白血病和特发性再生障碍性贫血的治疗的制作方法
专利名称：白血病和特发性再生障碍性贫血的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及人类中的白血病和特发性再生障碍性贫血的治疗，更具体涉及使用强抗生素将这些疾病作为血液和髓细胞的细菌感染来治疗。
背景技术：
白血病是一组疾病的名称，其为髓和血液的癌症。主要有两组淋巴性白血病和骨髓样白血病。两组疾病根据不同的因素又分为急性或慢性的。还包括淋巴样白血病。因此， 白血病可以分成4种主要类型急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和慢性骨髓性白血病。通常按照根据受影响的细胞区分的组来研究急性和慢性白血病。这些异质组经常被一起考虑并且被认为是一组疾病，其特征在于骨髓和其它组织被造血系统的细胞浸润。浸润被称作致瘤，意思是细胞的新的生长，但是髓中见到的所有细胞以及白血病中的外周循环在正常骨髓中是正常的，除了一个结构以外，即在髓细胞性白血病中见到的被称作Auer小体(rods)的结构。这些结构在该类型的白血病中反复出现， 关于其结构以及与任何其它物质的关系都是未知的。多数患有白血病的患者通过标准化疗无法治愈。在患有复发性急性淋巴细胞性白血病的患者中，没有哪个治疗被认为是标准疗法。由于在美国人们的年龄中值为70岁，所以多数患者不符合同基因干细胞移植的条件，同基因干细胞移植是唯一已知的治愈患有复发性或顽固性急性白血病的患者的方法。虽然可以获得多种研究性药剂，但是应答率低，应答持续时间短并且有时候其副作用是无法接受的。因此，存在尚未满足的需要，即需要针对该组患者的新的药剂，否则对所述该组患者只能进行维持疗法。一个成人每微升(μ 1)血液具有大约7000个白细胞。在这些白细胞中，大约65% 是粒细胞(大约4500/ul)，大约30%是单核细胞(大约2100/μ 1)，大约5%是淋巴细胞(大约 350/μ 1) [Geyton, Textbook of Medical PhysioloRY, Seventh ed. , W. B. Saunders Co., Philadelphia (1986)]。当然，上述细胞数目是一般化的平均值，在正常患者中，粒细胞通常是大约2000至大约7000个细胞/ μ 1。慢性骨髓性白血病(CML)，也称作慢性粒细胞性白血病(CGL)，是造血干细胞的致瘤病症。在其早期，该疾病的特征在于白细胞增多、在外周血中存在数目增多的未成熟的粒细胞、脾大和贫血。这些未成熟的粒细胞包括嗜碱细胞、嗜曙红细胞和嗜中性粒细胞。所述未成熟的粒细胞还在骨髓、脾、肝中积聚，并且偶尔在其它组织中积聚。呈现该疾病的患者特征性地具有超过75，000个白细胞/微升，并且该数目可能超过500，000/ μ 1。就细胞学而言，CML的特征在于22号染色体和9号染色体之间的易位。该易位使假设的原癌基因具有酪氨酸激酶活性，该事件似乎引起不受控的细胞生长。所产生的易位的染色体有时被称作费城染色体。CML占美国所有白血病例的大约20%。每年报道大约15个新病例/百万人口，每年产生大约3，000-4, 000个新病例。在45岁以下的人员中该病很罕见，45岁后到65岁，急剧增长，65岁后保持高发病率。患有慢性骨髓性白血病的患者从诊断时算起其生命长度的中值为大约4年。 通常通过烷基化药剂例如白消安或通过使用羟基脲治疗来治疗患有慢性CML的患者。近年来，使用了 α-干扰素进行治疗。大约60%_80%的CML患者会产生原始细胞危象。这种原始细胞危象表示急性白血病的出现。母细胞上某些标志物的存在有时提示在原始细胞危象过程中这些细胞为淋巴来源。用于治疗原始细胞危象的化疗药剂与用于治疗其它急性白血病的那些是相同的。然而， 相对于其它急性白血病的治疗而言，CML的原始细胞危象期的这些药物治疗成功率较低。慢性白细胞性白血病(也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”)是白细胞(淋巴细胞) 的白血病，其影响特定的淋巴细胞——B细胞，B细胞起源于骨髓，在淋巴结中发育，通常抵抗感染。在CLL中，B细胞的DNA被破坏，所以其不能抵抗感染，而是不受控制地生长并且挤出那些能够抵抗感染的健康血细胞。CLL是B细胞的异常的致瘤性增殖。该细胞主要在骨髓和血液中积聚。虽然最初没有认识到，但是现在认为CLL与被称作小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的疾病是相同的，小淋巴细胞性淋巴瘤是一种非霍奇金氏淋巴瘤，其主要出现在淋巴结中。