用于治疗橘皮组织的化合物的制作方法
专利名称：用于治疗橘皮组织的化合物的制作方法
技术领域：
脂肪组织在全身的分布是不均勻的。在身体的某些部分，它极丰富地存在，例如在皮内组织中。必须区分脂肪(fat)和脂肪组织(adiposetissue)；后者是一种特殊的组织， 而前者是油性物质。脂肪组织由寄宿于蜂窝结缔组织的基质内的下文称作“脂肪细胞”的小囊泡组成。脂肪细胞大小相差很大；平均直径为约0. 05mm。它们是由油性物质填充的巧妙细胞质膜形成的，其中所述油性物质在人活着时是液体，在死后固化。这些脂肪细胞包含在细微的结缔组织缝隙内的离散簇中。蜂窝组织(areolar tissue)是结缔组织的一种形式，其中包埋结缔组织的基质分成缝隙或空间，它们互相开放并易于透过液体。蜂窝组织将身体的不同部分结合在一起。蜂窝组织的弹性和其缝隙的渗透性使得身体的不同部分可以互相相对移动。最特别的是，在全身的皮肤下都发现了蜂窝结缔组织呈连续层，连接皮肤(真皮)至相邻的组织上。在很多部分中所述缝隙都被脂肪细胞占据；基质和脂肪细胞构成了脂肪组织，脂肪组织在本文中也可称作“脂库”。橘皮组织(cellulite)的典型特征是，由于血管完整性的破坏以及皮肤的真皮和皮内水平的毛细血管网损失而导致的皮肤退化。血管退化会减弱皮肤的代谢作用。代谢作用的这种降低阻碍了蛋白质的合成和修复过程，导致皮肤变薄。该疾病的进一步特征在于充满脂质，膨胀并凝集在一起的脂肪细胞，以及在皮肤的真皮和皮内区域中过量的液体滞留。因此，受橘皮组织折磨的个体的皮肤具有较厚的皮内脂肪层。在橘皮组织的晚期，在皮肤的脂肪沉淀物周围开始形成称作隔膜(s^ta)的网状蛋白质沉淀物，堵塞了脂肪细胞。 随着该疾病进一步发展，在真皮区域形成了脂肪细胞的硬结和隔膜包围的脂肪块。这导致皮肤的表面显示严重的不均一性，特征为具有“乡村干酪”形态。这种形态在超重个体中是最显著的。具有橘皮组织的个体在受影响的区域具有较薄的表皮和真皮，皮肤的硬度降低， 细胞更新率降低。减少橘皮组织还没有快速处理的方法，治疗橘皮组织的明显和最廉价的途径是注意我们饮食，并通过有规则的锻炼燃烧掉这些热量。市场上充斥着抗橘皮组织的数以千计的OTC饮剂、霜剂和丸剂，但是事实仍然是 橘皮组织依旧顽固且难以清除。近来试图通过施用黄嘌呤类来处理橘皮组织的外观，所述黄嘌呤类包括咖啡因、 茶碱和氨茶碱。黄嘌呤类发挥利尿剂的作用，从脂肪细胞中清除水，因此减小了脂肪细胞的大小。然而，黄嘌呤类的效果是短暂的，只要个体一补充失去的水分，脂肪细胞就会重新水
I=I O各种维生素和矿物质已经分别施用于治疗当患者缺乏所述维生素和矿物质的发生的某些皮肤和其他方面的问题。例如，维生素A有助于治疗粉刺和促进伤口愈合；维生素 C (抗坏血酸)有助于预防皮肤擦伤和伤口愈合；维生素E是一种抗氧化剂；铜有助于治疗弹性组织障碍。[Neldner，K. H.，Amer. Acad. Derm. Annl. Mtg.，Wash. D. C, Dec. 6，1993]。人们也认为，局部施用维生素C可以避免晒伤，减少结缔组织的分解，并可能促进胶原合成。 [Dial, W. ,Medical World News, p. 12, March 1991]。维生素 E 皮内用作抗炎药，用于促进皮肤湿润，用于细胞的UV-射线防护和用于延迟皮肤的过早老化。尽管已经有大量的用于治疗皮肤疾病的产品，但是在医学和化妆品领域，仍然需要新的活性成分，用于制备预防或治疗皮肤疾病的化妆组合物。发明详述现在已经发现，丙酰基L-肉毒碱是一种预防或治疗皮肤疾病的有用物质。因此本发明的一个目的是一种用于药学或化妆用途的局部或皮内可施用的组合物，包含丙酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐作为活性成分。丙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐的意思是丙酰基L-肉毒碱与酸的不会产生毒性或副作用的任何盐。这些酸对于药理学家和药学专家是公知的。这些盐的非限制性例子是氯盐、溴盐、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、 甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。