用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗的制作方法
专利名称：用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗的制作方法
用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年6月19日提交 的，现在放弃的美国专利申请号12/488，228的优先权，所述美国专利申请号12/488,228要求于2009年4月22日提交的美国专利号 7，566，729的利益，所述美国专利号7，566，729要求于2008年11月10日提交的美国临时申请序列号61/113，107的优先权，其公开内容整体引入作为参考。本申请还要求于2009 年7月27日提交的美国临时申请序列号61/228，943的利益，其公开内容整体引入作为参考。
背景技术：
公开内容领域
通常地，公开内容涉及用于减少与疾病和病症治疗相关的副作用的方法。更特别地，公开内容涉及用于减少与5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮(“吡非尼酮”)治疗相关的异常肝功能的方法。相关技术简述
美国专利号3，974，281,4, 042，699和4，052，509 一般涉及吡非尼酮施用。全部属于 Margolin且引入本文作为参考的美国专利号5，310，562,5, 518，729和5，716，632涉及吡非尼酮施用。肺纤维化可以由许多不同病状引起，包括肉瘤样病、过敏性肺炎、胶原血管病和吸入剂暴露。特发性肺纤维化(IPF)是独特实体，其特征在于呼吸困难、放射摄影异常和进行性肺功能丧失。它是不断进展的，并且携带具有2-3年的预期寿命中值的危险预后。吡非尼酮已施用于IPF患者。在同情使用研究中，Raghu等人(“Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone results of a prospective,open-label phase II study. ” Am J Respir Crit Care Med 159:1061 - 1069，1999)报道了吡非尼酮的施用。在血液学或血液化学中未注意到不利事件。Nagai等人在患者中进行了吡非尼酮的非对照、标签公开的研究(“Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis. " Internal Medicine 41:1118 - 1123，2002)。在治疗过程中，未报道肝功能障碍、血液学异常、或变应性或休克反应。Moises等人"A double-blind,multicenter study comparing pirfenidone and prednisone for moderate-to-severe pulmonary fibrosis. ” Chest 124:116S，2003J艮道了吡非尼酮的施用。Azuma 等人"Double-blind， placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ” Am J Respir Crit Care Med 171:1040 - 1047，2005)描述了施用吡非尼酮至最高1800 mg/天的吡非尼酮，并且报道了在不利事件后逐步减少和用药物再给药(rechallenge)的方案。
异常肝功能可以表现为在肝功能的生物标记水平中的异常，包括丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶，并且可以是药物诱导的肝损伤指示剂。参 JAL FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver In jury premarketing Clinical Evaluation, 2007 年 10 月。发明概述
本发明的一个方面提供了给患者施用治疗有效剂量的吡非尼酮的方法，在用于治疗纤维化例如特发性肺纤维化(IPF)的吡非尼酮施用后，所述患者已显示出肝功能的异常生物标记。在某些实施方案中，在施用吡非尼酮的最初完全靶剂量例如约MOO mg/天或M03 mg/天后，鉴定显示出肝功能的1、2、3种或更多种生物标记的显著异常水平的患者，例如2 级异常水平。在此类患者中，吡非尼酮的剂量减少或中断，直到异常生物标记水平接近或在正常范围内，这之后患者施用增加剂量的吡非尼酮，直至最初完全靶剂量。可替代地，吡非尼酮的剂量完全不减少，但继续监控肝生物标记。在另一个实施方案中，在任选的暂时剂量减少或中断后，患者施用以1602 mg/天的永久减少剂量的吡非尼酮。如本文使用的，“最初完全靶剂量”意指由美国食品与药物管理局或外国的相似机构(任选除日本外)批准的治疗有效剂量。在某些实施方案中，最初完全靶剂量是约MOO mg/天或M03 mg/天吡非尼酮， 或约 34 mg/kg/天(例如 33-35 mg/kg/天)，或 2200 - 2600 mg/天吡非尼酮，或 31 mg/kg/ 天-37 mg/kg/天。日总剂量每天施用一次、二次或三次。因此，本发明提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能2级异常后，以 2400 mg/天或M03 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如MOO mg/天或M03 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及(a)施用低于MOO mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为(b)施用MOO mg/天或M03 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤(a)前暂时中断。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到 0级或1级，和(b)施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0 级或1级，(b)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和(c)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，(c)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和(d)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/ 天施用于显示出肝功能2级异常的患者。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、 两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a) 施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内 ， 和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、 四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(c)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。本发明还提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能1级异常后，以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如2400 mg/天或2403 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及(a)施用低于2400 mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为(b)施用2400 mg/天或2403 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤(a)前暂时中断。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和(b)施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和(c)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，(c)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和(d)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/ 天施用。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者施用约 1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约800 mg/ 天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(c)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、 两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和(b)给患者施用约1600 mg/天或 1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在本文描述的任何实施方案中，任何减少剂量的吡非尼酮都可以施用一段时间2 天、3天、4天、5天、6天、一周、约两周，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在本文描述的任何实施方案中，患者可具有纤维变性损伤组织。