世界卫生组织认为CLL 和SLL是“同一个疾病的不同阶段，而非两个单独的实体”。[Harris等人，(1999) "World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting—Airlie House, Virginia, November 1997"，J. Clin, itoco/. 17 (12) : 3835 - 3849.]。CLL是成人中的疾病。新被诊断为CLL的多数人(>75%)都超过50岁，并且大多数是男性。在美国，据估计在2007年有15，340例新的被诊断的病例和4，500例死亡 [National Cancer Institute. "Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ) Treatment: General Information〃，Retrieved on 2007-09-04]，但是由于生存期的延长，很多人带有 CLL活着。由于常规血液测试的结果返回高白细胞计数，多数人被诊断为没有症状，但随着 CLL的进展，其导致肿胀的淋巴结、脾和肝，并且最终导致贫血和感染。早期CLL通常不被治疗，晚期CLL通过化疗和单克隆抗体治疗。生存期为5年至25年以上不等。现在可以通过检查DNA突变而更加精确地诊断具有较短和较长生存期的患者，具有缓慢进展的疾病的患者可以被重新确诊，可能在其生命过程中无需任何治疗[Chiorazzi等人，(2005) N. Engl. J. Med. 352 (8) 804 - 815]。急性淋巴细胞性白血病(ALL)也被称作急性淋巴母细胞性白血病和急性淋巴样白血病。在美国在2008年预计有大约5，430人被诊断患有ALL [The Leukemia & Lymphoma Society网站，2008年7月14日更新]。在15岁以下的儿童中，ALL是最常见的白血病类型。在45岁和年龄更大的人群中，患上ALL的风险增加。然而，人类可以在任何年龄患上 ALL。多数患有ALL的儿童在治疗后得以痊愈。Leukemia & Lymphoma Society指出，ALL起始于骨髓中的单个细胞的变化。引起正常细胞变成ALL细胞的确切遗传学变化正在研究之中。有一些因素是与患ALL的增加的风险相关的。暴露于高剂量的用于治疗其它类型的癌症的放射性治疗是一个已知的风险因素。其它可能的风险因素仍然在持续的研究之中。据称ALL不是接触传染性的[TheLeukemia & Lymphoma Society 2008 ^Ξ 7 14 H^fr ]。 再生障碍性贫血是这样的病况其中骨髓不产生足够的新细胞以补充血细胞。再生障碍性贫血通常起因于血液干细胞的损伤。正常的血液干细胞分裂并分化成所有的血细胞类型。因此，当血液干细胞受损时，红细胞、白细胞和血小板会减少。再生障碍性贫血可能由化疗、抑制免疫系统的药物治疗、放疗、毒素例如苯或砷、 药物、妊娠和生育时的病症引起。当起因未知时，其被称作特发性再生障碍性贫血。该疾病可以是急性的或慢性的，并且通常会恶化，直至起因被消除。术语“再生障碍”意思是髓经历再生障碍，这使其不能正常发挥功能。贫血是在血液中具有减少的血红蛋白或红细胞浓度的病况。通常而言，贫血是指红细胞计数低，但是再生障碍性贫血的患者所有3种类型的血细胞即红细胞、白细胞和血小板的计数都较低，或全血细胞减少症。该疾病的特征在于以下症状1)红细胞计数低(贫血)导致疲劳和衰弱；2)白细胞计数低(白血球减少症)导致经常性或严重感染；3)血小板计数低(血小板减少症)可以引起容易擦伤、流鼻血、牙龈出血和内器出血。其它症状包括体力活动时气短、心率快和皮疹。鉴定方法包括以下一项或多项全血计数(CBC)，其显示低的血细胞比容和血红蛋白水平(贫血)；网状细胞计数低；血小板计数低；白细胞计数低；和骨髓活组织检查，其显示细胞量极少。如下所示的利福霉素(Rifampicin)或利福平(rifampin)是被批准用于大量的感染性物质引起的感染的药物。其作用似乎是对细菌感染的DNA依赖性RNA聚合酶活性的效应。利福霉素用于革兰氏阴性细菌，例如脑膜炎奈瑟氏菌(AfeiMria meningitides)和结核分枝杆菌(M tuberculosis )。
权利要求