丙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐也是指由FDA批准和在出版物ht. J. of Pharm. 33 (1986)，201-217中列出的盐，通过参考将其引入本文。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱用作抗橘皮组织药。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用，所述组合物用于支持皮肤下面组织的纤维性基质层；防止皮内组织进入或伸入到真皮内；治疗具有橘皮组织的患者；或用于导致表皮的表面下的松弛或褶皱组织收缩的目的。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用，所述组合物用于预防或治疗橘皮组织。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备用于预防或治疗橘皮组织的药学或化妆组合物中的应用，其中所述丙酰基L-肉毒碱每周皮内施用1次，至少5周。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备预防或治疗腿沉重的局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用。本发明的药学或化妆组合物还可以包含一种或多种赋形剂或稀释剂和/或下列化妆品可接受成分中的一种或多种a)适当的表面活性剂，选自十二烷基硫酸钠；由例如L-精氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸、椰子脂肪酸制成的基于氨基酸的阳离子表面活性剂；或基于氨基酸的非离子表面活性剂；和b)至少一种用于预防或治疗皮肤疾病的活性成分，选自
-支持微循环的药剂，包括但不限于，银杏(Gingkobiloba)、假叶树属(ruscus)、 黄零陵香(melilot)、红葡萄(red vine)或荚莲属(viburnum)的提取物；-激活脂解作用的药物，包括但不限于，欧亚活学丹(Groundivy)(活学丹属 (Glechoma))的提取物、当归的根(root of Angelica)、Paulinia 的提取物、Subdued 或黄嘌呤碱例如咖啡因、可可碱和茶碱；-抗炎化合物，包括但不限于，迷迭香酸、甘草酸衍生物、α甜没药醇、甘菊环烃及其衍生物、积雪草皂苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物；-美白皮肤的化合物，包括但不限于，阿魏酸、氢醌、熊果苷和曲酸；-抗氧化剂和防皱化合物，包括但不限于，视黄醇及其衍生物、生育酚及其衍生物、 水杨酸酯及它们的衍生物；-改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物，包括但不限于，包含乳酸、羟乙酸、扁桃酸及其混合物的一元羧酸；-通过进入表皮的脂生物合成并为表皮的屏障形成提供脂类而在皮肤抗氧化应激的保护中显示重要作用的必需脂肪酸(EFAs)；优选的必需脂肪酸选自亚油酸、Y-亚麻酸、高-Y-亚麻酸、哥伦比亚酸(columbinic acid)、二十-(n_6，9，13)-三烯酸、二十碳四烯酸、Y-亚麻酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物；或-遮光剂，例如对氨基苯甲酸(PABA)的衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基-苯甲酮；c)任选至少一种赋形剂或稀释剂，选自-本领域技术人员公知的任何适当比例的增稠剂；示例性的增稠剂是例如黄原胶、角叉菜胶、明胶、卡拉牙胶、果胶和豆角胶的胶类；所述基于水的化妆组合物可以被保护；-防止微生物生长的防腐剂；适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、咪唑烷基脲、苯甲醇脱氢乙酸钠和各种季铵化合物。