减少小而致密的ldl颗粒的方法
专利名称：减少小而致密的ldl颗粒的方法
减少小而致密的LDL颗粒的方法相关专利申请的交叉引用本发明要求2008年10月17日提交的美国临时专利申请第61/106，483号的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术：
低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平增加和冠心病(CHD)风险之间的因果关系已得到很好地确定(Kanel，W. B.，等人，Ann Intern Med, 74 :1-12(1971) ；4S Trial 1994 ； Shepherd 1995 ；WOSCOPS Trial 1998 ；Sacks 1998 ；Pedersen 1998)。然而，长久以来了解到许多具有高LDL胆固醇的个体从未经历冠心病(CHD)，而很大一部分患有早发CAD的个体具有正常的 LDL 胆固醇水平(Kanel, W. B. , Am J Cardiol，76 :69C_77C(1995))。1982年确定的又一致动脉粥样化的风险因子是LDL粒径和密度，它们可用于定义个体患者中具体的LDL亚类(Rrauss，R. Μ.和Burke，D. J.，J Lipid Res, 23 97-104 (1982))。在研究此假设的第一项基于种群的病例-对照研究中，小而致密的LDL颗粒(定义LDL模式B)的优势与心肌梗死(MI)风险3倍增加有关(Austin，MA.，等人，JAMA， 260 :1917-21 (1988))。随后，更大的病例-对照研究发现患有早发CAD的患者具有比对照小的 LDL 粒径(Campos, H.，等人，Arterioscler Thromb，12 :187-95 (1992))，或具有比对照更小且更致密的LDL颗粒(Coresh，J.，等人，J Lipid Res，34 :1687-97 (1993))。具有血管造影所证实的CAD的男性比未患有CAD的类似男性具有显著更高的小而致密的LDL浓度， 让步比(odds ratio)为4. 5 (ρ < 0. 01)；与健康对照相比，以前患有MI的男性的让步比更高(6. 9，ρ < 0. 001) (Gr if fen, ΒΑ.，等人，Atherosclerosis, 106 :241-53 (1994))。最近，利用连锁式病例-对照设计，已在若干大的前瞻性研究中确认来自将LDL B-模式(优势的小而致密的LDL)与CAD和MI风险增加相关联的这些病例-对照研究的发现，其中包括医师健康研究(Physicians Health Study) (Stampfer, M.J.，等人，JAMA, 276 :882-8(1996))、斯坦福五城市研究(Stanford Five City Project) (Gardner, C. D.， 等人，JAMA, 276 :875-81(1996))和魁北克心血管研究(Quebec Cardiovascular Study) (Lamarche, B.，等人，Circulation, 95 :69-75 (1997))。小而致密的 LDL 的优势与 CAD 十分相关，与传统冠心病风险因子无关(Austin, Μ. Α.，等人，JAMA, 260 :1917-21(1988)； Austin, Μ. Α.,等 A, Curr Opin Lipidol，5 :395-403 (1994) ；Stampfer, Μ. J.,等人， JAMA,276 :882-8(1996) ；Bjornheden, Τ·，等人，Atherosclerosis, 123 :43-56(1996)； Lamarche, B. ， ·入，Circulation,95 :69-75(1997) ；Koba, S. , ^ A, Am Heart J, 144 1026-35(2002) ；Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 (2007)) 小而致密的 LDL 也已显示出是妇女中早发CAD的显著风险因子，与年龄、绝经状态、吸烟、高血压、糖尿病和LDL 胆固醇水平无关(Kamigaki，A. S.，等人，Am J Epidemiol, 153(10) :939-45 (2001)) 小的LDL粒径也与由冠状动脉血管造影术评估的产生动脉粥样硬化的风险相关(Swinkels， D. W.，等)κ, Atherosclerosis, 77 :59-67(1989) ；Tornval 1, P. ， ·入，Atherosclerosis, 90 :67-80(1991) ；Tornval 1, P.，等人，Circulation,88 :2180-9(1993) ；Rajman, I.，等人，Atherosclerosis，125 :231-42(1996))。Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33 (1999))。降低小而致密的LDL和/或增加HDL胆固醇的量的治疗已显示出降低心脏病事件的风险(The Coronary Drug Project Research Group,Clofibrate and niacin in coronary heart disease, JAMA,231 :360-81 (1975) ；Marais, A. D.，Curr Opin Lipidol， 11 :597-602(2000) ；Otvos, J. D.，等人，Atherosclerosis, 160 :41-8 (2002)) 小而致密的LDL颗粒的动脉硬化形成性由若干潜在机制所导致，包括对氧化易感性的增加；血管透过性增加；对LDL受体的亲合力降低(并且因而被LDL受体清除)；小而致密的颗粒中载脂蛋白B的构象变化；此LDL亚片段与胰岛素抗性/代谢综合症的清楚关联；和此LDL模式与高甘油三酯血症和低HDL胆固醇水平的关联(Austin，M.A.和Edwards， K. L. , Curr Opin Lipid，7 (3) 167-71 (1996))。此外，小而致密的LDL颗粒片段与脂蛋白 (a) [Lp (a)]水平显著相关(Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 Q007))，脂蛋白(a) 是已知的心血管风险因子(Dahlen, G. H.，等人，Circulation, 74 :758-65(1986) ；Terres, W.，等)κ，Circulation, 91 :948-50(1995) ； Hahnmann, H. W. ， 入，Atherosclerosis, 144 221-8(1999) ；Uusimaa，P.