用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物的制作方法
专利名称：用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物的制作方法
用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物对相关申请的引用本申请要求享有于2008年9月5日提交的第61/094，841号美国临时专利申请和于2008年10月22日提交的第61/197，065号美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容以引用的方式并入本文。
背景技术：
全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer' s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，所以在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。
在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关性黄斑变性(AMD)影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90%的年龄相关性黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关性黄斑变性(AMD) 的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生“盲”区。
对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型黄斑变性会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型AMD的发病率。
患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型特征可能为年龄相关性黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)” 或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。
不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。在其它的黄斑病变中，引起该疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。
青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患者估计在两百二十万，其中大约有120，000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明， 它们的视觉也通常受到严重的损害。
青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特殊投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久性的变性。人们观察到越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，并且对防止神经节细胞变性或者使其逆向变性没有效果。
最近的报道提出，青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病， 其类似于大脑中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其解释来自感光细胞的信号。
阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段有限的时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全停止精神功能的逐步减退。近来的研究表明在患有AD的患者中，支撑神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的患者似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理。(参见 Giasson 等，Free Radic. Biol. Med. 32 1264-75 (2002) Johnson 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA99 :11830-35(2002) ；Dentchev 等，Mol. Vis. 9 184-90 (2003)) 神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现的能够提高视网膜神经细胞存活率，特别是感光细胞存活率的组合物和方法非常少。因此，存在着这样的需求确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基发色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生化链反应(Filipek等，Annu. Rev. Physiol. 65 851-79(2003)) 0视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中发色团重新转化为 11-顺式-构象(参见，例如，McBee 等，Prog. Retin. Eye Res. 20 :469-52 (2001))。 首先，发色团从视蛋白中被释放出，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi 等，J. Cell Biol. 164 :373-87 (2004))。
在斯塔加特氏病(Allikmets等，Nat. Genet. 15 :236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR运输体的变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :7154-59(2000) ；Weng 等，Cell 98 13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA (异维A酸，Accutane ，Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止或减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :4742-47 (2003)) 13-顺式-RA 已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 :825-9 (1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其它人提出，13-顺式-RA通过与RPE65 (其为在眼睛中的异构化过程必需的蛋白质)结合起到防止发色团再生的作用(Gollapalli 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA 101 10030-35 (2004)) Gollapalli 等人报道，13-顺式-RA阻断了 A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关性黄斑变性(两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关)中的开始丧失视觉的时间。然而，阻断类视黄醇循环并形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预后变得更差(参见，例如，Van Hooser等，J. Biol. Chem. 277 19173-82(2002) ；Woodruff 等，Nat. Genet. 35 158-164 (2003)) 不能形成发色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，Leber Congenital Amaurosis)(其是一种非常罕见的侵袭初生婴儿的遗传病)的表型。