如果必要，防腐剂是以本领域技术人员公知的任何适当比例加入的；-本领域技术人员公知的任何适当比例的硅酮聚合物；-发挥载体作用促进活性成分分散和皮肤柔化剂作用的软化剂；软化剂可以以本领域技术人员公知的任何适当比例加入到本发明的化妆组合物中；适当的软化剂可以根据一般化学分类法分为酯、脂肪酸和醇、多元醇和烃；脂肪二酯的例子包括己二酸二丁酯、 癸二酸二乙酯、二聚脂肪酸二异丙酯、乙酸丙二醇肉豆蔻醚、己二酸二异丙酯和琥珀酸二辛酯；支链脂肪酯的例子包括肉豆蔻酸2-乙基-己酯、硬脂酸异丙酯和棕榈酸异硬脂酰酯； 三元酸酯的例子包括三亚油酸三异丙酯、柠檬酸三月桂酯、tributirrine和饱和或不饱和植物油；直链脂肪酯的例子包括棕榈酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、芥酸油酯、油酸椰子-辛酸/ 癸酸硬脂酰酯和辛酸鲸蜡酯；脂肪醇和酸的例子是Cltl-C2tl化合物例如鲸蜡、肉豆蔻、棕榈和硬脂醇和酸；多元醇的例子是直链和支链烷基多羟基化合物例如丙二醇和丁二醇、甘油山梨糖醇、以及聚合多元醇例如聚丙二醇和聚乙二醇；烃的例子是直链C12-C3tl烃链例如矿物油、石油凝胶、角鲨烯和异链烷烃；-水；
-着色剂；-不透明剂；-香料。根据本发明，化妆或药学组合物形式的丙酰基L-肉毒碱是以液体、霜剂或洗剂的形式皮内或局部施用的，包含0. 5-45 %重量，优选5-35 %重量，更优选10-25 %重量的活性成分，任选与适当的常规辅料混合。以霜剂形式局部施用的优选剂量是20%。使用例如“Lebel niddle”皮内施用的优选剂量是在2. 5mL的无菌去矿物质水中 50mg的丙酰基L-肉毒碱。本发明的局部皮肤治疗组合物可以配制成美容护理中常用的任何形式洗剂、液体霜剂、霜剂或凝胶。可以根据其粘性和使用者的预期用途将该组合物包装到适当的容器中。例如，洗剂或液体霜剂可以包装到瓶、滚球涂布器、胶囊、贴片、抛射剂驱动的气雾剂装置或安装有适合手指操作的泵的容器中。当该组合物是霜剂时，它可以简单储藏在不变形的瓶中或挤压容器例如管或有盖的罐中。对于各种具体形式，各自都依赖适当的赋形剂。这些赋形剂必须具有任何一般性要求的性质。例如，某一形式可以引入丙二醇、 甘油、鲸蜡醇、多元醇、置入或不置入脂质体中的磷脂、植物油、动物油、矿物油、防腐剂、湿润剂、增稠剂，常用的稳定剂和乳化剂。根据本发明，短语“化妆品可接受的成分”是适合在化妆处理中使用的产品，例如包括在 the European Cosmetic Toiletry 禾口 PerfumeryAssociation (COLIPA)所绘 INCI 表中和 96/3;35/EC〃 Annex toCommission Decision of 8 May 1996〃 出版物中包括的那些。实施例1测定皮内施用本发明的产品的有效性，确定其减少大腿中出现的橘皮组织的能力。选择年龄范围在23-58岁的M名女性受试者来评价本发明的组合物。基于大腿区域两侧对称的橘皮组织强度来选择受试者。当施用5-点分级来评估各受试者的橘皮组织严重性时，选择具有1和2级橘皮组织的受试者。分级范围从0-4，0 =没有橘皮组织；1 =小肿块或凹窝；2 =条纹和肿块；3 =皮肤显著成块和条纹；4 =所有上述症状且有硬的表面下结节。所有受试者都没有任何明显的与受试物质的皮肤反应可能混淆的皮肤疾病，并且具有一般的良好健康状况，没有已知的变态反应，特别是对化妆品或化妆用具产品的变态反应；没有急性或慢性病的证据；未怀孕或泌乳；没有任何饮食或减肥计划；且没有任何定期锻炼计划(仅在研究之前或研究过程中)。在基线时，各受试者接受合格技术人员实施的目测，并对橘皮组织的程度评分。在同日，通过多次皮内注射在右和左大腿上治疗受试者(使用“Lebel needle" 4mmx0. 4mm； 27G，每个大腿注射5-10次)。每周重复治疗1次，连续5周(第0，1，2，3，4和5周)。根据下表评价橘皮组织的程度0 =没有可见的橘皮组织；1 =非常少的可见橘皮组织，没有凹窝；2 =可见的橘皮组织，有浅凹窝的迹象；3 =容易看到的橘皮组织，中等至明显的凹窝；4 =极其明显的橘皮组织，严重和较深的凹窝。受试者分为3组，用包含下列物质的组合物多次皮内注射来治疗A 组-丙酰基L-肉毒碱50.Omg ；—甘露醇100. Omg ；- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8·Omg;-H2O 2. 