7的化合物，其选自6-乙酰基-2-甲基-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R242)6-乙酰基-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R253)2-溴-1-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b] Π引哚-6-基)乙酮(R251)2-溴-1-(2-氯-9Η-吡啶并[2,3-b] Π引哚-6-基)乙酮(1)6-苯甲酰基-2-甲基-9Η-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R243)2-氧代-2-[2-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基]乙酸甲酯(R241)2-氧代-2-[3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基]乙酸甲酯O)3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛(R267)6-甲酰基-2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-9-甲酸叔丁基酯(3)2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲醛3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸(5) 2-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酸(6)N，N- 二乙基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-甲酰胺(7) N，N- 二异丙基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-甲酰胺(8)6-.溴-2-氯--9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(9)6-.溴-3-氯--9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R252)6-.溴-4-氯--9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(10)4-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-4-氧代-丁酸(11)4-(2-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-4-氧代-丁酸(12)1-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-2-苯基硫烷基乙酮(R275)1-(3-氯-9H--吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)-2-(吡啶-2-基硫烷基)乙酮2-(苯并噻唑-2-基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙酮(R273) 2-(1Η-苯并咪唑-2-基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚-6-基)乙酮 (R274)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-O，2-二甲基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R284)1-(3-氯-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚-6-基)-2-(N，N-二乙基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R283)2-(3-溴苯基硫烷基)-1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙酮(R279) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(2-苯氧基乙基硫烷基)乙酮(似80) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)-2-(4，5-二氢噻唑-2-基硫烷基)乙酮(R282)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(5-甲氧基苯并噻唑_2_基硫烷基)乙酮(R301)1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(3-羟基丙基硫烷基)乙酮(R312) 1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-(N，N-二乙基氨基乙基硫烷基)乙酮 (R305)1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-2-苯基硫烷基乙酮(R306) 1-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基)丁烷_1，4_ 二酮 (R303)1-(2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-4-甲基哌嗪-1-基)丁烷_1，4_ 二酮 (R 302)4-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)-N-(4-甲氧基苄基)-4-氧代丁酰胺(R304)3-氯-6-(2，-硝基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚(R267)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -硝基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(14)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -硝基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(15)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’ -氨基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(16)N-0-(9-(苯磺酰基)-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚-6-基)乙基)苯甲酰胺(17)N42-(3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_6_基)乙基)苯甲酰胺(似65)9-苯磺酰基-6-溴-2-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(19)9-苯磺酰基-6-溴-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(20)9-苯磺酰基-6-溴-4-氯-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(21)9-苯磺酰基-3-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚Q6)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(27)(E)-9-苯磺酰基-3-氯-6-(2’-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(28)9-苯磺酰基-2-氯-6- (3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚Q9)9-苯磺酰基-3-氯-6-(4-(吗啉-4-基)甲基苯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(30)9-苯磺酰基-3-氯-6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(31)9-苯磺酰基-2-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(32)9-苯磺酰基-2-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(33)9-苯磺酰基-4-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(34)9-苯磺酰基-4-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(35)9-苯磺酰基_2，6-二甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(36)9-苯磺酰基_4，6-二甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(37)4-(3-氯-9-(苯磺酰基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-6-基)苯酚(38)3-(4-(9-(苯磺酰基)-3-氯-9H-吡啶并[2，3-b]昭丨哚-6-基)苯氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺(39)9-(苯磺酰基)-3-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-9H-吡啶并[2， 3-b]吲哚(40)3-氯-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R277)3-氯-6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚(R308)2-氯-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(41)(E)-3-氯-6-(2，-(4-甲氧基苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R250)3-氯-6-(4-(吗啉-4-基)甲基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R313) 2，6-二 (4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R311)3-(4-(3-氯-9!1-吡啶并[2,3-b] 口引哚_6_基)苯氧基)-N，N-二乙基丙-1-胺(R337) 3-氯-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R347) 9-苯磺酰基-6- (4-甲氧基苯基)-2- (2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚03) 9-苯磺酰基-2-(呋喃-2-基)-6- (3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚04) 9-苯磺酰基-6-(4-甲氧基苯基)-4-(2’ -苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3_b]吲哚 (45)6-(4-甲氧基苯基)-3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]叼丨哚(R315) 6-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚 (R307)6- -(吗啉-4-基)甲基苯基)-3- ，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R314) (E)-3-(2-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R358) N，N-二乙基-3-(4-(3-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚_6_基)苯氧基) 丙-1-胺(R338)N-(苯基)-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_2_胺(R320) N-(3-硝基苯基)-6-(2，-苯基乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚_2_胺(R332) N-(3-甲氧基苯基)-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_胺(R352)2-(N，N-(二乙基氨基)乙硫基)-142-(3-硝基苯基氨基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-6-基)乙酮(R321)9-苯磺酰基-3-氯-6-(2-苯基乙炔基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(59)3-氯-6-(2-苯基乙炔基)-9H-吡啶并[2,3-b]口引哚(60)9-(苯磺酰基)-3-氯-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(61) 3-氯-6-(2，-苯基乙基)-9H-吡啶并[2,3-b] 口引哚(R351)3_(苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)-6-苯乙基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R354) (E)-3-(2，-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(4-羟基苯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R361) 3-((E)-2，-(3-氟苯基)乙烯基)-6-(E)-(苯基)乙烯基)-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚(R359)6-(4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚(R356)3-(6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_基)苯胺(R357)N-(3-(6-(4-甲氧基苯基)-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚_3_基)苯基)苯磺酰胺(R360)。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1-8中任何一项的化合物以及适当的赋形剂或载体。
10.根据权利要求1-8中任何一项的化合物在制备能够抑制致癌蛋白激酶活性的治疗剂中的用途，所述致癌蛋白激酶选自间变性淋巴瘤激酶(ALK)、ALK/NPM、RET(转染期间重排)、Bcr-Abl 和 T315I Bcr-Abl。
11.根据权利要求1-8中任何一项的化合物，其用作药物。
12.根据权利要求1-8中任何一项的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12的用途，其中增殖性疾病是癌症。
14.根据权利要求13的用途，其中所述癌症表达致癌ALK融合蛋白，例如间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
15.根据权利要求14的用途，其中ALK融合蛋白是ALK/NPM。
16.根据权利要求13的用途，其中所述癌症表达Bcr-Abl或T315IBcr_Abl蛋白激酶， 例如慢性髓细胞样白血病(CML)和Ph+急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。
17.根据权利要求13的用途，其中所述癌症是与RET有关的遗传性或散发性甲状腺癌。
18.根据权利要求17的用途，其中甲状腺癌是乳头状甲状腺癌(PTC)和多发性内分泌腺瘤2型(MEN2)。
全文摘要
本发明涉及其中R1、R2和R3如说明书中所定义的式(I)化合物、它们的药物组合物和其用于治疗表达致癌ALK蛋白的癌症的用途，所述癌症特别是间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、炎性肌纤维母细胞性肿瘤(IMT)和非小细胞肺癌(NSCLC)。
文档编号A61P35/00GK102203092SQ200980144027
公开日2011年9月28日 申请日期2009年8月27日 优先权日2008年9月8日
发明者帕瑟里尼 C·甘巴科尔蒂, L·莫洛格尼, L·斯卡波扎, S·阿迈德, P·G·格克日安, D·盖拉尔, F·波波维奇, B·约瑟夫, C·施耐德, P·加西亚 申请人:米兰-比科卡大学, 日内瓦大学, 克洛德贝纳尔里昂第一大学
最新回复(0)