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化、特发性间质性肺炎、 自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、 海-普二氏(Hermansky-Pudlak)综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变和/或皮肤病损。在一个实施方案中，患者患有与HIV相关的淋巴结纤维化。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化或特发性肺纤维化。在另一个实施方案中，患者是将获益于吡非尼酮施用的个人，任选条件是患者不患有特发性肺纤维化。在某些实施方案中，肝功能的生物标记是丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶。在接受吡非尼酮的某些患者中已观察到升高的Y-谷氨酰转移酶，而无临床肝损害，并且因此单独的升高的Y-谷氨酰转移酶不一定是肝损害体征。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除Y-谷氨酰转移酶。在另一个实施方案中，与正常上限(ULN)比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2. 5倍。在一个相关实施方案中，与正常上限(ULN)比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2. 5 -约5倍，8卩“肝功能2级异常”。在某些实施方案中，与正常上限(ULN)比较，胆红素的异常水平是大于约1.5 -约3倍，ΒΓ肝功能2级异常”。在某些实施方案中，肝功能的异常生物标记，例如升高的丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶和/或升高的胆红素，伴随受损肝功能的临床体征例如黄疸。根据下述详述的回顾，与实施例结合考虑，进一步的方面和优点对于本领域普通技术人员将是显而易见的。尽管该方法容许以各种形式的实施方案，但是下文说明书包括理解为公开内容是举例说明性的具体实施方案，并且不预期使本发明限制于本文描述的具体实施方案，。发明详述
本发明提供了在患者已用吡非尼酮治疗后，用于给已显示出肝功能生物标记的异常水平的患者施用完全治疗有效剂量的吡非尼酮的方法。因为肝功能异常可以指示药物诱发的肝损害(肝毒性)，所以重要的是确定异常是反映肝损害还是仅指示有限毒性，所述有限毒性在继续服用药物时将随着时间过去消退。根据本发明，即使显示出异常肝功能的患者也可以继续服用以最初完全靶剂量的吡非尼酮，任选在中断吡非尼酮或服用以减少剂量的吡非尼酮的短时间段后。这个施用方案具有使在药物的完全靶剂量上的时间达到最大并且因此关于有利治疗效应的可能性达到最大的优点。患者可以患有对于其吡非尼酮治疗在改善症状中可以有用的任何疾病。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(C0PD)， 炎症性肺纤维化(IPF)，类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其他关节炎病状；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征(MPS);志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；银屑病； 湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏(Grave’ s)病；奥蒙德氏(Ormond’ s)病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白血球减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动型肝炎包括肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肾纤维化，肠激惹综合征；pyresis ；再狭窄；脑型疟疾冲风和缺血性损害； 神经创伤；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏(Huntington’ s)病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛； 变态反应，包括变应性鼻炎和变应性结膜炎；心脏肥大，慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏(Reiter’ s)综合征；急性滑膜炎 (synoviitis)；肌肉变性，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎(tenosynoviitis)；形成疝，破裂或脱垂的椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨再吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其他病毒疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)和巨细胞病毒；和糖尿病。此外，实施方案的方法可以用于治疗增殖性病症(包括良性和恶性增生)，包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波济氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌包括转移性乳腺癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移等；疼痛病症包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管发生病症包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成和婴儿性毛细血管瘤；与环氧合酶和脂氧合酶信号途径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病状(包括水肿、发热、痛觉丧失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；原生动物病。
本发明的方法任选包括鉴定接受吡非尼酮的患者中的异常肝功能，并且监控接受减少剂量的吡非尼酮的患者中肝功能的生物标记。在本文描述的任何方法中，AST和/或 ALT可以升高例如至2级或3级水平。在某些实施方案中，升高至1级水平。可替代地，AST 和胆红素可以升高、或AST或ALP可以升高、或AST和GGT可以升高、或ALT和胆红素可以升高、或ALT和ALP可以升高、或ALT和GGT可以升高、或胆红素和ALP可以升高、或胆红素和GGT可以升高，例如至1级、2级或3级水平。可替代地，肝功能的3种生物标记可以升高，例如ALT和AST和胆红素、或ALT和AST和ALP，至1级、2级或3级水平。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除Y-谷氨酰转移酶。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于在吡非尼酮施用后显示出肝功能2级异常的患者(a)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/ 天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/ 天一段时间。在某些实施方案中，步骤(a)随后为(b)施用最初完全靶剂量。在其他实施方案中，继续最初完全靶剂量而无剂量的暂时减少或中断。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤(b)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地， 该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天(例如10-12 mg/ kg/天)、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天-15 mg/kg/天一段时间， (b)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/ kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(c) 施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、 约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约 1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(C)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c) 过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，(b)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约 