释放一氧化氮的氨基酸酯化合物、组成物及使用方法
专利名称：释放一氧化氮的氨基酸酯化合物、组成物及使用方法
技术领域：
本发明一般涉及包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类、包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂， 其中该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团。本发明还提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂。本发明也提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组剂，其可选择性地由至少一个一氧化氮释放基团及/或至少一个治疗试剂取代。本发明也提供(a)治疗心血管疾病；(b) 治疗肾血管疾病；(c)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍； (f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法。一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团。脂肪族一氧化氮供体基团优选为(CH2)n-ONO2但可为芳香族或其组合。
背景技术：
血管细胞中的正常代谢过程与活性氧中间体有关，且必须中和该活性氧中间体以减小氧化性损伤及细胞功能障碍至最低限。在一般障碍的情况下，或在多种疾病的共同危险因子的存在下活性氧物种(R0Q会大量产生，且其合成速率及流动速率一般会超出内源抗氧化机制的能力范围。例如，血胆脂醇过多、高血糖症(Keaney等人，Circulation,99 189-191 (1999))、吸烟、高同型半胱氨酸血症、高血压及动脉硬化皆会伴随血浆增加及组织活性氧物种的产生。多种血管舒张药物通过一氧化氮生成效果而起作用，例如硝化甘油用于心绞痛、 单硝酸异山梨醇及二硝酸异山梨醇用于长期防止并纾缓心绞痛、硝普纳用于子痫，以及磷酸二酯酶抑制剂用于勃起功能障碍。然而，这些分子多数具有相当高水平的毒性，或存在效果受限或有副作用的其它问题。提供一氧化氮的氨基酸酯类具有高生物可利用性、低毒性水平，而且其释放模式可通过酯链长度(n = 1 10)或所选择的胺基酸来修饰。
发明内容
第一实施例中公开包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物及其医药上可接受的盐类。该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团，该杂环一氧化氮供体基团是通过一个或一个以上部位，如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)及/或氮来连接于氨基酸酯化合物，其优选为氧化呋咱、斯德酮亚胺类、恶三唑-5-酮类及/或恶三唑-5-亚胺类。本发明主旨进一步涉及由其本身或与其它治疗试剂结合来增大一氧化氮生理水平的组成物，其中该结合可减少负面的副作用如高血压或胃溃疡，或者与提供一氧化氮的酯胺基酸的一氧化氮源组合时对治疗试剂的治疗成效具正面效果。本发明主旨也基于以下发现供给包含至少一个一氧化氮释放基团的至少一种氨基酸酯化合物或其医药上可接受的盐类，可将其用于目标部位处的一氧化氮传送。一氧化氮供体包括例如S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、N-氧-N-亚硝胺、SPM 3672、SPM 5185,SPM 5186及其类似物，以及一氧化氮合酶的各种同工酶的受质。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物，该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO) 及/或杂环一氧化氮供体基团。该一氧化氮供体基团优选为(CH2)n-ONO2本发明提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组成物及/或至少一个治疗试剂。 该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团，该治疗试剂则包括，但未限于醛固酮拮抗剂、 α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶_2(C0XD抑制剂及其两种或两种以上组合。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、洋地黄、 利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。本发明的另一实施例提供包含治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物及至少一个治疗试剂。该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，该治疗试剂则是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、利尿剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。本发明也提供病患所需的(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(C)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含提供病患治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物，该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，以及提供至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶_2(C0XD抑制剂及其两种或两种以上组合。本发明选择性地进一步包含提供至少一个一氧化氮供体化合物。在本发明的此实施例中，该方法可涉及(i)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物；(ii) 提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它血管舒张剂；(iii)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它治疗试剂；或(iv)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其它血管舒张剂和其它治疗试剂。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、肾上腺素拮抗剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、一氧化氮供体及/ 或治疗试剂能以独立或作为相同组成物的成分的方式，提供于一种或一种以上医药上可接受的载体中。本发明的另一实施例提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组剂，该化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，以及提供至少一个血管舒张剂供体化合物。该组剂可进一步包含至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II 拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0X1)抑制剂及其两种或两种以上组合。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、该一氧化氮供体及/或治疗试剂可为组剂中的独立成分， 或可为一种或一种以上医药上可接受的载体中的组成物的形式。
具体实施例方式本发明的这些内容和其它内容将详述于此。以下术语定义如下“氨基酸酯化合物”意指氨基酸与单硝化烷二醇或单硝化烯二醇的缩合产物。本领域技术人员可知缩合反应也可涉及，但未限于二肽、三肽及硝化醇类，该硝化醇类含有脂肪族、烷基或芳香族官能团，以及其它连接于烷二醇或烯二醇的一氧化氮基团。可促进氨基酸或二肽与短链单硝化烷二醇诸如1，3_丙二醇或1，4_ 丁二醇的反应如缩合反应。“心血管疾病或障碍”意指任何以往技术中已知的疾病或障碍，其包括，但未限于充血性心力衰竭，再狭窄，高血压(如肺动脉高压，不稳定高血压，原发性高血压，低肾素高血压，盐敏感性高血压，低肾素，盐敏感性高血压，血栓栓塞性肺动脉高压，怀孕引起的高血压，肾性高血压，与高血压有关的末期肾脏疾病，与心血管外科手术相关的高血压，与左心室肥厚相关的高血压等)，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛(包括长期，稳定，不稳定和变异(Prinzmetal)心绞痛)，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生，血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，血栓性闭塞与隐脑血管意外等等。“血栓栓塞性事件”包括但不限于缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、血栓形成(如再狭窄、动脉血栓形成、冠状动脉血栓形成、心脏瓣膜血栓形成、冠状动脉狭窄、支架内血栓形成、移植血栓形成、第一及继发性栓塞性中风等)、血栓栓塞(如肺栓塞、脑血栓形成等)、血栓性静脉炎、血小板低下症、出血疾病、血栓性闭塞及再闭塞、及急性血管事件。有发展为血栓栓塞性事件风险的病患，可包括具有家族历史或遗传上倾向血栓栓塞性失调，其具有缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、这些不稳定型心绞痛或慢性稳定型心绞痛的病患及改变前列环素/血栓素A2动态平衡的病患或高于血栓素A2正常水平导致血栓风险的增加，包括具有糖尿病和类风湿关节炎的病患。“氧化压力造成的疾病”是指任何疾病包含有自由基产生或自由基化合物产生，例如，动脉粥样化(atherogenesis)，粥样硬化，动脉硬化，动脉粥样硬化 (atherosclerosis)，与高血压相关的血管肥厚，高脂蛋白血症，通过老化产生正常血管病变，甲状旁腺(parathyroidal)反应性增生，肾脏疾病(如急性或慢性)，肿瘤疾病，炎症性疾病，神经系统和急性支气管疾病，肿瘤，缺血再灌注综合症，关节炎，败血症，认知功能障碍，内毒素休克，内毒素引起的器官功能衰竭等等。“肾血管性(Renovascular)疾病”是指肾脏系统的任何疾病或功能障碍，包括但不限于，肾功能衰竭(如急性或慢性)，肾功能不全，肾水肿，急性肾炎，肾功能衰竭少尿，与严重高血压相关的肾功能恶化，单侧器质性(unilateral perechymal)肾脏疾病， 多囊性肾脏疾病，慢性肾盂肾炎，肾功能不全相关的肾脏疾病，透析或肾移植相关的并发症，肾性高血压，肾病(η印hropathy)，肾小球肾炎，硬皮病(scleroderma)，肾小球硬化， 以及类似“血管内皮功能障碍”是指血管内皮细胞执行任何生理过程中能力受损，尤其是一氧化氮的产生不论病因如何。这可藉由评估例如微创技术，例如冠状动脉活性的乙酰胆碱(acetylcholine)或乙酰甲胆碱(methacholine)等，或由非侵入性技术，例如，血液流量测量，肱动脉血流扩张于手臂肘部上方或下方使用压力袖袋闭塞(cuffocclusion)， 肱动脉超声波检查，成像技术，测量循环生物标志物，如非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)等。对于后者的测量，在被诊断血管内皮功能障碍(endothelial dysfunction)的病患中，内皮依赖性血流介导的血管扩张(dialation)将会降低。“用于治疗血管内皮功能障碍的方法”包括但不限于发病前的治疗/血管内皮功能障碍引起或可能产生疾病的诊断，例如，动脉粥样硬化，高血压，糖尿病，充血性心力衰竭失败等。“用于治疗血管内皮功能障碍所引起疾病的方法”包括但不限于治疗任何由内皮细胞功能障碍所产生的疾病，例如，动脉硬化，充血性心力衰竭，高血压，心血管疾病，脑血管疾病，肾疾病，肠系膜血管疾病(mesenteric vascular diseases)，肺血管疾病，眼部血管疾病，周围血管疾病，周边缺血性疾病等。“治疗试剂”是指任何可用于治疗或预防此处所述疾病的治疗试剂。“治疗试剂” 包括，例如醛固酮拮抗剂、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物 (降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0X1)抑制剂等。治疗试剂包括其医药上可接受的盐类，前药(pro-drugs)及其医药上衍生物，包括但不限于相对应的亚硝化及/或亚硝基化及/或脂肪族或杂环一氧化氮供体衍生物。