取代的杂芳基物的制作方法
专利名称：取代的杂芳基物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的杂芳基化合物及其用作为葡糖激酶活化剂的用途。
背景技术：
由于糖尿病逐渐普及且相关联地带来健康的风险，糖尿病已经成为重大的公共卫生关注。糖尿病的特征在于，在碳水化合物的制造及利用上有代谢缺陷，结果导致无法维持适当的血中葡萄糖浓度。已知糖尿病有两大形式。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是由于胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或称作为非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)经常是发生于胰岛素浓度正常或甚至升高，显然是由于组织和细胞无法适当响应胰岛素的结果。必需使用药物来积极控制NIDDM ；否则将发展形成IDDM。随着血糖浓度的升高，通过葡萄糖转运子转运入胰β细胞。胞内哺乳动物葡糖激酶(GK)感测到葡萄糖的升高并活化细胞糖解，即，将葡萄糖转成葡萄糖-6-磷酸，及随后胰岛素释放。葡糖激酶主要发现于胰β细胞及肝实质细胞。由于葡萄糖由血液转运入肌肉及脂肪组织为胰岛素依赖性的，糖尿病缺乏适当利用葡萄糖的能力，结果导致血中葡萄糖非期望的积聚(高血糖)。慢性高血糖导致胰岛素分泌的减少且促成胰岛素抵抗的增加。葡糖激酶也作为肝实质细胞的感测物质，其诱导糖原的合成，因此阻止葡萄糖释放入血液中。 GK程序因此对于维持整体葡萄糖的体内恒定是关键的。预期可活化细胞GK的药剂将可协助由胰β细胞的葡萄糖依赖型分泌，矫正饭后高血糖，增加肝脏葡萄糖的利用且可能抑制肝脏葡萄糖的释放。结果，GK活化因子可提供 NIDDM及相关联的并发症包括高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压及肥胖的治疗性治疗。有五大类若干药物各自以不同的机理作用可用于治疗高血糖，随后用于治疗 NIDDM(Moller, D.E.，“第II型糖尿病及代谢综合征的新药标靶”，自然414 ;821_827， (2001)) =(A)胰岛素分泌类似物，包括磺酰脲类(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲 (glim印iride)、格列本脲(glyburide)及氯茴苯酸类(meglitinides)(例如拿特格列奈 (nateglidine)及瑞格列奈(r印aglinide))通过作用于胰β细胞而增加胰岛素的分泌。虽然此种治疗可降低血糖浓度，但其效果及耐受性有限，造成体重的增加且经常诱发低血糖。 (B)双胍类(例如美佛明(metformin))认为主要通过减少肝葡萄糖的生产发挥作用。双胍类经常引发胃肠道障碍及乳酸中毒，进一步限制其用途。(C) α -葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖的吸收。这些药剂经常造成胃肠道障碍。(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝脏、肌肉及脂肪组织的特异性受体(过氧小体增殖因子_活化受体_ Y )。它们调节脂质代谢，随后提升这些组织对胰岛素作用的反应。频繁使用这些药物结果可能导致体重的增加且可能诱发水肿及贫血。(E)胰岛素用于较为严重的病例，可单独使用或组合前述药剂使用。理想上，NIDDM的有效新治疗应符合下列标准(a)不可具有显著副作用包括诱导低血糖；(b)不可导致体重增加；(c)通过与胰岛素的作用独立无关的作用机理将至少部分替代胰岛素；(d)期望为代谢稳定以允许减少使用频数；(e)可以与可耐受用量的本文列举的任一种类别药物组合使用。取代的杂芳基类特别是吡咯烷酮类暗示可介导GK而在NIDDM的治疗上扮演重要角色。举例言之，美国专利公告案第2006/0058353号及PCT公告案第W02007/043638、 W02007/043638、及W02007/117995号引述某些杂环衍生物可用于糖尿病的治疗。虽然研究正在进行中，但仍然需要有用于糖尿病特别为NIDDM的更有效且更安全的治疗性治疗。
发明内容
本发明提供式(IA)化合物其可用作葡糖激酶调节剂，特别葡糖激酶活化剂；因此可用于通过此种活化介导的疾病(例如I I型糖尿病相关疾病及糖尿病相关并发症及肥胖相关并发症)的治疗。
权利要求
1.一种式(1A)化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R2为(C3-C6)环烷基或含一个N、0或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代； 或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、-CF3> -S(O)2(Rla)、或C(O)Rla，其中Rla为甲基、乙基、异丙基、环丙基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及R4为吡咯基、批唑基、咪唑基、异喊唑基、喊唑基、异噻唑基、噻唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为 (C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、_C02R4b、-(C「C6)烷基 C02R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O) (OR4b)2、_(C「C6)烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0)R4。或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、 (C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的化合物，其中R2为环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基； R3为H、甲基、或乙基；及R4为吡唑基、异喊唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或喹啉基，其各自任选被R4a取代，其中R4a独立地为(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、 二 -(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b, -(C「C6)烷基 CO2R4b, -C (O)N(R4b) 2、-P(O) (OR4b) 2、_(C「C6) 烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0) R4e 或芳基 (C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4的化合物，其中R为H、F、Cl,-CF3>甲基、乙基、异丙基、甲氧基、或乙氧基；R1 为 H、甲基、乙基、-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、-C (0) NHCH3、-C (0) NHCH2CH3、或-C (0) N (CH3) 2 ；R2为环戊基或四氢吡喃基；及R4为吡唑基、异碌唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、⑷、或(e)，