5mL (最终体积)；B 组-乙酰基L-肉毒碱50.Omg;—甘露醇100. Omg ；- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8.Omg;-H2O 2. 5mL(最终体积)；或C 组-L-肉毒碱50. Omg ；-甘露醇100.Omg;- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8·Omg;-H2O 2. 5mL(最终体积)。指示受试者中断使用他们正常的抗橘皮组织产品，以避免在研究期间引入任何治疗橘皮组织的新产品，并在研究前或研究过程中不进行饮食或减肥计划或者任何定期训练计划。也指示各受试者写日记以记录依从性。在最后一次治疗7天后(第6周)，受试者回到医院进行最后的目测评价。根据Cosmetics & Toiletries，61-70，1995年6月所述的方法，通过比较治疗前后的值来进行橘皮组织评价。在治疗期间，没有受试者报告不良事件例如搔痒和/或发红。所得结果报告于表1。表 1使用6周后橘皮组织情况的改变
权利要求
1.局部或皮内可施用的组合物，包含作为活性成分的丙酰基L-肉毒碱或其盐和任选的一种或多种赋形剂和/或稀释剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中丙酰基L-肉毒碱的盐选自氯盐、溴盐、乳清酸盐、 天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
3.丙酰基L-肉毒碱，用作抗橘皮组织药。
4.丙酰基L-肉毒碱在制备用于预防或治疗橘皮组织的药学或化妆组合物中的应用。
5.丙酰基L-肉毒碱在制备用于预防或治疗腿沉重的药学或化妆组合物中的应用。
6.根据权利要求4和5的应用，其中丙酰基L-肉毒碱是局部或皮内施用的。
7.根据权利要求4-6的应用，其中丙酰基L-肉毒碱每周皮内施用1次，至少5周。
8.根据权利要求4或5的应用，还包含至少一种选自下列的活性成分-支持微循环的药物；-激活脂解作用的药物；-抗炎化合物；-美白皮肤的化合物；-抗氧化剂和防皱化合物；-改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物；-必需脂肪酸(EFAs)；或-遮光剂。
9.根据权利要求8的应用，其中支持微循环的药物选自银杏、假叶树属、黄零陵香、红葡萄或荚莲属的提取物。
10.根据权利要求8的应用，其中激活脂解作用的药物选自欧亚活血丹、当归的根、 Paulinia的提取物；或黄嘌呤碱例如咖啡因、可可碱和茶碱。
11.根据权利要求8的应用，其中抗炎化合物选自迷迭香酸、甘草酸衍生物、α甜没药醇、甘菊环烃及其衍生物、积雪草皂苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物。
12.根据权利要求8的应用，其中美白皮肤的化合物选自阿魏酸、氢醌、熊果苷和曲酸。
13.根据权利要求8的应用，其中抗氧化剂和防皱化合物选自视黄醇及其衍生物、生育酚及其衍生物、水杨酸酯及它们的衍生物。
14.根据权利要求8的应用，其中改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物选自包括乳酸、羟乙酸、扁桃酸及其混合物的一元羧酸。
15.根据权利要求8的应用，其中必需脂肪酸(EFAs)选自亚油酸、Y-亚麻酸、 高-Y -亚麻酸、哥伦比亚酸、二十-(n-6，9，13)-三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物。
16.根据权利要求8的应用，其中遮光剂选自PABA及其衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基-苯甲酮。
全文摘要
描述了丙酰基L-肉毒碱在治疗皮肤疾病例如橘皮组织中的应用。
文档编号A61P17/00GK102209535SQ200980144586
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月11日