尽管一氧化氮供体具有治疗活性，“治疗试剂”一词并不包括此处提及的一氧化氮供体，因为一氧化氮供体将分别定义。“前药”是指一种在体内更加活跃的化合物。“抗氧化剂”是指可以反应和淬灭(quench)自由基活性的任何化合物。“血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂”是表示可以抑制一种酶催化血管紧张素I转化为血管紧张素II的化合物。ACE抑制剂包括但不限于，氨基酸及其衍生物，肽类包括二-和三-肽，及ACE的抗体通过抑制ACE的活性干预肾素血管紧张素系统，从而减少或消除该升压物质血管紧张素II的形成。“血管紧张素II拮抗剂”是指干扰血管紧张素II的作用、合成或分解代谢 (catabolism)的化合物。血管紧张素II拮抗剂包括肽类化合物和非肽类化合物，包括但不限于血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂，分解代谢血管紧张素I的激活剂， 防止从血管紧张素II合成血管紧张素I的防止剂。肾素血管紧张素系统参与调节血流动力学(hemodynamics)，及水和电解质平衡。当增加这些参数的因子往往抑制其功能时，该些降低血容量、肾灌注压，或血浆中钠含量的因子往往激活该系统。“抗-高脂血症化合物”是指任何化合物或制剂，其具有修饰血清胆固醇含量的实益，例如降低血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，或抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化， 而高密度脂蛋白(HDL)的血清胆固醇水平可能降低，保持不变，或者有所增加。优选地该抗-高脂血症化合物带领低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的血清水平(更加地为甘油三酯水平)到正常或接近正常水平。“利尿化合物”是指任何化合物或制剂增加病患的尿液排泄量。“中性肽链内切酶抑制剂”是指化合物为肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system)的拮抗剂，包括中性肽链内切酶和血管紧张素转化酶 (ACE)的双重抑制剂。“肾素抑制剂”是指干扰肾素活性的化合物。“磷酸二酯酶抑制剂”或“PDE抑制剂”是指能够抑制磷酸二酯酶的任何化合物。 该词是指对于环鸟苷3' ,5'-单磷酸腺苷磷酸二酯酶(cGMP的PDE)和环磷酸腺苷3'， 5'-单磷酸腺苷(cAMP的PDE)的选择性或非选择性抑制剂。“血小板减少制剂”是指通过任意数量的潜在机制，防止血液血栓形成的化合物。 血小板减少制剂包括但不限于纤维蛋白溶解剂，抗凝血剂和任何血小板功能抑制剂。血小板功能抑制剂包括损害成熟血小板执行正常生理角色的制剂(即，他们的正常功能，例如粘附至cKllunon-细胞实体(cKllunon-cellular entities)、聚集、因子的释放，如生长因
子)等。“质子泵抑制剂”是指可逆或不可逆地阻断胃酸分泌的任何化合物，通过抑制在胃壁细胞表面分泌的H+/K+-ATP酶酵素系统。“类固醇消炎药(NSAID) ”是指非甾体(nonsteroidal)抗炎化合物或一非甾体抗炎药。类固醇消炎药抑制环氧化酶(cyclooxygenase)，该酶负责前列腺素及特定内分泌物 (autocoid)抑制剂的生物合成，包括环氧化酶的各同工酶(isozymes)抑制剂(包括但不限于环氧化酶-1和-2)，并作为环氧化酶抑制剂和脂肪氧化酶两者的抑制剂。“环氧化酶-2 (C0X-2)选择性抑制剂”是指一种化合物，选择性地抑制C0X-2超过环氧化酶-1。在一实施例中，于人类全血C0X-2的分析中(描述于Brideau等人，InflammRes.，45 68-74 (1996))，该化合物的环氧化酶_2的IC50约低于2 μ M且环氧化酶_1的IC50 约大于5 μ Μ,该化合物并具有环氧化酶-2抑制超过环氧化酶-1抑制的选择性比例至少为 10，优选为至少40。在另一实施例中，该化合物的环氧化酶-1的IC5tl约大于1 μ Μ，优选为大于20 μ Μ。该化合物也能抑制脂肪氧化酶。此种选择性可能表示其具有降低共同NSAT引起的副作用发病的能力。“病患”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人类，包括男性和女性，儿童和成人。“治疗有效量”是指化合物的量及/或组成物的量是有效实现其预期的目的。“透皮(Transdermal) ”是指一化合物的传递是通过皮肤进入血流。“透粘膜(Transmucosal) ”是指一化合物的传递是通过粘膜组织进入血流。“促透作用(Penetration enhancement)，，或“渗透增强”是意味着皮肤或粘膜组织对于一选定的药理活性化合物增加渗透性(permeability)，使得该化合物通过皮肤或粘膜组织的渗透率增加。“载体”或“运载体(vehicles) ”是指适用于化合物给予的载体材料，包括本发明技术领域任何已知的材料，例如，任何液体，凝胶，溶剂，液体稀释液，增溶剂等，其为无毒且不与任何组成物的组分以一有害的方式相互作用。“缓释(Sustained release) ”是指一个治疗活性化合物及/或组成物的释放，使得血液含治疗活性化合物的程度都保持在一个理想治疗范围内超过一段时间。缓释配方可使用任何熟悉本领域的人员已知的一般方法制备，以获得所欲释放特性。“一氧化氮加合物(adduct)”或“NO加合物”是指化合物和官能团在生理条件下， 可以捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO—、NO')中任一个，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。“一氧化氮释放型”或“一氧化氮供体型”是意指捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO—、N0·)中任一个的方法，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。“一氧化氮供体”或“N0供体”是指化合物会捐出，释放及/或直接或间接转移一氧化氮种类，及/或刺激体内内源性产生一氧化氮或内皮源性舒张因子(EDRF)及/或在体内提高一氧化氮或EDRF的内源性水平，及/或被氧化以产生一氧化氮，及/或作为一氧化氮合成酶的底物及/或为细胞色素P450 (cytochrome P450)。“NO供体”还包括化合物为 L-精氨酸的前体(precursors)、精氨酸酶抑制剂和一氧化氮介质(mediators)。“杂环一氧化氮供体”是指三取代五元环(trisubstituted 5-membered ring) 其包含两个或三个氮原子和至少一个氧原子。该杂环一氧化氮供体经由杂环分解后， 有能力捐出及/或释放一氧化氮种类。示范的杂环一氧化氮供体包括恶三唑-5-酮类(oxatriazol-5-ones)、恶三唑-5-亚胺类、斯德酮亚胺类(sydnonimines)、氧化呋咱 (furoxans)等。“烷基”以此处所定义是意指一低级烷基团，一取代性低级烷基团，一卤烷基团， 一羟基团，一烯基团，一取代性烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环。一烷基团可能还包括一个或多个基种类(radical species)，例如一环烷基烷基团 (cycloalkylalkyl group)或一异环基团(heterocyclicallyl group)。“低级烷基”是意指一支链或直链无环烷基团，包含1至约10个碳原子(优选是1个至约8个碳原子，更优选是1至约6个碳原子)。低级烷基群组例如包括甲基，乙基， η-丙基，异丙基，η- 丁酯，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊二醇(neopentyl)，异戊基，己
基，羊基等ο“取代性低级烷基”是意指此处定义一较低的烷基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个Riw基团取代，其中每个Riw各自于此处定义为一羟基，一酯，一酰胺基(amidyl)， 一羰基，一羧基，一甲酰氨基(carboxamido)，一卤基，一氰基，一硝酸盐或一氨基团。“卤烷基”是意指此处定义一较低烷基团，一烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环，并附加一个或多个卤素。卤烷基团例如包括三氟甲基，氯甲基 (chloromethyl)，2-溴化丁基 Q-bromobutyl)、1-溴-2-氯戊基等。“烯基”是指一支链或直链的C2-Cltl烃(优选是C2-C8Ce烃，更优选是C2-C6烃)， 其可包括一个或更多的碳-碳双键。烯基团例如包括丙烯基(propylenyl)，丁烯-1-基 (buten-1-yl)，异丁基(isobutenyl)，戊烯-1-基(penten-1-yl)，2，2-甲基丁醛基， 3-甲基丁烯-1-基(3-methylbuten-l-yl)，己烷-1-基，庚烯-1-基，辛烯-1-基等。“低级烯基”是意指一支链或直链的C2-C4烃，其可以包括一个或两个碳-碳双键。“取代性烯基”是指一支链或直链的C2-Cltl烃(优选是C2-C8 ；烃，更优选是C2-C6 烃)，其可以包括一个或更多的碳-碳双键，其中一个或多个氢原子被一个或多个Riw基团取代，其中每个Riw各自于此处定义为一羟基，一氧代基(0X0)，一羧基，一甲酰氨基 (carboxamido),一1 基，一氰基或一氨基团(amino group)。“炔基“是指一不饱和无环的C2-Cltl至-烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)， 其可以包括一个或多个碳-碳三键。炔基团例如包括乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，-丁炔-2-基，戊基-1-基，戊基-2-基，3-甲基丁炔-1-基(3-methylbutyn-l-yl)， 己基-1-基(hexyl-1-yl)，己基_2_基，己基_3_基，3，3 二甲基丁炔-1-基(3， 3-dimethyl-butyn-l-yl)等。“桥接环烷基团”是指两个或更多的环烷基团，杂环基团，或两者通过相邻或不相邻原子融合而成的结合。桥接环烷基团可以为未取代或被取代一个，两个或三个的取代基(substituents)各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，商基，羧基，烷基羧酸(alkylcarboxylic acid)，芳基(aryl)，酰胺基(amidyl)，酯，烷基羧酸酯，甲酰氨基(carboxamido)，烷基甲酰氨基，氧代基羰基和硝基。桥接环烷基团例如包括金刚烷 (adamantly)，十溴氢萘基(decahydronapthyl)，喹宁环基(quinuclidyl)，2,6-双氧杂二环(3,3,0)辛烷(2，6-乜01&13化7(；10(3，3，0)0(^&1^)，7-氧杂双环(2,2,1)庚基，8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-己烯(8-azabicyclo (3,2,1) oct-2-enyl)等。“环烷基”是指一饱和或不饱和环状烃，包括3至约10个碳原子。环烷基团可未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基(diarylamino)，烷基芳氨基(alkylarylamino)，芳基(aryl)，酰胺基，酯，羟基，卤基，羧基，烷基羧酸，烷基羧酸酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，丁辛氧代基，烷基亚硫酰基(alkylsulf inyl)，和硝基。环烷基团例如包括环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基， 环己烯基，环庚-1，3-二苯基(cycloh印ta-l，3-dienyl)等。“杂环或基团”意指一饱和或不饱和环状基团拥有约2至约10个碳原子(优选约4至6个碳原子)，其中1到4个碳原子是被一个或多个氮原子，氧原子及/或硫原子所取代。硫也许为硫代基(thio)，亚硫酰基或磺酰氧化状态。杂环或基团可以与一芳烃基团融合。杂环组可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷基硫代基(alkylthio)，芳氧基，芳硫代基(arylthio)，芳烷基(arylalkyl)，羟基， 羰基氧代基，硫醛基(thial)，商基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸， 芳基羧酸酯(arylcarboxylic ester)，酰胺基，酯，烷基羰基(alkylcarbonyl)，芳基羰基 (arylcarbonyl)，烷基亚硫酰基，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。 