碳酸钙片剂的改善的溶出稳定性的制作方法
专利名称：碳酸钙片剂的改善的溶出稳定性的制作方法
技术领域：
本发明涉及碳酸钙片剂的制备方法，所述方法所产生的片剂在溶出特征方面具有改善的贮存稳定性。所述方法涉及使用具有粘合性的糖醇，尤其是山梨醇和/或异麦芽酮糖醇；使用不具有粘合性的糖醇，尤其是选自甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇；以及向压片机的冲头和模具进行外部施用润滑剂。在山梨醇的浓度不超过10% w/w的情况下，还可将润滑剂混合至含有下列物质的混合物中i)碳酸钙，ii)具有粘合性的糖醇，以及iii)不具有粘合性的糖醇。如果，在后一种情况下，使用碱土金属的硬脂酸盐的话，那么浓度应相对低， 例如不超过0. 35% w/w(基于要被压制成片剂的最终粉末混合物)。因此，本发明还提供了供选方法用于制备在溶出稳定性方面具有上述优势的碳酸钙片剂。该供选方法涉及使用内部施用的润滑剂，但是需要使用具有粘合性的糖醇，以及另一种不具有显著粘合性的糖醇。而且，具有粘合性的糖醇的浓度一定不要超过整个组合物的 10%。本发明还涉及通过本发明的方法所获得的片剂。
背景技术：
钙作为离子钙和复合钙，对于身体中的许多重要功能都是必不可少的(Campell AK. Clin Sci 1987 ；72 :1_10)。细胞行为和生长都通过钙来调节。与肌钙蛋白结合，钙控制了肌肉的收缩和放松(Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980;207:259-86)。选择性钙通道是细胞膜的普遍特征，而且神经组织的电活动以及神经分泌颗粒的释放都是细胞内和细胞外钙水平之间平衡的作用(Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16)。激素的分泌以及重要的酶和蛋白质的活性都依赖于钙。最后，钙作为磷酸钙复合物赋予了骨骼坚硬度和强度(Boskey AL. Springer, 1988 :171-26) 0因为骨骼含有超过全身99 %的钙，所以骨骼钙还可用作主要的长期钙储库。钙盐如碳酸钙可用作钙源，对于患有骨质疏松症或具有骨质疏松症风险的患者来说尤其是如此。而且，碳酸钙可用作抗酸药片剂中的酸中和剂。钙盐如碳酸钙用在片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常是咀嚼片的形式。配制含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。此外，i)碳酸钙的高剂量(正常为每天两次300_600mg的元素钙，相当于每天两次 750-1500mg的碳酸钙)，ii)总的来说碳酸钙在压片特性如紧实性方面的特性固有地差，需要添加一种或多种可药用的赋形剂以便获得合适的紧实性，以及iii)钙盐自身、尤其是有关白垩质的味道或口感极差，使得制备具有合适小尺寸的片剂非常困难，小尺寸片剂小得方便患者通过吞咽或咀嚼来摄取。在制作咀嚼片时，充分地掩盖味道是另一个主要的挑战。如在WO 2005/117829中所描述的，申请人已发现了简便的方法通过使用含有含钙化合物的团聚物(agglomerate)的颗粒来生产含有生理上可耐受的含钙化合物的片剂。 所述颗粒无需使用任何溶剂(例如水)来获得，而是涉及滚压含钙化合物以形成团聚物的技术，所述团聚物具有合适的特性用于进一步加工成固体剂型如片剂。碳酸钙片剂在专利文献中有充分的描述，参见例如W02005/117829，WO 2005/115342,WO 00/028973o从WO 2005/1178 中，还了解到含有山梨醇的碳酸钙片剂以
及含有山梨醇与麦芽糖醇的碳酸钙片剂。然而，最近已发现当制造用于吞咽的碳酸钙片剂时，在片剂生产期间或之后立即获得的溶出曲线可以随着时间改变。换句话说，就溶出而言，所述片剂是不稳定的。只要所述改变在可接受的限度(通常为士 10%)内，所述片剂就是可接受的。然而，本发明人已观察到一些状况，其中在溶出曲线中有急剧的降低，即钙的释放为i)慢得多，和/或ii)不完全。本发明人处理了这个问题，并提供了它的解决方案。本发明的详细公开因此，本发明提供了在溶出方面具有理想稳定性的含碳酸钙片剂的制备方法。而且，本发明涉及在溶出行为方面稳定的新碳酸钙片剂。如果溶出曲线随着时间改变，那么这通常在制造后的前14天期间看到。在本文中，溶出曲线中的改变通过绘制具体时间点10分、20分、30分、以及60分的时间to溶出曲线来测定。为了使该曲线可被接受，20、30、以及60分后所释放的碳酸钙总量必须要超过80%。在约14天后，根据在该时间点上反复的溶出测试，绘制出这类溶出曲线。如果在20、30、以及60分时的值超过80%，则测试片剂就溶出曲线来说是稳定的，条件是测试片剂在25°C和60%的相对湿度下贮存在开放的皮氏培养皿(petri dish)中。