11 mg/kg/天(例如 10-12 mg/kg/天)、或 600-1000 mg/天、或 700-900 mg/天、或 8 mg/ kg/天-15 mg/kg/天一段时间，(c)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约 23 mg/kg/天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(d)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(c)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(d)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c)和/ 或步骤(d)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和 (b)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、 6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤(b)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地，该方法包括在步骤(a)和/ 或步骤(b)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天(例如10-12 mg/ kg/天)、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天-15 mg/kg/天一段时间， (b)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/ kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(c) 施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、 约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约 1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(C)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c) 过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，(b)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约 11 mg/kg/天(例如 10-12 mg/kg/天)、或 600-1000 mg/天、或 700-900 mg/天、或 8 mg/ kg/天-15 mg/kg/天一段时间，(c)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约 23 mg/kg/天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(d)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是 2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(c)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(d)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c)和/ 或步骤(d)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。吡非尼酮可以以片剂或胶囊形式或任何其他口服剂型提供，并且一般配制用于口服施用。示例性胶囊制剂在WO 2007/038315 (国际申请号PCT/US2006/037057)中描述。吡非尼酮治疗可以与副作用相关，所述副作用包括光敏感性皮疹、厌食症(食欲减少)、胃部不适、恶心、胃灼热、嗜睡(嗜眠)、疲乏、上呼吸道感染、发热、阳性尿潜血、C反应蛋白质(CRP)升高、重量减轻、头痛、便秘和不适。异常肝功能也可以作为接受吡非尼酮的患者中的副作用(AE)发生。在接受吡非尼酮前，患者的基线肝功能可以是并且一般是正常的。肝功能可以通过本领域已知的各种方法进行评估，例如测量肝功能的生物标记的血液化学测试。肝功能的生物标记的例子包括但不限于，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、胆红素、碱性磷酸酶(ALP)和Y -谷氨酰转移酶(GGT)。丙氨酸转氨酶(ALT)也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)或丙氨酸氨基转移酶(ALAT)，催化氨基基团从丙氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生丙酮酸盐和谷氨酸盐。当肝损害时，由于ALT从损害或坏死的肝细胞渗漏到血液内，血液中的ALT水平可以升高。天冬氨酸转氨酶(AST)也称为血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SG0T或GOT)或天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)，催化氨基基团从天冬氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生草乙酸盐和谷氨酸盐。AST可以响应肝损害而增加。升高的AST也可以起因于对于其他来源的损害，包括红血细胞、心肌、骨骼肌、肾组织和脑组织。AST与ALT的比值可以用作肝损害的生物标记。胆红素是通过肝从体内清除的血红素分解代谢物。胆红素通过肝细胞与葡糖醛酸缀合产生直接胆红素，容易从体内清除的水溶性产物。间接胆红素是未缀合的，并且直接和间接胆红素的总和构成总胆红素。升高的总胆红素可以指示肝损害。碱性磷酸酶(ALP)水解来自各种分子的磷酸基，并且存在于衬在肝胆管内部的细胞中。血浆中的ALP水平可以响应肝损害而升高，并且在发育中的儿童和具有佩吉特氏 (Paget's)病的老年患者中更高。然而，升高的ALP水平通常反映胆道系统疾病(biliary tree disease)。关于异常肝功能的副作用级别在本文中通过表1中提供的修改的常见毒性标准 (Common Toxicity Criteria) (CTC)进行限定。参见2006年8月9日由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)公布的常见不良事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events)版本3. 0 (CTCAE)，其整体引入本文作为参考。
权利要求
1.一种施用吡非尼酮以治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的方法，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，所述方法包括(a)给所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
2.权利要求1的方法，其包括(a)给所述患者施用以MOOmg/天或M03 mg/天剂量的吡非尼酮。
3.权利要求1或2的方法，其进一步包括在步骤(a)前，给所述患者施用以低于MOO mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤(a)前，中断吡非尼酮直到肝功能的生物标记在正常限度内。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，施用约1600mg/天或 1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，施用约800mg/天或 801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记的步骤。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
12.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)给所述患者施用以至少MOO mg/天或M03 mg/天剂量的吡非尼酮。
13.根据权利要求11用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于MOO mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
14.根据权利要求11或12用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
15.根据权利要求11-13中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
16.根据权利要求11-14中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
17.根据权利要求11-15中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
18.根据权利要求11-16中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
