用于人工喂养重病的重症特护患者的脂肪乳剂的制作方法
专利名称：用于人工喂养重病的重症特护患者的脂肪乳剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗危重病性多发性神经病(critical illness polyneuropathy(CIP))和危重病性肌病(critical illness myopathy(CIM))的药物制剂。此外，本发明涉及包含至少一种甘油三酯的等渗脂肪乳剂，所述甘油三酯包括至少一个具有奇数个碳原子的脂肪酸残基，其中所述脂肪酸残基包含具有5-15个碳原子的碳链。 另外，本发明涉及所述等渗脂肪乳剂作为饮食产品的应用，且本发明还涉及所述药物制剂/ 等渗脂肪乳剂在肠胃外营养范围内或作为饮食产品成分的应用，特别是脂肪乳剂在人工喂养脓毒症重症特护患者中的应用。
背景技术：
由于近年来以及近几十年来重症特护医学的发展，病情极度严重的重症特护患者的生存时间可以显著延长，所述重症特护医学的发展归因于，除了别的以外，新治疗观念、 分类体系和目标明确的干预。然而，因此，在这组患者中观察到以前罕见或未知的临床现象。因此，重症特护患者具有发生脓毒症(S印sis)的特别高的风险，脓毒症可能使其在其更晚的病程中发生严重并发症。其中，在重症特护患者中的神经病学和肌肉疾患的系统研究中确定了危重病性多发性神经病(CIP)和危重病性肌病(CIM)。这两种情形均涉及获得性肌无力，即主要是轴突性的CIP，和主要是肌肉性的CIM。临床上区分CIP与CIM非常困难，因为全身性瘫痪(paralysis)、肌无力(myasthenia)和呼吸机撤离(respiratior weaning)问题是这两种情形的最重要和普遍症状，并且另外，这两种疾病可以一起发生 (0. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006，55，1271-1280)。关于 CIP/CIM 的患病率，目前对于患有严重脓毒症和多器官功能衰竭(multiple organ failure)患者所提到的数值为70-80%。尽管可能仅由CIP/CIM单独引起的致死率并不高，但是CIP/CIM的发生延长重症特护治疗，延缓康复并由此导致治疗和整体经济成本的巨大增加。另外，患有例如严重 ARDS的患者的肌性肌无力(muscular weakness)和快速疲劳被认为是受限制的生活质量的最重要原因，即使在重症特护医学治疗结束后12个月以后(M. S. Herridge,A. M. Cheung, C. Μ. Tansey, N. Engl. J. Med.(英国医学杂志)2003，348，683-693)。CIP/CIM 的确切原因目前仍不清楚，并仍处于重症特护医学研究中。除了别的以外，将炎症介质、分解代谢、胰岛素抗性、皮质类固醇的应用、增加的胰高血糖素敏感性、能量供给障碍、肌肉松弛剂的应用、氧化应激以及全身微循环和/或炎症反应作为风险因子进行了讨论。由于该原因，关于 CIP/CIM的特异性治疗尚未知。由文献可以看出许多作者认为对SIRS和脓毒症的积极治疗 (aggressive therapy)(“早期目标导向治疗”)是CIP/CIM治疗中最重要的部分。此外， 强化胰岛素治疗可以降低发病率44%，并且另一种治疗选择是在静脉内施用免疫球蛋白 (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4，250-258)。本发明的另一个背景是通过用于静脉内施用的脂肪乳剂或通过含脂质的饮食产品人工喂养重症特护患者的领域。
4
如果不可能进行或在医学上禁忌正常的口服喂养，则使用用于肠胃外营养的脂肪乳剂来以静脉内可接受剂型提供脂肪。现有技术中常见的脂肪乳剂由植物油，诸如红花油或大豆油制备；在一些情形中，它们另外含有中链脂肪酸的甘油三酯(也称为中链甘油三酯(MCT))和/或海洋来源的油(鱼油，大多数来自于冷水鱼类)。因此DE-0S-37 21 137描述了用于肠胃外营养的脂质乳剂，其包含二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯，或含有所述甘油三酯的鱼油，以及含有Ω-6脂肪酸的植物油，和MCT。EP 0 120 169 Bl公开了合成的甘油三酯，其可以在甘油分子的中心碳原子处携带多不饱和脂肪酸(优选二十碳五烯酸)。根据该定义制备的甘油酯可以用于营养，作为用于治疗营养的食物补充剂或药物。US-4, 526，902描述了包含25_75重量％二十碳五烯酸和Ω-6脂肪酸的混合物，所述Ω-6混合物用作药物或含脂肪食物诸如黄油等的成分。US 6，740，679描述了正庚酸，其作为对于患有长链脂肪酸降解障碍的患者的能量来源。US 2008/0132571 Al描述了用于治疗患者中分解代谢作用的制剂和方法，其中应用奇数脂肪酸及其甘油酯，以提高细胞内AMP与ATP的比率并增强AMP激活的蛋白激酶 (AMPK)的活性。几乎不知道关于CIP和CIM的有效治疗方法。另外，至今几乎不知道用于治疗脓毒症和重症特护治疗的继发性并发症，诸如CIP和/或CIM的有效营养方法。因此，存在对用于重症特护患者的人工喂养及其伴随的营养治疗的物质和制剂的需要，并存在对用于预防和治疗CIP和/或CIM的制剂和方法的迫切需要。在这样的背景前，本发明的目的是提供用于患危重病的，例如患脓毒症的重症特护患者的伴随营养治疗和用于预防和治疗重症特护治疗的继发性并发症，诸如CIP和/或 CIM的药物制剂。令人意外地，已经发现通过提供含具有奇数个碳原子的脂肪酸残基的甘油三酯的脂肪乳剂，可以减少所述并发症的发生频率，或减轻疾病的严重性，或缩短其病程。