6.如权利要求5的化合物，其中R为H、-CF3、甲基、乙基、或甲氧基；R1 为 H、甲基、-CF3> -S(0)2CH3、-S (O)2CH2CH3^ —S (O)2CH(CH3) 2、-C (0)NHCH3> -C(O) NHCH2CH3、或-C (0) N (CH3) 2 ； R3为H ；及R4a 为甲基、乙基、-CF3、-CO2H, -CH2CO2H, -P (0) (OH)2, -CH2P (0) (OH)2, -SO3H 或苄基； 或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6的化合物，其中 R为H或-CF3 ；及R1 为-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、或-C (0) N (CH3) 2 ；或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1的化合物，具有式(IB)
9.如权利要求1的化合物，具有式(IC)
10.如权利要求9的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、-CF3> -S(O)2(Rla)、或C(O)Rla，其中Rla为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异喊唑基、碟唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、 二 -(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b, -(C「C6)烷基 CO2R4b, -C (O)N(R4b) 2、-P(O) (OR4b) 2、_(C「C6) 烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0) R4e 或芳基 (C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10的化合物，其中R1 为 H、甲基、乙基、-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、-S (0) 2 环丁基、-C (0) NHCH3、-C (0) NHCH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 ； R2为环戊基或四氢吡喃基；及R4为吡唑基、异碌唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、⑷、或(e)，
12.如权利要求9的化合物，其选自由下列所组成的组(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡啶_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡嗪_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡啶_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡嗪_2_基)丙酰胺；(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1--基)丙酰氨基)烟酸苄酉丨⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-_基)丙酰氨基)烟酸；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(乙基磺酰基)-1Η-咪唑-1-_基)丙酰氨基)烟酸；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-_(异丙基磺酰基)-IH-咪唑_1-基)丙酰氨基)烟酸；(S) -6- (2- (4-(环丁基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸； 6- [ (S) -3-环戊基-2- (4- 二甲基氨基磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]_烟酸； (S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸甲酯； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S)-3-环戊基-N-(2-乙基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-(⑶-1，2- 二羟乙基)吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S)-3-环戊基-N-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1Η-咪唑-ι-基]丙酰胺；6- [ (S) -3-环戊基-2- (4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰基氨基]-烟酰胺； (S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸苄(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸； ⑶-2- (3- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)-IH-吡6唑-1-基)乙酸乙酯；(S) -3-环戊基-N- (1- (2-羟基-2-甲基丙基)-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -2- (3- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑基)丙酰氨基)-IH-吡唑-ι-基)乙酸；(S) - (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸二乙酯；(S) - (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-磺酸； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸； 6-(⑶-3-环戊基-2- (4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基) 亚膦酸；(S) -2- (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基) 