，等人，Heart Vessels, 16 :37-41 (2002)) Lp (a)也与被氧化的磷脂的水平相关，此水平可在动脉粥样硬化的病理生理学中起作用(Tsimikas，S.，等人，J Am Cell Cardiol,41 :360-70(2003)) 当前几乎没有药物能显著增加LDL粒径并降低LDL颗粒密度。最广泛使用的一类降脂药，即“他汀类化合物”倾向于降低LDL粒径并增加密度，这可能是由于对大的低密度LDL颗粒具有较高亲合力的LDL受体的上调(Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33(1999))。然而，三类药物显示出减少致动脉粥样化的小而致密的LDL颗粒。烟酸明显降低小而致密的LDL，主要是由于降低甘油三酯水平，而具有正常甘油三酯水平的个体中 LDL 粒径仅适度降低(Griffen，B. Α.，等人，Eur J Clin Invest, 22 :383-90(1992)； Superko, H. R.和 Krauss，R. Μ.，Atherosclerosis, 95 :69-76 (1992))。类似地，贝特类化合物降低患有混合型高脂血症的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平(Tsai，Μ. Y.， φ 人，Atherosclerosis,95 :35-42(1992) ；Bruckert, Ε.,等)κ, Atherosclerosis, 100 91-102(1993) ；Yuan, J.，等人，Atherosclerosis, 110 1-11 (1994))，但不降低患有高胆固醇血症但具有正常甘油三酯水平的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平auan，J.，等人，Atherosclerosis，110 :1-11 (1994))。最后，噻唑烷二酮类化合物(TZDs) 一贯地导致LDL粒径的增加和LDL颗粒密度的降低，这显示出与胰岛素敏感性的提高相关，但与高甘油三酯血症的降低无关(Tack, C. J. J，，等人，Diabetes Care, 21 :796-9(1998) ；Freed, Μ. I.，等人，Am J Cardiol, 90 :947-52(2002) ；Winkler, K.，等人，Diabetes Care, 26 2588-94 (2003) ；Shadid, S.，等人，Atherosclerosis, 188 :370-6 (2006))。发明概述本发明提供了降低具有LDL粒径模式I或B的人中的小而致密的LDL颗粒量的方法。在一些实施方式中，所述方法包括对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后从模式I转变为模式A ；或从模式B转变为模式I或A。在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-III颗粒水平。在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-IV颗粒水平。
权利要求
1.一种降低具有LDL粒径模式I或B的人中的小而致密的LDL颗粒的量的方法，所述方法包括，对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后改变从模式I变为模式A ；或从模式B变为模式I或A。
2.如权利要求1所述的方法，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-III颗粒水平。
3.如权利要求1所述的方法，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-IV颗粒水平。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为
6.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式
7.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式
8.如权利要求1所述的方法，进一步包括在所述施用步骤前，测定所述人的LDL粒径。
9.如权利要求1所述的方法，进一步包括在所述施用步骤后，测定所述人的LDL粒径。
10.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式B。
11.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述人是胰岛素抗性的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有动脉粥样硬化。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有代谢综合征。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有血脂异常。
18.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
19.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少5%。
20.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少5%。
21.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少 10%。
22.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少 10%。
23.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少 20%。
24.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少 20%。
25.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，LDL胆固醇的血液水平降低至少15%。
26.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