19.根据权利要求11-17中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
20.根据权利要求11-18中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记。
21.根据权利要求11-19中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
22.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。
23.根据权利要求21的用途，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于2400mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
24.根据权利要求21或22的用途，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
25.根据权利要求21-23中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约1600mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
26.根据权利要求21-24中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
27.根据权利要求21-25中任一项的用途，其中在步骤(a)前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或 801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
28.根据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
29.根据权利要求21-27中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
30.根据权利要求21-28中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
31.根据权利要求21- 中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
32.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
33.根据权利要求1或32的方法，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
34.根据权利要求1或32-33中任一项的方法，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
35.根据权利要求1或32-34中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
36.根据权利要求1或32-35中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
37.根据权利要求1或32-36中任一项的方法，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
38.根据权利要求1或32-37中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
39.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
40.根据权利要求39用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
41.根据权利要求39或40用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
42.根据权利要求39-41中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
43.根据权利要求39-42中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
44.根据权利要求39-43中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
45.根据权利要求39-44中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
46.根据权利要求39-45中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
47.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
48.根据权利要求47的用途，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
49.根据权利要求47或48的用途，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
50.根据权利要求47-49中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
51.根据权利要求47-50中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
52.根据权利要求47-51中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
53.根据权利要求47-52中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
54.根据权利要求47-53中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
55.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变、皮肤病损和与HIV相关的淋巴结纤维化。
56.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、炎症性肺纤维化(IPF)、类风湿性关节炎、 类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、 中毒性休克综合征、面肌疼痛综合征(MPS)、志贺氏菌病、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、银屑病、湿疹、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、奥蒙德氏病、自身免疫性胃炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、胰囊性纤维化、慢性活动型肝炎、急性和慢性肾疾病、 肾纤维化、肠激惹综合征、pyresis、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损害、神经创伤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、变态反应、心脏肥大、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、莱特尔氏综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、 滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、形成疝、破裂或脱垂的椎间盘综合征、骨硬化症、血栓形成、矽肺、 肺肉瘤病、骨再吸收疾病、癌症、移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病、AIDS、带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸器官综合征(SARS)、巨细胞病毒和糖尿病。
全文摘要
提供了关于给响应吡非尼酮施用已显示出肝功能的异常生物标记的患者施用吡非尼酮的方法。该方法包括以低于完全靶剂量的剂量给患者施用吡非尼酮一段时间，随后以完全靶剂量给患者施用吡非尼酮。该方法还包括施用以完全靶剂量无减少的吡非尼酮，且施用永久减少剂量的吡非尼酮。
文档编号A61K31/4412GK102209543SQ200980144429
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月10日
发明者J·希瓦奇伯格, W·Z·布拉德福 申请人:英特芒尼公司
用于具有非典型肝功能的患者的吡非尼酮治疗相关申请的交叉参考
本申请要求于2009年6月19日提交 的，现在放弃的美国专利申请号12/488，228的优先权，所述美国专利申请号12/488,228要求于2009年4月22日提交的美国专利号 7，566，729的利益，所述美国专利号7，566，729要求于2008年11月10日提交的美国临时申请序列号61/113，107的优先权，其公开内容整体引入作为参考。本申请还要求于2009 年7月27日提交的美国临时申请序列号61/228，943的利益，其公开内容整体引入作为参考。
背景技术：
公开内容领域
通常地，公开内容涉及用于减少与疾病和病症治疗相关的副作用的方法。更特别地，公开内容涉及用于减少与5-甲基-1-苯基-2-(IH)-吡啶酮(“吡非尼酮”)治疗相关的异常肝功能的方法。相关技术简述