发明内容
在现有技术中存在着这样的需求治疗导致眼机能障碍的眼科疾病或紊乱(包括上述疾病或紊乱)的有效治疗方法。特别的，存在着这样的迫切的需求在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、类似LCA的症状、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的情况下，用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的组合物及方法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
在一个实施方式中，提供了通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-或-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31、R32、R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R4tl选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R4°与R5和与它们连接的氮原子一起形成杂环；R14和R15各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R14与R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R5与R14或R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环或杂环；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3与R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4 — 起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基、碳环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R3。)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或SO2NR24R25中； 或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6、R3°、R34和R35独立地为氢或烷基；各个R24和R25独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。R11通式⑴
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)的结构 (R33)n 通式(Ia)
其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3与R4 —起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基；各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ib)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基、-OR6中；或者R9与Riq —起形成氧代基团；各个R6独立地为氢或烷基；R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基；以及Rw选自氢、烷氧基或羟基中。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中， Rn为氢以及R12为-C ( = 0) R13; 其中，R13为烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR6中；或者R9与Rki —起形成氧代基团；各个R6独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及Rw为氢、羟基或烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中， η为0 ；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR6中；或者R9与Rki —起形成氧代基团；各个R6独立地为氢或烷基；R16和R17各自独立地为烷基；以及Rw为氢、羟基或烷氧基。
12.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ic)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (Rw) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； Rm为氢或烷基；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Id)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-；X 为-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-c( = 0)-、-C( = CH2)-、-C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； R30> R34和R35各自独立地为氢或烷基；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
24.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ie)的结构
其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R40与R16或R17形成杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； R40选自氢或烷基中；或者非必须地，R40与R16或R17形成杂环；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
25.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(If)的结构其中，R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R6和R34独立地为氢或烷基； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；以及 η为0、1或2。
26. 一种选自以下的化合物
27.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求116中任一项所述的化合物。
28.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
29.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
31.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、以及与AIDS相关的视网膜紊乱中。