27.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，HDL胆固醇的血液水平增加至少5%。
28.一种降低具有LDL粒径模式I或B的人中甘油三酯和LDL的血液水平的方法，所述方法包括，对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后改变从模式I变为模式A ；或从模式B变为模式I或A。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物为
30.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物为
31.如权利要求观、四或30所述的方法，进一步包括向所述人施用他汀类化合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述他汀类化合物为阿托伐他汀。
33.一种用于鉴定使用式I化合物或其盐、前药或异构体治疗的候选个体的方法，所述方法包括，测量个体的LDL峰颗粒直径；和如果所述个体具有模式I或B的LDL粒径模式，那么向所述个体施用所述化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述个体具有模式I的LDL粒径模式，且在所述测量步骤后，向所述个体施用所述化合物。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述个体具有模式B的LDL粒径模式，且在所述测量步骤后，向所述个体施用所述化合物。
36.一种在具有LDL粒径模式I或B的人中使用的治疗有效量的式I的化合物或其盐、 前药或异构体，其中所述量足以将所述人的LDL粒径模式从模式I变为模式A ；或从模式B 变为模式I或A。
37.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物为
38.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物为
39.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式A。
40.如权利要求36所述的化合物，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式B0
41.如权利要求36所述的化合物，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
42.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有糖尿病的人中。
43.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于胰岛素抗性的人中。
44.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有动脉粥样硬化的人中。
45.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有代谢综合征的人中。
46.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有血脂异常的人中。
47.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
48.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少5%。
49.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少5%。
50.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇的吸收降低至少10%。
51.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少10%。
52.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少20%。
53.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少20%。
54.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，LDL 胆固醇的血液水平降低至少15%。
55.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
56.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，HDL 胆固醇的血液水平增加至少5%。
57.一种方法，包括a)测试人的LDL粒径；和b)如果所述人具有LDL粒径模式I或B，那么向所述人提供治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述量足以将所述人的LDL粒径模式从模式I变为模式A ； 或从模式B变为模式I或A。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物为
59.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物为
60.如权利要求57所述的方法，进一步包括在所述提供步骤后和在所述人已将所述化合物引入人体后，测定所述人的LDL粒径。
61.如权利要求57所述的方法，其中在所述提供步骤前，所述人具有LDL粒径模式B。
62.如权利要求57所述的方法，其中在所述提供步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
63.如权利要求57所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
64.如权利要求57所述的方法，其中所述人是胰岛素抗性的。
65.如权利要求57所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
66.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有动脉粥样硬化。
67.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有代谢综合征。
68.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有血脂异常。
全文摘要
本发明提供了增加LDL粒径的方法。