杂环基团例如包括吡咯，呋喃，噻吩，3-吡咯烷基，4,5,6-三氢-2H-吡喃基(3-pyrroliny， 4, 5,6-trihydro-2H-pyranyl),卩比啶，1，4- 二氢吡啶(1,4-dihydropyridinyl),卩比唑， 三唑，嘧啶，哒嗪基(pyridazinyl)，恶唑(oxazolyl)，噻唑，咪唑，吲哚，噻吩，呋喃 (furanyl)，四氢呋喃(tetrahydrofuranyl)，四唑，吡咯烷基，吡咯茚基(pyrrolindinyl)， 恶唑茚基 1，3-二氧戊环(oxazolindinyl 1，3-dioxolanyl)，咪唑啉基(imidazolinyl), 咪唑茚基(imidazolindinyl)，吡唑啉基(pyrazolinyl)，吡唑烷基(pyrazolidinyl)，异恶唑基(isoxazolyl)，异噻唑基(isothiazolyl)，1，2，3-恶二唑(1，2，3-oxadiazolyl)， 1，2，3-三唑，1,3,4-噻二唑(1,3,4-thiadiazolyl) ,2H-批喃基(2H-pyranyl),4H-批喃基，哌啶，1，4-氧杂环己基(1,4-dioxanyl)，吗啉(morpholinyl)，1，4-二噻烷基，硫代吗啉 (thiomorpholinyl)，吡嗪基(pyrazinyl)，哌嗪，1，3，5-三嗪基(1, 3, 5-triazinyl)，1,3, 5-三噻烷基(l，3，5-trithianyl)，苯并(二)噻吩(benzo (b) thiophenyl)，苯并咪唑，苯并噻唑基0^皿0让丨3201丨耶1)，喹啉，2，6-双氧杂二环(3,3,0)辛烷等。“杂环化合物”是指单-和多环化合物，包括至少一芳基或杂环。“芳基”是指单环，双环，碳环或杂环系统，包括一个或两个芳香环。芳基团例如包括苯基，吡啶，萘基(napthyl)，喹宁(quinoyl)，四氢萘基(tetrahydronaphthyl)，呋喃，二氢茚基(indanyl)，茚基(indenyl)，indoyl等。芳基团(包括双环芳基团)可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，烷硫基，氨基，烷氨基(alkylamino)，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，烷基芳氨基，商基，氰基，烷基亚硫酰基，羟基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸，芳基羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，酰胺基，酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，氨甲酰基(carbomyl)，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。取代性芳基团例如包括四氟苯基(tetrafluorophenyl)，五氟苯基，磺胺类，烷基磺酰基(alkylsulfonyl)， 芳基磺酰基(arylsulfonyl)等。“环烯烃(cycloalkenyl)，，是意味着不饱和环状的C2-Cltl烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)，其可以包括一个或多个碳-碳三键。“烷基芳基(alkylaryl)”此处定义是指一烷基，于其附加一芳基团。烷基芳基团例如包括苯烷基苄基，苯乙基(phenylethyl)，羟基苄基(hydroxy benzyl)，氟苄基 (fluorobenzyl),氟苯乙基(fluorophenylethyl)等。“芳烷基(arylalkyl) ”此处定义是指一芳基自由基，附加到一烷基alkyl自由基。 芳烷基团例如包括苯苄基，苯乙基，4-羟基苄基G-hydroxybenzyl)，3-氟苄基，2_氟苯乙
基等ο“芳烯基(arylalkenyl) ”此处定义是指一芳基，附加到一烯基自由基。芳烯基团例如包括苯乙烯基(styryl)，丙烯基苯基(propenylphenyl)等。“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)，，此处定义是指一环烷基自由基，附加到一烷基自由基。“环烷基烷氧基(cycloalkylalkoxy) ”此处定义是意指一环烷基自由基，附加到一烷氧基(alkoxy)自由基。“环烷基烷硫代基(cycloalkylalkylthio) ”此处定义意指一环烷基自由基，附加
到一烷基硫代基自由基。“杂环烷基(heterocyclicalkyl)”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自“芳杂环”此处定义是指包含一芳环的双环或三环，通过芳环上的相邻碳原子附加至一杂环上。芳杂环例如包括吲哚满(dihydr0ind0le)，l，2，3，4-四羟基喹啉等。“烷杂环(alkylheterocyclic ring) ”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自由基。烷杂环例如包括2-甲基吡啶Q-pyridylmethyl)，1_甲基哌啶_2_酮-3-甲基( l-methylpiperidin-2-one-3-methyl)等。“烷氧基(alkoxy)”是指R5tlO-,其中R5tl此处定义是一烷基团(优选是一低级烷基团或一卤烷基团，如此处定义)。烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，t-丁氧基，环戊氧基 (cyclopentyloxy)，三氟甲氧基(trifluoromethoxy)等。“芳氧基”是指1 550_，其中Ii55此处定义是一芳基团。芳氧基团例如包括萘氧基 (napthyloxy),喹宁氧基(quinolyloxy),异喹听氧基(isoquinolizinyloxy)等。“烷硫基”是意指R5tlS-,其中R5tl此处定义是一烷基团。“低级烷硫基”此处定义是指一个较低级的烷基团，附加至一硫代基团。“芳烷氧基(arylalkoxy)”或“烷氧芳基(alkoxyaryl) ”此处定义意味着一烷氧基团，于其附加一芳基团。芳烷氧基团例如包括苄氧基(benzyloxy)，苯乙氧基 (phenylethoxy)，氯苯乙氧基(chlorophenylethoxy)等。“芳烷基硫代基(arylalklythio) ”此处定义意味着一硫基团，于其附加一芳基团。 芳烷基硫代基团例如包括苄硫代基(benzylthio)，苯乙基硫代基(phenylethylthio)，氯苯乙基硫代基(chlorophenylethylthio)等。“芳烷基硫代烷基(arylalklythioalkyl)，，此处定义意味着一芳基烷硫代基团， 于其附加一烷基。芳烷基硫代烷基团例如包括苄基硫代甲基(benzylthiomethyl)，苯乙基硫代甲基(phenylethylthiomethyl),氟苯乙基硫代乙基(chlorophenylethylthioethyl)寸。“烷基硫代烷基(alkylthioalkyl)”此处定义意味着一烷基硫代基团，于其附加一烷基。烷基硫代烷基团例如包括烯丙基硫代甲基(allylthiomethyl)，乙基硫代甲基 (ethylthiomethyl) ,HilZiSt^il (trifluoroethylthiomethyl)等。“烷氧基烷基(alkoxyalkyl) ”此处定义意味着一烷氧基团，附加至一烷基团。烷氧基烷基团例如包括甲氧基甲基，甲氧基乙基(methoxyethyl)，异丙氧基甲基 (isopropoxymethyl)等。“烷氧卤烷基(alkoxyhaloalkyl) ”此处定义意味着一烷氧基团，附加至卤烷基团。 烷氧卤烷基团例如包括4-甲氧基-2-氯化丁基等。“环烷氧基(cycloalkoxy)”是意指R54O-,其中Ii54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷氧基团例如包括环戊丙基，环戊氧基，环己氧基等。
“环烷硫代基(cycloalkylthio) ”是意指R54S,其中R54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷硫代基团例如包括环丙基硫代基(cyclopropylthio)，环戊基硫代基， 环己基硫代基等。“卤烷氧基(haloalkoxy) ”此处定义意味着一烷氧基团，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被卤素取代。卤烷氧基团例如包括1，1，1_三氯乙氧基(l，l，l-trichloroethoxy)，2-溴丁氧基 (2-bromobutoxy)等。“羟基(hydroxy) ” 是指-0H。“氧(Oxy) ” 是指-0-。“氧代基(Oxo)，，是指=0。“草酸(oxylate) ”是意指-0_R77+，其中R77是一有机或无机阳离子。“硫醇”是意指-SH。“硫”是意指-S-。“肟(oxime) ”是意指=N_( 81，其中Ii81是氢，烷基团，芳基团，烷基磺酰基团，芳基磺酰基团，羧酸酯，烷基羰基团，芳基羰基团，甲酰氨基团，烷氧基烷基团或烷氧基芳基团。“腙(hydrazone)”是意指=N-N(Ii81) (R' 81)，其中R' 81此处定义是各选自I^81，和
R81 ο“胼(hydrazino)，，是意指 H2N-N(H)-。“有机阳离子”是指一带正电的有机离子。有机阳离子例如包括烷基取代性铵离子 (ammonium cations)等。“无机阳离子”是指一带正电的金属离子。无机阳离子例如包括化学第1族的金属离子，例如，钠，钾，镁，钙等。“羟基(hydroxyalkyl) ”此处定义是指一羟基团，附加至一烷基。“硝酸盐(nitrate)，，是意指-O-NO2。“亚硝酸盐(nitrite)” 是意指-0-N0。“硫代硝酸盐(thionitrate)，，是意指-S-NO2。“硫代亚硝酸盐(thionitrite) ”和“亚硝基硫(nitrosothiol)，，是意指-S-N0。“硝基(nitro) ”是指-NO2基团。且“硝基化(nitrosated) ”是指化合物内已被其取代。“亚硝基(nitroso) ”是指-N0基团和“亚硝基化(nitrosylated) ”是指化合物内已被其取代。“腈(nitrile)” 和“氰”是意指-CN。“卤素(halogen)” 或 “halo” 是意指碘(I)，溴(Br)，氯(Cl)，及 / 或氟(F)。“氨基(amino) ”是指-NH2，此处定义是烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环。“烷氨基”此处定义是指I 5(INH-，其中R5tl是一烷基团。烷基团例如包括甲基氨基， 乙基氨基，丁基氨基，环己胺环己基氨基等。“芳氨基”是意指Ii55NH-,其中&5此处定义是一芳基团。“二烷氨基”是意指Ii52Ii53N-,其中Ii52和Ii53此处定义是各为一烷基团。二烷氨基团例如包括二甲基氨基(dimethylamino)，二乙基氨基(diethylamino)，甲基炔丙基氨基 (methyl propargylamino)等。“二芳氨基(diarylamino) ”是意指R55R6tlN-,其中Ii55和R6tl此处定义各为一芳基团。“烷基芳氨基(alkylarylamino)或芳基烷氨基(arylalkylamino)"是意指 Ii52R55N-,其中Ii52此处定义是一烷基团，且Ii55此处定义是一芳基团。“烷芳基烷氨基(alkylarylalkylamino)，，是意指Ii52R79N-,其中Ii52此处定义是一烷基团，且R79此处定义是一芳烷基团。“烷基环烷氨基(alkylcycloalkylamino) ”是意指I 52R8(1N-，其中Ii52此处定义是一烷基团，且I^8tl此处定义是一环烷基团。“氨基烷基(aminoalkyl) ”此处定义是指一氨基团，烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环，其并附加至一烷基团。氨基烃基团例如包括二甲基氨丙基(dimethylaminopropyl)，二苯氨基环戊基(diphenylaminocyclopentyl),甲氨基甲基等。“氨芳基(aminoaryl)”是指一芳基团于其附加一烷基团，一芳氨基团或一芳烷基氨基团。氨芳基团例如包括苯氨基(anilin0)，N-甲基苯氨基(N-methylanilino)，N-苄基苯氨基(N-benzyIanilino)等。“硫代(thio)，，是意指-S-。“亚硫酰基(sulfinyl) ” 是意指-S(O) _。“甲硫醛基(111讨11￡111让化1)”是意指-((5)-。“硫醛基(thial) ”是意指=S。“磺酰基(sulfonyl) ” 是意指-S (0)2。“磺酸”是意指-S(O)2OR76，其中R76此处定义为氢，有机阳离子或无机阳离子。“烷基磺酸(alkylsulfonic acid) ”此处定义是指一磺酸基团，附加至一烷基团。“芳基磺酸(arylsulfonic acid) ”此处定义是指一磺酸基团，附加至一芳基团。“磺酸酯”是指-S (0) 20R58，其中Ii58此处定义是一烷基，一芳基，或一芳基杂环。“磺酰氨基(sulfonamide)) ”是意指-S(O)2-N(R51) (R57)，其中 R51 和 R57 此处定义是各为一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳杂环，或1 51和I^57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。“烷基磺酰氨基(alkylsulfonamido) ”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一烷基团。“芳基磺酰氨基(arylsulfonamido) ”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一芳基团。“烷硫基”是意指R5tlS-,其中R5tl此处定义是一烷基(此处定义优选是一较低级烷基团)。“芳硫代基(arylthio)”是意指R55S-,其中&5此处定义是一芳基团。“芳基烷硫代基(arylalkylthio) ”此处定义意味着一芳基团，附加至一硫基烷硫代基团。“烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl)”是意指R5tl-S(O)-,其中此处定义是一烷基团。