32.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自糖尿病性视网膜病、 糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤。
33.一种抑制细胞中的至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括使所述细胞与权利要求1-26中任一项所述的化合物接触，从而抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
35.一种抑制受试者的至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
36.根据权利要求观或35所述的方法，其中，所述受试者为人类。
37.根据权利要求观或35所述的方法，其中，抑制了在受试者眼睛中脂褐质色素的积聚ο
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
39.根据权利要求观-37中任一项所述的方法，其中，抑制了视网膜细胞的变性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。
42.根据权利要求39所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
43.一种化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1 μ M以下，其中，所述提取物进一步包含CRALBP， 其中所述化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生， IC5。为大约0. ΙμΜ以下。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生， IC5tl为大约0.01 μ M以下。
46.一种非类视黄醇化合物，其抑制发生异构酶反应的11-顺式-视黄醇，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当将所述化合物施用于受试者时其具有lmg/kg以下的ED5tl 值。
47.根据权利要求46所述的非类视黄醇化合物，其中，所述ED5tl值是在向所述受试者施用单剂量的所述化合物大约2小时或更长时间之后测得的。
48.根据权利要求46或47所述的化合物，其中，所述非类视黄醇化合物为通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、 盐、N-氧化物或药物前体
R11通式(I)其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-或-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31、R32、R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R4tl选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R4°与R5和与它们连接的氮原子一起形成杂环；R14和R15各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R14与R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R5与R14或R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环或杂环；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3与R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4 — 起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基、碳环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R3。)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或SO2NR24R25中； 或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；各个R6、R3°、R34和R35独立地为氢或烷基；各个R24和R25独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
50.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求43-47中任一项所述的化合物。
51.一种在类视黄醇循环中调节发色团量的方法，该方法包括向受试者施用权利要求 1-26或43-47中任一项所述的化合物。
52.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
54.根据权利要求52所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、 与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
55.根据权利要求51所述的方法，该方法减少了所述受试者眼中积聚的脂褐质色素。
56.根据权利要求52所述的方法，该方法减少了所述受试者眼中积聚的脂褐质色素。
57.根据权利要求55所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
59.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与权利要求 1-26或43-47中任一项所述的化合物接触。
60.一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的的方法，该方法包括使视网膜与权利要求146或43-47中任一项所述的化合物接触。
61.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求 27所述的药物组合物。
62.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求 50所述的药物组合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。
64.一种抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用所述药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。
66.一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与权利要求116 或43-47中任一项所述的化合物接触。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
69.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
70.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
71.根据权利要求69所述的方法，其中，所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
72.根据权利要求70所述的方法，其中，所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
73.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物具有一个、多于一个或所有的非交换性屮原子被咕原子取代。