1.用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，所述患者具有含有包涵体的细胞，所述包涵体以抗-犬埃立克体(E. canis)抗体或针对其它埃立克体(Ehrlichia)或无l^anaplasma)的抗体染色，所述方法包括给予所述患者抗细菌剂，所述抗细菌剂是 (i)抗细菌量的利福霉素，(ii)抗细菌量的喹诺酮，或(i)和(ii)的混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中抗生素剂包含下列一项或多项(i)利福霉素，其为利福平、利福布汀或利福米特；或(ii)喹诺酮化合物，其选自萘啶酸、环丙沙星、左氧氟沙星、 莫西沙星、加替沙星、tefloxacin和曲氟沙星。
3.根据权利要求1的方法，其中所述利福霉素是利福平或利福布汀。
4.根据权利要求1的方法，其中所述给予是通过口服。
5.根据权利要求1的方法，其中所述患者的髓细胞和/或红细胞含有可以被吖啶橙或姬姆萨染色并且在相差显微镜下可见的细菌结构。
6.根据权利要求5的方法，其中所述给予周期性重复地进行，直至从所述患者的髓细胞和/或红细胞或二者中消除所述细菌结构。
7.根据权利要求1的方法，其中所述抗细菌剂包含抗细菌量的利福霉素以及抗细菌量的喹诺酮化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述利福霉素是利福平。
9.根据权利要求8的方法，其中所给予的利福平的量是大约600mg/天。
10.用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，其中所述患者的髓细胞和 /或红细胞含有可以被吖啶橙或姬姆萨染色并且在相差显微镜下可见的细菌结构，所述方法包括周期性给予所述患者抗细菌量的利福平或利福布汀。
全文摘要
公开了用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，所述患者具有含有包涵体的细胞，所述包涵体以抗-犬埃立克体抗体或针对其它埃立克体或无浆体的抗体染色。该方法包括给予患者(i)抗细菌量的利福霉素；(ii)抗细菌量的喹诺酮；或(i)和(ii)的混合物。
文档编号A61K31/44GK102215689SQ200980145249
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月17日
发明者查尔斯·A·凯利克 申请人:鞘氨醇单胞菌研究合作伙伴有限合伙公司
技术领域：
本发明涉及人类中的白血病和特发性再生障碍性贫血的治疗，更具体涉及使用强抗生素将这些疾病作为血液和髓细胞的细菌感染来治疗。
背景技术：
白血病是一组疾病的名称，其为髓和血液的癌症。主要有两组淋巴性白血病和骨髓样白血病。两组疾病根据不同的因素又分为急性或慢性的。还包括淋巴样白血病。因此， 白血病可以分成4种主要类型急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和慢性骨髓性白血病。通常按照根据受影响的细胞区分的组来研究急性和慢性白血病。这些异质组经常被一起考虑并且被认为是一组疾病，其特征在于骨髓和其它组织被造血系统的细胞浸润。浸润被称作致瘤，意思是细胞的新的生长，但是髓中见到的所有细胞以及白血病中的外周循环在正常骨髓中是正常的，除了一个结构以外，即在髓细胞性白血病中见到的被称作Auer小体(rods)的结构。这些结构在该类型的白血病中反复出现， 关于其结构以及与任何其它物质的关系都是未知的。多数患有白血病的患者通过标准化疗无法治愈。在患有复发性急性淋巴细胞性白血病的患者中，没有哪个治疗被认为是标准疗法。由于在美国人们的年龄中值为70岁，所以多数患者不符合同基因干细胞移植的条件，同基因干细胞移植是唯一已知的治愈患有复发性或顽固性急性白血病的患者的方法。虽然可以获得多种研究性药剂，但是应答率低，应答持续时间短并且有时候其副作用是无法接受的。因此，存在尚未满足的需要，即需要针对该组患者的新的药剂，否则对所述该组患者只能进行维持疗法。一个成人每微升(μ 1)血液具有大约7000个白细胞。在这些白细胞中，大约65% 是粒细胞(大约4500/ul)，大约30%是单核细胞(大约2100/μ 1)，大约5%是淋巴细胞(大约 350/μ 1) [Geyton, Textbook of Medical PhysioloRY, Seventh ed. , W. B. Saunders Co., Philadelphia (1986)]。当然，上述细胞数目是一般化的平均值，在正常患者中，粒细胞通常是大约2000至大约7000个细胞/ μ 1。