“烷基磺酰基(alkylsulfonyl)”是意指R5tl-S (0)2-，其中其中R5tl此处定义是一烷基团。“烷基磺酰氧基(alkylsulfonyloxy) ”是意指R5tl-S (0) 2_0_，其中R5tl此处定义是一焼基。“烷基亚硫酰基”是意指Ii55-S(O)-,其中&5此处定义是一芳基团。“芳基磺酰基(arylsulfonyl) ”，是意指R55-S (0)2_，其中&5此处定义是一芳基团。“芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxy)”是意指Ii55-S(O)2-O-,其中Ii55此处定义是一芳基团。“酰胺基(amidyl) ”是意指Ii51C (O)N(R57)-,其中R51和R57此处定义各是一氢原子，
一烷基团，一芳基团或一芳基杂环。“酯”是为了表示R51C(O)R76-, R51此处定义是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，且R76是氧或硫。“氨基甲酰(carbamoyl) ”是意指-O-C(O)N(R51) (R57)，其中R51和R57此处定义各是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，作为界定外，或1 51和I^57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。“羧基”代表-C(O)O R76，其中R76为此处定义的一氢、一有机阳离子或一无机阳离子。“羰基”指的是-C(O) _。“烷基羰基”指的是I 52-C(0)-，其中Ii52为一此处定义的烷基。“芳甲酰基”指的是I 55-C(0)-，其中Ii55为一此处定义的芳基(aryl group)。“芳基烷基羰基”指的是I^55-R52-C(O)-,其中Ii55为一此处定义的芳基，R52为一此处定义的烷基。“烷基芳基羰基”指的是I^55-R52-C(O)-,其中Ii52为一此处定义的芳基丄55为一此处定义的烷基。“杂环烷基羰基”指的是R78C(O)-,其中R78为一此处定义的杂环烷基。“羧酸酯”指的是-C(O)OR58，其中R58为此处定义的一烷基、一芳基或一芳杂环。“烷基羧酸”与“烷基羧基”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧基上。“烷基羧酸酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧酸酯上。“烷基酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的酯基上。“芳基羧酸”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧基上。“芳基羧酸酯”与“芳基羧基”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧酸酯基上ο“芳基酯”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的酯基上。“羟基酰胺”指的是-C (0) N(R51) (R57)，其中Ii51与R57各为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或是I^51与I^57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环焼基(bridged cycloalkyl group) 0“烷基羟基酰胺”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羟基酰胺基上。“芳基羟基酰胺”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羟基酰胺基上。“尿素”指的是-N(R59)-C(O)N(R51) (R57)，其中I^51A57与R59各别为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或，或是I^51与I^57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环烷基。“磷酰基”指的是-P(R7tl) (R71) (R72)，其中R7tl为一孤电子对，硫醛或氧代基，且R71与 R72分别独立为此处定义的一共价键、一氢、一低级烷基、一烷氧基、一烷胺基、一羟基、一氧基或一芳基。“甲硅烷基”指的是-Si (R73) (R74) (R75),其中R73、R74及R75分别独立为此处定义的
一共价键、一低级烷基、一烷氧基、一芳基或一芳基烷氧基。于后述随图式具体详细介绍本发明，将使本发明标的的特征与优点更清楚。如所意识到的，该标的所揭露及主张能以不同的方面做调整，皆不离开该主张范围。因此，该些图式与该说明书仅视为说明性质，并不用于限制本发明，本发明的范围将于权利要求部份阐明。
具体实施例方式在实施方式中揭露(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(C)治疗糖尿病； (d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病； (g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含给予一病患一治疗上有效量的氨基酸酯化合物，可选择地用至少一个一氧化氮释放基团替代。该氨基酸酯化合物优选连接一或多个一氧化氮释放基团，其以医药组合物进一步包含一医药可接受载体或稀释液的形式提供。本发明该新颖化合物及新颖组成物详述如下在实施例中该氨基酸酯化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，及一医药上可接受的盐类，该化合物如分子式(I )所示
权利要求
1. 一种分子式(I)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(I)的化合物为
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该一氧化氮释放基团为硝基、亚硝基、 氧化呋咱、斯德酮亚胺、恶三唑-5-酮及/或恶三唑-5-亚胺，优选为0N02。
5.一种分子式(II)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(II) 的化合物为
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为选自由下列所组成的群组
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1和&为相同或相异，且选自由下列所组成的群组
8.一种包含权利要求1或5所述的化合物及一医药上可接受的载体的组成物。
9.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，进一步包含(i)至少一个治疗试剂； ( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
10.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0XD抑制剂或其两种或两种以上组合。
11.根据权利要求10所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为至少一个化合物选自由醛固酮拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、 利尿剂及胼酞嗪化合物所组成的群组。
12.根据权利要求11所述的组成物，其特征在于，该醛固酮拮抗剂为依普利酮或螺旋内酯固醇；血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、 沙坦酯、替米沙坦、群多普利、群多普利拉或缬沙坦；该血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、盐酸莫昔普利、盐酸喹那普利； 该肾上腺素拮抗剂为富马酸比绍洛尔、卡维地洛、酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔；该利尿剂为盐酸阿米洛利、氯噻酮、双氢氯噻嗪或氨苯蝶啶；及该胼酞嗪化合物为盐酸胼酞嗪。
13.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
14.一种用于治疗病患的心血管疾病所需的方法，其特征在于，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生， 血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管眉、夕卜。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
17.一种用于治疗病患的肾血管疾病所需的方法，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
19.一种用于对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化；治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体所需的方法，其特征在于，包含给予病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
20.根据权利要求14、17或19所述的方法，其特征在于，进一步包含给予(i)至少一个治疗试剂；( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
23.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的心血管疾病的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生， 血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管眉、夕卜。
25.根据权利要求M所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
26.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的肾血管疾病的用途。
27.根据权利要求27所述的用途，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
28.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化； 治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体的用途。
29.根据权利要求23J6及观任一项所述的用途，其特征在于，进一步包含给予(i)至少一个治疗试剂；( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
30.根据权利要求四所述的用途，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
全文摘要
本发明提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类及其组成物。这些化合物涉及氨基酸侧链或其氨基酸衍生物，以及以下结构中所述的一氧化氮释放基团其中R1为乙基或氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，以及R2为氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，及n为1到10的整数。