文档编号A61K31/09GK102209532SQ200980144827
公开日2011年10月5日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月17日
发明者崔允贞, 弗朗辛·M·格雷瓜尔, 戴维·B·卡普夫, 王雪艳, 罗纳德·M·克劳斯 申请人:麦它波莱克斯股份有限公司
减少小而致密的LDL颗粒的方法相关专利申请的交叉引用本发明要求2008年10月17日提交的美国临时专利申请第61/106，483号的优先权，其通过引用并入本文。
背景技术：
低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平增加和冠心病(CHD)风险之间的因果关系已得到很好地确定(Kanel，W. B.，等人，Ann Intern Med, 74 :1-12(1971) ；4S Trial 1994 ； Shepherd 1995 ；WOSCOPS Trial 1998 ；Sacks 1998 ；Pedersen 1998)。然而，长久以来了解到许多具有高LDL胆固醇的个体从未经历冠心病(CHD)，而很大一部分患有早发CAD的个体具有正常的 LDL 胆固醇水平(Kanel, W. B. , Am J Cardiol，76 :69C_77C(1995))。1982年确定的又一致动脉粥样化的风险因子是LDL粒径和密度，它们可用于定义个体患者中具体的LDL亚类(Rrauss，R. Μ.和Burke，D. J.，J Lipid Res, 23 97-104 (1982))。在研究此假设的第一项基于种群的病例-对照研究中，小而致密的LDL颗粒(定义LDL模式B)的优势与心肌梗死(MI)风险3倍增加有关(Austin，MA.，等人，JAMA， 260 :1917-21 (1988))。随后，更大的病例-对照研究发现患有早发CAD的患者具有比对照小的 LDL 粒径(Campos, H.，等人，Arterioscler Thromb，12 :187-95 (1992))，或具有比对照更小且更致密的LDL颗粒(Coresh，J.，等人，J Lipid Res，34 :1687-97 (1993))。具有血管造影所证实的CAD的男性比未患有CAD的类似男性具有显著更高的小而致密的LDL浓度， 让步比(odds ratio)为4. 5 (ρ < 0. 01)；与健康对照相比，以前患有MI的男性的让步比更高(6. 9，ρ < 0. 001) (Gr if fen, ΒΑ.，等人，Atherosclerosis, 106 :241-53 (1994))。最近，利用连锁式病例-对照设计，已在若干大的前瞻性研究中确认来自将LDL B-模式(优势的小而致密的LDL)与CAD和MI风险增加相关联的这些病例-对照研究的发现，其中包括医师健康研究(Physicians Health Study) (Stampfer, M.J.，等人，JAMA, 276 :882-8(1996))、斯坦福五城市研究(Stanford Five City Project) (Gardner, C. D.， 等人，JAMA, 276 :875-81(1996))和魁北克心血管研究(Quebec Cardiovascular Study) (Lamarche, B.，等人，Circulation, 95 :69-75 (1997))。小而致密的 LDL 的优势与 CAD 十分相关，与传统冠心病风险因子无关(Austin, Μ. Α.，等人，JAMA, 260 :1917-21(1988)； Austin, Μ. Α.,等 A, Curr Opin Lipidol，5 :395-403 (1994) ；Stampfer, Μ. J.,等人， JAMA,276 :882-8(1996) ；Bjornheden, Τ·，等人，Atherosclerosis, 123 :43-56(1996)； Lamarche, B. ， ·入，Circulation,95 :69-75(1997) ；Koba, S. , ^ A, Am Heart J, 144 1026-35(2002) ；Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 (2007)) 小而致密的 LDL 也已显示出是妇女中早发CAD的显著风险因子，与年龄、绝经状态、吸烟、高血压、糖尿病和LDL 胆固醇水平无关(Kamigaki，A. S.，等人，Am J Epidemiol, 153(10) :939-45 (2001)) 小的LDL粒径也与由冠状动脉血管造影术评估的产生动脉粥样硬化的风险相关(Swinkels， D. W.，等)κ, Atherosclerosis, 77 :59-67(1989) ；Tornval 1, P. ， ·入，Atherosclerosis, 90 :67-80(1991) ；Tornval 1, P.，等人，Circulation,88 :2180-9(1993) ；Rajman, I.，等人，Atherosclerosis，125 :231-42(1996))。Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33 (1999))。降低小而致密的LDL和/或增加HDL胆固醇的量的治疗已显示出降低心脏病事件的风险(The Coronary Drug Project Research Group,Clofibrate and niacin in coronary heart disease, JAMA,231 :360-81 (1975) ；Marais, A. D.，Curr Opin Lipidol， 11 :597-602(2000) ；Otvos, J. D.，等人，Atherosclerosis, 160 :41-8 (2002)) 小而致密的LDL颗粒的动脉硬化形成性由若干潜在机制所导致，包括对氧化易感性的增加；血管透过性增加；对LDL受体的亲合力降低(并且因而被LDL受体清除)；小而致密的颗粒中载脂蛋白B的构象变化；此LDL亚片段与胰岛素抗性/代谢综合症的清楚关联；和此LDL模式与高甘油三酯血症和低HDL胆固醇水平的关联(Austin，M.A.和Edwards， K. L. , Curr Opin Lipid，7 (3) 167-71 (1996))。此外，小而致密的LDL颗粒片段与脂蛋白 (a) [Lp (a)]水平显著相关(Moon，J-Y，等人，Cardiology，108 :282-289 Q007))，脂蛋白(a) 是已知的心血管风险因子(Dahlen, G. H.