74.根据权利要求73所述的化合物，其选自以下化合物
全文摘要
本发明提供了一种连接有硫的化合物、其药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病的眼科疾病和紊乱的方法。
文档编号A61K31/18GK102203058SQ200980144266
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月5日
发明者洪峰, 伊恩L·斯科特, 弗拉迪米尔·亚历山德罗维奇·库克萨, 辽·洼田 申请人:奥克塞拉有限公司
用于治疗眼科疾病和紊乱的连接有硫的化合物对相关申请的引用本申请要求享有于2008年9月5日提交的第61/094，841号美国临时专利申请和于2008年10月22日提交的第61/197，065号美国临时专利申请的优先权，其全部公开内容以引用的方式并入本文。
背景技术：
全世界已经有数百万的患者患有神经变性疾病，例如青光眼、黄斑变性和阿耳茨海默氏病(Alzheimer' s disease)。由于这些疾病使得生活品质大大下降，所以在该领域的药物的研究和开发显得十分重要。
在美国有一千万至一千五百万的患者深受黄斑变性之苦，并且其已经成为全球老年人致盲的主要原因。年龄相关性黄斑变性(AMD)影响中央视觉并引起称作黄斑的视网膜的中央部位的感光细胞减少。黄斑变性可以分为两种类型干型和湿型。干型比湿型更为常见，大约90%的年龄相关性黄斑变性(AMD)患者经诊断为干型。该疾病的湿型和地图状萎缩(geographic atrophy)(其是干型AMD的末期的表型)导致最严重的视觉丧失。先前认为所有患有湿型AMD的患者都曾经较长时间地患有干型AMD。年龄相关性黄斑变性(AMD) 的确切原因至今未知。所述干型AMD可能由与色素在黄斑视网膜色素上皮细胞中沉积有关的黄斑组织的衰老和变薄引起的。在湿型AMD中，在视网膜下生长出新的血管，形成瘢痕组织，导致出血和渗出液体。位于其上的视网膜遭到严重损伤，在中央视觉上产生“盲”区。
对于大多数的患有干型黄斑变性的患者而言，至今还没有有效的治疗方法。由于干型黄斑变性会逐步发展为湿型黄斑变性，防止或者延缓干型AMD病情发展的医疗介入对患有干型AMD的患者是有利的，并且可能降低湿型AMD的发病率。
患者察觉的视力衰退或者在例行眼科检查中由眼科医师发现的典型特征可能为年龄相关性黄斑变性的第一征兆。在黄斑的视网膜色素上皮细胞下的“玻璃疣(drusen)” 或膜屑的形成通常是形成AMD的第一物理征兆。后期症状包括直线的视觉扭曲，以及在一些严重的病例中，在中央视觉出现暗区、模糊区域或者缺失视觉的区域；并且可能发生色觉变化。
不同形式的与遗传有关的黄斑变性也可以出现在年轻患者身上。在其它的黄斑病变中，引起该疾病的因素有遗传性的、营养性的、创伤性的、感染性的或其它生态学因素。
青光眼是用来描述引起缓慢地逐渐视野丧失的一系列疾病(通常是无症状的)的通称术语。没有症状可能导致青光眼直至疾病的末期才作出延迟诊断。在美国青光眼的患者估计在两百二十万，其中大约有120，000病例的致盲的原因可归结于此。这种疾病在日本特别普遍，大约有四百万报告病例。在世界的许多地方，人们不能像在美国和日本那样便利地接受治疗，因此青光眼成为全世界致盲的主要原因。即使患有青光眼的患者没有失明， 它们的视觉也通常受到严重的损害。
青光眼的周边视野的逐渐丧失是由视网膜中神经节细胞的死亡引起的。神经节细胞为连接眼睛和大脑的特殊投射神经元。青光眼通常伴随着眼内压的升高。目前的治疗包括使用降低眼内压的药物；然而，现在的降低眼内压的疗法通常不足以完全抑制病情的发展。神经节细胞被认为是对压力敏感并且在降低眼内压之前可能遭受永久性的变性。人们观察到越来越多的正常眼压的青光眼的病例，其中，神经节细胞在没有观察到眼内压升高的情况下发生变性。目前的青光眼药物仅仅治疗眼内压，并且对防止神经节细胞变性或者使其逆向变性没有效果。
最近的报道提出，青光眼除了特别侵害视网膜神经元外，还是一种神经变性疾病， 其类似于大脑中的阿耳茨海默氏病和帕金森病。眼睛的视网膜神经元起源于大脑的间脑神经元。尽管通常错误地认为视网膜神经元不为大脑的一部分，但是视网膜细胞为中枢神经系统的关键组分，其解释来自感光细胞的信号。
阿耳茨海默氏病(AD)为老年人中最常见的痴呆类型。痴呆症为严重影响人进行日常活动能力的大脑紊乱。仅在美国就有四百万的阿耳茨海默氏病患者。该疾病的特征为对记忆和其它精神功能至关重要的大脑区域中的神经细胞的丧失。目前市售可得的药物在一段有限的时间内能够缓解AD症状，但是没有药物能治疗该疾病或者完全停止精神功能的逐步减退。近来的研究表明在患有AD的患者中，支撑神经元或神经细胞的神经胶质细胞可能存在缺陷，但是引起AD的原因至今未知。患有AD的患者似乎具有更高的青光眼和年龄相关性黄斑变性的发病率，说明眼睛和大脑的这些神经变性疾病可能存在相似的发病机理。(参见 Giasson 等，Free Radic. Biol. Med. 32 1264-75 (2002) Johnson 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA99 :11830-35(2002) ；Dentchev 等，Mol. Vis. 9 184-90 (2003)) 神经元细胞的死亡解释了这些疾病的病理学。不幸的是，已经发现的能够提高视网膜神经细胞存活率，特别是感光细胞存活率的组合物和方法非常少。因此，存在着这样的需求确定和开发出可以用于治疗和预防在发病学机制中以神经细胞死亡作为主要或辅助因素的一系列视网膜疾病和紊乱的组合物。
在脊椎动物的感光细胞中，光子的发光导致11-顺式-亚视黄基发色团向全反式-亚视黄基的异构化作用，并从视觉视蛋白受体中解偶联。这种光致异构化引起视蛋白的构象变化，其反过来引起称作光转导的生化链反应(Filipek等，Annu. Rev. Physiol. 65 851-79(2003)) 0视色素的再生需要在总称为类视黄醇(视觉)周期的过程中发色团重新转化为 11-顺式-构象(参见，例如，McBee 等，Prog. Retin. Eye Res. 20 :469-52 (2001))。 首先，发色团从视蛋白中被释放出，并在感光细胞中被视黄醇脱氢酶还原。产物全反式视黄醇在已知的视网膜体(retinosomes)的亚细胞结构中以不溶性脂肪酸酯的形式被捕获在邻近的视网膜色素上皮细胞(RPE)中(Imanishi 等，J. Cell Biol. 164 :373-87 (2004))。
在斯塔加特氏病(Allikmets等，Nat. Genet. 15 :236-46(1997))(一种与充当翻转酶的ABCR运输体的变异有关的疾病)中，全反式视黄醛的积聚可以造成脂褐质色素(A2E)的形成，其对视网膜色素上皮细胞具有毒性并导致进行性视网膜变性，因而导致视觉的丧失(Mata 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97 :7154-59(2000) ；Weng 等，Cell 98 13-23(1999))。已经考虑用视黄醇脱氢酶13-顺式-RA (异维A酸，Accutane ，Roche)的抑制剂治疗患者作为可能防止或减缓形成A2E并且可能具有维持正常视力的保护性作用的疗法(Radu 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100 :4742-47 (2003)) 13-顺式-RA 已经用来通过抑制11-顺式-RDH减缓11-顺式-视黄醛的合成(Law等，Biochem. Biophys. Res. Commun. 161 :825-9 (1989))，但是使用它也会引起严重的夜盲症。其它人提出，13-顺式-RA通过与RPE65 (其为在眼睛中的异构化过程必需的蛋白质)结合起到防止发色团再生的作用(Gollapalli 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA 101 10030-35 (2004)) Gollapalli 等人报道，13-顺式-RA阻断了 A2E的形成，并且提出这种治疗可以抑制脂褐质聚积，从而延迟了在斯塔加特氏病或者年龄相关性黄斑变性(两种疾病都与和视网膜色素有关的脂褐质聚积相关)中的开始丧失视觉的时间。然而，阻断类视黄醇循环并形成未配位的视蛋白可能引起更严重的结果并使患者的预后变得更差(参见，例如，Van Hooser等，J. Biol. Chem. 277 19173-82(2002) ；Woodruff 等，Nat. Genet. 35 158-164 (2003)) 不能形成发色团可以导致进行性视网膜变性并产生类似于利伯先天性黑矇(LCA，Leber Congenital Amaurosis)(其是一种非常罕见的侵袭初生婴儿的遗传病)的表型。