发明者A·科沃里奇 申请人:希格马托制药工业公司
技术领域：
脂肪组织在全身的分布是不均勻的。在身体的某些部分，它极丰富地存在，例如在皮内组织中。必须区分脂肪(fat)和脂肪组织(adiposetissue)；后者是一种特殊的组织， 而前者是油性物质。脂肪组织由寄宿于蜂窝结缔组织的基质内的下文称作“脂肪细胞”的小囊泡组成。脂肪细胞大小相差很大；平均直径为约0. 05mm。它们是由油性物质填充的巧妙细胞质膜形成的，其中所述油性物质在人活着时是液体，在死后固化。这些脂肪细胞包含在细微的结缔组织缝隙内的离散簇中。蜂窝组织(areolar tissue)是结缔组织的一种形式，其中包埋结缔组织的基质分成缝隙或空间，它们互相开放并易于透过液体。蜂窝组织将身体的不同部分结合在一起。蜂窝组织的弹性和其缝隙的渗透性使得身体的不同部分可以互相相对移动。最特别的是，在全身的皮肤下都发现了蜂窝结缔组织呈连续层，连接皮肤(真皮)至相邻的组织上。在很多部分中所述缝隙都被脂肪细胞占据；基质和脂肪细胞构成了脂肪组织，脂肪组织在本文中也可称作“脂库”。橘皮组织(cellulite)的典型特征是，由于血管完整性的破坏以及皮肤的真皮和皮内水平的毛细血管网损失而导致的皮肤退化。血管退化会减弱皮肤的代谢作用。代谢作用的这种降低阻碍了蛋白质的合成和修复过程，导致皮肤变薄。该疾病的进一步特征在于充满脂质，膨胀并凝集在一起的脂肪细胞，以及在皮肤的真皮和皮内区域中过量的液体滞留。因此，受橘皮组织折磨的个体的皮肤具有较厚的皮内脂肪层。在橘皮组织的晚期，在皮肤的脂肪沉淀物周围开始形成称作隔膜(s^ta)的网状蛋白质沉淀物，堵塞了脂肪细胞。 随着该疾病进一步发展，在真皮区域形成了脂肪细胞的硬结和隔膜包围的脂肪块。这导致皮肤的表面显示严重的不均一性，特征为具有“乡村干酪”形态。这种形态在超重个体中是最显著的。具有橘皮组织的个体在受影响的区域具有较薄的表皮和真皮，皮肤的硬度降低， 细胞更新率降低。减少橘皮组织还没有快速处理的方法，治疗橘皮组织的明显和最廉价的途径是注意我们饮食，并通过有规则的锻炼燃烧掉这些热量。市场上充斥着抗橘皮组织的数以千计的OTC饮剂、霜剂和丸剂，但是事实仍然是 橘皮组织依旧顽固且难以清除。近来试图通过施用黄嘌呤类来处理橘皮组织的外观，所述黄嘌呤类包括咖啡因、 茶碱和氨茶碱。黄嘌呤类发挥利尿剂的作用，从脂肪细胞中清除水，因此减小了脂肪细胞的大小。然而，黄嘌呤类的效果是短暂的，只要个体一补充失去的水分，脂肪细胞就会重新水
I=I O各种维生素和矿物质已经分别施用于治疗当患者缺乏所述维生素和矿物质的发生的某些皮肤和其他方面的问题。例如，维生素A有助于治疗粉刺和促进伤口愈合；维生素 C (抗坏血酸)有助于预防皮肤擦伤和伤口愈合；维生素E是一种抗氧化剂；铜有助于治疗弹性组织障碍。[Neldner，K. H.，Amer. Acad. Derm. Annl. Mtg.，Wash. D. C, Dec. 6，1993]。人们也认为，局部施用维生素C可以避免晒伤，减少结缔组织的分解，并可能促进胶原合成。 [Dial, W. ,Medical World News, p. 12, March 1991]。维生素 E 皮内用作抗炎药，用于促进皮肤湿润，用于细胞的UV-射线防护和用于延迟皮肤的过早老化。尽管已经有大量的用于治疗皮肤疾病的产品，但是在医学和化妆品领域，仍然需要新的活性成分，用于制备预防或治疗皮肤疾病的化妆组合物。发明详述现在已经发现，丙酰基L-肉毒碱是一种预防或治疗皮肤疾病的有用物质。因此本发明的一个目的是一种用于药学或化妆用途的局部或皮内可施用的组合物，包含丙酰基L-肉毒碱或其药学可接受的盐作为活性成分。丙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐的意思是丙酰基L-肉毒碱与酸的不会产生毒性或副作用的任何盐。这些酸对于药理学家和药学专家是公知的。这些盐的非限制性例子是氯盐、溴盐、乳清酸盐、天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、 甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。