文档编号A61K31/4164GK102203055SQ200980144051
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者麦可·法博 申请人:奈翠根尼斯公司
技术领域：
本发明一般涉及包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类、包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂， 其中该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团。本发明还提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组成物及/或至少一个治疗试剂。本发明也提供包含至少一种氨基酸酯化合物的新颖组剂，其可选择性地由至少一个一氧化氮释放基团及/或至少一个治疗试剂取代。本发明也提供(a)治疗心血管疾病；(b) 治疗肾血管疾病；(c)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍； (f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法。一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团。脂肪族一氧化氮供体基团优选为(CH2)n-ONO2但可为芳香族或其组合。
背景技术：
血管细胞中的正常代谢过程与活性氧中间体有关，且必须中和该活性氧中间体以减小氧化性损伤及细胞功能障碍至最低限。在一般障碍的情况下，或在多种疾病的共同危险因子的存在下活性氧物种(R0Q会大量产生，且其合成速率及流动速率一般会超出内源抗氧化机制的能力范围。例如，血胆脂醇过多、高血糖症(Keaney等人，Circulation,99 189-191 (1999))、吸烟、高同型半胱氨酸血症、高血压及动脉硬化皆会伴随血浆增加及组织活性氧物种的产生。多种血管舒张药物通过一氧化氮生成效果而起作用，例如硝化甘油用于心绞痛、 单硝酸异山梨醇及二硝酸异山梨醇用于长期防止并纾缓心绞痛、硝普纳用于子痫，以及磷酸二酯酶抑制剂用于勃起功能障碍。然而，这些分子多数具有相当高水平的毒性，或存在效果受限或有副作用的其它问题。提供一氧化氮的氨基酸酯类具有高生物可利用性、低毒性水平，而且其释放模式可通过酯链长度(n = 1 10)或所选择的胺基酸来修饰。
发明内容
第一实施例中公开包含至少一个一氧化氮释放基团的新颖氨基酸酯化合物及其医药上可接受的盐类。该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO)及/或杂环一氧化氮供体基团，该杂环一氧化氮供体基团是通过一个或一个以上部位，如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)及/或氮来连接于氨基酸酯化合物，其优选为氧化呋咱、斯德酮亚胺类、恶三唑-5-酮类及/或恶三唑-5-亚胺类。本发明主旨进一步涉及由其本身或与其它治疗试剂结合来增大一氧化氮生理水平的组成物，其中该结合可减少负面的副作用如高血压或胃溃疡，或者与提供一氧化氮的酯胺基酸的一氧化氮源组合时对治疗试剂的治疗成效具正面效果。本发明主旨也基于以下发现供给包含至少一个一氧化氮释放基团的至少一种氨基酸酯化合物或其医药上可接受的盐类，可将其用于目标部位处的一氧化氮传送。一氧化氮供体包括例如S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、N-氧-N-亚硝胺、SPM 3672、SPM 5185,SPM 5186及其类似物，以及一氧化氮合酶的各种同工酶的受质。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物，该一氧化氮释放基团优选为硝基(即NO2)、亚硝基(即NO) 及/或杂环一氧化氮供体基团。该一氧化氮供体基团优选为(CH2)n-ONO2本发明提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组成物及/或至少一个治疗试剂。 该组成物包含至少一个一氧化氮释放基团，该治疗试剂则包括，但未限于醛固酮拮抗剂、 α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶_2(C0XD抑制剂及其两种或两种以上组合。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、洋地黄、 利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。本发明的另一实施例提供包含治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物及至少一个治疗试剂。该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，该治疗试剂则是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、利尿剂和胼酞嗪化合物。本发明亦供予医药上可接受的载体中的所述组成物使用。本发明也提供病患所需的(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(C)治疗糖尿病；(d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病；(g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含提供病患治疗上有效量的至少一种氨基酸酯化合物的组成物，该组成物包含本发明的一氧化氮释放基团，以及提供至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶_2(C0XD抑制剂及其两种或两种以上组合。本发明选择性地进一步包含提供至少一个一氧化氮供体化合物。在本发明的此实施例中，该方法可涉及(i)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物；(ii) 提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它血管舒张剂；(iii)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物和其它治疗试剂；或(iv)提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其它血管舒张剂和其它治疗试剂。在一优选实施例中，至少一个治疗试剂是选自以下所构成的群组醛固酮拮抗物、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、肾上腺素拮抗剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂和胼酞嗪化合物。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、一氧化氮供体及/ 或治疗试剂能以独立或作为相同组成物的成分的方式，提供于一种或一种以上医药上可接受的载体中。本发明的另一实施例提供包含至少一种氨基酸酯化合物的组剂，该化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，以及提供至少一个血管舒张剂供体化合物。该组剂可进一步包含至少一个治疗试剂，诸如，例如醛固酮拮抗物、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II 拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物(降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0X1)抑制剂及其两种或两种以上组合。该包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、该一氧化氮供体及/或治疗试剂可为组剂中的独立成分， 或可为一种或一种以上医药上可接受的载体中的组成物的形式。
具体实施例方式本发明的这些内容和其它内容将详述于此。以下术语定义如下“氨基酸酯化合物”意指氨基酸与单硝化烷二醇或单硝化烯二醇的缩合产物。本领域技术人员可知缩合反应也可涉及，但未限于二肽、三肽及硝化醇类，该硝化醇类含有脂肪族、烷基或芳香族官能团，以及其它连接于烷二醇或烯二醇的一氧化氮基团。可促进氨基酸或二肽与短链单硝化烷二醇诸如1，3_丙二醇或1，4_ 丁二醇的反应如缩合反应。“心血管疾病或障碍”意指任何以往技术中已知的疾病或障碍，其包括，但未限于充血性心力衰竭，再狭窄，高血压(如肺动脉高压，不稳定高血压，原发性高血压，低肾素高血压，盐敏感性高血压，低肾素，盐敏感性高血压，血栓栓塞性肺动脉高压，怀孕引起的高血压，肾性高血压，与高血压有关的末期肾脏疾病，与心血管外科手术相关的高血压，与左心室肥厚相关的高血压等)，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛(包括长期，稳定，不稳定和变异(Prinzmetal)心绞痛)，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生，血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，血栓性闭塞与隐脑血管意外等等。“血栓栓塞性事件”包括但不限于缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、心绞痛、血栓形成(如再狭窄、动脉血栓形成、冠状动脉血栓形成、心脏瓣膜血栓形成、冠状动脉狭窄、支架内血栓形成、移植血栓形成、第一及继发性栓塞性中风等)、血栓栓塞(如肺栓塞、脑血栓形成等)、血栓性静脉炎、血小板低下症、出血疾病、血栓性闭塞及再闭塞、及急性血管事件。有发展为血栓栓塞性事件风险的病患，可包括具有家族历史或遗传上倾向血栓栓塞性失调，其具有缺血性脑中风、短暂性脑缺血发作、心肌梗死、这些不稳定型心绞痛或慢性稳定型心绞痛的病患及改变前列环素/血栓素A2动态平衡的病患或高于血栓素A2正常水平导致血栓风险的增加，包括具有糖尿病和类风湿关节炎的病患。“氧化压力造成的疾病”是指任何疾病包含有自由基产生或自由基化合物产生，例如，动脉粥样化(atherogenesis)，粥样硬化，动脉硬化，动脉粥样硬化 (atherosclerosis)，与高血压相关的血管肥厚，高脂蛋白血症，通过老化产生正常血管病变，甲状旁腺(parathyroidal)反应性增生，肾脏疾病(如急性或慢性)，肿瘤疾病，炎症性疾病，神经系统和急性支气管疾病，肿瘤，缺血再灌注综合症，关节炎，败血症，认知功能障碍，内毒素休克，内毒素引起的器官功能衰竭等等。“肾血管性(Renovascular)疾病”是指肾脏系统的任何疾病或功能障碍，包括但不限于，肾功能衰竭(如急性或慢性)，肾功能不全，肾水肿，急性肾炎，肾功能衰竭少尿，与严重高血压相关的肾功能恶化，单侧器质性(unilateral perechymal)肾脏疾病， 多囊性肾脏疾病，慢性肾盂肾炎，肾功能不全相关的肾脏疾病，透析或肾移植相关的并发症，肾性高血压，肾病(η印hropathy)，肾小球肾炎，硬皮病(scleroderma)，肾小球硬化， 以及类似“血管内皮功能障碍”是指血管内皮细胞执行任何生理过程中能力受损，尤其是一氧化氮的产生不论病因如何。这可藉由评估例如微创技术，例如冠状动脉活性的乙酰胆碱(acetylcholine)或乙酰甲胆碱(methacholine)等，或由非侵入性技术，例如，血液流量测量，肱动脉血流扩张于手臂肘部上方或下方使用压力袖袋闭塞(cuffocclusion)， 肱动脉超声波检查，成像技术，测量循环生物标志物，如非对称二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine,ADMA)等。对于后者的测量，在被诊断血管内皮功能障碍(endothelial dysfunction)的病患中，内皮依赖性血流介导的血管扩张(dialation)将会降低。“用于治疗血管内皮功能障碍的方法”包括但不限于发病前的治疗/血管内皮功能障碍引起或可能产生疾病的诊断，例如，动脉粥样硬化，高血压，糖尿病，充血性心力衰竭失败等。“用于治疗血管内皮功能障碍所引起疾病的方法”包括但不限于治疗任何由内皮细胞功能障碍所产生的疾病，例如，动脉硬化，充血性心力衰竭，高血压，心血管疾病，脑血管疾病，肾疾病，肠系膜血管疾病(mesenteric vascular diseases)，肺血管疾病，眼部血管疾病，周围血管疾病，周边缺血性疾病等。“治疗试剂”是指任何可用于治疗或预防此处所述疾病的治疗试剂。“治疗试剂” 包括，例如醛固酮拮抗剂、α -肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物 (降压药)、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物(NSAIDs)、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0X1)抑制剂等。