膜组合物的制作方法
专利名称：膜组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型的膜组合物，特别涉及包含聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分的 膜组合物。
背景技术：
迄今为止已开发了多种在口内迅速溶解的、包含药物的膜，以便药物在没有任何 与咽下等有关的问题下经口服用。例如，JP-A-4-266819公开了所获得的包含药物的膜，其使用重量比为99 1到 50 50的乙烯基吡咯烷酮均聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为基质。该包 含药物的膜在其药物含量及其使用性(崩解性等)方面不完全令人满意。JP-A-9-235220 也公开了包含药物的多层膜，该膜包括三个层，即粘着层、中间层(包含药物的层)和水溶 性差的层(非粘着层)。因为多层结构，该包含药物的膜的生产过程是复杂的。为了解决上述问题，已经提出了使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等作为 基质，与糖类(例如麦芽糖醇糖浆等等)一起，来获得包含药物的膜(JP-A-11-116469)； 以及使用甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素作为基质，不使用糖类，来获得包含药物的膜 (JP-A-2005-232072)。然而，这些膜当其药物含量大时是不利的，因为该膜不能被形成并且 因为它们在口内的崩解时间延长，从而影响易摄取性。同时，已使用通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树 脂(在下文中称作聚乙烯醇共聚物)作为片剂的薄膜包衣的基质(W0 2005/19286)，喷墨片 材的涂布层(JP-A-62-288076)，以及硬胶囊的薄膜包衣(W0 02/17848)。然而，在上述WO 2005/19286, JP-A-62-288076和WO 02/17848中，每种膜不含任何药物或食品成分，且不是 用于药物或食品成分的膜组合物。发明概述技术问题本发明的目的是提供易形成并包含药物或食品成分的膜组合物。本发明的目的更优选是提供易形成的膜组合物(例如，用作医药品或食品)，即使 所述膜组合物包含大量的药物或食品成分。与常规的包含药物的膜不同的是，本发明的膜 组合物在口内迅速崩解，且能通过简单方法生产。解决技术问题的技术 方案本发明人进行了锐意研究以解决上述问题，并发现借助于通过聚乙烯醇与至少一 种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂(聚乙烯醇共聚物)作为膜组合物的基质， 能够生产容易形成和经口服用的包含药物的膜或包含食品的膜，即使所述膜包含大量的药 物或食品成分。从而完成了本发明。也就是说，本发明涉及(1)膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和
(ii)药物或食品成分；(2)根据(1)的组合物，其中所述组合物是包含药物的膜，所述包含药物的膜包含通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和药物；(3)根据(1)的组合物，其中所述组合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包 含通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和食品成分；(4) (1)到(3)中任一项的组合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基类单体 以6 4到9 1的重量比共聚。(5) (1)-(4)中任一项的组合物，其中所述共聚聚乙烯醇具有1300以下的平均聚
合度；(6) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度；(7) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度；(8) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度；(9)⑴到⑶中任一项的组合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇；(10)⑴到(9)中任一项的组合物，其中所述聚合性乙烯基类单体是选自以下的 至少一种或多种丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁 酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；(11) (1)到(10)中任一项的组合物，其中所述树脂是平均聚合度为300-500的部 分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；(12) (11)的组合物，其中所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚 乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；(13) (1)到(12)中任一项的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重 量为1-重量90% ；(14) (13)的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为60-80重
量％ ；(15) (1)到(14)任一项的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述 组合物的总重量为0. 01-50重量％ ；(16) (15)的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总重 量为5-30重量％ ；(17) (1)到(16)任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含选自以下的一种或 多种崩解剂、赋形剂和粘合剂；(18) (17)的组合物，其中所述崩解剂是选自以下的一种或多种交聚维酮、淀粉、 羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、胍尔豆胶、交 联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、琼脂粉末和阿拉伯树胶；(19) (18)的组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮；(20) (18)或(19)的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为 1-50重量％ ；(21) (20)的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重
量％ ；(22) (17)的组合物，其中所述赋形剂是选自以下的至少一种或多种麦芽糖醇糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖醇， 甘露醇，葡萄糖，果糖，麦芽糖，蔗糖，淀粉糖浆，蔗糖，葡萄糖，乳糖，无水硅酸，磷酸氢钙，无 水磷酸氢钙，硅酸钙，含水二氧化硅，硅酸铝镁，合成铝碳酸镁，碳酸钙，沉淀碳酸钙，碳酸 镁，玉米淀粉，马铃薯淀粉，麦淀粉，米淀粉和部分预胶化淀粉；(23) (22)的组合物，其中所述赋形剂是麦芽糖醇糖浆；(24) (22)或(23)的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为 1-50重量％ ；(25) (24)的组合物，其中所述赋形剂的 量相对于所述组合物的总重量为5_20重
量％ ；(26) (17)的组合物，其中所述粘合剂是选自以下的至少一种或多种羟丙基甲基 纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯， 羟丙基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素钠，交 聚维酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉(pullulan)， 阿拉伯树胶和海藻酸钠；(27) (17)到(26)任一项的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量 包含1_90重量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、 甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；0.01-50 重量％的药物或食品成分；1-50重量％的崩解剂；和1-50重量％的赋形剂；和(28) (27)的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含60_80重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；5-30重量％的药物 或食品成分；5-20重量％的崩解剂；和5-20重量％的赋形剂。本发明的有益效果通过使用上述的聚乙烯醇共聚物作为膜组合物的基质，本发明能够提供优选容易 形成的稳定的膜组合物，即使该组合物包含大量的药物或食品成分。本发明的膜组合物优 选具有优异的膜强度且具有短的口内溶解时间。实施方案的描述本发明的膜组合物泛指用于将其主要成分递送进包括人在内的动物体内的膜组 合物。当所述主要成分是药物时，本发明的组合物是医药品。当所述主要成分是食品成分 时，本发明的组合物是食品。在本发明中用作基质的聚乙烯醇共聚物能够通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚 合性乙烯基类单体通过自身已知的方法共聚来生产。聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选以约6 4到9 1的重量 比(聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体)共聚。平均聚合度为1300以下的聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选 以约6 4到9 1的重量比(平均聚合度为1300以下的聚乙烯醇聚合性乙烯基类单 体)共聚。平均聚合度为200-1300的聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选 以约6 4到9 1的重量比(平均聚合度为200-1300的聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体)共聚。