美国专利号3，974，281,4, 042，699和4，052，509 一般涉及吡非尼酮施用。全部属于 Margolin且引入本文作为参考的美国专利号5，310，562,5, 518，729和5，716，632涉及吡非尼酮施用。肺纤维化可以由许多不同病状引起，包括肉瘤样病、过敏性肺炎、胶原血管病和吸入剂暴露。特发性肺纤维化(IPF)是独特实体，其特征在于呼吸困难、放射摄影异常和进行性肺功能丧失。它是不断进展的，并且携带具有2-3年的预期寿命中值的危险预后。吡非尼酮已施用于IPF患者。在同情使用研究中，Raghu等人(“Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with a new antifibrotic agent, pirfenidone results of a prospective,open-label phase II study. ” Am J Respir Crit Care Med 159:1061 - 1069，1999)报道了吡非尼酮的施用。在血液学或血液化学中未注意到不利事件。Nagai等人在患者中进行了吡非尼酮的非对照、标签公开的研究(“Open label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis. " Internal Medicine 41:1118 - 1123，2002)。在治疗过程中，未报道肝功能障碍、血液学异常、或变应性或休克反应。Moises等人"A double-blind,multicenter study comparing pirfenidone and prednisone for moderate-to-severe pulmonary fibrosis. ” Chest 124:116S，2003J艮道了吡非尼酮的施用。Azuma 等人"Double-blind， placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. ” Am J Respir Crit Care Med 171:1040 - 1047，2005)描述了施用吡非尼酮至最高1800 mg/天的吡非尼酮，并且报道了在不利事件后逐步减少和用药物再给药(rechallenge)的方案。
异常肝功能可以表现为在肝功能的生物标记水平中的异常，包括丙氨酸转氨酶、 天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶，并且可以是药物诱导的肝损伤指示剂。参 JAL FDA Draft Guidance for Industry. Drug-Induced Liver In jury premarketing Clinical Evaluation, 2007 年 10 月。发明概述
本发明的一个方面提供了给患者施用治疗有效剂量的吡非尼酮的方法，在用于治疗纤维化例如特发性肺纤维化(IPF)的吡非尼酮施用后，所述患者已显示出肝功能的异常生物标记。在某些实施方案中，在施用吡非尼酮的最初完全靶剂量例如约MOO mg/天或M03 mg/天后，鉴定显示出肝功能的1、2、3种或更多种生物标记的显著异常水平的患者，例如2 级异常水平。在此类患者中，吡非尼酮的剂量减少或中断，直到异常生物标记水平接近或在正常范围内，这之后患者施用增加剂量的吡非尼酮，直至最初完全靶剂量。可替代地，吡非尼酮的剂量完全不减少，但继续监控肝生物标记。在另一个实施方案中，在任选的暂时剂量减少或中断后，患者施用以1602 mg/天的永久减少剂量的吡非尼酮。如本文使用的，“最初完全靶剂量”意指由美国食品与药物管理局或外国的相似机构(任选除日本外)批准的治疗有效剂量。在某些实施方案中，最初完全靶剂量是约MOO mg/天或M03 mg/天吡非尼酮， 或约 34 mg/kg/天(例如 33-35 mg/kg/天)，或 2200 - 2600 mg/天吡非尼酮，或 31 mg/kg/ 天-37 mg/kg/天。日总剂量每天施用一次、二次或三次。因此，本发明提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能2级异常后，以 2400 mg/天或M03 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如MOO mg/天或M03 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及(a)施用低于MOO mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为(b)施用MOO mg/天或M03 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤(a)前暂时中断。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到 0级或1级，和(b)施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0 级或1级，(b)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和(c)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，(c)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮约一周，和(d)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/ 天施用于显示出肝功能2级异常的患者。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、 两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a) 施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内 ， 和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、 四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(c)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级或1级，和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。本发明还提供了在吡非尼酮施用后鉴定患者已显示出肝功能1级异常后，以2400 mg/天或2403 mg/天的剂量给患者施用吡非尼酮的方法。在某些实施方案中，该方法涉及继续例如2400 mg/天或2403 mg/天的完全靶剂量，而不暂时中断或减少剂量。可以继续监控患者的肝功能的生物标记。在某些实施方案中，该方法涉及(a)施用低于2400 mg/天的剂量一段时间，例如一周、两周、三周、四周、一个月、六周或两个月，随后为(b)施用2400 mg/天或2403 mg/天的剂量。在具体实施方案中，吡非尼酮在步骤(a)前暂时中断。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和(b)施用最初完全靶剂量至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和(c)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，(c)施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，和(d)施用最初完全靶剂量一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年。优选地，日总剂量伴随食物每天施用三次。可替代地，吡非尼酮以永久减少剂量例如800或801 mg/天、或1600或1602 mg/ 天施用。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者施用约 1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用约800 mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(b)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在其他实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，(b)施用约800 mg/ 天或801 mg/天吡非尼酮约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，和(c)给患者施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、 两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在另外其他的实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记回到0级，和(b)给患者施用约1600 mg/天或 1602 mg/天吡非尼酮一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年。在本文描述的任何实施方案中，任何减少剂量的吡非尼酮都可以施用一段时间2 天、3天、4天、5天、6天、一周、约两周，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在本文描述的任何实施方案中，患者可具有纤维变性损伤组织。