治疗试剂包括其医药上可接受的盐类，前药(pro-drugs)及其医药上衍生物，包括但不限于相对应的亚硝化及/或亚硝基化及/或脂肪族或杂环一氧化氮供体衍生物。尽管一氧化氮供体具有治疗活性，“治疗试剂”一词并不包括此处提及的一氧化氮供体，因为一氧化氮供体将分别定义。“前药”是指一种在体内更加活跃的化合物。“抗氧化剂”是指可以反应和淬灭(quench)自由基活性的任何化合物。“血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂”是表示可以抑制一种酶催化血管紧张素I转化为血管紧张素II的化合物。ACE抑制剂包括但不限于，氨基酸及其衍生物，肽类包括二-和三-肽，及ACE的抗体通过抑制ACE的活性干预肾素血管紧张素系统，从而减少或消除该升压物质血管紧张素II的形成。“血管紧张素II拮抗剂”是指干扰血管紧张素II的作用、合成或分解代谢 (catabolism)的化合物。血管紧张素II拮抗剂包括肽类化合物和非肽类化合物，包括但不限于血管紧张素II拮抗剂，血管紧张素II受体拮抗剂，分解代谢血管紧张素I的激活剂， 防止从血管紧张素II合成血管紧张素I的防止剂。肾素血管紧张素系统参与调节血流动力学(hemodynamics)，及水和电解质平衡。当增加这些参数的因子往往抑制其功能时，该些降低血容量、肾灌注压，或血浆中钠含量的因子往往激活该系统。“抗-高脂血症化合物”是指任何化合物或制剂，其具有修饰血清胆固醇含量的实益，例如降低血清低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平，或抑制低密度脂蛋白胆固醇的氧化， 而高密度脂蛋白(HDL)的血清胆固醇水平可能降低，保持不变，或者有所增加。优选地该抗-高脂血症化合物带领低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的血清水平(更加地为甘油三酯水平)到正常或接近正常水平。“利尿化合物”是指任何化合物或制剂增加病患的尿液排泄量。“中性肽链内切酶抑制剂”是指化合物为肾素血管紧张素醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system)的拮抗剂，包括中性肽链内切酶和血管紧张素转化酶 (ACE)的双重抑制剂。“肾素抑制剂”是指干扰肾素活性的化合物。“磷酸二酯酶抑制剂”或“PDE抑制剂”是指能够抑制磷酸二酯酶的任何化合物。 该词是指对于环鸟苷3' ,5'-单磷酸腺苷磷酸二酯酶(cGMP的PDE)和环磷酸腺苷3'， 5'-单磷酸腺苷(cAMP的PDE)的选择性或非选择性抑制剂。“血小板减少制剂”是指通过任意数量的潜在机制，防止血液血栓形成的化合物。 血小板减少制剂包括但不限于纤维蛋白溶解剂，抗凝血剂和任何血小板功能抑制剂。血小板功能抑制剂包括损害成熟血小板执行正常生理角色的制剂(即，他们的正常功能，例如粘附至cKllunon-细胞实体(cKllunon-cellular entities)、聚集、因子的释放，如生长因
子)等。“质子泵抑制剂”是指可逆或不可逆地阻断胃酸分泌的任何化合物，通过抑制在胃壁细胞表面分泌的H+/K+-ATP酶酵素系统。“类固醇消炎药(NSAID) ”是指非甾体(nonsteroidal)抗炎化合物或一非甾体抗炎药。类固醇消炎药抑制环氧化酶(cyclooxygenase)，该酶负责前列腺素及特定内分泌物 (autocoid)抑制剂的生物合成，包括环氧化酶的各同工酶(isozymes)抑制剂(包括但不限于环氧化酶-1和-2)，并作为环氧化酶抑制剂和脂肪氧化酶两者的抑制剂。“环氧化酶-2 (C0X-2)选择性抑制剂”是指一种化合物，选择性地抑制C0X-2超过环氧化酶-1。在一实施例中，于人类全血C0X-2的分析中(描述于Brideau等人，InflammRes.，45 68-74 (1996))，该化合物的环氧化酶_2的IC50约低于2 μ M且环氧化酶_1的IC50 约大于5 μ Μ,该化合物并具有环氧化酶-2抑制超过环氧化酶-1抑制的选择性比例至少为 10，优选为至少40。在另一实施例中，该化合物的环氧化酶-1的IC5tl约大于1 μ Μ，优选为大于20 μ Μ。该化合物也能抑制脂肪氧化酶。此种选择性可能表示其具有降低共同NSAT引起的副作用发病的能力。“病患”是指动物，优选为哺乳动物，更优选为人类，包括男性和女性，儿童和成人。“治疗有效量”是指化合物的量及/或组成物的量是有效实现其预期的目的。“透皮(Transdermal) ”是指一化合物的传递是通过皮肤进入血流。“透粘膜(Transmucosal) ”是指一化合物的传递是通过粘膜组织进入血流。“促透作用(Penetration enhancement)，，或“渗透增强”是意味着皮肤或粘膜组织对于一选定的药理活性化合物增加渗透性(permeability)，使得该化合物通过皮肤或粘膜组织的渗透率增加。“载体”或“运载体(vehicles) ”是指适用于化合物给予的载体材料，包括本发明技术领域任何已知的材料，例如，任何液体，凝胶，溶剂，液体稀释液，增溶剂等，其为无毒且不与任何组成物的组分以一有害的方式相互作用。“缓释(Sustained release) ”是指一个治疗活性化合物及/或组成物的释放，使得血液含治疗活性化合物的程度都保持在一个理想治疗范围内超过一段时间。缓释配方可使用任何熟悉本领域的人员已知的一般方法制备，以获得所欲释放特性。“一氧化氮加合物(adduct)”或“NO加合物”是指化合物和官能团在生理条件下， 可以捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO—、NO')中任一个，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。“一氧化氮释放型”或“一氧化氮供体型”是意指捐出、释放及/或直接或间接转移一氧化氮的三个氧化还原形式(NO+、NO—、N0·)中任一个的方法，如此一氧化氮种类的生物活性表现在预定作用部位。“一氧化氮供体”或“N0供体”是指化合物会捐出，释放及/或直接或间接转移一氧化氮种类，及/或刺激体内内源性产生一氧化氮或内皮源性舒张因子(EDRF)及/或在体内提高一氧化氮或EDRF的内源性水平，及/或被氧化以产生一氧化氮，及/或作为一氧化氮合成酶的底物及/或为细胞色素P450 (cytochrome P450)。“NO供体”还包括化合物为 L-精氨酸的前体(precursors)、精氨酸酶抑制剂和一氧化氮介质(mediators)。“杂环一氧化氮供体”是指三取代五元环(trisubstituted 5-membered ring) 其包含两个或三个氮原子和至少一个氧原子。该杂环一氧化氮供体经由杂环分解后， 有能力捐出及/或释放一氧化氮种类。示范的杂环一氧化氮供体包括恶三唑-5-酮类(oxatriazol-5-ones)、恶三唑-5-亚胺类、斯德酮亚胺类(sydnonimines)、氧化呋咱 (furoxans)等。“烷基”以此处所定义是意指一低级烷基团，一取代性低级烷基团，一卤烷基团， 一羟基团，一烯基团，一取代性烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环。一烷基团可能还包括一个或多个基种类(radical species)，例如一环烷基烷基团 (cycloalkylalkyl group)或一异环基团(heterocyclicallyl group)。“低级烷基”是意指一支链或直链无环烷基团，包含1至约10个碳原子(优选是1个至约8个碳原子，更优选是1至约6个碳原子)。低级烷基群组例如包括甲基，乙基， η-丙基，异丙基，η- 丁酯，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊二醇(neopentyl)，异戊基，己
基，羊基等ο“取代性低级烷基”是意指此处定义一较低的烷基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个Riw基团取代，其中每个Riw各自于此处定义为一羟基，一酯，一酰胺基(amidyl)， 一羰基，一羧基，一甲酰氨基(carboxamido)，一卤基，一氰基，一硝酸盐或一氨基团。“卤烷基”是意指此处定义一较低烷基团，一烯基团，一炔基团，一桥接环烷基团，一环烷基团或一杂环，并附加一个或多个卤素。卤烷基团例如包括三氟甲基，氯甲基 (chloromethyl)，2-溴化丁基 Q-bromobutyl)、1-溴-2-氯戊基等。“烯基”是指一支链或直链的C2-Cltl烃(优选是C2-C8Ce烃，更优选是C2-C6烃)， 其可包括一个或更多的碳-碳双键。烯基团例如包括丙烯基(propylenyl)，丁烯-1-基 (buten-1-yl)，异丁基(isobutenyl)，戊烯-1-基(penten-1-yl)，2，2-甲基丁醛基， 3-甲基丁烯-1-基(3-methylbuten-l-yl)，己烷-1-基，庚烯-1-基，辛烯-1-基等。“低级烯基”是意指一支链或直链的C2-C4烃，其可以包括一个或两个碳-碳双键。“取代性烯基”是指一支链或直链的C2-Cltl烃(优选是C2-C8 ；烃，更优选是C2-C6 烃)，其可以包括一个或更多的碳-碳双键，其中一个或多个氢原子被一个或多个Riw基团取代，其中每个Riw各自于此处定义为一羟基，一氧代基(0X0)，一羧基，一甲酰氨基 (carboxamido),一1 基，一氰基或一氨基团(amino group)。“炔基“是指一不饱和无环的C2-Cltl至-烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)， 其可以包括一个或多个碳-碳三键。炔基团例如包括乙炔基，丙炔基，丁炔-1-基，-丁炔-2-基，戊基-1-基，戊基-2-基，3-甲基丁炔-1-基(3-methylbutyn-l-yl)， 己基-1-基(hexyl-1-yl)，己基_2_基，己基_3_基，3，3 二甲基丁炔-1-基(3， 3-dimethyl-butyn-l-yl)等。“桥接环烷基团”是指两个或更多的环烷基团，杂环基团，或两者通过相邻或不相邻原子融合而成的结合。桥接环烷基团可以为未取代或被取代一个，两个或三个的取代基(substituents)各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，羟基，商基，羧基，烷基羧酸(alkylcarboxylic acid)，芳基(aryl)，酰胺基(amidyl)，酯，烷基羧酸酯，甲酰氨基(carboxamido)，烷基甲酰氨基，氧代基羰基和硝基。桥接环烷基团例如包括金刚烷 (adamantly)，十溴氢萘基(decahydronapthyl)，喹宁环基(quinuclidyl)，2,6-双氧杂二环(3,3,0)辛烷(2，6-乜01&13化7(；10(3，3，0)0(^&1^)，7-氧杂双环(2,2,1)庚基，8-氮杂双环(3,2,1)辛-2-己烯(8-azabicyclo (3,2,1) oct-2-enyl)等。“环烷基”是指一饱和或不饱和环状烃，包括3至约10个碳原子。环烷基团可未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷氨基，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基(diarylamino)，烷基芳氨基(alkylarylamino)，芳基(aryl)，酰胺基，酯，羟基，卤基，羧基，烷基羧酸，烷基羧酸酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，丁辛氧代基，烷基亚硫酰基(alkylsulf inyl)，和硝基。环烷基团例如包括环丙烷基，环丁烷基，环戊烷基，环己烷基， 环己烯基，环庚-1，3-二苯基(cycloh印ta-l，3-dienyl)等。“杂环或基团”意指一饱和或不饱和环状基团拥有约2至约10个碳原子(优选约4至6个碳原子)，其中1到4个碳原子是被一个或多个氮原子，氧原子及/或硫原子所取代。硫也许为硫代基(thio)，亚硫酰基或磺酰氧化状态。杂环或基团可以与一芳烃基团融合。杂环组可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，氨基，烷基硫代基(alkylthio)，芳氧基，芳硫代基(arylthio)，芳烷基(arylalkyl)，羟基， 羰基氧代基，硫醛基(thial)，商基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸， 芳基羧酸酯(arylcarboxylic ester)，酰胺基，酯，烷基羰基(alkylcarbonyl)，芳基羰基 (arylcarbonyl)，烷基亚硫酰基，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。 