用于生产这种聚乙烯醇共聚物的方法的实例包括在WO 2005/019286中所述的方 法。所述方法的具体实例包括自由基聚合诸如溶液聚合，悬浮聚合，乳液聚合和本体聚合。 每种方法是本领域自身已知的并能在通常的聚合条件下进行。聚合反应通常在水、有机溶 剂(例如甲醇、乙醇、溶纤剂、卡必醇等)或其混合物中在存在聚合引发剂的条件下，并且 如有必要在存在还原剂(例如异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸等)；链转移剂(例如 2-巯基乙醇，α-甲基苯乙烯二聚物、2-乙基己基硫乙醇酸酯、月桂基硫醇等)；和/或分散 剂(例如表面活性剂诸如山梨糖醇酐酯、月桂醇等)的条件下进行。除去未反应的单体的 方法、干燥方法和粉碎方法等也通过已知方法进行，不受特别限制。用作本发明的聚乙烯醇共聚物的原料的聚乙烯醇具有的平均聚合度为约 200-1300，优选约200-900，更优选约300-500。聚乙烯醇还可是具有约60摩尔％以上、优 选约78-96摩尔％的水解度的部分水解的聚乙烯醇。这种水解的聚乙烯醇可通过自由基聚 合乙酸乙烯酯并随后将获得的乙酸乙烯酯进行适当水解来生产。通过本身已知的方法来适 当地控制聚合度和水解度能够生产所需的聚乙烯醇。做为选择，部分水解的聚乙烯醇可为市售产品。市售的聚乙烯醇产品的优选实例 包括 G0HSEN0L EG-05 (NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.)，G0HSEN0L EG-25 (NIPPON GOHSEI Co.， Ltd.)，PVA203 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA204 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA205(Kuraray Co.， Ltd.)，JP-04 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)和 JP—05 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)。 当在生产聚乙烯醇共聚物中使用一种聚乙烯醇作为原料时，所述聚乙烯醇共聚物是本发 明组合物的主要成分，所述聚乙烯醇的平均聚合度为1300以下、优选200-1300，更优选约 200-900，特别优选约300-500。在生产聚乙烯醇共聚物期间，所述聚乙烯醇共聚物作为本发 明组合物的主要成分，根据不同目的而异，代替一种聚乙烯醇被使用的两种或更多种具有 不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的组合也可用作原料。当根据不同目的来使用两种或 更多种具有不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的组合时，可使用平均聚合度为200-500 的聚乙烯醇与平均聚合度为1000-1500的聚乙烯醇的混合物。还可使用市售的包含聚乙烯 醇的预混的包衣试剂。在本发明中用作原料的聚乙烯醇可为多种类型的改性聚乙烯醇。改性聚乙烯醇的 实例包括胺改性聚乙烯醇、乙烯改性聚乙烯醇、羧酸改性聚乙烯醇、乙酰丙酮改性聚乙烯醇 和硫醇改性聚乙烯醇。这种改性聚乙烯醇可为市售产品或为通过本领域已知的方法生产的 改性聚乙烯醇。要与聚乙烯醇聚合的聚合性乙烯基类单体原料的实例包括不饱和羧酸类，诸如丙 烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸，富马酸，马来酸和衣康酸；不饱和羧酸类的酯(例如取代或未取 代的烷基酯，环状烷基酯，聚二醇酯等)；不饱和腈类；不饱和酰胺类；芳族乙烯基类；脂族 乙烯基类；包含不饱和键的杂环化合物；及其盐(例如，碱金属盐，铵盐，烷基胺盐等)。其 中，优选不饱和羧酸类和不饱和羧酸类的酯。其具体实例包括(1)丙烯酸酯类，诸如丙烯酸 甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，丙烯酸环己基酯，丙烯酸-2-乙基己基酯， 丙烯酸羟乙酯，丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和丙烯酸的酯)，和丙烯酸聚丙二醇酯(聚丙 二醇和丙烯酸的酯)；(2)甲基丙烯酸酯类，诸如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸环己酯，甲基丙烯酸-2-乙基己酯，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和甲基丙烯酸的酯)；(3)不饱和腈类，诸如丙 烯腈和甲基丙烯腈；(4)不饱和酰胺类，诸如丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺； (5)芳族乙烯基类，诸如苯乙烯和α -甲基苯乙烯；(6)脂族乙烯基类，诸如乙酸乙烯酯；和 (7)包含不饱和键的杂环化合物，诸如N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰吗啉。其中，优选使用丙 烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸甲酯， 甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和/或甲基丙烯酸异丁酯。单独的、或两种或更多种 组合的聚合性乙烯基类单体能够与聚乙烯醇共聚。关于 优选的组合，优选进行聚乙烯醇与丙烯酸和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯等等)的 混合物共聚。聚乙烯醇与聚合性乙烯基类单体以例如约6 4到约9 1，优选约7. 5 2.5 到约8. 5 1.5，特别优选约8 2的重量比共聚。当丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作聚合 性乙烯基类单体时，它们的重量比为，例如，约3 7到约0.5 9. 5，优选约2 8到约 1 9，特别优选约1.3 8.7。用作本发明的膜组合物的主要成分的优选聚乙烯醇共聚 物是聚乙烯醇(平均聚合度为约200-1300)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸，且每种成分的重 量比(平均聚合度为约200-1300的聚乙烯醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)的重量比是约 60-90 7-38 0. 5-12，特别优选约 80 17. 5 2. 5 的共聚物。在共聚中使用的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重量比为约 60-90 7-38 0.5-12，其与得到的共聚物中的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重 量比相同。所述重量比可通过核磁共振(NMR)来确定。作为聚合引发剂，可使用本领域中所用的聚合引发剂。聚合引发剂的实例包括无 机过氧化物诸如过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化氢；有机过氧化物诸如过氧乙酸、叔丁基氢过 氧化物和二正_丙基过氧化二碳酸酯；偶氮化合物诸如2，2’ -偶氮二(2-脒基)盐酸盐和 2，2’ -偶氮二 (2，4_ 二甲基戊腈)在本发明的膜组合物中的树脂的量相对于所述组合物的总重量为，例如，约1-90 重量％，优选约20-87. 5重量％，更优选约40-85重量％，特别优选约60-80重量％。使用 位于这些范围内的树脂，能生产易形成的包含药物的膜或包含食品的膜，且所述膜能包含 足够量的药物或食品成分。本发明的包含药物的膜包含药物和聚乙烯醇共聚物。所述药物不受特别限制，只 要所述药物是能经口或经皮给用的药物活性成分即可。所述药物优选是能溶解或悬浮在水 和/或有机溶剂中的药物。有机溶剂的实例包括醇(例如乙醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。 这种有机溶剂可单独使用，或两种或更多种作为混合物组合使用。乙醇是优选的。在这方 面的术语“悬浮”是指制备被保持在液体中的固体粒子，以胶体粒子或微观粒子状态存在 的固体粒子。所述药物的具体实例包括营养补药，止痛_退热-抗炎药，精神治疗药，抗焦 虑药，抗抑郁药，镇静催眠药，中枢神经系统药，脑循环改善药，抗癫痫药，胃肠道用药，抗酸 齐 ，抗溃疡药，止咳-化痰药，止吐药，支气管扩张药，抗变态反应药，口腔-牙齿药物，强心 齐U，抗心律失常药，利尿药，降血压药，冠状血管扩张药，外周血管扩张药，利胆药，抗生素， 化疗药，抗糖尿病药，骨质疏松症用药，骨骼肌松弛药，解痉药，抗风湿病药，激素药，生物碱 麻醉药，抗炎药，治痛风药，抗凝血药和抗癌药。 营养补药的实例包括维生素诸如维生素Α、维生素D和维生素E (乙酸d- α _生育 酚)，止痛-退热-抗炎药的实例包括异丙基安替比林(IPA)，阿司匹林，对乙酰氨基酚，乙水杨胺，布洛芬，那可丁，舍雷肽酶，溶菌酶氯化物，托芬那酸，甲芬那酸，双氯芬酸钠，氟芬 那酸，水杨酰胺，氨基比林，酮洛芬，吲哚美辛，布可隆和喷他佐辛。
所述精神治疗药的实例包括氯丙嗪和利舍平。所述抗焦虑药的实例包括阿普唑 仑、利眠宁和地西泮。所述抗抑郁药的实例包括丙米嗪。所述镇静催眠药的实例包括艾司 唑仑和哌拉平。所述中枢神经系统药的实例包括胞磷胆碱。所述脑循环改善药的实例包括 长春西丁。所述抗癫痫药的实例包括苯妥英和卡马西平。所述胃肠道用药的实例包括健胃 药和消化药诸如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东莨菪属提取物、纤维素酶AP3、脂肪酶AP和肉桂 油；和用于控制肠功能的药物诸如抗抗生素的乳酸菌和双歧杆菌。所述抗酸剂的实例包括碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸铝镁、合成铝碳酸镁、沉淀碳酸钙 和氧化镁。所述抗溃疡药的实例包括兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、法莫替丁、西眯替丁和 盐酸雷尼替丁。所述止咳-化痰药的实例包括茶碱、愈创木酚磺酸钾和愈创甘油醚。所述 止吐药的实例包括甲氧氯普胺。所述支气管扩张药的实例包括茶碱。所述抗变态反应药的 实例包括氨来咕诺和塞曲司特，所述口腔_牙齿药物的实例包括土霉素和曲安奈德。所述强心剂的实例包括地高辛。所述抗心律失常药的实例包括吲哚洛尔。所述利 尿药的实例包括呋塞米和氢氯噻嗪。所述降血压药的实例包括坎地沙坦西酯、甲基多巴和 培哚普利。所述冠状血管扩张药的实例包括吗多明。所述外周血管扩张药的实例包括桂利 嗪。所述利胆药的实例包括曲匹布通。所述抗生素的实例包括头孢烯抗生素诸如头孢羟 氨苄、头孢克肟、头孢妥仑酯、头孢特仑酯和头孢泊肟酯；合成抗菌剂诸如氨苄西林、环己西 林、萘啶酸和依诺沙星；单环内酰胺抗生素诸如卡芦莫南钠；青霉烯抗生素；和碳青霉烯抗 生素。所述化疗药的实例包括磺胺甲二唑。所述抗糖尿病药的实例包括甲苯磺丁脲，伏 格列波糖，优降糖和曲格列酮。所述骨质疏松症用药的实例包括异丙氧黄酮。所述骨骼肌 松弛药的实例包括美索巴莫。所解痉药的实例包括茶苯海明。所述抗风湿病药实例包括甲 氨蝶呤和布西拉明。所述激素药的实例包括碘塞罗宁钠、地塞米松磷酸钠、氢化泼尼松、奥 生多龙和醋酸亮丙瑞林。所述生物碱麻醉药的实例包括阿片和吐根。所述抗炎药的实例包 括磺胺索嘧啶和磺胺甲二唑。所述治痛风药的实例包括别嘌醇和秋水仙碱。所述抗凝血药 的实例包括双香豆素。所述抗癌药的实例包括5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和丝裂霉素。