慢性骨髓性白血病(CML)，也称作慢性粒细胞性白血病(CGL)，是造血干细胞的致瘤病症。在其早期，该疾病的特征在于白细胞增多、在外周血中存在数目增多的未成熟的粒细胞、脾大和贫血。这些未成熟的粒细胞包括嗜碱细胞、嗜曙红细胞和嗜中性粒细胞。所述未成熟的粒细胞还在骨髓、脾、肝中积聚，并且偶尔在其它组织中积聚。呈现该疾病的患者特征性地具有超过75，000个白细胞/微升，并且该数目可能超过500，000/ μ 1。就细胞学而言，CML的特征在于22号染色体和9号染色体之间的易位。该易位使假设的原癌基因具有酪氨酸激酶活性，该事件似乎引起不受控的细胞生长。所产生的易位的染色体有时被称作费城染色体。CML占美国所有白血病例的大约20%。每年报道大约15个新病例/百万人口，每年产生大约3，000-4, 000个新病例。在45岁以下的人员中该病很罕见，45岁后到65岁，急剧增长，65岁后保持高发病率。患有慢性骨髓性白血病的患者从诊断时算起其生命长度的中值为大约4年。 通常通过烷基化药剂例如白消安或通过使用羟基脲治疗来治疗患有慢性CML的患者。近年来，使用了 α-干扰素进行治疗。大约60%_80%的CML患者会产生原始细胞危象。这种原始细胞危象表示急性白血病的出现。母细胞上某些标志物的存在有时提示在原始细胞危象过程中这些细胞为淋巴来源。用于治疗原始细胞危象的化疗药剂与用于治疗其它急性白血病的那些是相同的。然而， 相对于其它急性白血病的治疗而言，CML的原始细胞危象期的这些药物治疗成功率较低。慢性白细胞性白血病(也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”)是白细胞(淋巴细胞) 的白血病，其影响特定的淋巴细胞——B细胞，B细胞起源于骨髓，在淋巴结中发育，通常抵抗感染。在CLL中，B细胞的DNA被破坏，所以其不能抵抗感染，而是不受控制地生长并且挤出那些能够抵抗感染的健康血细胞。CLL是B细胞的异常的致瘤性增殖。该细胞主要在骨髓和血液中积聚。虽然最初没有认识到，但是现在认为CLL与被称作小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的疾病是相同的，小淋巴细胞性淋巴瘤是一种非霍奇金氏淋巴瘤，其主要出现在淋巴结中。世界卫生组织认为CLL 和SLL是“同一个疾病的不同阶段，而非两个单独的实体”。[Harris等人，(1999) "World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting—Airlie House, Virginia, November 1997"，J. Clin, itoco/. 17 (12) : 3835 - 3849.]。CLL是成人中的疾病。新被诊断为CLL的多数人(>75%)都超过50岁，并且大多数是男性。在美国，据估计在2007年有15，340例新的被诊断的病例和4，500例死亡 [National Cancer Institute. "Chronic Lymphocytic Leukemia (PDQ) Treatment: General Information〃，Retrieved on 2007-09-04]，但是由于生存期的延长，很多人带有 CLL活着。由于常规血液测试的结果返回高白细胞计数，多数人被诊断为没有症状，但随着 CLL的进展，其导致肿胀的淋巴结、脾和肝，并且最终导致贫血和感染。早期CLL通常不被治疗，晚期CLL通过化疗和单克隆抗体治疗。生存期为5年至25年以上不等。现在可以通过检查DNA突变而更加精确地诊断具有较短和较长生存期的患者，具有缓慢进展的疾病的患者可以被重新确诊，可能在其生命过程中无需任何治疗[Chiorazzi等人，(2005) N. Engl. J. Med. 352 (8) 804 - 815]。急性淋巴细胞性白血病(ALL)也被称作急性淋巴母细胞性白血病和急性淋巴样白血病。在美国在2008年预计有大约5，430人被诊断患有ALL [The Leukemia & Lymphoma Society网站，2008年7月14日更新]。在15岁以下的儿童中，ALL是最常见的白血病类型。在45岁和年龄更大的人群中，患上ALL的风险增加。然而，人类可以在任何年龄患上 ALL。多数患有ALL的儿童在治疗后得以痊愈。Leukemia & Lymphoma Society指出，ALL起始于骨髓中的单个细胞的变化。