发明内容
因此，本发明涉及用于预防或治疗CIP和/或CIM的药物制剂，其包含含有至少一种式⑴的甘油三酯㈧的脂肪乳剂
权利要求
1.用于预防或治疗CIP和/或CIM的药物制剂，其包含含有至少一种式(I)的甘油三酯㈧的脂肪乳剂「0-R1 U0-R2 (丨)L-O-R3其中基团R1，R2或R3中的至少一个独立地是具有5-15范围内的奇数个碳原子的烷酰基。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂包含至少一种与(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有选自由以下各项组成的组的至少一个脂肪酸残基中链脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，长链饱和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕榈酸或硬脂酸，单不饱和脂肪酸包括棕榈油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亚油酸和Y-亚麻酸。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯(A)为随机或化学定义结构化的甘油三酯形式。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)中的基团R1，R2 或R3中的至少一个独立地具有5-9个碳原子的链长。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)中的基团R1，R2 或R3中的至少一个独立地是正庚酰基。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯(A)是三庚酸甘油酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯的量是基于总药物制剂的5-30重量％。
8.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯的量是基于总药物制剂的 10-20 重量 ％。
9.根据权利要求1-8中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)的量是基于所述乳剂中全部甘油三酯的总重量的50-80重量％。
10.根据权利要求1-9中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)的量基于所述乳剂中全部甘油三酯的总重量的是60-70重量％。
11.一种等渗脂肪乳剂，其包含式(I)的甘油三酯(A)r-0-R1Uo-R2 (丨) L-O-R3其中基团RSR2或R3中的至少一个是具有5-15范围内的奇数个碳原子的烷酰基，所述等渗脂肪乳剂包含至少一种与(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有选自由以下各项组成的组的至少一个脂肪酸残基中链脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，长链饱和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕榈酸或硬脂酸，单不饱和脂肪酸包括棕榈油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亚油酸和Y -亚麻酸。
12.根据权利要求11的等渗脂肪乳剂作为饮食产品的应用。
13.根据权利要求12的应用，其用于肠道营养。
14.一种药物，其包含至少一种式(I)的甘油三酯(A)和至少一种与(A)不同的其他甘油三酯(B)
15.根据权利要求14的药物，其特征在于包含根据权利要求11的等渗脂肪乳剂。
16.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳剂或根据权利要求11的等渗脂肪乳剂或如权利要求1-10中定义的药物制剂在人工喂养脓毒症重症特护患者中的应用
17.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳剂或根据权利要求11的等渗脂肪乳剂或如权利要求1-10中定义的药物制剂在肠胃外营养中的应用
全文摘要
本发明涉及用于预防或治疗危重病性多发性神经病(CIP)和危重病性肌病(CIM)的药物制剂。本发明还涉及包含至少一种甘油三酯的等渗脂肪乳剂，所述甘油三酯包含至少一种具有奇数个碳原子的脂肪酸基团，其中所述脂肪酸基团包含具有5-15个碳原子的碳链。
文档编号A61P3/02GK102215839SQ200980145702
