神经肽-2受体(y-2r)激动剂及其用途的制作方法
专利名称：神经肽-2受体(y-2r)激动剂及其用途的制作方法
神经肽-2受体(Y-2R)激动剂及其用途本发明提供PYY3_36的截短和脂质化(Iipidated)类似物。所述类似物是神经肽_2 受体的激动剂并且可用于治疗代谢性疾病和病症，诸如例如肥胖症，2型糖尿病，代谢综合征，胰岛素抗性和异常脂肪血症。本发明特别地涉及式(I)的神经肽-2受体激动剂
权利要求
1.式⑴的神经肽-2受体激动剂，
2.根据权利要求1所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或二十烷酰基。
3.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述间隔基结构部分是 6-Ahx, Ala, Glu, Ala-Glu， Glu-Glu，15-AT0PA，12-AT0DA，8-AD0SA，5-A0PSA， Ser-Ser 或 Thr-Thr0
4.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z不存在。
5.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中V不存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其具有式(II) L'
7.根据权利要求6所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或二十烷酰基。
8.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z和Ζ’之一是Ala，Glu, Ala-Glu, Glu-Glu, Ser-Ser 或 Thr-Thr。
9.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z不存在。
10.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中V不存在。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其选自由下列组成的组Ac-Ile-Lys( 丁酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (辛酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (月桂酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基 _6_Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基_ β -Ala) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基-Glu)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (肉豆蔻酰基_6_Ahx) -Pro-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-G In- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (棕榈酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys(棕榈酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6-Ahx-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；掠榈酉先基-6-Ahx-I Ie-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Ty r-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg -Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基 _ β -Ala) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-β -AIa-Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl η- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Glu-Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-y -Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；禾口H-Ile-Lys (棕榈酰基-γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Ar g-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其选自由下列组成的组H-Ile-Lys (棕榈酰基-β -Ala- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Ar g-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (16-溴代十六烷酰基 _ γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-V al-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；焦-Glu-Ile-Lys (棕榈酰基-y -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2H-Ile-Lys (2-己基癸酰基_6_Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-I Ie-Lys (二十烷酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-15-ATOPA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-15-ΑΤ0ΡΑ) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl n- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-12-AT0DA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-12-AT0DA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl n- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-8-AD0SA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-IIe-Lys (二十烷酰基-8-AD0SA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-5-A0PSA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-IIe-Lys (二十烷酰基-5-A0PSA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (掠榈酉先基-Ser-Ser) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烧酉先基-Ser-Ser) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Thr-Thr) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；禾口H-IIe-Lys (二十烷酰基-Thr-Thr) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe) Arg-Tyr-NH2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂在制备用于治疗或预防肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性或异常脂肪血症的药物中的用途。
16.一种治疗或预防肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性或异常脂肪血症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-12中任一项所定义的神经肽-2受体激动剂。
17.如上文所述的发明。
全文摘要
本发明提供了式(I)的神经肽-2受体激动剂及其药用盐、衍生物和片段，其中取代基是在说明书中公开的那些。这些化合物和包含它们的药物组合物可用于治疗例如肥胖症和糖尿病的疾病。
文档编号A61P3/04GK102202681SQ200980144069
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年11月5日
发明者吉斐逊·W·蒂利, 戴维·C·弗里, 瓦利德·丹霍, 瓦吉哈·卡恩, 约瑟夫·斯威斯托克, 纳德·佛投赫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
神经肽-2受体(Y-2R)激动剂及其用途本发明提供PYY3_36的截短和脂质化(Iipidated)类似物。所述类似物是神经肽_2 受体的激动剂并且可用于治疗代谢性疾病和病症，诸如例如肥胖症，2型糖尿病，代谢综合征，胰岛素抗性和异常脂肪血症。本发明特别地涉及式(I)的神经肽-2受体激动剂
权利要求
1.式⑴的神经肽-2受体激动剂，
2.根据权利要求1所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或二十烷酰基。
3.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述间隔基结构部分是 6-Ahx, Ala, Glu, Ala-Glu， Glu-Glu，15-AT0PA，12-AT0DA，8-AD0SA，5-A0PSA， Ser-Ser 或 Thr-Thr0
4.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z不存在。
5.根据权利要求1或2所述的神经肽-2受体激动剂，其中V不存在。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其具有式(II) L'
7.根据权利要求6所述的神经肽-2受体激动剂，其中所述脂质结构部分是辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、16-溴代十六烷酰基、2-己基癸酰基或二十烷酰基。
8.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z和Ζ’之一是Ala，Glu, Ala-Glu, Glu-Glu, Ser-Ser 或 Thr-Thr。
9.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中Z不存在。
10.根据权利要求6或7所述的神经肽-2受体激动剂，其中V不存在。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其选自由下列组成的组Ac-Ile-Lys( 丁酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (辛酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (月桂酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基 _6_Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基_ β -Ala) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (月桂酰基-Glu)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (肉豆蔻酰基_6_Ahx) -Pro-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-G In- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；Ac-Ile-Lys (棕榈酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys(棕榈酰基)-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-Ile-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；棕榈酰基-6-Ahx-IIe-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe) Arg-Tyr-NH2 ；掠榈酉先基-6-Ahx-I Ie-Lys-Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg-Ty r-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-Arg -Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基 _ β -Ala) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (NM e)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-β -AIa-Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl η- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Glu-Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-y -Glu) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln- (N Me)Arg-Tyr-NH2 ；禾口H-Ile-Lys (棕榈酰基-γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Ar g-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其选自由下列组成的组H-Ile-Lys (棕榈酰基-β -Ala- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Ar g-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (16-溴代十六烷酰基 _ γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-V al-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；焦-Glu-Ile-Lys (棕榈酰基-y -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2H-Ile-Lys (2-己基癸酰基_6_Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-I Ie-Lys (二十烷酰基-6-Ahx) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-γ -Glu- y -Glu-) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-15-ATOPA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-15-ΑΤ0ΡΑ) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl n- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-12-AT0DA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烷酰基-12-AT0DA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gl n- (NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-8-AD0SA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-IIe-Lys (二十烷酰基-8-AD0SA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-5-A0PSA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-IIe-Lys (二十烷酰基-5-A0PSA) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (掠榈酉先基-Ser-Ser) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (二十烧酉先基-Ser-Ser) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe)Arg-Tyr-NH2 ；H-Ile-Lys (棕榈酰基-Thr-Thr) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln-( NMe)Arg-Tyr-NH2 ；禾口H-IIe-Lys (二十烷酰基-Thr-Thr) -Pqa-Arg-His-Tyr-Leu-Asn-Trp-Val-Thr-Arg-Gln -(NMe) Arg-Tyr-NH2。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂，其用作治疗活性物质。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的神经肽-2受体激动剂在制备用于治疗或预防肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性或异常脂肪血症的药物中的用途。
16.一种治疗或预防肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性或异常脂肪血症的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1-12中任一项所定义的神经肽-2受体激动剂。
17.如上文所述的发明。
全文摘要
本发明提供了式(I)的神经肽-2受体激动剂及其药用盐、衍生物和片段，其中取代基是在说明书中公开的那些。这些化合物和包含它们的药物组合物可用于治疗例如肥胖症和糖尿病的疾病。
文档编号A61P3/04GK102202681SQ200980144069
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月26日 优先权日2008年11月5日
发明者吉斐逊·W·蒂利, 戴维·C·弗里, 瓦利德·丹霍, 瓦吉哈·卡恩, 约瑟夫·斯威斯托克, 纳德·佛投赫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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