发明内容
在现有技术中存在着这样的需求治疗导致眼机能障碍的眼科疾病或紊乱(包括上述疾病或紊乱)的有效治疗方法。特别的，存在着这样的迫切的需求在不引起其它的不必要的副作用(例如进行性视网膜变性、类似LCA的症状、夜盲症或者系统性维生素A缺乏)的情况下，用于治疗斯塔加特氏病和年龄相关性黄斑变性(AMD)的组合物及方法。也需要在本领域内开发对于其它对视网膜不利的眼科疾病和紊乱的有效疗法。
在一个实施方式中，提供了通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体
权利要求
1. 一种通式(I)的化合物，或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、盐、N-氧化物或药物前体其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-或-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31、R32、R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R4tl选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R4°与R5和与它们连接的氮原子一起形成杂环；R14和R15各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R14与R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R5与R14或R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环或杂环；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3与R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4 — 起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基、碳环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R3。)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或SO2NR24R25中； 或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6、R3°、R34和R35独立地为氢或烷基；各个R24和R25独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。R11通式⑴
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Ia)的结构 (R33)n 通式(Ia)
其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3与R4 —起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基或碳环烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基；各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ib)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中；各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基、-OR6中；或者R9与Riq —起形成氧代基团；各个R6独立地为氢或烷基；R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基；以及Rw选自氢、烷氧基或羟基中。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
8.根据权利要求3所述的化合物，其中， Rn为氢以及R12为-C ( = 0) R13; 其中，R13为烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR6中；或者R9与Rki —起形成氧代基团；各个R6独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及Rw为氢、羟基或烷氧基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中， η为0 ；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基或-OR6中；R9和Rki各自独立地选自氢、卤素、烷基或-OR6中；或者R9与Rki —起形成氧代基团；各个R6独立地为氢或烷基；R16和R17各自独立地为烷基；以及Rw为氢、羟基或烷氧基。
12.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ic)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (Rw) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； Rm为氢或烷基；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式(Id)的结构
其中，Y 为-S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-；X 为-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R30)-、-c( = 0)-、-C( = CH2)-、-C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； Rn和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R13选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； R30> R34和R35各自独立地为氢或烷基；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中，η为0，且R11和R12各自为氢。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中，R3、R4、R14和R15各自为氢。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中， R31和R32各自独立地为氢或C1-C5烷基；R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成碳环基；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，R16与R17和与它们连接的碳原子一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；以及Rw为氢或羟基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中，R31和R32各自独立地选自氢或C1-C5烷基中；以及 Rw为氢、羟基或烷氧基。