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月18日
发明者迈克尔·博尔 申请人:贝朗医疗有限公司
技术领域：
本发明涉及用于预防和治疗危重病性多发性神经病(critical illness polyneuropathy(CIP))和危重病性肌病(critical illness myopathy(CIM))的药物制剂。此外，本发明涉及包含至少一种甘油三酯的等渗脂肪乳剂，所述甘油三酯包括至少一个具有奇数个碳原子的脂肪酸残基，其中所述脂肪酸残基包含具有5-15个碳原子的碳链。 另外，本发明涉及所述等渗脂肪乳剂作为饮食产品的应用，且本发明还涉及所述药物制剂/ 等渗脂肪乳剂在肠胃外营养范围内或作为饮食产品成分的应用，特别是脂肪乳剂在人工喂养脓毒症重症特护患者中的应用。
背景技术：
由于近年来以及近几十年来重症特护医学的发展，病情极度严重的重症特护患者的生存时间可以显著延长，所述重症特护医学的发展归因于，除了别的以外，新治疗观念、 分类体系和目标明确的干预。然而，因此，在这组患者中观察到以前罕见或未知的临床现象。因此，重症特护患者具有发生脓毒症(S印sis)的特别高的风险，脓毒症可能使其在其更晚的病程中发生严重并发症。其中，在重症特护患者中的神经病学和肌肉疾患的系统研究中确定了危重病性多发性神经病(CIP)和危重病性肌病(CIM)。这两种情形均涉及获得性肌无力，即主要是轴突性的CIP，和主要是肌肉性的CIM。临床上区分CIP与CIM非常困难，因为全身性瘫痪(paralysis)、肌无力(myasthenia)和呼吸机撤离(respiratior weaning)问题是这两种情形的最重要和普遍症状，并且另外，这两种疾病可以一起发生 (0. Friedrich, E. Hund, Anaesthesist 2006，55，1271-1280)。关于 CIP/CIM 的患病率，目前对于患有严重脓毒症和多器官功能衰竭(multiple organ failure)患者所提到的数值为70-80%。尽管可能仅由CIP/CIM单独引起的致死率并不高，但是CIP/CIM的发生延长重症特护治疗，延缓康复并由此导致治疗和整体经济成本的巨大增加。另外，患有例如严重 ARDS的患者的肌性肌无力(muscular weakness)和快速疲劳被认为是受限制的生活质量的最重要原因，即使在重症特护医学治疗结束后12个月以后(M. S. Herridge,A. M. Cheung, C. Μ. Tansey, N. Engl. J. Med.(英国医学杂志)2003，348，683-693)。CIP/CIM 的确切原因目前仍不清楚，并仍处于重症特护医学研究中。除了别的以外，将炎症介质、分解代谢、胰岛素抗性、皮质类固醇的应用、增加的胰高血糖素敏感性、能量供给障碍、肌肉松弛剂的应用、氧化应激以及全身微循环和/或炎症反应作为风险因子进行了讨论。由于该原因，关于 CIP/CIM的特异性治疗尚未知。由文献可以看出许多作者认为对SIRS和脓毒症的积极治疗 (aggressive therapy)(“早期目标导向治疗”)是CIP/CIM治疗中最重要的部分。此外， 强化胰岛素治疗可以降低发病率44%，并且另一种治疗选择是在静脉内施用免疫球蛋白 (M. Alb, S. Hirner, T. Luecke, Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2007, 4，250-258)。本发明的另一个背景是通过用于静脉内施用的脂肪乳剂或通过含脂质的饮食产品人工喂养重症特护患者的领域。
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如果不可能进行或在医学上禁忌正常的口服喂养，则使用用于肠胃外营养的脂肪乳剂来以静脉内可接受剂型提供脂肪。现有技术中常见的脂肪乳剂由植物油，诸如红花油或大豆油制备；在一些情形中，它们另外含有中链脂肪酸的甘油三酯(也称为中链甘油三酯(MCT))和/或海洋来源的油(鱼油，大多数来自于冷水鱼类)。因此DE-0S-37 21 137描述了用于肠胃外营养的脂质乳剂，其包含二十碳五烯酸甘油三酯和/或二十二碳六烯酸甘油三酯，或含有所述甘油三酯的鱼油，以及含有Ω-6脂肪酸的植物油，和MCT。EP 0 120 169 Bl公开了合成的甘油三酯，其可以在甘油分子的中心碳原子处携带多不饱和脂肪酸(优选二十碳五烯酸)。根据该定义制备的甘油酯可以用于营养，作为用于治疗营养的食物补充剂或药物。US-4, 526，902描述了包含25_75重量％二十碳五烯酸和Ω-6脂肪酸的混合物，所述Ω-6混合物用作药物或含脂肪食物诸如黄油等的成分。US 6，740，679描述了正庚酸，其作为对于患有长链脂肪酸降解障碍的患者的能量来源。US 2008/0132571 Al描述了用于治疗患者中分解代谢作用的制剂和方法，其中应用奇数脂肪酸及其甘油酯，以提高细胞内AMP与ATP的比率并增强AMP激活的蛋白激酶 (AMPK)的活性。几乎不知道关于CIP和CIM的有效治疗方法。另外，至今几乎不知道用于治疗脓毒症和重症特护治疗的继发性并发症，诸如CIP和/或CIM的有效营养方法。因此，存在对用于重症特护患者的人工喂养及其伴随的营养治疗的物质和制剂的需要，并存在对用于预防和治疗CIP和/或CIM的制剂和方法的迫切需要。在这样的背景前，本发明的目的是提供用于患危重病的，例如患脓毒症的重症特护患者的伴随营养治疗和用于预防和治疗重症特护治疗的继发性并发症，诸如CIP和/或 CIM的药物制剂。令人意外地，已经发现通过提供含具有奇数个碳原子的脂肪酸残基的甘油三酯的脂肪乳剂，可以减少所述并发症的发生频率，或减轻疾病的严重性，或缩短其病程。