本发明的包含食品的膜包含食品成分和聚乙烯醇共聚物。用于本发明的包含食品 的膜的食品成分不受特别限制，只要所述食品成分作为该包含食品的膜的一部分能被摄取 即可。所述食品成分在常温下可为固体或液体的形式。所述食用成分的实例包括调味剂，果汁，植物提取物，动物提取物和维生素。其具体实例包括薄荷醇，柠檬油，胡椒薄荷，绿薄荷，紫苏汁，辅酶Q10，芦荟枝提取 物，圣约翰草提取物，水飞蓟提取物，银杏叶提取物，葡萄叶提取物，锯棕榈提取物，南瓜子 提取物，贞节树提取物，缬草提取物，啤酒花抽提物，蔷薇果提取物，紫锥花提取物，姜提取 物，大蒜提取物，DHA, EPA，乳铁蛋白提取物，维生素和氨基酸。上述物质中的一些，根据它们的性质，同时用作药物和食品成分。包含这种物质的 膜根据使用目的能被用作包含药物的膜或包含食品的膜。药物或食品成分能单独使用，或与任何其它的药物或食品成分组合使用。在本发明膜组合物中的药物或食品成分的量根据其种类的不同而异，但是所述量相对于所述膜组 合物的总重量为，例如，约0. 01-50重量％，优选约0. 1-40重量％，更优选约1-35重量％， 特别优选约5-30重量％。当药物或食品成分的量小于这些范围时，大量的膜组合物将不得 不经口服用或摄取。另一方面，当药物或食品成分的量大于这些范围时，所述膜组合物难形 成。 本发明的膜组合物能够只从上述的树脂和药物或食品成分形成，但是该膜组合物 可进一步包含选自以下的至少一种或多种崩解剂、赋形剂和粘合剂。一些的这种添加剂能 同时表现出崩解剂、赋形剂和粘合剂的效果。在本发明中使用的所述崩解剂的实例包括交聚维酮，淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维 素钙，羧甲淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，胍尔豆胶，交联羧甲纤维素钠，预胶化淀粉，琼脂 粉末和阿拉伯树胶。其中，特别优选交聚维酮。所述崩解剂的量相对于所述膜组合物的总 重量为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5_20 重量％。当所述崩解剂的量位于这些范围内时，所述膜组合物在实际应用中的崩解时间足 够短，且所述组合物在存在少量水的条件下不崩解。所述赋形剂的实例包括糖醇诸如麦芽糖醇糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨 糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖醇和甘露醇；单糖和低聚糖，特别是单 糖诸如葡萄糖和果糖，低聚糖诸如麦芽糖和蔗糖，淀粉糖浆等；蔗糖；葡萄糖；乳糖；无水硅 酸；磷酸氢钙；无水磷酸氢钙；硅酸钙；含水二氧化硅；硅酸铝镁；合成铝碳酸镁；碳酸钙； 沉淀碳酸钙；碳酸镁；玉米淀粉；马铃薯淀粉；麦淀粉；米淀粉和部分预胶化淀粉。其中，特 别优选麦芽糖醇糖浆。所述赋形剂的量相对于所述包含药物的膜或包含食品的膜的总重量 为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5_20重 量％。当所述赋形剂的量位于这些范围内时，所述膜组合物不粘在一起，且所述膜组合物能 包含足够量的所述药物或所述食品成分。在本发明中使用的粘合剂的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素 (HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，甲基纤维素(MC)，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，羟丙 基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素钠，交聚维 酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉，阿拉伯树胶和海 藻酸钠。粘合剂的量相对于所述膜组合物的总重量为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重 量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5-20重量％。当粘合剂的量处于这些范围内时， 所述膜组合物在实际应用中的崩解时间足够短，且所述膜组合物易形成。除了上述的添加剂之外，还可广泛地使用本领域已知的其它添加剂用于本发明的 膜组合物，且其实例包括增塑剂，润滑剂，增溶剂，缓冲剂，表面活性剂，特别是二氧化钛， 滑石，沉淀碳酸钙，明胶，柠檬酸三乙酯，三醋汀，聚乙二醇，大豆磷脂，轻质无水硅酸，结晶 纤维素，磷酸氢钙，甘油，卵磷脂，聚乙二醇，聚山梨酸酯80，脂肪酸糖酯，月桂基硫酸钠等。本发明的膜组合物的其它优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜 组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含1_90重量％的树脂，所述树脂 是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 约60-90 7-38 0.5-12的重量比(平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯 醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)共聚获得的；约0.01-50重量％的药物或食品成分；约1-50重量％的崩解剂；和约1-50重量％的赋形剂。更优选这样的膜组合物，该膜组合物 相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合物，所述树脂组合物 是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0. 1-40重量％的药物或食品成 分；约2-40重量％的崩解剂；和约2-40重量％的赋形剂。进一步优选这样的膜组合物，该 膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重量％的树脂组合物，所述树脂组 合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约1-35重量％的药物或食品成 分；约3-30重量％的崩解剂；和约3-30重量％的赋形剂。特别优选这样的膜组合物，该膜 组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约60-80重量％的树脂组合物，所述树脂组合 物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约5-30重量％的药物或食品成分； 约5-20重量％的崩解剂；和约5-20重量％的赋形剂。本发明的膜组合物的更优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜组 合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约1-90重量％的该树脂是通 过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0.01-50重量％的药物或食品成 分；约1-50重量％的交聚维酮；和约1-50重量％的麦芽糖醇糖浆。进一步优选这样的膜 组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合物， 所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯 和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0. 1-40重量％的 药物或食品成分；约2-40重量％的交聚维酮；和约2-40重量％的麦芽糖醇糖浆。特别优 选这样的膜组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重量％的树 脂，所述树脂是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和 丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约1-35重量％的药物或 食品成分；约3-30重量％的交聚维酮；和约3-30重量％的麦芽糖醇糖浆。最优选这样的 膜组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约60-80重量％的树脂，所述树 脂是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约5-30重量％的药物或食品成分； 约5-20重量％的交聚维酮；和约5-20重量％的麦芽糖醇糖浆。本发明的膜组合物的其它优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜组 合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约1-90重量％的树脂，所述树脂是 通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约0.01-50重量％的药物或食品成分；约 1-50重量％的崩解剂；约1-50重量％的赋形剂；和约1-50重量％的粘合剂。更优选这样 的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合 物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约0. 1-40重量％的药物 或食品成分；约2-40重量％的崩解剂；约2-40重量％的赋形剂；和约2-40重量％的粘合剂。进一步优选这样的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重 量％的树脂组合物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约1-35 重量％的药物或食品成分；约3-30重量％的崩解剂；约3-30重量％的赋形剂；和约3-30 重量％的粘合剂。特别优选这样的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含 约60-80重量％的树脂组合物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水 解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得 的；约5-30重量％的药物或食品成分；约5-20重量％的崩解剂；约5-20重量％的赋形剂； 和约5-20重量％的粘合剂。 本发明的膜组合物的厚度一般是约0. 1-1000 μ m,优选约10-200 μ m。在膜组合物 是经口给用的药物时，所述膜组合物具有可容易被置于口内的大小。在膜组合物是局部施 用的药物时，所述膜组合物具有被附着到受影响部位的合适的大小。