乙酸；(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1Η-咪唑基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2_甲基丙酸；(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基胺)-2_乙醛酸；(S) -3-环戊基-N- [5- (2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-2- (4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2_(4_(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(2S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)_1Η_咪唑-1-基)丙酰胺；及(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； 或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求13的化合物，其选自由下列所组成的组(S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S) -6- (2- (4-(环丁基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S) -2- (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基) 乙酸；及(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； 或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
15.一种在哺乳动物中治疗II型糖尿病及糖尿病相关病症或延迟I I型糖尿病及糖尿病相关病症的进展或发作的方法，包含对有需要此种治疗的哺乳动物给予治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
全文摘要
本发明提供式(1A)化合物，其用作为葡糖激酶活化剂；其药物组合物；及治疗由葡糖激酶所介导的疾病、病症或病况的方法。X、Y、Z、R1、R2、R3及R4如此处所述。
文档编号A61K31/4427GK102216276SQ200980144579
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月11日
发明者J·A·普费弗科恩, J·W·本鲍, J·罗, M·M·涂 申请人:辉瑞大药厂
技术领域：
本发明涉及取代的杂芳基化合物及其用作为葡糖激酶活化剂的用途。
背景技术：
由于糖尿病逐渐普及且相关联地带来健康的风险，糖尿病已经成为重大的公共卫生关注。糖尿病的特征在于，在碳水化合物的制造及利用上有代谢缺陷，结果导致无法维持适当的血中葡萄糖浓度。已知糖尿病有两大形式。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是由于胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或称作为非胰岛素依赖型糖尿病 (NIDDM)经常是发生于胰岛素浓度正常或甚至升高，显然是由于组织和细胞无法适当响应胰岛素的结果。必需使用药物来积极控制NIDDM ；否则将发展形成IDDM。随着血糖浓度的升高，通过葡萄糖转运子转运入胰β细胞。胞内哺乳动物葡糖激酶(GK)感测到葡萄糖的升高并活化细胞糖解，即，将葡萄糖转成葡萄糖-6-磷酸，及随后胰岛素释放。葡糖激酶主要发现于胰β细胞及肝实质细胞。由于葡萄糖由血液转运入肌肉及脂肪组织为胰岛素依赖性的，糖尿病缺乏适当利用葡萄糖的能力，结果导致血中葡萄糖非期望的积聚(高血糖)。慢性高血糖导致胰岛素分泌的减少且促成胰岛素抵抗的增加。葡糖激酶也作为肝实质细胞的感测物质，其诱导糖原的合成，因此阻止葡萄糖释放入血液中。 GK程序因此对于维持整体葡萄糖的体内恒定是关键的。预期可活化细胞GK的药剂将可协助由胰β细胞的葡萄糖依赖型分泌，矫正饭后高血糖，增加肝脏葡萄糖的利用且可能抑制肝脏葡萄糖的释放。结果，GK活化因子可提供 NIDDM及相关联的并发症包括高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压及肥胖的治疗性治疗。有五大类若干药物各自以不同的机理作用可用于治疗高血糖，随后用于治疗 NIDDM(Moller, D.E.，“第II型糖尿病及代谢综合征的新药标靶”，自然414 ;821_827， (2001)) =(A)胰岛素分泌类似物，包括磺酰脲类(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲 (glim印iride)、格列本脲(glyburide)及氯茴苯酸类(meglitinides)(例如拿特格列奈 (nateglidine)及瑞格列奈(r印aglinide))通过作用于胰β细胞而增加胰岛素的分泌。虽然此种治疗可降低血糖浓度，但其效果及耐受性有限，造成体重的增加且经常诱发低血糖。 (B)双胍类(例如美佛明(metformin))认为主要通过减少肝葡萄糖的生产发挥作用。双胍类经常引发胃肠道障碍及乳酸中毒，进一步限制其用途。(C) α -葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖的吸收。这些药剂经常造成胃肠道障碍。(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝脏、肌肉及脂肪组织的特异性受体(过氧小体增殖因子_活化受体_ Y )。它们调节脂质代谢，随后提升这些组织对胰岛素作用的反应。频繁使用这些药物结果可能导致体重的增加且可能诱发水肿及贫血。(E)胰岛素用于较为严重的病例，可单独使用或组合前述药剂使用。理想上，NIDDM的有效新治疗应符合下列标准(a)不可具有显著副作用包括诱导低血糖；(b)不可导致体重增加；(c)通过与胰岛素的作用独立无关的作用机理将至少部分替代胰岛素；(d)期望为代谢稳定以允许减少使用频数；(e)可以与可耐受用量的本文列举的任一种类别药物组合使用。取代的杂芳基类特别是吡咯烷酮类暗示可介导GK而在NIDDM的治疗上扮演重要角色。举例言之，美国专利公告案第2006/0058353号及PCT公告案第W02007/043638、 W02007/043638、及W02007/117995号引述某些杂环衍生物可用于糖尿病的治疗。虽然研究正在进行中，但仍然需要有用于糖尿病特别为NIDDM的更有效且更安全的治疗性治疗。
发明内容
本发明提供式(IA)化合物其可用作葡糖激酶调节剂，特别葡糖激酶活化剂；因此可用于通过此种活化介导的疾病(例如I I型糖尿病相关疾病及糖尿病相关并发症及肥胖相关并发症)的治疗。
权利要求
1.一种式(1A)化合物