发明内容
因此，本发明涉及用于预防或治疗CIP和/或CIM的药物制剂，其包含含有至少一种式⑴的甘油三酯㈧的脂肪乳剂
权利要求
1.用于预防或治疗CIP和/或CIM的药物制剂，其包含含有至少一种式(I)的甘油三酯㈧的脂肪乳剂「0-R1 U0-R2 (丨)L-O-R3其中基团R1，R2或R3中的至少一个独立地是具有5-15范围内的奇数个碳原子的烷酰基。
2.根据权利要求1的药物制剂，其特征在于所述脂肪乳剂包含至少一种与(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有选自由以下各项组成的组的至少一个脂肪酸残基中链脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，长链饱和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕榈酸或硬脂酸，单不饱和脂肪酸包括棕榈油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亚油酸和Y-亚麻酸。
3.根据权利要求1或2的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯(A)为随机或化学定义结构化的甘油三酯形式。
4.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)中的基团R1，R2 或R3中的至少一个独立地具有5-9个碳原子的链长。
5.根据权利要求1-4中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)中的基团R1，R2 或R3中的至少一个独立地是正庚酰基。
6.根据权利要求1-5中任一项的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯(A)是三庚酸甘油酯。
7.根据权利要求1-6中任一项的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯的量是基于总药物制剂的5-30重量％。
8.根据权利要求7的药物制剂，其特征在于所述甘油三酯的量是基于总药物制剂的 10-20 重量 ％。
9.根据权利要求1-8中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)的量是基于所述乳剂中全部甘油三酯的总重量的50-80重量％。
10.根据权利要求1-9中任一项的药物制剂，其特征在于甘油三酯(A)的量基于所述乳剂中全部甘油三酯的总重量的是60-70重量％。
11.一种等渗脂肪乳剂，其包含式(I)的甘油三酯(A)r-0-R1Uo-R2 (丨) L-O-R3其中基团RSR2或R3中的至少一个是具有5-15范围内的奇数个碳原子的烷酰基，所述等渗脂肪乳剂包含至少一种与(A)不同的另外的甘油三酯(B)并具有选自由以下各项组成的组的至少一个脂肪酸残基中链脂肪酸包括辛酸、癸酸或月桂酸，长链饱和脂肪酸包括肉豆蔻酸，棕榈酸或硬脂酸，单不饱和脂肪酸包括棕榈油酸或油酸，和Ω-3型和Ω-6型多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸，二十二碳六烯酸，亚油酸和Y -亚麻酸。
12.根据权利要求11的等渗脂肪乳剂作为饮食产品的应用。
13.根据权利要求12的应用，其用于肠道营养。
14.一种药物，其包含至少一种式(I)的甘油三酯(A)和至少一种与(A)不同的其他甘油三酯(B)
15.根据权利要求14的药物，其特征在于包含根据权利要求11的等渗脂肪乳剂。
16.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳剂或根据权利要求11的等渗脂肪乳剂或如权利要求1-10中定义的药物制剂在人工喂养脓毒症重症特护患者中的应用
17.包含式(I)的甘油三酯(A)的脂肪乳剂或根据权利要求11的等渗脂肪乳剂或如权利要求1-10中定义的药物制剂在肠胃外营养中的应用
全文摘要
本发明涉及用于预防或治疗危重病性多发性神经病(CIP)和危重病性肌病(CIM)的药物制剂。本发明还涉及包含至少一种甘油三酯的等渗脂肪乳剂，所述甘油三酯包含至少一种具有奇数个碳原子的脂肪酸基团，其中所述脂肪酸基团包含具有5-15个碳原子的碳链。
文档编号A61P3/02GK102215839SQ200980145702
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月9日 优先权日2008年11月18日
发明者迈克尔·博尔 申请人:贝朗医疗有限公司
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