本发明的膜组合物能经口给用或经皮给用。在膜组合物经口给用时，所述膜组合物可用水服用，更优选所述膜组合物在口内 的唾液等中迅速溶解和崩解而不需要水。作为在口内迅速溶解和崩解的医药品，一般使用 经口崩解片剂。与经口崩解片剂相比，本发明的包含药物的膜容易携带且其生产过程不复 杂。本发明的包含药物的膜在口内一般在约60秒以下、优选约45秒以下、更优选约30秒 以下、特别优选约20秒以下溶解和崩解。在膜组合物经皮给用时，膜组合物的表面能够用少量水润湿并附着到皮肤等。本发明的膜组合物具有用于普通应用的适宜强度，且该强度为，例如，约80N/mm 以上，优选约85N/mm以上，更优选约90N/mm以上。本发明的膜组合物能根据普通包含药物的膜或包含食品的膜的生产过程来生产。 例如，所述膜组合物能通过包括以下步骤的方法来生产(1)将上述的聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分溶解或分散在水和有机溶剂的混 合溶液中以提供溶液或者分散液的步骤；和(2)将获得的溶液或分散液铺展在膜形成用模具中、干燥除去溶剂形成膜、将该膜 从模具剥离并将所述膜切割成所需大小的步骤。在步骤(1)中，优选首先将聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分、以及如有需要还 有糖、崩解剂、粘合剂和任何其它的添加剂溶解或悬浮在水中，然后加入有机溶剂。有机溶 剂不受特别限制，只要有机溶剂溶解每种成分即可。有机溶剂的具体实例包括醇(例如乙 醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。这种有机溶剂可单独使用，或两种或更多种组合使用。在这 些有机溶剂中，优选乙醇。如果在制备膜的步骤(1)期间在溶液中形成气泡，建议将溶液过 夜放置或真空脱气。其中在步骤(1)中溶解有聚乙烯醇共聚物的溶液的粘度是指根据日本工业标准 (JIS)中规定的用于测定粘度的方法(JIS K 7117-2)在60rpm的转速和25°C的温度下测定 的粘度。所述粘度一般为约10-400mPa · s，优选约10-250mPa · s,更优选约10-200mPa · s。 所述粘度可使用市售的粘度计例如B型粘度计(由TOKYO KEIKI INC.生产)来测定。当 溶液的粘度太高时，所述膜组合物可能不能被有效形成。在步骤⑵中的溶剂的干燥可适当地在一般为约20_60°C、优选约20_50°C的温度下进行。作为干燥方法，优选空气干燥方法，因为几乎不破坏所述膜。如此形成的膜被切割 成合适的大小并用作膜组合物。
实施例将参考以下的实施例和比较例来描述本发明，但是本发明不限于此。实施例1(1)树脂的生产根据WO 2005/019286中所述方法来生产树脂。就是说，将175. Sg的聚乙烯醇(聚 合度为500，水解度为88摩尔％，由NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.生产)和582. 3g的去离子 水置于单独的烧瓶中，该烧瓶装备有回流冷凝器、滴液漏斗、温度计、氮气入口和搅拌器。将 聚乙烯醇在常温分散在水中并在95°C完全溶解。然后，向其中加入5. 4g的丙烯酸和37. 3g 的甲基丙烯酸甲酯(聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体(重量％ ) = 102 25)。将烧瓶内 的空气换成氮气，将混合物加热到高达50°C。向所述混合物中加入8. 5g的叔丁基氢过氧化 物和8. 5g的异抗坏血酸钠。使混合物反应4小时以提供聚乙烯醇共聚物。通过常用方法 将聚乙烯醇共聚物干燥和粉碎，提供聚乙烯醇共聚物粉末。(2)包含药物的膜的生产将在上述(1)中获得的聚乙烯醇共聚物(下文有时称为PVA共聚物)、异丙基安 替比林(IPA)、麦芽糖醇糖浆(商标名称LESYS，注册商标，由Towa Kasei Industry Co.， Ltd.生产)和交聚维酮(由BASF Japan Ltd.生产)以表1中所示的量在搅拌下逐渐加入 到纯化水中，以制备20% (w/w)的聚乙烯醇共聚物的水性溶液。在搅拌下向该溶液中加入 乙醇和纯化水，以便乙醇的浓度是43. 9% (w/w) 0最后，获得了 5. 3% (w/w)的聚乙烯醇共 聚物的水性溶液。将获得的溶液铺展在膜形成用模具中，并在室温下干燥除去溶液的溶剂，以提供 膜。将如此形成的膜从所述模具剥离，并切成10mmX30mm，提供包含药物的膜。获得的包含 药物的膜(以下简称本发明产品1)的厚度为约120 μ m。表 1
成分量(重量％)PVA共聚物60交聚维酮20麦芽糖醇糖浆10IPA10合计100实施例2以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处在于麦芽糖醇糖浆的量是15重量％且IPA的量是5重量％ (以下简称本发明产品2)。实施例3以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处在于麦芽糖醇糖浆的量是 19重量％且IPA的量是1重量％ (以下简称本发明产品3)。实施例4以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处每种成分的量如下表2中 所示(以下简称本发明产品4)。表权利要求
1.膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和(ii)药物或食品成分。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物是包含药物的膜，所述包含药物的膜包含通 过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和药物。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包含通 过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和食品成分。
4.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基类单体以6 4到 9 1的重量比共聚。
5.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇具有1300以下的平均聚合度。
6.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度。
7.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度。
8.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度。
9.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇。
10.权利要求1的组合物，其中所述聚合性乙烯基类单体是选自以下的至少一种或多 种丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸 甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；
11.权利要求1的组合物，其中所述树脂是平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物。
12.权利要求11的组合物，其中所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的 聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚 物。
13.权利要求1的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为1-90重量％。
14.权利要求13的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为60-80重量％。
15.权利要求1的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总 重量为0.01-50重量％。
16.权利要求15的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总 重量为5-30重量％。
17.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含选自以下的至少一种或多种崩 解剂、赋形剂和粘合剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述崩解剂是选自以下的一种或多种交聚维酮、淀 粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、胍尔豆胶、 交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、琼脂粉末和阿拉伯树胶。
19.权利要求18的组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮。
20.权利要求18的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为1-50重量％。
21.权利要求20的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重量％。
22.权利要求17的组合物，其中所述赋形剂是选自以下的至少一种或多种麦芽糖醇 糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖 醇，甘露醇，葡萄糖，果糖，麦芽糖，蔗糖，淀粉糖浆，蔗糖，葡萄糖，乳糖，无水硅酸，磷酸氢 钙，无水磷酸氢钙，硅酸钙，含水二氧化硅，硅酸铝镁，合成铝碳酸镁，碳酸钙，沉淀碳酸钙， 碳酸镁，玉米淀粉，马铃薯淀粉，麦淀粉，米淀粉和部分预胶化淀粉。
23.权利要求22的组合物，其中所述赋形剂是麦芽糖醇糖浆。
24.权利要求22的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为1-50重量％。
25.权利要求24的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重量％。
26.权利要求17的组合物，其中所述粘合剂是选自以下的至少一种或多种羟丙基甲 基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸 酯，羟丙基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素 钠，交聚维酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉，阿拉伯 树胶和海藻酸钠。
27.权利要求17的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含1-90重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；0.01-50重量％的 药物或食品成分；1-50重量％的崩解剂；和1-50重量％的赋形剂。
28.权利要求17的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含60-80重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；5-30重量％的药物 或食品成分；5-20重量％的崩解剂；和5-20重量％的赋形剂。
