Akt和p70s6激酶抑制剂的制作方法
专利名称：Akt和p70 s6激酶抑制剂的制作方法
AKT和P70 S6激酶抑制剂
背景技术：
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K) /AKT/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)路径包括在细胞生长和存活的控制中至关重要的许多信号点。AKT，也称作蛋白激酶B，是在这种路径中具有关键作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。PII介导AKT的活化。PII产生结合到AKT上的磷脂。 在结合后，AKT补充到血浆膜中并通过磷酸化活化。AKT活化和信号传导促进细胞存活、生长和增殖。在多种癌症中涉及提高的AKT活化。P70 S6激酶是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶， 其是PII/AKT/mTOR信号通路的下游效应子。P70 S6激酶将细胞中的核糖体蛋白S6磷酸化并响应促有丝分裂的刺激调节核糖体生物发生、细胞生长和细胞周期进程。在许多实体瘤中普遍激活P70 S6激酶。在WO 2008/075109中公开了一系列具有AKT抑制活性的取代哌啶化合物。这些化合物据公开用于治疗包括或源自异常细胞生长或异常停止的细胞死亡的疾病或病症，包括癌症。仍然需要提供可用于治疗增殖性疾病，如癌症的替代性AKT抑制剂。本发明提供替代性AKT抑制剂。本发明的优选化合物是比本领域中已知的那些更有力的AKT抑制剂。另外，需要提供可用于治疗增殖性疾病，如癌症的替代性p70 S6激酶抑制剂。本发明提供替代性P70 S6激酶抑制剂。本发明的优选化合物是比本领域中已知的那些更有力的p70 S6激酶抑制剂。本发明的优选化合物是AKT和p70 S6激酶的抑制剂。本发明的更优选化合物是比已知AKT抑制剂更有力的AKT抑制剂和比已知p70 S6激酶抑制剂更有力的p70 S6激酶抑制剂。本发明的某些化合物具有比本领域中已知的AKT和/或p70 S6激酶抑制剂低的 hERG活性。发明概述
本发明提供下式的化合物或其可药用盐
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y是F。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X是(1、0&或？。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是CR4R5。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地为H或CH3,或R4和R5 与和它们相连的碳原子一起形成环戊烷环。
6.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是NR1(I。
7.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是C=CH-R9。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R9是5-噻唑基。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地为H、C1-C4烷基或CH2CH2OH ；或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选在2-位被羟甲基或在 3-位被羟基取代的吡咯烷环。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是H。
11.根据权利要求1的化合物，其是4-{4- [1- (2- 二甲基氨基-乙基)-4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-IH-咪唑-2-基]哌啶-1-基} -5，7- 二氢-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-6-酮或其可药用盐。
12.包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
13.根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗。
14.根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗多形性成胶质细胞瘤。
15.治疗哺乳动物的多形性成胶质细胞瘤的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐。
16.包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐的用于治疗的药物组合物。
17.用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供下式(I)的AKT和p70S6激酶抑制剂本发明还提供包含式I的化合物的药物组合物、式I的化合物的用途和使用式I的化合物的方法。
文档编号A61K31/52GK102216302SQ200980144953
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月3日 优先权日2008年11月11日
发明者R·D·达利, S·约瑟夫, T·A·谢泼德 申请人:伊莱利利公司
AKT和P70 S6激酶抑制剂
背景技术：
磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K) /AKT/哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)路径包括在细胞生长和存活的控制中至关重要的许多信号点。AKT，也称作蛋白激酶B，是在这种路径中具有关键作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。PII介导AKT的活化。PII产生结合到AKT上的磷脂。 在结合后，AKT补充到血浆膜中并通过磷酸化活化。AKT活化和信号传导促进细胞存活、生长和增殖。在多种癌症中涉及提高的AKT活化。P70 S6激酶是丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶， 其是PII/AKT/mTOR信号通路的下游效应子。P70 S6激酶将细胞中的核糖体蛋白S6磷酸化并响应促有丝分裂的刺激调节核糖体生物发生、细胞生长和细胞周期进程。在许多实体瘤中普遍激活P70 S6激酶。在WO 2008/075109中公开了一系列具有AKT抑制活性的取代哌啶化合物。这些化合物据公开用于治疗包括或源自异常细胞生长或异常停止的细胞死亡的疾病或病症，包括癌症。仍然需要提供可用于治疗增殖性疾病，如癌症的替代性AKT抑制剂。本发明提供替代性AKT抑制剂。本发明的优选化合物是比本领域中已知的那些更有力的AKT抑制剂。另外，需要提供可用于治疗增殖性疾病，如癌症的替代性p70 S6激酶抑制剂。本发明提供替代性P70 S6激酶抑制剂。本发明的优选化合物是比本领域中已知的那些更有力的p70 S6激酶抑制剂。本发明的优选化合物是AKT和p70 S6激酶的抑制剂。本发明的更优选化合物是比已知AKT抑制剂更有力的AKT抑制剂和比已知p70 S6激酶抑制剂更有力的p70 S6激酶抑制剂。本发明的某些化合物具有比本领域中已知的AKT和/或p70 S6激酶抑制剂低的 hERG活性。发明概述
本发明提供下式的化合物或其可药用盐
权利要求
1.下式的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中Y是F。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X是(1、0&或？。
4.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是CR4R5。
5.根据权利要求4的化合物或其可药用盐，其中R4和R5独立地为H或CH3,或R4和R5 与和它们相连的碳原子一起形成环戊烷环。
6.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是NR1(I。
7.根据权利要求1至3任一项的化合物或其可药用盐，其中W是C=CH-R9。
8.根据权利要求7的化合物或其可药用盐，其中R9是5-噻唑基。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，其中R1和R2独立地为H、C1-C4烷基或CH2CH2OH ；或R1和R2与和它们相连的氮原子一起形成任选在2-位被羟甲基或在 3-位被羟基取代的吡咯烷环。
10.根据权利要求1至9任一项的化合物或其可药用盐，其中R3是H。
11.根据权利要求1的化合物，其是4-{4- [1- (2- 二甲基氨基-乙基)-4- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-IH-咪唑-2-基]哌啶-1-基} -5，7- 二氢-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-6-酮或其可药用盐。
12.包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
13.根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗。
14.根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗多形性成胶质细胞瘤。
15.治疗哺乳动物的多形性成胶质细胞瘤的方法，包括给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐。
16.包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐的用于治疗的药物组合物。
17.用于治疗多形性成胶质细胞瘤的药物组合物，其包含根据权利要求1至11任一项的化合物或其可药用盐。
全文摘要
本发明提供下式(I)的AKT和p70S6激酶抑制剂本发明还提供包含式I的化合物的药物组合物、式I的化合物的用途和使用式I的化合物的方法。
文档编号A61K31/52GK102216302SQ200980144953
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月3日 优先权日2008年11月11日
发明者R·D·达利, S·约瑟夫, T·A·谢泼德 申请人:伊莱利利公司
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