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化、特发性间质性肺炎、 自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、 海-普二氏(Hermansky-Pudlak)综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变和/或皮肤病损。在一个实施方案中，患者患有与HIV相关的淋巴结纤维化。在一个实施方案中，患者患有肺纤维化或特发性肺纤维化。在另一个实施方案中，患者是将获益于吡非尼酮施用的个人，任选条件是患者不患有特发性肺纤维化。在某些实施方案中，肝功能的生物标记是丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素和/或碱性磷酸酶。在接受吡非尼酮的某些患者中已观察到升高的Y-谷氨酰转移酶，而无临床肝损害，并且因此单独的升高的Y-谷氨酰转移酶不一定是肝损害体征。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除Y-谷氨酰转移酶。在另一个实施方案中，与正常上限(ULN)比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2. 5倍。在一个相关实施方案中，与正常上限(ULN)比较，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶或碱性磷酸酶的异常水平是大于约2. 5 -约5倍，8卩“肝功能2级异常”。在某些实施方案中，与正常上限(ULN)比较，胆红素的异常水平是大于约1.5 -约3倍，ΒΓ肝功能2级异常”。在某些实施方案中，肝功能的异常生物标记，例如升高的丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶和/或升高的胆红素，伴随受损肝功能的临床体征例如黄疸。根据下述详述的回顾，与实施例结合考虑，进一步的方面和优点对于本领域普通技术人员将是显而易见的。尽管该方法容许以各种形式的实施方案，但是下文说明书包括理解为公开内容是举例说明性的具体实施方案，并且不预期使本发明限制于本文描述的具体实施方案，。发明详述
本发明提供了在患者已用吡非尼酮治疗后，用于给已显示出肝功能生物标记的异常水平的患者施用完全治疗有效剂量的吡非尼酮的方法。因为肝功能异常可以指示药物诱发的肝损害(肝毒性)，所以重要的是确定异常是反映肝损害还是仅指示有限毒性，所述有限毒性在继续服用药物时将随着时间过去消退。根据本发明，即使显示出异常肝功能的患者也可以继续服用以最初完全靶剂量的吡非尼酮，任选在中断吡非尼酮或服用以减少剂量的吡非尼酮的短时间段后。这个施用方案具有使在药物的完全靶剂量上的时间达到最大并且因此关于有利治疗效应的可能性达到最大的优点。患者可以患有对于其吡非尼酮治疗在改善症状中可以有用的任何疾病。此类患者是将获益于吡非尼酮施用的患者。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(C0PD)， 炎症性肺纤维化(IPF)，类风湿性关节炎；类风湿性脊柱炎；骨关节炎；痛风，其他关节炎病状；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；面肌疼痛综合征(MPS);志贺氏菌病；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；炎性肠病；克罗恩氏病；银屑病； 湿疹；溃疡性结肠炎；肾小球肾炎；硬皮病；慢性甲状腺炎；格雷夫斯氏(Grave’ s)病；奥蒙德氏(Ormond’ s)病；自身免疫性胃炎；重症肌无力；自身免疫性溶血性贫血；自身免疫性嗜中性白血球减少症；血小板减少症；胰囊性纤维化；慢性活动型肝炎包括肝纤维化；急性和慢性肾疾病；肾纤维化，肠激惹综合征；pyresis ；再狭窄；脑型疟疾冲风和缺血性损害； 神经创伤；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏(Huntington’ s)病；帕金森氏病；急性和慢性疼痛； 变态反应，包括变应性鼻炎和变应性结膜炎；心脏肥大，慢性心力衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；莱特尔氏(Reiter’ s)综合征；急性滑膜炎 (synoviitis)；肌肉变性，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎(tenosynoviitis)；形成疝，破裂或脱垂的椎间盘综合征；骨硬化症；血栓形成；矽肺；肺肉瘤病；骨再吸收疾病，例如骨质疏松症或多发性骨髓瘤相关骨病症；癌症，包括但不限于转移性乳腺癌、结肠直肠癌、恶性黑素瘤、胃癌和非小细胞肺癌；移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病，例如多发性硬化、狼疮和纤维肌痛；AIDS和其他病毒疾病例如带状疱疹、单纯疱疹I型或II型、流感病毒、严重急性呼吸道综合征(SARS)和巨细胞病毒；和糖尿病。此外，实施方案的方法可以用于治疗增殖性病症(包括良性和恶性增生)，包括急性髓性白血病、慢性髓性白血病、卡波济氏肉瘤、转移性黑素瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌包括转移性乳腺癌；结肠直肠癌；恶性黑素瘤；胃癌；非小细胞肺癌(NSCLC)；骨转移等；疼痛病症包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛、牙痛和关节炎疼痛；血管发生病症包括实体瘤血管发生、眼新生血管形成和婴儿性毛细血管瘤；与环氧合酶和脂氧合酶信号途径相关的病状，包括与前列腺素内过氧化物合酶-2相关的病状(包括水肿、发热、痛觉丧失和疼痛)；器官缺氧；凝血酶诱导的血小板聚集；原生动物病。
本发明的方法任选包括鉴定接受吡非尼酮的患者中的异常肝功能，并且监控接受减少剂量的吡非尼酮的患者中肝功能的生物标记。在本文描述的任何方法中，AST和/或 ALT可以升高例如至2级或3级水平。在某些实施方案中，升高至1级水平。可替代地，AST 和胆红素可以升高、或AST或ALP可以升高、或AST和GGT可以升高、或ALT和胆红素可以升高、或ALT和ALP可以升高、或ALT和GGT可以升高、或胆红素和ALP可以升高、或胆红素和GGT可以升高，例如至1级、2级或3级水平。可替代地，肝功能的3种生物标记可以升高，例如ALT和AST和胆红素、或ALT和AST和ALP，至1级、2级或3级水平。在本文描述的任何实施方案中，肝功能的生物标记可以排除Y-谷氨酰转移酶。
在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于在吡非尼酮施用后显示出肝功能2级异常的患者(a)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/ 天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/ 天一段时间。在某些实施方案中，步骤(a)随后为(b)施用最初完全靶剂量。在其他实施方案中，继续最初完全靶剂量而无剂量的暂时减少或中断。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤(b)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地， 该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天(例如10-12 mg/ kg/天)、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天-15 mg/kg/天一段时间， (b)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/ kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(c) 施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、 约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约 1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(C)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c) 过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能2级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，(b)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约 11 mg/kg/天(例如 10-12 mg/kg/天)、或 600-1000 mg/天、或 700-900 mg/天、或 8 mg/ kg/天-15 mg/kg/天一段时间，(c)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约 23 mg/kg/天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(d)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(c)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(d)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c)和/ 或步骤(d)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和 (b)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、 6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内。