全文摘要
本发明公开了膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和(ii)药物或食品成分。
文档编号A61K47/38GK102006863SQ20098011321
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月15日
发明者船木健至, 高濑有里子 申请人:盐野义制药株式会社
技术领域：
本发明涉及新型的膜组合物，特别涉及包含聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分的 膜组合物。
背景技术：
迄今为止已开发了多种在口内迅速溶解的、包含药物的膜，以便药物在没有任何 与咽下等有关的问题下经口服用。例如，JP-A-4-266819公开了所获得的包含药物的膜，其使用重量比为99 1到 50 50的乙烯基吡咯烷酮均聚物和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物作为基质。该包 含药物的膜在其药物含量及其使用性(崩解性等)方面不完全令人满意。JP-A-9-235220 也公开了包含药物的多层膜，该膜包括三个层，即粘着层、中间层(包含药物的层)和水溶 性差的层(非粘着层)。因为多层结构，该包含药物的膜的生产过程是复杂的。为了解决上述问题，已经提出了使用羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等等作为 基质，与糖类(例如麦芽糖醇糖浆等等)一起，来获得包含药物的膜(JP-A-11-116469)； 以及使用甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素作为基质，不使用糖类，来获得包含药物的膜 (JP-A-2005-232072)。然而，这些膜当其药物含量大时是不利的，因为该膜不能被形成并且 因为它们在口内的崩解时间延长，从而影响易摄取性。同时，已使用通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树 脂(在下文中称作聚乙烯醇共聚物)作为片剂的薄膜包衣的基质(W0 2005/19286)，喷墨片 材的涂布层(JP-A-62-288076)，以及硬胶囊的薄膜包衣(W0 02/17848)。然而，在上述WO 2005/19286, JP-A-62-288076和WO 02/17848中，每种膜不含任何药物或食品成分，且不是 用于药物或食品成分的膜组合物。发明概述技术问题本发明的目的是提供易形成并包含药物或食品成分的膜组合物。本发明的目的更优选是提供易形成的膜组合物(例如，用作医药品或食品)，即使 所述膜组合物包含大量的药物或食品成分。与常规的包含药物的膜不同的是，本发明的膜 组合物在口内迅速崩解，且能通过简单方法生产。解决技术问题的技术 方案本发明人进行了锐意研究以解决上述问题，并发现借助于通过聚乙烯醇与至少一 种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂(聚乙烯醇共聚物)作为膜组合物的基质， 能够生产容易形成和经口服用的包含药物的膜或包含食品的膜，即使所述膜包含大量的药 物或食品成分。从而完成了本发明。也就是说，本发明涉及(1)膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和
(ii)药物或食品成分；(2)根据(1)的组合物，其中所述组合物是包含药物的膜，所述包含药物的膜包含通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和药物；(3)根据(1)的组合物，其中所述组合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包 含通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和食品成分；(4) (1)到(3)中任一项的组合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基类单体 以6 4到9 1的重量比共聚。(5) (1)-(4)中任一项的组合物，其中所述共聚聚乙烯醇具有1300以下的平均聚
合度；(6) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度；(7) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度；(8) (5)的组合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度；(9)⑴到⑶中任一项的组合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇；(10)⑴到(9)中任一项的组合物，其中所述聚合性乙烯基类单体是选自以下的 至少一种或多种丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁 酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；(11) (1)到(10)中任一项的组合物，其中所述树脂是平均聚合度为300-500的部 分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物；(12) (11)的组合物，其中所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚 乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；(13) (1)到(12)中任一项的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重 量为1-重量90% ；(14) (13)的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为60-80重
量％ ；(15) (1)到(14)任一项的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述 组合物的总重量为0. 01-50重量％ ；(16) (15)的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总重 量为5-30重量％ ；(17) (1)到(16)任一项的组合物，其中所述组合物进一步包含选自以下的一种或 多种崩解剂、赋形剂和粘合剂；(18) (17)的组合物，其中所述崩解剂是选自以下的一种或多种交聚维酮、淀粉、 羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、胍尔豆胶、交 联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、琼脂粉末和阿拉伯树胶；(19) (18)的组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮；(20) (18)或(19)的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为 1-50重量％ ；(21) (20)的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重
量％ ；(22) (17)的组合物，其中所述赋形剂是选自以下的至少一种或多种麦芽糖醇糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖醇， 甘露醇，葡萄糖，果糖，麦芽糖，蔗糖，淀粉糖浆，蔗糖，葡萄糖，乳糖，无水硅酸，磷酸氢钙，无 水磷酸氢钙，硅酸钙，含水二氧化硅，硅酸铝镁，合成铝碳酸镁，碳酸钙，沉淀碳酸钙，碳酸 镁，玉米淀粉，马铃薯淀粉，麦淀粉，米淀粉和部分预胶化淀粉；(23) (22)的组合物，其中所述赋形剂是麦芽糖醇糖浆；(24) (22)或(23)的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为 1-50重量％ ；(25) (24)的组合物，其中所述赋形剂的 量相对于所述组合物的总重量为5_20重
量％ ；(26) (17)的组合物，其中所述粘合剂是选自以下的至少一种或多种羟丙基甲基 纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯， 羟丙基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素钠，交 聚维酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉(pullulan)， 阿拉伯树胶和海藻酸钠；(27) (17)到(26)任一项的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量 包含1_90重量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、 甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；0.01-50 重量％的药物或食品成分；1-50重量％的崩解剂；和1-50重量％的赋形剂；和(28) (27)的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含60_80重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；5-30重量％的药物 或食品成分；5-20重量％的崩解剂；和5-20重量％的赋形剂。本发明的有益效果通过使用上述的聚乙烯醇共聚物作为膜组合物的基质，本发明能够提供优选容易 形成的稳定的膜组合物，即使该组合物包含大量的药物或食品成分。本发明的膜组合物优 选具有优异的膜强度且具有短的口内溶解时间。实施方案的描述本发明的膜组合物泛指用于将其主要成分递送进包括人在内的动物体内的膜组 合物。当所述主要成分是药物时，本发明的组合物是医药品。当所述主要成分是食品成分 时，本发明的组合物是食品。在本发明中用作基质的聚乙烯醇共聚物能够通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚 合性乙烯基类单体通过自身已知的方法共聚来生产。聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选以约6 4到9 1的重量 比(聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体)共聚。平均聚合度为1300以下的聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选 以约6 4到9 1的重量比(平均聚合度为1300以下的聚乙烯醇聚合性乙烯基类单 体)共聚。平均聚合度为200-1300的聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体优选 以约6 4到9 1的重量比(平均聚合度为200-1300的聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体)共聚。