引起正常细胞变成ALL细胞的确切遗传学变化正在研究之中。有一些因素是与患ALL的增加的风险相关的。暴露于高剂量的用于治疗其它类型的癌症的放射性治疗是一个已知的风险因素。其它可能的风险因素仍然在持续的研究之中。据称ALL不是接触传染性的[TheLeukemia & Lymphoma Society 2008 ^Ξ 7 14 H^fr ]。 再生障碍性贫血是这样的病况其中骨髓不产生足够的新细胞以补充血细胞。再生障碍性贫血通常起因于血液干细胞的损伤。正常的血液干细胞分裂并分化成所有的血细胞类型。因此，当血液干细胞受损时，红细胞、白细胞和血小板会减少。再生障碍性贫血可能由化疗、抑制免疫系统的药物治疗、放疗、毒素例如苯或砷、 药物、妊娠和生育时的病症引起。当起因未知时，其被称作特发性再生障碍性贫血。该疾病可以是急性的或慢性的，并且通常会恶化，直至起因被消除。术语“再生障碍”意思是髓经历再生障碍，这使其不能正常发挥功能。贫血是在血液中具有减少的血红蛋白或红细胞浓度的病况。通常而言，贫血是指红细胞计数低，但是再生障碍性贫血的患者所有3种类型的血细胞即红细胞、白细胞和血小板的计数都较低，或全血细胞减少症。该疾病的特征在于以下症状1)红细胞计数低(贫血)导致疲劳和衰弱；2)白细胞计数低(白血球减少症)导致经常性或严重感染；3)血小板计数低(血小板减少症)可以引起容易擦伤、流鼻血、牙龈出血和内器出血。其它症状包括体力活动时气短、心率快和皮疹。鉴定方法包括以下一项或多项全血计数(CBC)，其显示低的血细胞比容和血红蛋白水平(贫血)；网状细胞计数低；血小板计数低；白细胞计数低；和骨髓活组织检查，其显示细胞量极少。如下所示的利福霉素(Rifampicin)或利福平(rifampin)是被批准用于大量的感染性物质引起的感染的药物。其作用似乎是对细菌感染的DNA依赖性RNA聚合酶活性的效应。利福霉素用于革兰氏阴性细菌，例如脑膜炎奈瑟氏菌(AfeiMria meningitides)和结核分枝杆菌(M tuberculosis )。
权利要求
1.用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，所述患者具有含有包涵体的细胞，所述包涵体以抗-犬埃立克体(E. canis)抗体或针对其它埃立克体(Ehrlichia)或无l^anaplasma)的抗体染色，所述方法包括给予所述患者抗细菌剂，所述抗细菌剂是 (i)抗细菌量的利福霉素，(ii)抗细菌量的喹诺酮，或(i)和(ii)的混合物。
2.根据权利要求1的方法，其中抗生素剂包含下列一项或多项(i)利福霉素，其为利福平、利福布汀或利福米特；或(ii)喹诺酮化合物，其选自萘啶酸、环丙沙星、左氧氟沙星、 莫西沙星、加替沙星、tefloxacin和曲氟沙星。
3.根据权利要求1的方法，其中所述利福霉素是利福平或利福布汀。
4.根据权利要求1的方法，其中所述给予是通过口服。
5.根据权利要求1的方法，其中所述患者的髓细胞和/或红细胞含有可以被吖啶橙或姬姆萨染色并且在相差显微镜下可见的细菌结构。
6.根据权利要求5的方法，其中所述给予周期性重复地进行，直至从所述患者的髓细胞和/或红细胞或二者中消除所述细菌结构。
7.根据权利要求1的方法，其中所述抗细菌剂包含抗细菌量的利福霉素以及抗细菌量的喹诺酮化合物。
8.根据权利要求7的方法，其中所述利福霉素是利福平。
9.根据权利要求8的方法，其中所给予的利福平的量是大约600mg/天。
10.用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，其中所述患者的髓细胞和 /或红细胞含有可以被吖啶橙或姬姆萨染色并且在相差显微镜下可见的细菌结构，所述方法包括周期性给予所述患者抗细菌量的利福平或利福布汀。
全文摘要
公开了用于治疗患有白血病或再生障碍性贫血的患者的方法，所述患者具有含有包涵体的细胞，所述包涵体以抗-犬埃立克体抗体或针对其它埃立克体或无浆体的抗体染色。该方法包括给予患者(i)抗细菌量的利福霉素；(ii)抗细菌量的喹诺酮；或(i)和(ii)的混合物。
文档编号A61K31/44GK102215689SQ200980145249
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月17日
发明者查尔斯·A·凯利克 申请人:鞘氨醇单胞菌研究合作伙伴有限合伙公司
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