2.如权利要求1的化合物，其中R2为(C3-C6)环烷基或含一个N、0或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代； 或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、-CF3> -S(O)2(Rla)、或C(O)Rla，其中Rla为甲基、乙基、异丙基、环丙基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及R4为吡咯基、批唑基、咪唑基、异喊唑基、喊唑基、异噻唑基、噻唑基、批啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为 (C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、_C02R4b、-(C「C6)烷基 C02R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O) (OR4b)2、_(C「C6)烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0)R4。或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、 (C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的化合物，其中R2为环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基； R3为H、甲基、或乙基；及R4为吡唑基、异喊唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或喹啉基，其各自任选被R4a取代，其中R4a独立地为(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、 二 -(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b, -(C「C6)烷基 CO2R4b, -C (O)N(R4b) 2、-P(O) (OR4b) 2、_(C「C6) 烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0) R4e 或芳基 (C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4的化合物，其中R为H、F、Cl,-CF3>甲基、乙基、异丙基、甲氧基、或乙氧基；R1 为 H、甲基、乙基、-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、-C (0) NHCH3、-C (0) NHCH2CH3、或-C (0) N (CH3) 2 ；R2为环戊基或四氢吡喃基；及R4为吡唑基、异碌唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、⑷、或(e)，
6.如权利要求5的化合物，其中R为H、-CF3、甲基、乙基、或甲氧基；R1 为 H、甲基、-CF3> -S(0)2CH3、-S (O)2CH2CH3^ —S (O)2CH(CH3) 2、-C (0)NHCH3> -C(O) NHCH2CH3、或-C (0) N (CH3) 2 ； R3为H ；及R4a 为甲基、乙基、-CF3、-CO2H, -CH2CO2H, -P (0) (OH)2, -CH2P (0) (OH)2, -SO3H 或苄基； 或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6的化合物，其中 R为H或-CF3 ；及R1 为-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、或-C (0) N (CH3) 2 ；或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1的化合物，具有式(IB)
9.如权利要求1的化合物，具有式(IC)
10.如权利要求9的化合物，其中R1为H、甲基、乙基、-CF3> -S(O)2(Rla)、或C(O)Rla，其中Rla为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6) 烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异喊唑基、碟唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、 二 -(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b, -(C「C6)烷基 CO2R4b, -C (O)N(R4b) 2、-P(O) (OR4b) 2、_(C「C6) 烷基 P(O) (OR4b) 2、-P(O) (OR4b) (C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、_S03H、-NHC (0) R4e 或芳基 (C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代； 或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10的化合物，其中R1 为 H、甲基、乙基、-CF3、-S (0) 2CH3、-S (0) 2CH2CH3、-S (0) 2CH (CH3) 2、-S (0) 2 环丁基、-C (0) NHCH3、-C (0) NHCH2CH3 -C (0) N (CH3) 2 ； R2为环戊基或四氢吡喃基；及R4为吡唑基、异碌唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、⑷、或(e)，
12.如权利要求9的化合物，其选自由下列所组成的组(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡啶_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(异丙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡嗪_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡啶_2_基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-N- (5-甲基吡嗪_2_基)丙酰胺；(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1--基)丙酰氨基)烟酸苄酉丨⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(甲基磺酰基)-IH-咪唑-1-_基)丙酰氨基)烟酸；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-■(乙基磺酰基)-1Η-咪唑-1-_基)丙酰氨基)烟酸；⑶-6-(3-环戊基-2--(4-_(异丙基磺酰基)-IH-咪唑_1-基)丙酰氨基)烟酸；(S) -6- (2- (4-(环丁基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸； 