24.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(Ie)的结构
其中，Z 为-C (R9) (Riq) -C (R1) (R2)-或-O-C (R31) (R32)-；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R3和R4各自独立地选自氢或烷基中；或者R3和R4 —起形成亚氨基； R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R31和R32各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0)R13中；或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中； 各个R6和R34独立地为氢或烷基；R16和R17各自独立地选自氢、烷基、卤素或氟代烷基中；或者R16与R17和与它们连接的碳一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R40与R16或R17形成杂环； Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中； R40选自氢或烷基中；或者非必须地，R40与R16或R17形成杂环；以及 η 为 0、1、2、3 或 4。
25.根据权利要求2所述的化合物，其具有通式(If)的结构其中，R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 R10 一起形成氧代基团；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基或_C( = 0) R13中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R6和R34独立地为氢或烷基； R14和R15各自独立地选自氢或烷基中；R16与R17和与它们连接的碳一起形成非必须取代的环戊基、非必须取代的环己基或非必须取代的环庚基；Rw选自氢、烷基、烷氧基、羟基、卤素或氟代烷基中； 各个R33独立地选自卤素、-OR34、烷基或氟代烷基中；以及 η为0、1或2。
26. 一种选自以下的化合物
27.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求116中任一项所述的化合物。
28.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，该方法包括对所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
29.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为视网膜疾病或紊乱。
30.根据权利要求四所述的方法，其中，所述视网膜疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
31.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视神经病变、炎性视网膜病、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、以及与AIDS相关的视网膜紊乱中。
32.根据权利要求观所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自糖尿病性视网膜病、 糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤。
33.一种抑制细胞中的至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括使所述细胞与权利要求1-26中任一项所述的化合物接触，从而抑制至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
35.一种抑制受试者的至少一个视觉周期的反式-顺式异构酶的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
36.根据权利要求观或35所述的方法，其中，所述受试者为人类。
37.根据权利要求观或35所述的方法，其中，抑制了在受试者眼睛中脂褐质色素的积聚ο
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
39.根据权利要求观-37中任一项所述的方法，其中，抑制了视网膜细胞的变性。
40.根据权利要求39所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
41.根据权利要求40所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞、无长突细胞、水平细胞、神经节细胞或双极细胞。
42.根据权利要求39所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜色素上皮(RPE)细胞。
43.一种化合物，当利用表达RPE65和LRAT的细胞的提取物在体外测定时，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇产生，IC50为大约1 μ M以下，其中，所述提取物进一步包含CRALBP， 其中所述化合物在室温下在溶液中稳定至少约一周。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生， IC5。为大约0. ΙμΜ以下。
45.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物抑制11-顺式-视黄醇的产生， IC5tl为大约0.01 μ M以下。
46.一种非类视黄醇化合物，其抑制发生异构酶反应的11-顺式-视黄醇，其中，所述异构酶反应发生在RPE中，并且当将所述化合物施用于受试者时其具有lmg/kg以下的ED5tl 值。
47.根据权利要求46所述的非类视黄醇化合物，其中，所述ED5tl值是在向所述受试者施用单剂量的所述化合物大约2小时或更长时间之后测得的。
48.根据权利要求46或47所述的化合物，其中，所述非类视黄醇化合物为通式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、几何异构体或其药学上可接受的溶剂合物、水合物、 盐、N-氧化物或药物前体