丙酰基L-肉毒碱的药学可接受的盐也是指由FDA批准和在出版物ht. J. of Pharm. 33 (1986)，201-217中列出的盐，通过参考将其引入本文。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱用作抗橘皮组织药。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用，所述组合物用于支持皮肤下面组织的纤维性基质层；防止皮内组织进入或伸入到真皮内；治疗具有橘皮组织的患者；或用于导致表皮的表面下的松弛或褶皱组织收缩的目的。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用，所述组合物用于预防或治疗橘皮组织。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备用于预防或治疗橘皮组织的药学或化妆组合物中的应用，其中所述丙酰基L-肉毒碱每周皮内施用1次，至少5周。本发明的另一个目的是丙酰基L-肉毒碱或其盐在制备预防或治疗腿沉重的局部或皮内可施用的药学或化妆组合物中的应用。本发明的药学或化妆组合物还可以包含一种或多种赋形剂或稀释剂和/或下列化妆品可接受成分中的一种或多种a)适当的表面活性剂，选自十二烷基硫酸钠；由例如L-精氨酸、DL-吡咯烷酮羧酸、椰子脂肪酸制成的基于氨基酸的阳离子表面活性剂；或基于氨基酸的非离子表面活性剂；和b)至少一种用于预防或治疗皮肤疾病的活性成分，选自
-支持微循环的药剂，包括但不限于，银杏(Gingkobiloba)、假叶树属(ruscus)、 黄零陵香(melilot)、红葡萄(red vine)或荚莲属(viburnum)的提取物；-激活脂解作用的药物，包括但不限于，欧亚活学丹(Groundivy)(活学丹属 (Glechoma))的提取物、当归的根(root of Angelica)、Paulinia 的提取物、Subdued 或黄嘌呤碱例如咖啡因、可可碱和茶碱；-抗炎化合物，包括但不限于，迷迭香酸、甘草酸衍生物、α甜没药醇、甘菊环烃及其衍生物、积雪草皂苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物；-美白皮肤的化合物，包括但不限于，阿魏酸、氢醌、熊果苷和曲酸；-抗氧化剂和防皱化合物，包括但不限于，视黄醇及其衍生物、生育酚及其衍生物、 水杨酸酯及它们的衍生物；-改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物，包括但不限于，包含乳酸、羟乙酸、扁桃酸及其混合物的一元羧酸；-通过进入表皮的脂生物合成并为表皮的屏障形成提供脂类而在皮肤抗氧化应激的保护中显示重要作用的必需脂肪酸(EFAs)；优选的必需脂肪酸选自亚油酸、Y-亚麻酸、高-Y-亚麻酸、哥伦比亚酸(columbinic acid)、二十-(n_6，9，13)-三烯酸、二十碳四烯酸、Y-亚麻酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物；或-遮光剂，例如对氨基苯甲酸(PABA)的衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基-苯甲酮；c)任选至少一种赋形剂或稀释剂，选自-本领域技术人员公知的任何适当比例的增稠剂；示例性的增稠剂是例如黄原胶、角叉菜胶、明胶、卡拉牙胶、果胶和豆角胶的胶类；所述基于水的化妆组合物可以被保护；-防止微生物生长的防腐剂；适当的防腐剂包括对羟基苯甲酸的烷基酯、乙内酰脲衍生物、丙酸盐、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、咪唑烷基脲、苯甲醇脱氢乙酸钠和各种季铵化合物。