用于生产这种聚乙烯醇共聚物的方法的实例包括在WO 2005/019286中所述的方 法。所述方法的具体实例包括自由基聚合诸如溶液聚合，悬浮聚合，乳液聚合和本体聚合。 每种方法是本领域自身已知的并能在通常的聚合条件下进行。聚合反应通常在水、有机溶 剂(例如甲醇、乙醇、溶纤剂、卡必醇等)或其混合物中在存在聚合引发剂的条件下，并且 如有必要在存在还原剂(例如异抗坏血酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸等)；链转移剂(例如 2-巯基乙醇，α-甲基苯乙烯二聚物、2-乙基己基硫乙醇酸酯、月桂基硫醇等)；和/或分散 剂(例如表面活性剂诸如山梨糖醇酐酯、月桂醇等)的条件下进行。除去未反应的单体的 方法、干燥方法和粉碎方法等也通过已知方法进行，不受特别限制。用作本发明的聚乙烯醇共聚物的原料的聚乙烯醇具有的平均聚合度为约 200-1300，优选约200-900，更优选约300-500。聚乙烯醇还可是具有约60摩尔％以上、优 选约78-96摩尔％的水解度的部分水解的聚乙烯醇。这种水解的聚乙烯醇可通过自由基聚 合乙酸乙烯酯并随后将获得的乙酸乙烯酯进行适当水解来生产。通过本身已知的方法来适 当地控制聚合度和水解度能够生产所需的聚乙烯醇。做为选择，部分水解的聚乙烯醇可为市售产品。市售的聚乙烯醇产品的优选实例 包括 G0HSEN0L EG-05 (NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.)，G0HSEN0L EG-25 (NIPPON GOHSEI Co.， Ltd.)，PVA203 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA204 (Kuraray Co.，Ltd.)，PVA205(Kuraray Co.， Ltd.)，JP-04 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)和 JP—05 (JAPAN VAM & POVAL Co.，Ltd.)。 当在生产聚乙烯醇共聚物中使用一种聚乙烯醇作为原料时，所述聚乙烯醇共聚物是本发 明组合物的主要成分，所述聚乙烯醇的平均聚合度为1300以下、优选200-1300，更优选约 200-900，特别优选约300-500。在生产聚乙烯醇共聚物期间，所述聚乙烯醇共聚物作为本发 明组合物的主要成分，根据不同目的而异，代替一种聚乙烯醇被使用的两种或更多种具有 不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的组合也可用作原料。当根据不同目的来使用两种或 更多种具有不同聚合度和/或水解度的聚乙烯醇的组合时，可使用平均聚合度为200-500 的聚乙烯醇与平均聚合度为1000-1500的聚乙烯醇的混合物。还可使用市售的包含聚乙烯 醇的预混的包衣试剂。在本发明中用作原料的聚乙烯醇可为多种类型的改性聚乙烯醇。改性聚乙烯醇的 实例包括胺改性聚乙烯醇、乙烯改性聚乙烯醇、羧酸改性聚乙烯醇、乙酰丙酮改性聚乙烯醇 和硫醇改性聚乙烯醇。这种改性聚乙烯醇可为市售产品或为通过本领域已知的方法生产的 改性聚乙烯醇。要与聚乙烯醇聚合的聚合性乙烯基类单体原料的实例包括不饱和羧酸类，诸如丙 烯酸，甲基丙烯酸，巴豆酸，富马酸，马来酸和衣康酸；不饱和羧酸类的酯(例如取代或未取 代的烷基酯，环状烷基酯，聚二醇酯等)；不饱和腈类；不饱和酰胺类；芳族乙烯基类；脂族 乙烯基类；包含不饱和键的杂环化合物；及其盐(例如，碱金属盐，铵盐，烷基胺盐等)。其 中，优选不饱和羧酸类和不饱和羧酸类的酯。其具体实例包括(1)丙烯酸酯类，诸如丙烯酸 甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，丙烯酸环己基酯，丙烯酸-2-乙基己基酯， 丙烯酸羟乙酯，丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和丙烯酸的酯)，和丙烯酸聚丙二醇酯(聚丙 二醇和丙烯酸的酯)；(2)甲基丙烯酸酯类，诸如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙 烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸环己酯，甲基丙烯酸-2-乙基己酯，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸聚乙二醇酯(聚乙二醇和甲基丙烯酸的酯)；(3)不饱和腈类，诸如丙 烯腈和甲基丙烯腈；(4)不饱和酰胺类，诸如丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺； (5)芳族乙烯基类，诸如苯乙烯和α -甲基苯乙烯；(6)脂族乙烯基类，诸如乙酸乙烯酯；和 (7)包含不饱和键的杂环化合物，诸如N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰吗啉。其中，优选使用丙 烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸甲酯， 甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和/或甲基丙烯酸异丁酯。单独的、或两种或更多种 组合的聚合性乙烯基类单体能够与聚乙烯醇共聚。关于 优选的组合，优选进行聚乙烯醇与丙烯酸和甲基丙烯酸酯(例如甲基丙烯酸甲酯等等)的 混合物共聚。聚乙烯醇与聚合性乙烯基类单体以例如约6 4到约9 1，优选约7. 5 2.5 到约8. 5 1.5，特别优选约8 2的重量比共聚。当丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯用作聚合 性乙烯基类单体时，它们的重量比为，例如，约3 7到约0.5 9. 5，优选约2 8到约 1 9，特别优选约1.3 8.7。用作本发明的膜组合物的主要成分的优选聚乙烯醇共聚 物是聚乙烯醇(平均聚合度为约200-1300)、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸，且每种成分的重 量比(平均聚合度为约200-1300的聚乙烯醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)的重量比是约 60-90 7-38 0. 5-12，特别优选约 80 17. 5 2. 5 的共聚物。在共聚中使用的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重量比为约 60-90 7-38 0.5-12，其与得到的共聚物中的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的重 量比相同。所述重量比可通过核磁共振(NMR)来确定。作为聚合引发剂，可使用本领域中所用的聚合引发剂。聚合引发剂的实例包括无 机过氧化物诸如过硫酸钾、过硫酸铵和过氧化氢；有机过氧化物诸如过氧乙酸、叔丁基氢过 氧化物和二正_丙基过氧化二碳酸酯；偶氮化合物诸如2，2’ -偶氮二(2-脒基)盐酸盐和 2，2’ -偶氮二 (2，4_ 二甲基戊腈)在本发明的膜组合物中的树脂的量相对于所述组合物的总重量为，例如，约1-90 重量％，优选约20-87. 5重量％，更优选约40-85重量％，特别优选约60-80重量％。使用 位于这些范围内的树脂，能生产易形成的包含药物的膜或包含食品的膜，且所述膜能包含 足够量的药物或食品成分。本发明的包含药物的膜包含药物和聚乙烯醇共聚物。所述药物不受特别限制，只 要所述药物是能经口或经皮给用的药物活性成分即可。所述药物优选是能溶解或悬浮在水 和/或有机溶剂中的药物。有机溶剂的实例包括醇(例如乙醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。 这种有机溶剂可单独使用，或两种或更多种作为混合物组合使用。乙醇是优选的。在这方 面的术语“悬浮”是指制备被保持在液体中的固体粒子，以胶体粒子或微观粒子状态存在 的固体粒子。所述药物的具体实例包括营养补药，止痛_退热-抗炎药，精神治疗药，抗焦 虑药，抗抑郁药，镇静催眠药，中枢神经系统药，脑循环改善药，抗癫痫药，胃肠道用药，抗酸 齐 ，抗溃疡药，止咳-化痰药，止吐药，支气管扩张药，抗变态反应药，口腔-牙齿药物，强心 齐U，抗心律失常药，利尿药，降血压药，冠状血管扩张药，外周血管扩张药，利胆药，抗生素， 化疗药，抗糖尿病药，骨质疏松症用药，骨骼肌松弛药，解痉药，抗风湿病药，激素药，生物碱 麻醉药，抗炎药，治痛风药，抗凝血药和抗癌药。 营养补药的实例包括维生素诸如维生素Α、维生素D和维生素E (乙酸d- α _生育 酚)，止痛-退热-抗炎药的实例包括异丙基安替比林(IPA)，阿司匹林，对乙酰氨基酚，乙水杨胺，布洛芬，那可丁，舍雷肽酶，溶菌酶氯化物，托芬那酸，甲芬那酸，双氯芬酸钠，氟芬 那酸，水杨酰胺，氨基比林，酮洛芬，吲哚美辛，布可隆和喷他佐辛。
所述精神治疗药的实例包括氯丙嗪和利舍平。所述抗焦虑药的实例包括阿普唑 仑、利眠宁和地西泮。所述抗抑郁药的实例包括丙米嗪。所述镇静催眠药的实例包括艾司 唑仑和哌拉平。所述中枢神经系统药的实例包括胞磷胆碱。所述脑循环改善药的实例包括 长春西丁。所述抗癫痫药的实例包括苯妥英和卡马西平。所述胃肠道用药的实例包括健胃 药和消化药诸如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、东莨菪属提取物、纤维素酶AP3、脂肪酶AP和肉桂 油；和用于控制肠功能的药物诸如抗抗生素的乳酸菌和双歧杆菌。所述抗酸剂的实例包括碳酸镁、碳酸氢钠、硅酸铝镁、合成铝碳酸镁、沉淀碳酸钙 和氧化镁。所述抗溃疡药的实例包括兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、法莫替丁、西眯替丁和 盐酸雷尼替丁。所述止咳-化痰药的实例包括茶碱、愈创木酚磺酸钾和愈创甘油醚。所述 止吐药的实例包括甲氧氯普胺。所述支气管扩张药的实例包括茶碱。所述抗变态反应药的 实例包括氨来咕诺和塞曲司特，所述口腔_牙齿药物的实例包括土霉素和曲安奈德。所述强心剂的实例包括地高辛。所述抗心律失常药的实例包括吲哚洛尔。所述利 尿药的实例包括呋塞米和氢氯噻嗪。所述降血压药的实例包括坎地沙坦西酯、甲基多巴和 培哚普利。所述冠状血管扩张药的实例包括吗多明。所述外周血管扩张药的实例包括桂利 嗪。所述利胆药的实例包括曲匹布通。所述抗生素的实例包括头孢烯抗生素诸如头孢羟 氨苄、头孢克肟、头孢妥仑酯、头孢特仑酯和头孢泊肟酯；合成抗菌剂诸如氨苄西林、环己西 林、萘啶酸和依诺沙星；单环内酰胺抗生素诸如卡芦莫南钠；青霉烯抗生素；和碳青霉烯抗 生素。所述化疗药的实例包括磺胺甲二唑。所述抗糖尿病药的实例包括甲苯磺丁脲，伏 格列波糖，优降糖和曲格列酮。所述骨质疏松症用药的实例包括异丙氧黄酮。所述骨骼肌 松弛药的实例包括美索巴莫。所解痉药的实例包括茶苯海明。所述抗风湿病药实例包括甲 氨蝶呤和布西拉明。所述激素药的实例包括碘塞罗宁钠、地塞米松磷酸钠、氢化泼尼松、奥 生多龙和醋酸亮丙瑞林。所述生物碱麻醉药的实例包括阿片和吐根。所述抗炎药的实例包 括磺胺索嘧啶和磺胺甲二唑。所述治痛风药的实例包括别嘌醇和秋水仙碱。所述抗凝血药 的实例包括双香豆素。所述抗癌药的实例包括5-氟尿嘧啶、尿嘧啶和丝裂霉素。本发明的包含食品的膜包含食品成分和聚乙烯醇共聚物。