，等人，Circulation, 74 :758-65(1986) ；Terres, W.，等)κ，Circulation, 91 :948-50(1995) ； Hahnmann, H. W. ， 入，Atherosclerosis, 144 221-8(1999) ；Uusimaa，P.，等人，Heart Vessels, 16 :37-41 (2002)) Lp (a)也与被氧化的磷脂的水平相关，此水平可在动脉粥样硬化的病理生理学中起作用(Tsimikas，S.，等人，J Am Cell Cardiol,41 :360-70(2003)) 当前几乎没有药物能显著增加LDL粒径并降低LDL颗粒密度。最广泛使用的一类降脂药，即“他汀类化合物”倾向于降低LDL粒径并增加密度，这可能是由于对大的低密度LDL颗粒具有较高亲合力的LDL受体的上调(Rajman，I.，等人，Br J Pharmacol,48 125-33(1999))。然而，三类药物显示出减少致动脉粥样化的小而致密的LDL颗粒。烟酸明显降低小而致密的LDL，主要是由于降低甘油三酯水平，而具有正常甘油三酯水平的个体中 LDL 粒径仅适度降低(Griffen，B. Α.，等人，Eur J Clin Invest, 22 :383-90(1992)； Superko, H. R.和 Krauss，R. Μ.，Atherosclerosis, 95 :69-76 (1992))。类似地，贝特类化合物降低患有混合型高脂血症的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平(Tsai，Μ. Y.， φ 人，Atherosclerosis,95 :35-42(1992) ；Bruckert, Ε.,等)κ, Atherosclerosis, 100 91-102(1993) ；Yuan, J.，等人，Atherosclerosis, 110 1-11 (1994))，但不降低患有高胆固醇血症但具有正常甘油三酯水平的患者中的小而致密的LDL颗粒的水平auan，J.，等人，Atherosclerosis，110 :1-11 (1994))。最后，噻唑烷二酮类化合物(TZDs) 一贯地导致LDL粒径的增加和LDL颗粒密度的降低，这显示出与胰岛素敏感性的提高相关，但与高甘油三酯血症的降低无关(Tack, C. J. J，，等人，Diabetes Care, 21 :796-9(1998) ；Freed, Μ. I.，等人，Am J Cardiol, 90 :947-52(2002) ；Winkler, K.，等人，Diabetes Care, 26 2588-94 (2003) ；Shadid, S.，等人，Atherosclerosis, 188 :370-6 (2006))。发明概述本发明提供了降低具有LDL粒径模式I或B的人中的小而致密的LDL颗粒量的方法。在一些实施方式中，所述方法包括对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后从模式I转变为模式A ；或从模式B转变为模式I或A。在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-III颗粒水平。在一些实施方式中，与施用步骤前相比，在施用步骤后人具有较低的LDL-IV颗粒水平。
权利要求
1.一种降低具有LDL粒径模式I或B的人中的小而致密的LDL颗粒的量的方法，所述方法包括，对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后改变从模式I变为模式A ；或从模式B变为模式I或A。
2.如权利要求1所述的方法，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-III颗粒水平。
3.如权利要求1所述的方法，其中与所述施用步骤前相比，在所述施用步骤后所述人具有较低的LDL-IV颗粒水平。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为
5.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为
6.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式
7.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式
8.如权利要求1所述的方法，进一步包括在所述施用步骤前，测定所述人的LDL粒径。
9.如权利要求1所述的方法，进一步包括在所述施用步骤后，测定所述人的LDL粒径。
10.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式B。
11.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述人是胰岛素抗性的。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有动脉粥样硬化。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有代谢综合征。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述人患有血脂异常。
18.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
19.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少5%。
20.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少5%。
21.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少 10%。
22.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少 10%。
23.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少 20%。
24.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少 20%。
25.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，LDL胆固醇的血液水平降低至少15%。
26.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