如果必要，防腐剂是以本领域技术人员公知的任何适当比例加入的；-本领域技术人员公知的任何适当比例的硅酮聚合物；-发挥载体作用促进活性成分分散和皮肤柔化剂作用的软化剂；软化剂可以以本领域技术人员公知的任何适当比例加入到本发明的化妆组合物中；适当的软化剂可以根据一般化学分类法分为酯、脂肪酸和醇、多元醇和烃；脂肪二酯的例子包括己二酸二丁酯、 癸二酸二乙酯、二聚脂肪酸二异丙酯、乙酸丙二醇肉豆蔻醚、己二酸二异丙酯和琥珀酸二辛酯；支链脂肪酯的例子包括肉豆蔻酸2-乙基-己酯、硬脂酸异丙酯和棕榈酸异硬脂酰酯； 三元酸酯的例子包括三亚油酸三异丙酯、柠檬酸三月桂酯、tributirrine和饱和或不饱和植物油；直链脂肪酯的例子包括棕榈酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、芥酸油酯、油酸椰子-辛酸/ 癸酸硬脂酰酯和辛酸鲸蜡酯；脂肪醇和酸的例子是Cltl-C2tl化合物例如鲸蜡、肉豆蔻、棕榈和硬脂醇和酸；多元醇的例子是直链和支链烷基多羟基化合物例如丙二醇和丁二醇、甘油山梨糖醇、以及聚合多元醇例如聚丙二醇和聚乙二醇；烃的例子是直链C12-C3tl烃链例如矿物油、石油凝胶、角鲨烯和异链烷烃；-水；
-着色剂；-不透明剂；-香料。根据本发明，化妆或药学组合物形式的丙酰基L-肉毒碱是以液体、霜剂或洗剂的形式皮内或局部施用的，包含0. 5-45 %重量，优选5-35 %重量，更优选10-25 %重量的活性成分，任选与适当的常规辅料混合。以霜剂形式局部施用的优选剂量是20%。使用例如“Lebel niddle”皮内施用的优选剂量是在2. 5mL的无菌去矿物质水中 50mg的丙酰基L-肉毒碱。本发明的局部皮肤治疗组合物可以配制成美容护理中常用的任何形式洗剂、液体霜剂、霜剂或凝胶。可以根据其粘性和使用者的预期用途将该组合物包装到适当的容器中。例如，洗剂或液体霜剂可以包装到瓶、滚球涂布器、胶囊、贴片、抛射剂驱动的气雾剂装置或安装有适合手指操作的泵的容器中。当该组合物是霜剂时，它可以简单储藏在不变形的瓶中或挤压容器例如管或有盖的罐中。对于各种具体形式，各自都依赖适当的赋形剂。这些赋形剂必须具有任何一般性要求的性质。例如，某一形式可以引入丙二醇、 甘油、鲸蜡醇、多元醇、置入或不置入脂质体中的磷脂、植物油、动物油、矿物油、防腐剂、湿润剂、增稠剂，常用的稳定剂和乳化剂。根据本发明，短语“化妆品可接受的成分”是适合在化妆处理中使用的产品，例如包括在 the European Cosmetic Toiletry 禾口 PerfumeryAssociation (COLIPA)所绘 INCI 表中和 96/3;35/EC〃 Annex toCommission Decision of 8 May 1996〃 出版物中包括的那些。实施例1测定皮内施用本发明的产品的有效性，确定其减少大腿中出现的橘皮组织的能力。选择年龄范围在23-58岁的M名女性受试者来评价本发明的组合物。基于大腿区域两侧对称的橘皮组织强度来选择受试者。当施用5-点分级来评估各受试者的橘皮组织严重性时，选择具有1和2级橘皮组织的受试者。分级范围从0-4，0 =没有橘皮组织；1 =小肿块或凹窝；2 =条纹和肿块；3 =皮肤显著成块和条纹；4 =所有上述症状且有硬的表面下结节。所有受试者都没有任何明显的与受试物质的皮肤反应可能混淆的皮肤疾病，并且具有一般的良好健康状况，没有已知的变态反应，特别是对化妆品或化妆用具产品的变态反应；没有急性或慢性病的证据；未怀孕或泌乳；没有任何饮食或减肥计划；且没有任何定期锻炼计划(仅在研究之前或研究过程中)。在基线时，各受试者接受合格技术人员实施的目测，并对橘皮组织的程度评分。在同日，通过多次皮内注射在右和左大腿上治疗受试者(使用“Lebel needle" 4mmx0. 4mm； 27G，每个大腿注射5-10次)。每周重复治疗1次，连续5周(第0，1，2，3，4和5周)。根据下表评价橘皮组织的程度0 =没有可见的橘皮组织；1 =非常少的可见橘皮组织，没有凹窝；2 =可见的橘皮组织，有浅凹窝的迹象；3 =容易看到的橘皮组织，中等至明显的凹窝；4 =极其明显的橘皮组织，严重和较深的凹窝。受试者分为3组，用包含下列物质的组合物多次皮内注射来治疗A 组-丙酰基L-肉毒碱50.Omg ；—甘露醇100. Omg ；- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8·Omg;-H2O 2. 5mL (最终体积)；B 组-乙酰基L-肉毒碱50.Omg;—甘露醇100. Omg ；- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8.Omg;-H2O 2. 