杂环基团例如包括吡咯，呋喃，噻吩，3-吡咯烷基，4,5,6-三氢-2H-吡喃基(3-pyrroliny， 4, 5,6-trihydro-2H-pyranyl),卩比啶，1，4- 二氢吡啶(1,4-dihydropyridinyl),卩比唑， 三唑，嘧啶，哒嗪基(pyridazinyl)，恶唑(oxazolyl)，噻唑，咪唑，吲哚，噻吩，呋喃 (furanyl)，四氢呋喃(tetrahydrofuranyl)，四唑，吡咯烷基，吡咯茚基(pyrrolindinyl)， 恶唑茚基 1，3-二氧戊环(oxazolindinyl 1，3-dioxolanyl)，咪唑啉基(imidazolinyl), 咪唑茚基(imidazolindinyl)，吡唑啉基(pyrazolinyl)，吡唑烷基(pyrazolidinyl)，异恶唑基(isoxazolyl)，异噻唑基(isothiazolyl)，1，2，3-恶二唑(1，2，3-oxadiazolyl)， 1，2，3-三唑，1,3,4-噻二唑(1,3,4-thiadiazolyl) ,2H-批喃基(2H-pyranyl),4H-批喃基，哌啶，1，4-氧杂环己基(1,4-dioxanyl)，吗啉(morpholinyl)，1，4-二噻烷基，硫代吗啉 (thiomorpholinyl)，吡嗪基(pyrazinyl)，哌嗪，1，3，5-三嗪基(1, 3, 5-triazinyl)，1,3, 5-三噻烷基(l，3，5-trithianyl)，苯并(二)噻吩(benzo (b) thiophenyl)，苯并咪唑，苯并噻唑基0^皿0让丨3201丨耶1)，喹啉，2，6-双氧杂二环(3,3,0)辛烷等。“杂环化合物”是指单-和多环化合物，包括至少一芳基或杂环。“芳基”是指单环，双环，碳环或杂环系统，包括一个或两个芳香环。芳基团例如包括苯基，吡啶，萘基(napthyl)，喹宁(quinoyl)，四氢萘基(tetrahydronaphthyl)，呋喃，二氢茚基(indanyl)，茚基(indenyl)，indoyl等。芳基团(包括双环芳基团)可为未取代或被取代一个，两个或三个取代基各选自烷基，烷氧基，烷硫基，氨基，烷氨基(alkylamino)，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，烷基芳氨基，商基，氰基，烷基亚硫酰基，羟基，羧基，羧酸酯，烷基羧酸，烷基羧酸酯，芳基，芳基羧酸，芳基羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，酰胺基，酯，甲酰氨基，烷基甲酰氨基，氨甲酰基(carbomyl)，磺酸，磺酸酯，磺酰氨基和硝基。取代性芳基团例如包括四氟苯基(tetrafluorophenyl)，五氟苯基，磺胺类，烷基磺酰基(alkylsulfonyl)， 芳基磺酰基(arylsulfonyl)等。“环烯烃(cycloalkenyl)，，是意味着不饱和环状的C2-Cltl烃(优选是C2-C8烃，更优选是C2-C6烃)，其可以包括一个或多个碳-碳三键。“烷基芳基(alkylaryl)”此处定义是指一烷基，于其附加一芳基团。烷基芳基团例如包括苯烷基苄基，苯乙基(phenylethyl)，羟基苄基(hydroxy benzyl)，氟苄基 (fluorobenzyl),氟苯乙基(fluorophenylethyl)等。“芳烷基(arylalkyl) ”此处定义是指一芳基自由基，附加到一烷基alkyl自由基。 芳烷基团例如包括苯苄基，苯乙基，4-羟基苄基G-hydroxybenzyl)，3-氟苄基，2_氟苯乙
基等ο“芳烯基(arylalkenyl) ”此处定义是指一芳基，附加到一烯基自由基。芳烯基团例如包括苯乙烯基(styryl)，丙烯基苯基(propenylphenyl)等。“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)，，此处定义是指一环烷基自由基，附加到一烷基自由基。“环烷基烷氧基(cycloalkylalkoxy) ”此处定义是意指一环烷基自由基，附加到一烷氧基(alkoxy)自由基。“环烷基烷硫代基(cycloalkylalkylthio) ”此处定义意指一环烷基自由基，附加
到一烷基硫代基自由基。“杂环烷基(heterocyclicalkyl)”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自“芳杂环”此处定义是指包含一芳环的双环或三环，通过芳环上的相邻碳原子附加至一杂环上。芳杂环例如包括吲哚满(dihydr0ind0le)，l，2，3，4-四羟基喹啉等。“烷杂环(alkylheterocyclic ring) ”此处定义是指一杂环自由基，附加到一烷基自由基。烷杂环例如包括2-甲基吡啶Q-pyridylmethyl)，1_甲基哌啶_2_酮-3-甲基( l-methylpiperidin-2-one-3-methyl)等。“烷氧基(alkoxy)”是指R5tlO-,其中R5tl此处定义是一烷基团(优选是一低级烷基团或一卤烷基团，如此处定义)。烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，t-丁氧基，环戊氧基 (cyclopentyloxy)，三氟甲氧基(trifluoromethoxy)等。“芳氧基”是指1 550_，其中Ii55此处定义是一芳基团。芳氧基团例如包括萘氧基 (napthyloxy),喹宁氧基(quinolyloxy),异喹听氧基(isoquinolizinyloxy)等。“烷硫基”是意指R5tlS-,其中R5tl此处定义是一烷基团。“低级烷硫基”此处定义是指一个较低级的烷基团，附加至一硫代基团。“芳烷氧基(arylalkoxy)”或“烷氧芳基(alkoxyaryl) ”此处定义意味着一烷氧基团，于其附加一芳基团。芳烷氧基团例如包括苄氧基(benzyloxy)，苯乙氧基 (phenylethoxy)，氯苯乙氧基(chlorophenylethoxy)等。“芳烷基硫代基(arylalklythio) ”此处定义意味着一硫基团，于其附加一芳基团。 芳烷基硫代基团例如包括苄硫代基(benzylthio)，苯乙基硫代基(phenylethylthio)，氯苯乙基硫代基(chlorophenylethylthio)等。“芳烷基硫代烷基(arylalklythioalkyl)，，此处定义意味着一芳基烷硫代基团， 于其附加一烷基。芳烷基硫代烷基团例如包括苄基硫代甲基(benzylthiomethyl)，苯乙基硫代甲基(phenylethylthiomethyl),氟苯乙基硫代乙基(chlorophenylethylthioethyl)寸。“烷基硫代烷基(alkylthioalkyl)”此处定义意味着一烷基硫代基团，于其附加一烷基。烷基硫代烷基团例如包括烯丙基硫代甲基(allylthiomethyl)，乙基硫代甲基 (ethylthiomethyl) ,HilZiSt^il (trifluoroethylthiomethyl)等。“烷氧基烷基(alkoxyalkyl) ”此处定义意味着一烷氧基团，附加至一烷基团。烷氧基烷基团例如包括甲氧基甲基，甲氧基乙基(methoxyethyl)，异丙氧基甲基 (isopropoxymethyl)等。“烷氧卤烷基(alkoxyhaloalkyl) ”此处定义意味着一烷氧基团，附加至卤烷基团。 烷氧卤烷基团例如包括4-甲氧基-2-氯化丁基等。“环烷氧基(cycloalkoxy)”是意指R54O-,其中Ii54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷氧基团例如包括环戊丙基，环戊氧基，环己氧基等。
“环烷硫代基(cycloalkylthio) ”是意指R54S,其中R54此处定义是一环烷基或一桥接环烷基团。环烷硫代基团例如包括环丙基硫代基(cyclopropylthio)，环戊基硫代基， 环己基硫代基等。“卤烷氧基(haloalkoxy) ”此处定义意味着一烷氧基团，其中烷氧基上的一个或多个氢原子被卤素取代。卤烷氧基团例如包括1，1，1_三氯乙氧基(l，l，l-trichloroethoxy)，2-溴丁氧基 (2-bromobutoxy)等。“羟基(hydroxy) ” 是指-0H。“氧(Oxy) ” 是指-0-。“氧代基(Oxo)，，是指=0。“草酸(oxylate) ”是意指-0_R77+，其中R77是一有机或无机阳离子。“硫醇”是意指-SH。“硫”是意指-S-。“肟(oxime) ”是意指=N_( 81，其中Ii81是氢，烷基团，芳基团，烷基磺酰基团，芳基磺酰基团，羧酸酯，烷基羰基团，芳基羰基团，甲酰氨基团，烷氧基烷基团或烷氧基芳基团。“腙(hydrazone)”是意指=N-N(Ii81) (R' 81)，其中R' 81此处定义是各选自I^81，和
R81 ο“胼(hydrazino)，，是意指 H2N-N(H)-。“有机阳离子”是指一带正电的有机离子。有机阳离子例如包括烷基取代性铵离子 (ammonium cations)等。“无机阳离子”是指一带正电的金属离子。无机阳离子例如包括化学第1族的金属离子，例如，钠，钾，镁，钙等。“羟基(hydroxyalkyl) ”此处定义是指一羟基团，附加至一烷基。“硝酸盐(nitrate)，，是意指-O-NO2。“亚硝酸盐(nitrite)” 是意指-0-N0。“硫代硝酸盐(thionitrate)，，是意指-S-NO2。“硫代亚硝酸盐(thionitrite) ”和“亚硝基硫(nitrosothiol)，，是意指-S-N0。“硝基(nitro) ”是指-NO2基团。且“硝基化(nitrosated) ”是指化合物内已被其取代。“亚硝基(nitroso) ”是指-N0基团和“亚硝基化(nitrosylated) ”是指化合物内已被其取代。“腈(nitrile)” 和“氰”是意指-CN。“卤素(halogen)” 或 “halo” 是意指碘(I)，溴(Br)，氯(Cl)，及 / 或氟(F)。“氨基(amino) ”是指-NH2，此处定义是烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环。“烷氨基”此处定义是指I 5(INH-，其中R5tl是一烷基团。烷基团例如包括甲基氨基， 乙基氨基，丁基氨基，环己胺环己基氨基等。“芳氨基”是意指Ii55NH-,其中&5此处定义是一芳基团。“二烷氨基”是意指Ii52Ii53N-,其中Ii52和Ii53此处定义是各为一烷基团。二烷氨基团例如包括二甲基氨基(dimethylamino)，二乙基氨基(diethylamino)，甲基炔丙基氨基 (methyl propargylamino)等。“二芳氨基(diarylamino) ”是意指R55R6tlN-,其中Ii55和R6tl此处定义各为一芳基团。“烷基芳氨基(alkylarylamino)或芳基烷氨基(arylalkylamino)"是意指 Ii52R55N-,其中Ii52此处定义是一烷基团，且Ii55此处定义是一芳基团。“烷芳基烷氨基(alkylarylalkylamino)，，是意指Ii52R79N-,其中Ii52此处定义是一烷基团，且R79此处定义是一芳烷基团。“烷基环烷氨基(alkylcycloalkylamino) ”是意指I 52R8(1N-，其中Ii52此处定义是一烷基团，且I^8tl此处定义是一环烷基团。“氨基烷基(aminoalkyl) ”此处定义是指一氨基团，烷氨基团，二烷氨基团，芳氨基团，二芳氨基团，烷基芳氨基团或一杂环，其并附加至一烷基团。氨基烃基团例如包括二甲基氨丙基(dimethylaminopropyl)，二苯氨基环戊基(diphenylaminocyclopentyl),甲氨基甲基等。“氨芳基(aminoaryl)”是指一芳基团于其附加一烷基团，一芳氨基团或一芳烷基氨基团。氨芳基团例如包括苯氨基(anilin0)，N-甲基苯氨基(N-methylanilino)，N-苄基苯氨基(N-benzyIanilino)等。“硫代(thio)，，是意指-S-。“亚硫酰基(sulfinyl) ” 是意指-S(O) _。“甲硫醛基(111讨11￡111让化1)”是意指-((5)-。“硫醛基(thial) ”是意指=S。“磺酰基(sulfonyl) ” 是意指-S (0)2。“磺酸”是意指-S(O)2OR76，其中R76此处定义为氢，有机阳离子或无机阳离子。“烷基磺酸(alkylsulfonic acid) ”此处定义是指一磺酸基团，附加至一烷基团。“芳基磺酸(arylsulfonic acid) ”此处定义是指一磺酸基团，附加至一芳基团。“磺酸酯”是指-S (0) 20R58，其中Ii58此处定义是一烷基，一芳基，或一芳基杂环。“磺酰氨基(sulfonamide)) ”是意指-S(O)2-N(R51) (R57)，其中 R51 和 R57 此处定义是各为一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳杂环，或1 51和I^57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。“烷基磺酰氨基(alkylsulfonamido) ”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一烷基团。“芳基磺酰氨基(arylsulfonamido) ”此处定义是指一磺酰氨基团，附加至一芳基团。“烷硫基”是意指R5tlS-,其中R5tl此处定义是一烷基(此处定义优选是一较低级烷基团)。“芳硫代基(arylthio)”是意指R55S-,其中&5此处定义是一芳基团。“芳基烷硫代基(arylalkylthio) ”此处定义意味着一芳基团，附加至一硫基烷硫代基团。“烷基亚硫酰基(alkylsulfinyl)”是意指R5tl-S(O)-,其中此处定义是一烷基团。