R11通式(I)其中，Z 为键、-C (R1) (R2) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -、-X-C (R31) (R32) -、-C (R9) (R10) -C (R1) (R2) -C (R36) (R37) -、-X-C (R31) (R32) -C (R1) (R2)-或-C (R38) (R39) -X-C (R31) (R32)-；Y 为-SO2NR40-, -S-C (R14) (R15) _、-S ( = 0) -C (R14) (R15)-或-S ( = 0) 2_C (R14) (R15)-； R1和R2各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R1与R2 一起形成氧代基团；R31、R32、R38和R39各自独立地选自氢、C1-C5烷基或氟代烷基中； R4tl选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R4°与R5和与它们连接的氮原子一起形成杂环；R14和R15各自独立地选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或C-连接的杂环基中；或者R14与R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者非必须地，R5与R14或R15和与它们连接的碳原子一起形成碳环或杂环；R36和R37各自独立地选自氢、卤素、C1-C5烷基、氟代烷基、-OR6或-NR7R8中；或者R36与 R37 一起形成氧代基团；或者非必须地，R36和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地， R36和R1 —起形成直键，且R37和R2 —起形成直键以提供三键；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或C-连接的杂环基中；或者R3与R4和与它们连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基；或者R3与R4 — 起形成亚氨基；R5为C2-C15烷基、碳环烷基、芳烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；R7和R8各自独立地选自氢、烷基、碳环基、杂环基、-C ( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或 SO2NR24R25中；或者R7与R8和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；X 为-0-、-S-、-S( = 0)-、-S( = 0)2_、-N(R3。)-、-C( = 0)-、-C( = CH2)-, _C(= N-NR35)-或-C ( = N-OR35)-；R9和Riq各自独立地选自氢、卤素、烷基、氟代烷基、-0R6、-NR7R8或碳环基中；或者R9与 Rici形成氧代基团；或者非必须地，R9和R1 —起形成直键以提供双键；或者非必须地，R9和R1 一起形成直键，且Rw和R2 —起形成直键以提供三键；R11和R12各自独立地选自氢、烷基、碳环基、_C( = 0) R13、SO2R13, CO2R13或SO2NR24R25中； 或者R11与R12和与它们连接的氮原子一起形成N-杂环基；各个R13独立地选自烷基、链烯基、芳基、芳烷基、碳环基、杂芳基或杂环基中；各个R6、R3°、R34和R35独立地为氢或烷基；各个R24和R25独立地选自氢、烷基、链烯基、氟代烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基中；各个R33独立地选自卤素、OR34、烷基或氟代烷基中；且η为0、1、2、3或4。
49.根据权利要求43所述的化合物，其中，所述化合物为非类视黄醇化合物。
50.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求43-47中任一项所述的化合物。
51.一种在类视黄醇循环中调节发色团量的方法，该方法包括向受试者施用权利要求 1-26或43-47中任一项所述的化合物。
52.一种用于治疗受试者的眼科疾病或紊乱的方法，其包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
53.根据权利要求52所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱为年龄相关性黄斑变性或斯塔加特氏黄斑营养不良。
54.根据权利要求52所述的方法，其中，所述眼科疾病或紊乱选自视网膜脱落、出血性视网膜病、色素性视网膜炎、视锥-视杆营养不良、Sorsby眼底营养不良、视神经病变、炎性视网膜病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性斑丘疹病、视网膜血管阻塞、早产儿视网膜病或与缺血再灌注相关的视网膜损伤、增殖性玻璃体视网膜病变、视网膜营养不良、遗传视神经病变、Sorsby眼底营养不良、眼葡萄膜炎、视网膜损伤、与阿尔茨海默氏病相关的视网膜紊乱、 与多发性硬化症相关的视网膜紊乱、与帕金森病相关的视网膜紊乱、与病毒感染相关的视网膜紊乱、与光刺激过度相关的视网膜紊乱、近视和与AIDS相关的视网膜紊乱中。
55.根据权利要求51所述的方法，该方法减少了所述受试者眼中积聚的脂褐质色素。
56.根据权利要求52所述的方法，该方法减少了所述受试者眼中积聚的脂褐质色素。
57.根据权利要求55所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
58.根据权利要求56所述的方法，其中，所述脂褐质色素为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
59.一种抑制视网膜的视杆细胞的暗适应的方法，该方法包括使视网膜与权利要求 1-26或43-47中任一项所述的化合物接触。
60.一种抑制视网膜的视杆细胞中的视紫质再生的的方法，该方法包括使视网膜与权利要求146或43-47中任一项所述的化合物接触。
61.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求 27所述的药物组合物。
62.一种减缓受试者眼睛中局部缺血的方法，该方法包括向所述受试者施用权利要求 50所述的药物组合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中，在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用所述药物组合物，从而减缓眼睛中的局部缺血。
64.一种抑制受试者眼睛的视网膜中的新生血管形成的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中，在条件和时间足以抑制视杆细胞的暗适应的情况下施用所述药物组合物，从而抑制视网膜中的新生血管形成。
66.一种抑制视网膜中视网膜细胞变性的方法，该方法包括使视网膜与权利要求116 或43-47中任一项所述的化合物接触。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，所述视网膜细胞为视网膜神经细胞。
68.根据权利要求67所述的方法，其中，所述视网膜神经细胞为感光细胞。
69.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求27所述的药物组合物。
70.一种减少受试者视网膜中积聚的脂褐质色素的方法，该方法包括给所述受试者施用权利要求50所述的药物组合物。
71.根据权利要求69所述的方法，其中，所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
72.根据权利要求70所述的方法，其中，所述脂褐质为N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺(A2E)。
73.根据权利要求1所述的化合物，其中，所述通式(I)的化合物具有一个、多于一个或所有的非交换性屮原子被咕原子取代。
74.根据权利要求73所述的化合物，其选自以下化合物
全文摘要
本发明提供了一种连接有硫的化合物、其药物组合物，以及使用所述化合物和组合物治疗如年龄相关性黄斑变性和斯塔加特氏病的眼科疾病和紊乱的方法。
文档编号A61K31/18GK102203058SQ200980144266
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月2日 优先权日2008年9月5日
发明者洪峰, 伊恩L·斯科特, 弗拉迪米尔·亚历山德罗维奇·库克萨, 辽·洼田 申请人:奥克塞拉有限公司
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