6- [ (S) -3-环戊基-2- (4- 二甲基氨基磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]_烟酸； (S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸甲酯； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S)-3-环戊基-N-(2-乙基-2H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-(⑶-1，2- 二羟乙基)吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S)-3-环戊基-N-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1Η-咪唑-ι-基]丙酰胺；6- [ (S) -3-环戊基-2- (4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰基氨基]-烟酰胺； (S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸苄(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸； ⑶-2- (3- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)-IH-吡6唑-1-基)乙酸乙酯；(S) -3-环戊基-N- (1- (2-羟基-2-甲基丙基)-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -2- (3- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑基)丙酰氨基)-IH-吡唑-ι-基)乙酸；(S) - (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸二乙酯；(S) - (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-磺酸； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸； 6-(⑶-3-环戊基-2- (4-三氟甲基-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基) 亚膦酸；(S) -2- (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基) 乙酸；(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1Η-咪唑基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2_甲基丙酸；(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基胺)-2_乙醛酸；(S) -3-环戊基-N- [5- (2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-2- (4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S)-N-(l-甲基-IH-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2_(4_(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(2S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1Η-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)_1Η_咪唑-1-基)丙酰胺；及(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； 或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求13的化合物，其选自由下列所组成的组(S) -3-环戊基-N- (1-甲基-IH-吡唑-3-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基) 丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡啶-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -3-环戊基-N- (5-甲基吡嗪-2-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰胺；(S) -N- (5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-ι-基)丙酰胺；(S) -6- (3-环戊基-2- (4-(乙基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S) -6- (2- (4-(环丁基磺酰基)-IH-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸； (S) -6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； (S) -2- (6- (3-环戊基-2- (4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶_3_基) 乙酸；及(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-IH-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸； 或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
15.一种在哺乳动物中治疗II型糖尿病及糖尿病相关病症或延迟I I型糖尿病及糖尿病相关病症的进展或发作的方法，包含对有需要此种治疗的哺乳动物给予治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
全文摘要
本发明提供式(1A)化合物，其用作为葡糖激酶活化剂；其药物组合物；及治疗由葡糖激酶所介导的疾病、病症或病况的方法。X、Y、Z、R1、R2、R3及R4如此处所述。
文档编号A61K31/4427GK102216276SQ200980144579
公开日2011年10月12日 申请日期2009年8月28日 优先权日2008年9月11日
发明者J·A·普费弗科恩, J·W·本鲍, J·罗, M·M·涂 申请人:辉瑞大药厂
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