27.如权利要求1所述的方法，其中在所述施用步骤10天后，HDL胆固醇的血液水平增加至少5%。
28.一种降低具有LDL粒径模式I或B的人中甘油三酯和LDL的血液水平的方法，所述方法包括，对所述人施用治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述LDL粒径模式在施用后改变从模式I变为模式A ；或从模式B变为模式I或A。
29.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物为
30.如权利要求观所述的方法，其中所述化合物为
31.如权利要求观、四或30所述的方法，进一步包括向所述人施用他汀类化合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述他汀类化合物为阿托伐他汀。
33.一种用于鉴定使用式I化合物或其盐、前药或异构体治疗的候选个体的方法，所述方法包括，测量个体的LDL峰颗粒直径；和如果所述个体具有模式I或B的LDL粒径模式，那么向所述个体施用所述化合物。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述个体具有模式I的LDL粒径模式，且在所述测量步骤后，向所述个体施用所述化合物。
35.如权利要求33所述的方法，其中所述个体具有模式B的LDL粒径模式，且在所述测量步骤后，向所述个体施用所述化合物。
36.一种在具有LDL粒径模式I或B的人中使用的治疗有效量的式I的化合物或其盐、 前药或异构体，其中所述量足以将所述人的LDL粒径模式从模式I变为模式A ；或从模式B 变为模式I或A。
37.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物为
38.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物为
39.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，所述人具有LDL粒径模式A。
40.如权利要求36所述的化合物，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式B0
41.如权利要求36所述的化合物，其中在所述施用步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
42.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有糖尿病的人中。
43.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于胰岛素抗性的人中。
44.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有动脉粥样硬化的人中。
45.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有代谢综合征的人中。
46.如权利要求36所述的化合物，其中所述化合物用于患有血脂异常的人中。
47.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，载脂蛋白B-100的血液水平降低至少10%。
48.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少5%。
49.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少5%。
50.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇的吸收降低至少10%。
51.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少10%。
52.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇吸收降低至少20%。
53.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，胆固醇合成降低至少20%。
54.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，LDL 胆固醇的血液水平降低至少15%。
55.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，甘油三酯的血液水平降低至少20%。
56.如权利要求36所述的化合物，其中所述量足以使得在所述施用步骤10天后，HDL 胆固醇的血液水平增加至少5%。
57.一种方法，包括a)测试人的LDL粒径；和b)如果所述人具有LDL粒径模式I或B，那么向所述人提供治疗有效量的式I的化合物或其盐、前药或异构体，其中所述量足以将所述人的LDL粒径模式从模式I变为模式A ； 或从模式B变为模式I或A。
58.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物为
59.如权利要求57所述的方法，其中所述化合物为
60.如权利要求57所述的方法，进一步包括在所述提供步骤后和在所述人已将所述化合物引入人体后，测定所述人的LDL粒径。
61.如权利要求57所述的方法，其中在所述提供步骤前，所述人具有LDL粒径模式B。
62.如权利要求57所述的方法，其中在所述提供步骤前，所述人具有LDL粒径模式I。
63.如权利要求57所述的方法，其中所述人具有糖尿病。
64.如权利要求57所述的方法，其中所述人是胰岛素抗性的。
65.如权利要求57所述的方法，其中所述人未患有糖尿病。
66.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有动脉粥样硬化。
67.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有代谢综合征。
68.如权利要求57所述的方法，其中所述人患有血脂异常。
全文摘要
本发明提供了增加LDL粒径的方法。
文档编号A61K31/09GK102209532SQ200980144827
公开日2011年10月5日 申请日期2009年10月14日 优先权日2008年10月17日
发明者崔允贞, 弗朗辛·M·格雷瓜尔, 戴维·B·卡普夫, 王雪艳, 罗纳德·M·克劳斯 申请人:麦它波莱克斯股份有限公司
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