5mL(最终体积)；或C 组-L-肉毒碱50. Omg ；-甘露醇100.Omg;- 二水合磷酸氢二钠24. Omg ；-氨丁三醇8·Omg;-H2O 2. 5mL(最终体积)。指示受试者中断使用他们正常的抗橘皮组织产品，以避免在研究期间引入任何治疗橘皮组织的新产品，并在研究前或研究过程中不进行饮食或减肥计划或者任何定期训练计划。也指示各受试者写日记以记录依从性。在最后一次治疗7天后(第6周)，受试者回到医院进行最后的目测评价。根据Cosmetics & Toiletries，61-70，1995年6月所述的方法，通过比较治疗前后的值来进行橘皮组织评价。在治疗期间，没有受试者报告不良事件例如搔痒和/或发红。所得结果报告于表1。表 1使用6周后橘皮组织情况的改变
权利要求
1.局部或皮内可施用的组合物，包含作为活性成分的丙酰基L-肉毒碱或其盐和任选的一种或多种赋形剂和/或稀释剂。
2.根据权利要求1的组合物，其中丙酰基L-肉毒碱的盐选自氯盐、溴盐、乳清酸盐、 天冬氨酸盐、酸式天冬氨酸盐、酸式柠檬酸盐、柠檬酸镁盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、延胡索酸盐和酸式延胡索酸盐、延胡索酸镁盐、乳酸盐、马来酸盐和酸式马来酸盐、草酸盐、酸式草酸盐、巴莫酸盐、酸式巴莫酸盐、硫酸盐、酸式硫酸盐、磷酸葡萄糖盐、酒石酸盐和酸式酒石酸盐、甘油磷酸盐、粘酸盐、酒石酸镁盐、2-氨基-乙磺酸盐、2-氨基乙磺酸镁盐、甲磺酸盐、酒石酸胆碱盐、三氯乙酸盐和三氟乙酸盐。
3.丙酰基L-肉毒碱，用作抗橘皮组织药。
4.丙酰基L-肉毒碱在制备用于预防或治疗橘皮组织的药学或化妆组合物中的应用。
5.丙酰基L-肉毒碱在制备用于预防或治疗腿沉重的药学或化妆组合物中的应用。
6.根据权利要求4和5的应用，其中丙酰基L-肉毒碱是局部或皮内施用的。
7.根据权利要求4-6的应用，其中丙酰基L-肉毒碱每周皮内施用1次，至少5周。
8.根据权利要求4或5的应用，还包含至少一种选自下列的活性成分-支持微循环的药物；-激活脂解作用的药物；-抗炎化合物；-美白皮肤的化合物；-抗氧化剂和防皱化合物；-改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物；-必需脂肪酸(EFAs)；或-遮光剂。
9.根据权利要求8的应用，其中支持微循环的药物选自银杏、假叶树属、黄零陵香、红葡萄或荚莲属的提取物。
10.根据权利要求8的应用，其中激活脂解作用的药物选自欧亚活血丹、当归的根、 Paulinia的提取物；或黄嘌呤碱例如咖啡因、可可碱和茶碱。
11.根据权利要求8的应用，其中抗炎化合物选自迷迭香酸、甘草酸衍生物、α甜没药醇、甘菊环烃及其衍生物、积雪草皂苷、sericoside、鲁斯可皂甙元、七叶皂苷、escolin、槲皮素、芦丁、桦木酸及其衍生物、儿茶素及其衍生物。
12.根据权利要求8的应用，其中美白皮肤的化合物选自阿魏酸、氢醌、熊果苷和曲酸。
13.根据权利要求8的应用，其中抗氧化剂和防皱化合物选自视黄醇及其衍生物、生育酚及其衍生物、水杨酸酯及它们的衍生物。
14.根据权利要求8的应用，其中改善皮肤渗透和常用抗橘皮组织药的效力的药物选自包括乳酸、羟乙酸、扁桃酸及其混合物的一元羧酸。
15.根据权利要求8的应用，其中必需脂肪酸(EFAs)选自亚油酸、Y-亚麻酸、 高-Y -亚麻酸、哥伦比亚酸、二十-(n-6，9，13)-三烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、六烯酸及其混合物。
16.根据权利要求8的应用，其中遮光剂选自PABA及其衍生物、肉桂酸酯和二苯甲酮衍生物例如辛基甲氧基肉桂酸酯和2-羟基-4-甲氧基-苯甲酮。
全文摘要
描述了丙酰基L-肉毒碱在治疗皮肤疾病例如橘皮组织中的应用。
文档编号A61P17/00GK102209535SQ200980144586
公开日2011年10月5日 申请日期2009年11月5日 优先权日2008年11月11日
发明者A·科沃里奇 申请人:希格马托制药工业公司
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