在某些实施方案中，步骤(b)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地，该方法包括在步骤(a)和/ 或步骤(b)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约11 mg/kg/天(例如10-12 mg/ kg/天)、或600-1000 mg/天、或700-900 mg/天、或8 mg/kg/天-15 mg/kg/天一段时间， (b)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约23 mg/kg/天(例如22-24 mg/ kg/天)、或1400-1800 mg/天吡非尼酮、或20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(c) 施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、 约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约 1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(C)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c) 过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。在该方法的某些实施方案中，吡非尼酮如下施用于显示出肝功能1级异常的患者(a)中断吡非尼酮一段时间，(b)施用至少约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮、或约 11 mg/kg/天(例如 10-12 mg/kg/天)、或 600-1000 mg/天、或 700-900 mg/天、或 8 mg/ kg/天-15 mg/kg/天一段时间，(c)施用至少约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮、或约 23 mg/kg/天(例如 22-24 mg/kg/天)、或 1400-1800 mg/天吡非尼酮、或 20 mg/kg/天-26 mg/kg/天一段时间，和(d)施用最初完全靶剂量。在某些实施方案中，步骤(a)的时间段是 2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(b)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(c)的时间段是2天、3天、4天、5天、6天、约一周、约两周、约三周、约四周、约1个月，或直到肝功能的至少一种生物标记水平已回到正常限度内或1级，或直到所有生物标记或肝功能已回到正常限度内或1级。在某些实施方案中，步骤(d)执行一段时间至少一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、或三个月、或一年、或两年、或三年、或四年、或五年、 或七年、或十年或更久。任选地该方法包括在步骤(a)和/或步骤(b)和/或步骤(c)和/ 或步骤(d)过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。吡非尼酮可以以片剂或胶囊形式或任何其他口服剂型提供，并且一般配制用于口服施用。示例性胶囊制剂在WO 2007/038315 (国际申请号PCT/US2006/037057)中描述。吡非尼酮治疗可以与副作用相关，所述副作用包括光敏感性皮疹、厌食症(食欲减少)、胃部不适、恶心、胃灼热、嗜睡(嗜眠)、疲乏、上呼吸道感染、发热、阳性尿潜血、C反应蛋白质(CRP)升高、重量减轻、头痛、便秘和不适。异常肝功能也可以作为接受吡非尼酮的患者中的副作用(AE)发生。在接受吡非尼酮前，患者的基线肝功能可以是并且一般是正常的。肝功能可以通过本领域已知的各种方法进行评估，例如测量肝功能的生物标记的血液化学测试。肝功能的生物标记的例子包括但不限于，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、胆红素、碱性磷酸酶(ALP)和Y -谷氨酰转移酶(GGT)。丙氨酸转氨酶(ALT)也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)或丙氨酸氨基转移酶(ALAT)，催化氨基基团从丙氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生丙酮酸盐和谷氨酸盐。当肝损害时，由于ALT从损害或坏死的肝细胞渗漏到血液内，血液中的ALT水平可以升高。天冬氨酸转氨酶(AST)也称为血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SG0T或GOT)或天冬氨酸氨基转移酶(ASAT)，催化氨基基团从天冬氨酸到α-酮戊二酸的转移，以产生草乙酸盐和谷氨酸盐。AST可以响应肝损害而增加。升高的AST也可以起因于对于其他来源的损害，包括红血细胞、心肌、骨骼肌、肾组织和脑组织。AST与ALT的比值可以用作肝损害的生物标记。胆红素是通过肝从体内清除的血红素分解代谢物。胆红素通过肝细胞与葡糖醛酸缀合产生直接胆红素，容易从体内清除的水溶性产物。间接胆红素是未缀合的，并且直接和间接胆红素的总和构成总胆红素。升高的总胆红素可以指示肝损害。碱性磷酸酶(ALP)水解来自各种分子的磷酸基，并且存在于衬在肝胆管内部的细胞中。血浆中的ALP水平可以响应肝损害而升高，并且在发育中的儿童和具有佩吉特氏 (Paget's)病的老年患者中更高。然而，升高的ALP水平通常反映胆道系统疾病(biliary tree disease)。关于异常肝功能的副作用级别在本文中通过表1中提供的修改的常见毒性标准 (Common Toxicity Criteria) (CTC)进行限定。参见2006年8月9日由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)公布的常见不良事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events)版本3. 0 (CTCAE)，其整体引入本文作为参考。
权利要求
1.一种施用吡非尼酮以治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的方法，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，所述方法包括(a)给所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
2.权利要求1的方法，其包括(a)给所述患者施用以MOOmg/天或M03 mg/天剂量的吡非尼酮。
3.权利要求1或2的方法，其进一步包括在步骤(a)前，给所述患者施用以低于MOO mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中在步骤(a)前，中断吡非尼酮直到肝功能的生物标记在正常限度内。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，施用约1600mg/天或 1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，施用约800mg/天或 801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其进一步包括在步骤(a)前，中断吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记的步骤。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
12.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)给所述患者施用以至少MOO mg/天或M03 mg/天剂量的吡非尼酮。
13.根据权利要求11用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于MOO mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
14.根据权利要求11或12用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
15.根据权利要求11-13中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
16.根据权利要求11-14中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
17.根据权利要求11-15中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
18.根据权利要求11-16中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
19.根据权利要求11-17中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
20.根据权利要求11-18中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括测量肝功能的一种或多种生物标记。