用于本发明的包含食品 的膜的食品成分不受特别限制，只要所述食品成分作为该包含食品的膜的一部分能被摄取 即可。所述食品成分在常温下可为固体或液体的形式。所述食用成分的实例包括调味剂，果汁，植物提取物，动物提取物和维生素。其具体实例包括薄荷醇，柠檬油，胡椒薄荷，绿薄荷，紫苏汁，辅酶Q10，芦荟枝提取 物，圣约翰草提取物，水飞蓟提取物，银杏叶提取物，葡萄叶提取物，锯棕榈提取物，南瓜子 提取物，贞节树提取物，缬草提取物，啤酒花抽提物，蔷薇果提取物，紫锥花提取物，姜提取 物，大蒜提取物，DHA, EPA，乳铁蛋白提取物，维生素和氨基酸。上述物质中的一些，根据它们的性质，同时用作药物和食品成分。包含这种物质的 膜根据使用目的能被用作包含药物的膜或包含食品的膜。药物或食品成分能单独使用，或与任何其它的药物或食品成分组合使用。在本发明膜组合物中的药物或食品成分的量根据其种类的不同而异，但是所述量相对于所述膜组 合物的总重量为，例如，约0. 01-50重量％，优选约0. 1-40重量％，更优选约1-35重量％， 特别优选约5-30重量％。当药物或食品成分的量小于这些范围时，大量的膜组合物将不得 不经口服用或摄取。另一方面，当药物或食品成分的量大于这些范围时，所述膜组合物难形 成。 本发明的膜组合物能够只从上述的树脂和药物或食品成分形成，但是该膜组合物 可进一步包含选自以下的至少一种或多种崩解剂、赋形剂和粘合剂。一些的这种添加剂能 同时表现出崩解剂、赋形剂和粘合剂的效果。在本发明中使用的所述崩解剂的实例包括交聚维酮，淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维 素钙，羧甲淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，胍尔豆胶，交联羧甲纤维素钠，预胶化淀粉，琼脂 粉末和阿拉伯树胶。其中，特别优选交聚维酮。所述崩解剂的量相对于所述膜组合物的总 重量为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5_20 重量％。当所述崩解剂的量位于这些范围内时，所述膜组合物在实际应用中的崩解时间足 够短，且所述组合物在存在少量水的条件下不崩解。所述赋形剂的实例包括糖醇诸如麦芽糖醇糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨 糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖醇和甘露醇；单糖和低聚糖，特别是单 糖诸如葡萄糖和果糖，低聚糖诸如麦芽糖和蔗糖，淀粉糖浆等；蔗糖；葡萄糖；乳糖；无水硅 酸；磷酸氢钙；无水磷酸氢钙；硅酸钙；含水二氧化硅；硅酸铝镁；合成铝碳酸镁；碳酸钙； 沉淀碳酸钙；碳酸镁；玉米淀粉；马铃薯淀粉；麦淀粉；米淀粉和部分预胶化淀粉。其中，特 别优选麦芽糖醇糖浆。所述赋形剂的量相对于所述包含药物的膜或包含食品的膜的总重量 为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5_20重 量％。当所述赋形剂的量位于这些范围内时，所述膜组合物不粘在一起，且所述膜组合物能 包含足够量的所述药物或所述食品成分。在本发明中使用的粘合剂的实例包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素 (HPC)，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，甲基纤维素(MC)，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，羟丙 基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素钠，交聚维 酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉，阿拉伯树胶和海 藻酸钠。粘合剂的量相对于所述膜组合物的总重量为，例如，约1-50重量％，优选约2-40重 量％，更优选约3-30重量％，特别优选约5-20重量％。当粘合剂的量处于这些范围内时， 所述膜组合物在实际应用中的崩解时间足够短，且所述膜组合物易形成。除了上述的添加剂之外，还可广泛地使用本领域已知的其它添加剂用于本发明的 膜组合物，且其实例包括增塑剂，润滑剂，增溶剂，缓冲剂，表面活性剂，特别是二氧化钛， 滑石，沉淀碳酸钙，明胶，柠檬酸三乙酯，三醋汀，聚乙二醇，大豆磷脂，轻质无水硅酸，结晶 纤维素，磷酸氢钙，甘油，卵磷脂，聚乙二醇，聚山梨酸酯80，脂肪酸糖酯，月桂基硫酸钠等。本发明的膜组合物的其它优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜 组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含1_90重量％的树脂，所述树脂 是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 约60-90 7-38 0.5-12的重量比(平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯 醇甲基丙烯酸甲酯丙烯酸)共聚获得的；约0.01-50重量％的药物或食品成分；约1-50重量％的崩解剂；和约1-50重量％的赋形剂。更优选这样的膜组合物，该膜组合物 相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合物，所述树脂组合物 是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0. 1-40重量％的药物或食品成 分；约2-40重量％的崩解剂；和约2-40重量％的赋形剂。进一步优选这样的膜组合物，该 膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重量％的树脂组合物，所述树脂组 合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以 约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约1-35重量％的药物或食品成 分；约3-30重量％的崩解剂；和约3-30重量％的赋形剂。特别优选这样的膜组合物，该膜 组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约60-80重量％的树脂组合物，所述树脂组合 物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约5-30重量％的药物或食品成分； 约5-20重量％的崩解剂；和约5-20重量％的赋形剂。本发明的膜组合物的更优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜组 合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约1-90重量％的该树脂是通 过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0.01-50重量％的药物或食品成 分；约1-50重量％的交聚维酮；和约1-50重量％的麦芽糖醇糖浆。进一步优选这样的膜 组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合物， 所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯 和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约0. 1-40重量％的 药物或食品成分；约2-40重量％的交聚维酮；和约2-40重量％的麦芽糖醇糖浆。特别优 选这样的膜组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重量％的树 脂，所述树脂是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和 丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约1-35重量％的药物或 食品成分；约3-30重量％的交聚维酮；和约3-30重量％的麦芽糖醇糖浆。最优选这样的 膜组合物，该膜组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约60-80重量％的树脂，所述树 脂是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；约5-30重量％的药物或食品成分； 约5-20重量％的交聚维酮；和约5-20重量％的麦芽糖醇糖浆。本发明的膜组合物的其它优选的实施方案如下所示。特别地，优选这样的膜组 合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约1-90重量％的树脂，所述树脂是 通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约 60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约0.01-50重量％的药物或食品成分；约 1-50重量％的崩解剂；约1-50重量％的赋形剂；和约1-50重量％的粘合剂。更优选这样 的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约20-87. 5重量％的树脂组合 物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约0. 1-40重量％的药物 或食品成分；约2-40重量％的崩解剂；约2-40重量％的赋形剂；和约2-40重量％的粘合剂。进一步优选这样的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含约40-85重 量％的树脂组合物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的；约1-35 重量％的药物或食品成分；约3-30重量％的崩解剂；约3-30重量％的赋形剂；和约3-30 重量％的粘合剂。特别优选这样的膜组合物，该组合物相对于所述膜组合物的总重量包含 约60-80重量％的树脂组合物，所述树脂组合物是通过平均聚合度为约300-500的部分水 解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以约60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得 的；约5-30重量％的药物或食品成分；约5-20重量％的崩解剂；约5-20重量％的赋形剂； 和约5-20重量％的粘合剂。 本发明的膜组合物的厚度一般是约0. 1-1000 μ m,优选约10-200 μ m。在膜组合物 是经口给用的药物时，所述膜组合物具有可容易被置于口内的大小。在膜组合物是局部施 用的药物时，所述膜组合物具有被附着到受影响部位的合适的大小。