“烷基磺酰基(alkylsulfonyl)”是意指R5tl-S (0)2-，其中其中R5tl此处定义是一烷基团。“烷基磺酰氧基(alkylsulfonyloxy) ”是意指R5tl-S (0) 2_0_，其中R5tl此处定义是一焼基。“烷基亚硫酰基”是意指Ii55-S(O)-,其中&5此处定义是一芳基团。“芳基磺酰基(arylsulfonyl) ”，是意指R55-S (0)2_，其中&5此处定义是一芳基团。“芳基磺酰氧基(arylsulfonyloxy)”是意指Ii55-S(O)2-O-,其中Ii55此处定义是一芳基团。“酰胺基(amidyl) ”是意指Ii51C (O)N(R57)-,其中R51和R57此处定义各是一氢原子，
一烷基团，一芳基团或一芳基杂环。“酯”是为了表示R51C(O)R76-, R51此处定义是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，且R76是氧或硫。“氨基甲酰(carbamoyl) ”是意指-O-C(O)N(R51) (R57)，其中R51和R57此处定义各是一氢原子，一烷基团，一芳基团或一芳基杂环，作为界定外，或1 51和I^57此处定义当合并时为一杂环，一环烷基团或一桥接环烷基团。“羧基”代表-C(O)O R76，其中R76为此处定义的一氢、一有机阳离子或一无机阳离子。“羰基”指的是-C(O) _。“烷基羰基”指的是I 52-C(0)-，其中Ii52为一此处定义的烷基。“芳甲酰基”指的是I 55-C(0)-，其中Ii55为一此处定义的芳基(aryl group)。“芳基烷基羰基”指的是I^55-R52-C(O)-,其中Ii55为一此处定义的芳基，R52为一此处定义的烷基。“烷基芳基羰基”指的是I^55-R52-C(O)-,其中Ii52为一此处定义的芳基丄55为一此处定义的烷基。“杂环烷基羰基”指的是R78C(O)-,其中R78为一此处定义的杂环烷基。“羧酸酯”指的是-C(O)OR58，其中R58为此处定义的一烷基、一芳基或一芳杂环。“烷基羧酸”与“烷基羧基”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧基上。“烷基羧酸酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羧酸酯上。“烷基酯”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的酯基上。“芳基羧酸”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧基上。“芳基羧酸酯”与“芳基羧基”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羧酸酯基上ο“芳基酯”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的酯基上。“羟基酰胺”指的是-C (0) N(R51) (R57)，其中Ii51与R57各为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或是I^51与I^57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环焼基(bridged cycloalkyl group) 0“烷基羟基酰胺”指的是一此处定义的烷基附于一此处定义的羟基酰胺基上。“芳基羟基酰胺”指的是一此处定义的芳基附于一此处定义的羟基酰胺基上。“尿素”指的是-N(R59)-C(O)N(R51) (R57)，其中I^51A57与R59各别为此处定义的一独立的氢原子、一烷基、一芳基或一芳杂环，或，或是I^51与I^57合并为此处定义的一杂环、一环烷基或一桥环烷基。“磷酰基”指的是-P(R7tl) (R71) (R72)，其中R7tl为一孤电子对，硫醛或氧代基，且R71与 R72分别独立为此处定义的一共价键、一氢、一低级烷基、一烷氧基、一烷胺基、一羟基、一氧基或一芳基。“甲硅烷基”指的是-Si (R73) (R74) (R75),其中R73、R74及R75分别独立为此处定义的
一共价键、一低级烷基、一烷氧基、一芳基或一芳基烷氧基。于后述随图式具体详细介绍本发明，将使本发明标的的特征与优点更清楚。如所意识到的，该标的所揭露及主张能以不同的方面做调整，皆不离开该主张范围。因此，该些图式与该说明书仅视为说明性质，并不用于限制本发明，本发明的范围将于权利要求部份阐明。
具体实施例方式在实施方式中揭露(a)治疗心血管疾病；(b)治疗肾血管疾病；(C)治疗糖尿病； (d)治疗氧化应激产生的疾病；(e)治疗内皮功能障碍；(f)治疗内皮功能障碍引起的疾病； (g)治疗肝硬化；(h)治疗先兆子痫；(j)治疗骨质疏松症；(k)治疗肾病；⑴对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或(m)保存组织、器官、器官部分及/或肢体的方法，其包含给予一病患一治疗上有效量的氨基酸酯化合物，可选择地用至少一个一氧化氮释放基团替代。该氨基酸酯化合物优选连接一或多个一氧化氮释放基团，其以医药组合物进一步包含一医药可接受载体或稀释液的形式提供。本发明该新颖化合物及新颖组成物详述如下在实施例中该氨基酸酯化合物包含至少一个一氧化氮释放基团，及一医药上可接受的盐类，该化合物如分子式(I )所示
权利要求
1. 一种分子式(I)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(I)的化合物为
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该化合物为
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，该一氧化氮释放基团为硝基、亚硝基、 氧化呋咱、斯德酮亚胺、恶三唑-5-酮及/或恶三唑-5-亚胺，优选为0N02。
5.一种分子式(II)的化合物，或其医药上可接受的盐类，其特征在于，该分子式(II) 的化合物为
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为选自由下列所组成的群组
7.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1和&为相同或相异，且选自由下列所组成的群组
8.一种包含权利要求1或5所述的化合物及一医药上可接受的载体的组成物。
9.根据权利要求8所述的组成物，其特征在于，进一步包含(i)至少一个治疗试剂； ( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
10.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2(C0XD抑制剂或其两种或两种以上组合。
11.根据权利要求10所述的组成物，其特征在于，该治疗试剂为至少一个化合物选自由醛固酮拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β -肾上腺素拮抗剂、 利尿剂及胼酞嗪化合物所组成的群组。
12.根据权利要求11所述的组成物，其特征在于，该醛固酮拮抗剂为依普利酮或螺旋内酯固醇；血管紧张素II拮抗剂为坎地沙坦酯、甲磺酸依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦钾、 沙坦酯、替米沙坦、群多普利、群多普利拉或缬沙坦；该血管紧张素转化酶抑制剂为盐酸贝那普利、卡托普利、马来酸依那普利、福辛普利钠、赖诺普利、盐酸莫昔普利、盐酸喹那普利； 该肾上腺素拮抗剂为富马酸比绍洛尔、卡维地洛、酒石酸美托洛尔、盐酸普萘洛尔或马来酸噻吗洛尔；该利尿剂为盐酸阿米洛利、氯噻酮、双氢氯噻嗪或氨苯蝶啶；及该胼酞嗪化合物为盐酸胼酞嗪。
13.根据权利要求9所述的组成物，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
14.一种用于治疗病患的心血管疾病所需的方法，其特征在于，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生， 血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管眉、夕卜。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
17.一种用于治疗病患的肾血管疾病所需的方法，包含给予该病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
19.一种用于对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化；治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体所需的方法，其特征在于，包含给予病患一治疗上有效量的根据权利要求8所述的组成物。
20.根据权利要求14、17或19所述的方法，其特征在于，进一步包含给予(i)至少一个治疗试剂；( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、β -肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
23.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的心血管疾病的用途。
24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，再狭窄，高血压，舒张功能不全，冠状动脉疾病，心肌梗死，脑梗塞，动脉硬化，动脉粥样硬化，脑血管疾病，心绞痛，动脉瘤，缺血性心脏病，脑缺血，心肌缺血，血栓形成，血小板聚集，血小板粘附，平滑肌细胞增殖，与使用医疗器械相关的血管或非血管并发症，与使用医疗设备相关的伤口，血管或非血管壁损伤，周围血管疾病，伴随经皮经腔冠状动脉造影的内膜增生， 血管移植术，冠状动脉旁路手术，栓塞事件，后期再狭窄血管成形术，冠状动脉斑块炎症，高胆固醇血症，栓塞，中风，休克，心律失常，心房颤动或心房扑动，或血栓性闭塞与隐脑血管眉、夕卜。
25.根据权利要求M所述的用途，其特征在于，该心血管疾病为充血性心力衰竭，高血压，或舒张功能不全。
26.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量用于治疗病患的肾血管疾病的用途。
27.根据权利要求27所述的用途，其特征在于，该肾血管疾病为肾衰竭或肾功能不全。
28.一种使用根据权利要求8所述的组成物的一治疗上有效量对病患治疗糖尿病；治疗氧化应激产生的疾病；治疗内皮功能障碍；治疗内皮功能障碍引起的疾病；治疗肝硬化； 治疗先兆子痫；治疗骨质疏松症；治疗肾病；对受伤的局部缺血进行再灌注；及/或保存组织、器官、器官部分及/或肢体的用途。
29.根据权利要求23J6及观任一项所述的用途，其特征在于，进一步包含给予(i)至少一个治疗试剂；( )至少一个一氧化氮供体化合物；或(iii)至少一个治疗试剂和至少一个一氧化氮供体化合物。
30.根据权利要求四所述的用途，其特征在于，该治疗试剂为醛固酮拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、抗糖尿病化合物、降血脂化合物、抗氧化剂、抗血栓及血管舒张化合物、肾上腺素拮抗剂、钙通道阻断剂、洋地黄、利尿剂、内皮素拮抗剂、胼酞嗪化合物、氢受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、非类固醇消炎化合物、磷酸二酯酶抑制剂、钾通道阻断剂、血小板抑制剂、质子帮浦抑制剂、肾素抑制剂、选择性环氧合酶-2抑制剂或其两种或两种以上组合。
31.根据权利要求30所述的用途，其特征在于，该一氧化氮供体化合物选自由S-亚硝基硫醇、亚硝酸盐、硝酸盐、S-亚硝基巯基化合物、斯德酮亚胺、偶氮鐺二醇钠盐、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、亚硝亚胺、二氧二氮杂环丁烯、恶三唑-5-亚胺、恶三唑-5-酮、肟、羟胺、 N-羟基胍、羟基脲及/或呋喃所组成的群组。
全文摘要
本发明提供包含至少一个一氧化氮释放基团的氨基酸酯化合物、其医药上可接受的盐类及其组成物。这些化合物涉及氨基酸侧链或其氨基酸衍生物，以及以下结构中所述的一氧化氮释放基团其中R1为乙基或氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，以及R2为氨基酸侧链基团或其氨基酸衍生物，及n为1到10的整数。
文档编号A61K31/4164GK102203055SQ200980144051
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者麦可·法博 申请人:奈翠根尼斯公司
最新回复(0)