21.根据权利要求11-19中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
22.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少2400 mg/天或2403 mg/天剂量的吡非尼酮。
23.根据权利要求21的用途，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于2400mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
24.根据权利要求21或22的用途，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
25.根据权利要求21-23中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约1600mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
26.根据权利要求21-24中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
27.根据权利要求21-25中任一项的用途，其中在步骤(a)前，吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约800 mg/天或 801 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内，并且随后施用约1600 mg/天或1602 mg/天吡非尼酮一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
28.根据权利要求21-26中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
29.根据权利要求21-27中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
30.根据权利要求21-28中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
31.根据权利要求21- 中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
32.根据权利要求1的方法，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
33.根据权利要求1或32的方法，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
34.根据权利要求1或32-33中任一项的方法，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
35.根据权利要求1或32-34中任一项的方法，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
36.根据权利要求1或32-35中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
37.根据权利要求1或32-36中任一项的方法，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
38.根据权利要求1或32-37中任一项的方法，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
39.用于在治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者中使用的吡非尼酮，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
40.根据权利要求39用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600 mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
41.根据权利要求39或40用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
42.根据权利要求39-41中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中在步骤(a) 前，约800 mg/天或801 mg/天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
43.根据权利要求39-42中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
44.根据权利要求39-43中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
45.根据权利要求39-44中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
46.根据权利要求39-45中任一项用于在治疗患者中使用的吡非尼酮，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
47.吡非尼酮在制备用于治疗将获益于吡非尼酮施用的患者任选地具有特发性肺纤维化(IPF)的患者的药物中的用途，所述患者在吡非尼酮施用后已显示出肝功能的一种或多种生物标记的2级异常，其中(a)所述患者施用以至少1600 mg/天或1602 mg/天剂量的吡非尼酮。
48.根据权利要求47的用途，其中在步骤(a)前，所述患者施用以低于1600mg/天剂量的吡非尼酮一段时间。
49.根据权利要求47或48的用途，其中在步骤(a)前，给所述患者的吡非尼酮施用中断一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
50.根据权利要求47-49中任一项的用途，其中在步骤(a)前，约800mg/天或801 mg/ 天吡非尼酮施用于所述患者一段时间，任选约一周，或直到肝功能的生物标记在正常限度内。
51.根据权利要求47-50中任一项的用途，其中所述吡非尼酮伴随食物每天施用三次。
52.根据权利要求47-51中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记选自丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和胆红素。
53.根据权利要求47-52中任一项的用途，其进一步包括在吡非尼酮施用过程中测量肝功能的一种或多种生物标记。
54.根据权利要求47-53中任一项的用途，其中肝功能的所述一种或多种生物标记是丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶。
55.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状肺纤维化、特发性间质性肺炎、自身免疫性肺疾病、良性前列腺肥大、冠状动脉或心肌梗塞、心房颤动、大脑梗塞、心肌纤维化、肌肉骨骼纤维化、手术后粘连、肝硬化、肾纤维变性疾病、纤维变性血管病、硬皮病、海-普二氏综合征、神经纤维瘤病、阿尔茨海默氏病、糖尿病视网膜病变、皮肤病损和与HIV相关的淋巴结纤维化。
56.前述权利要求中任一项的方法或用途，其中将获益于吡非尼酮施用的所述患者患有选自下述的病状慢性阻塞性肺疾病(C0PD)、炎症性肺纤维化(IPF)、类风湿性关节炎、 类风湿性脊柱炎、骨关节炎、痛风、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、 中毒性休克综合征、面肌疼痛综合征(MPS)、志贺氏菌病、哮喘、成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、克罗恩氏病、银屑病、湿疹、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、奥蒙德氏病、自身免疫性胃炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、胰囊性纤维化、慢性活动型肝炎、急性和慢性肾疾病、 肾纤维化、肠激惹综合征、pyresis、再狭窄、脑型疟疾、中风和缺血性损害、神经创伤、亨廷顿氏病、帕金森氏病、急性和慢性疼痛、变态反应、心脏肥大、慢性心力衰竭、急性冠状动脉综合征、恶病质、疟疾、麻风病、利什曼病、莱姆病、莱特尔氏综合征、急性滑膜炎、肌肉变性、 滑囊炎、肌腱炎、腱鞘炎、形成疝、破裂或脱垂的椎间盘综合征、骨硬化症、血栓形成、矽肺、 肺肉瘤病、骨再吸收疾病、癌症、移植物抗宿主反应；和自身免疫疾病、AIDS、带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、严重急性呼吸器官综合征(SARS)、巨细胞病毒和糖尿病。
全文摘要
提供了关于给响应吡非尼酮施用已显示出肝功能的异常生物标记的患者施用吡非尼酮的方法。该方法包括以低于完全靶剂量的剂量给患者施用吡非尼酮一段时间，随后以完全靶剂量给患者施用吡非尼酮。该方法还包括施用以完全靶剂量无减少的吡非尼酮，且施用永久减少剂量的吡非尼酮。
文档编号A61K31/4412GK102209543SQ200980144429
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月10日
发明者J·希瓦奇伯格, W·Z·布拉德福 申请人:英特芒尼公司
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