本发明的膜组合物能经口给用或经皮给用。在膜组合物经口给用时，所述膜组合物可用水服用，更优选所述膜组合物在口内 的唾液等中迅速溶解和崩解而不需要水。作为在口内迅速溶解和崩解的医药品，一般使用 经口崩解片剂。与经口崩解片剂相比，本发明的包含药物的膜容易携带且其生产过程不复 杂。本发明的包含药物的膜在口内一般在约60秒以下、优选约45秒以下、更优选约30秒 以下、特别优选约20秒以下溶解和崩解。在膜组合物经皮给用时，膜组合物的表面能够用少量水润湿并附着到皮肤等。本发明的膜组合物具有用于普通应用的适宜强度，且该强度为，例如，约80N/mm 以上，优选约85N/mm以上，更优选约90N/mm以上。本发明的膜组合物能根据普通包含药物的膜或包含食品的膜的生产过程来生产。 例如，所述膜组合物能通过包括以下步骤的方法来生产(1)将上述的聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分溶解或分散在水和有机溶剂的混 合溶液中以提供溶液或者分散液的步骤；和(2)将获得的溶液或分散液铺展在膜形成用模具中、干燥除去溶剂形成膜、将该膜 从模具剥离并将所述膜切割成所需大小的步骤。在步骤(1)中，优选首先将聚乙烯醇共聚物和药物或食品成分、以及如有需要还 有糖、崩解剂、粘合剂和任何其它的添加剂溶解或悬浮在水中，然后加入有机溶剂。有机溶 剂不受特别限制，只要有机溶剂溶解每种成分即可。有机溶剂的具体实例包括醇(例如乙 醇和甲醇)，丙酮和二氯甲烷。这种有机溶剂可单独使用，或两种或更多种组合使用。在这 些有机溶剂中，优选乙醇。如果在制备膜的步骤(1)期间在溶液中形成气泡，建议将溶液过 夜放置或真空脱气。其中在步骤(1)中溶解有聚乙烯醇共聚物的溶液的粘度是指根据日本工业标准 (JIS)中规定的用于测定粘度的方法(JIS K 7117-2)在60rpm的转速和25°C的温度下测定 的粘度。所述粘度一般为约10-400mPa · s，优选约10-250mPa · s,更优选约10-200mPa · s。 所述粘度可使用市售的粘度计例如B型粘度计(由TOKYO KEIKI INC.生产)来测定。当 溶液的粘度太高时，所述膜组合物可能不能被有效形成。在步骤⑵中的溶剂的干燥可适当地在一般为约20_60°C、优选约20_50°C的温度下进行。作为干燥方法，优选空气干燥方法，因为几乎不破坏所述膜。如此形成的膜被切割 成合适的大小并用作膜组合物。
实施例将参考以下的实施例和比较例来描述本发明，但是本发明不限于此。实施例1(1)树脂的生产根据WO 2005/019286中所述方法来生产树脂。就是说，将175. Sg的聚乙烯醇(聚 合度为500，水解度为88摩尔％，由NIPPON GOHSEI Co.，Ltd.生产)和582. 3g的去离子 水置于单独的烧瓶中，该烧瓶装备有回流冷凝器、滴液漏斗、温度计、氮气入口和搅拌器。将 聚乙烯醇在常温分散在水中并在95°C完全溶解。然后，向其中加入5. 4g的丙烯酸和37. 3g 的甲基丙烯酸甲酯(聚乙烯醇聚合性乙烯基类单体(重量％ ) = 102 25)。将烧瓶内 的空气换成氮气，将混合物加热到高达50°C。向所述混合物中加入8. 5g的叔丁基氢过氧化 物和8. 5g的异抗坏血酸钠。使混合物反应4小时以提供聚乙烯醇共聚物。通过常用方法 将聚乙烯醇共聚物干燥和粉碎，提供聚乙烯醇共聚物粉末。(2)包含药物的膜的生产将在上述(1)中获得的聚乙烯醇共聚物(下文有时称为PVA共聚物)、异丙基安 替比林(IPA)、麦芽糖醇糖浆(商标名称LESYS，注册商标，由Towa Kasei Industry Co.， Ltd.生产)和交聚维酮(由BASF Japan Ltd.生产)以表1中所示的量在搅拌下逐渐加入 到纯化水中，以制备20% (w/w)的聚乙烯醇共聚物的水性溶液。在搅拌下向该溶液中加入 乙醇和纯化水，以便乙醇的浓度是43. 9% (w/w) 0最后，获得了 5. 3% (w/w)的聚乙烯醇共 聚物的水性溶液。将获得的溶液铺展在膜形成用模具中，并在室温下干燥除去溶液的溶剂，以提供 膜。将如此形成的膜从所述模具剥离，并切成10mmX30mm，提供包含药物的膜。获得的包含 药物的膜(以下简称本发明产品1)的厚度为约120 μ m。表 1
成分量(重量％)PVA共聚物60交聚维酮20麦芽糖醇糖浆10IPA10合计100实施例2以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处在于麦芽糖醇糖浆的量是15重量％且IPA的量是5重量％ (以下简称本发明产品2)。实施例3以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处在于麦芽糖醇糖浆的量是 19重量％且IPA的量是1重量％ (以下简称本发明产品3)。实施例4以与实施例1相同的方式生产包含药物的膜，不同之处每种成分的量如下表2中 所示(以下简称本发明产品4)。表权利要求
1.膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和(ii)药物或食品成分。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物是包含药物的膜，所述包含药物的膜包含通 过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和药物。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物是包含食品的膜，所述包含食品的膜包含通 过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和食品成分。
4.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇和所述聚合性乙烯基类单体以6 4到 9 1的重量比共聚。
5.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇具有1300以下的平均聚合度。
6.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-1300的平均聚合度。
7.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有200-900的平均聚合度。
8.权利要求5的组合物，其中所述聚乙烯醇具有300-500的平均聚合度。
9.权利要求1的组合物，其中所述聚乙烯醇是部分水解的聚乙烯醇。
10.权利要求1的组合物，其中所述聚合性乙烯基类单体是选自以下的至少一种或多 种丙烯酸，甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸 甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸异丁酯；
11.权利要求1的组合物，其中所述树脂是平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯 醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物。
12.权利要求11的组合物，其中所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的 聚乙烯醇、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚 物。
13.权利要求1的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为1-90重量％。
14.权利要求13的组合物，其中所述树脂的量相对于所述组合物的总重量为60-80重量％。
15.权利要求1的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总 重量为0.01-50重量％。
16.权利要求15的组合物，其中所述药物或所述食品成分的量相对于所述组合物的总 重量为5-30重量％。
17.权利要求1的组合物，其中所述组合物进一步包含选自以下的至少一种或多种崩 解剂、赋形剂和粘合剂。
18.权利要求17的组合物，其中所述崩解剂是选自以下的一种或多种交聚维酮、淀 粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧基淀粉钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、胍尔豆胶、 交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉、琼脂粉末和阿拉伯树胶。
19.权利要求18的组合物，其中所述崩解剂是交聚维酮。
20.权利要求18的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为1-50重量％。
21.权利要求20的组合物，其中所述崩解剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重量％。
22.权利要求17的组合物，其中所述赋形剂是选自以下的至少一种或多种麦芽糖醇 糖浆，结晶纤维素，赤藓糖醇，D-山梨糖醇，木糖醇，山梨糖醇，海藻糖，D-甘露醇，麦芽糖 醇，甘露醇，葡萄糖，果糖，麦芽糖，蔗糖，淀粉糖浆，蔗糖，葡萄糖，乳糖，无水硅酸，磷酸氢 钙，无水磷酸氢钙，硅酸钙，含水二氧化硅，硅酸铝镁，合成铝碳酸镁，碳酸钙，沉淀碳酸钙， 碳酸镁，玉米淀粉，马铃薯淀粉，麦淀粉，米淀粉和部分预胶化淀粉。
23.权利要求22的组合物，其中所述赋形剂是麦芽糖醇糖浆。
24.权利要求22的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为1-50重量％。
25.权利要求24的组合物，其中所述赋形剂的量相对于所述组合物的总重量为5-20重量％。
26.权利要求17的组合物，其中所述粘合剂是选自以下的至少一种或多种羟丙基甲 基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸 酯，羟丙基甲基纤维素混合物，羧甲纤维素，羧甲纤维素钠，羧基淀粉钠，交联羧甲纤维素 钠，交聚维酮，羟乙基甲基纤维素，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，结晶纤维素，支链淀粉，阿拉伯 树胶和海藻酸钠。
27.权利要求17的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含1-90重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；0.01-50重量％的 药物或食品成分；1-50重量％的崩解剂；和1-50重量％的赋形剂。
28.权利要求17的组合物，其中所述组合物相对于所述组合物的总重量包含60-80重 量％的树脂，所述树脂是通过平均聚合度为300-500的部分水解的聚乙烯醇、甲基丙烯酸 甲酯和丙烯酸以60-90 7-38 0.5-12的重量比共聚获得的共聚物；5-30重量％的药物 或食品成分；5-20重量％的崩解剂；和5-20重量％的赋形剂。
全文摘要
本发明公开了膜组合物，其包含(i)通过聚乙烯醇与至少一种或多种聚合性乙烯基类单体共聚获得的树脂；和(ii)药物或食品成分。
文档编号A61K47/38GK102006863SQ20098011321
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月13日 优先权日2008年4月15日
发明者船木健至, 高濑有里子 申请人:盐野义制药株式会社
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