通常，所述测试在片剂生产后立即进行，或至少在片剂生产后的第一周内进行。依照药典规定获得所述溶出曲线。因此，钙的释放是使用欧洲药典设备2(Ph. Eur. apparatus 2)(叶片)、70rpm旋转、1000ml HCl 0. IN、以及37°C的溶出测试，在3片片剂上测量来测试的。所述测试在初始时、以及在25°C和60%的相对湿度(RH)下在开放的皮氏培养皿中贮存了 14天后进行。为了就溶出曲线来说测试组合物是否是稳定的，这一测试是普遍适用的。依照上文，本发明提供了制备包含至少50% w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物(particulate composition) :a)碳酸钙，b) 选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在向模具中填充所述颗粒组合物之前，使用选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂喷涂冲头和模具对。在本文中，术语“具有粘合性的糖醇”或“粘合糖醇”是指当如本文的实施例1中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或以上的抗碎强度、和/或当如本文的实施例1中所述使用IOkN的压实力压制成片剂时具有60N或以上的抗碎强度的糖醇。山梨醇与异麦芽酮糖醇是这类糖醇的例子。当使用压实来制备本发明的片剂时，所用的具有粘合性的糖醇通常具有最大约 150 μ m，例如最大约110 μ m、最大约100 μ m、最大约90 μ m、最大约80 μ m、最大约70μπκ最大约60 μ m、最大约50 μ m、最大约40 μ m、最大约30 μ m、最大约20 μ m或10 μ m的平均粒度。因此，粒度可以具有约5至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约5至约110 μ m、或约5至约 80 μ m0特别是，在本文的实施例中使用的合适的山梨醇具有约25至约50 μ m范围内的平均粒度，例如约35至约45 μ m、或约30至约45 μ m。在本文的实施例中使用的另一种合适的山梨醇具有约50至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约75至约125 μ m、或约100至约 120 μ m>gJc 110 μ m。就粒度来说性质适当的异麦芽酮糖是具有约20至约50 μ m范围内的平均粒度、例如约25至约35 μ m、或约20至约35 μ m的异麦芽酮糖醇。另一种适当性质的异麦芽酮糖醇具有约50至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约75至约125 μ m、或约100至约120 μ m、 或 110 μ m。而且，在本文中，术语“不具有粘合性的糖醇”、“不具有显著粘合性的糖醇”、或“非粘合糖醇”是指当如上文中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或更低的抗碎强度、和/或当如上文中所述使用IOkN的压实力压制成片剂时具有60N或更低的抗碎强度的糖醇。甘露醇、麦芽糖醇、以及木糖醇是这类糖醇的例子。预期也可以根据本发明使用具有粘合性或不具有这种特性的其它糖醇。这类糖醇典型选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇、以及乳糖醇，及其混合物。例子有分别获自 Roquette Freres、Cerestar、以及 SPI Polyols 公司的山梨醇、Neosorb P100T、Sorbidex P1666B0、以及 Sorbogem 细晶山梨醇(Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol)。获自 Roquette Freres^Maltisorb；^tg Danisco Sweeteners 的7KH酉享 CM50、 Fructofin CM(果糖)、以及乳糖醇 CM50 ；分别获自 Palatinit、Arla Foods、以及Roquette， Freres的异麦芽酮糖醇ST-PF、异麦芽酮糖醇DC100、feiio塔格糖、以及Manitol。合适的糖基粘合剂/甜味剂的其它例子包括蔗糖、右旋糖。可以用于测试糖醇粘合性的合适的压片机起码要配备数据采集来测量所施加的压力。如本文的实施例1中所见，抗碎强度可以通过使用Dr. Schleuniger公司的 Schleuniger-2E来适当地测量，并以10片单个片剂抗碎强度的测量平均值来确定。对于片剂的制备来说，通常需要添加一种或多种可药用的赋形剂(例如润滑剂) 以避免所得颗粒(granulate)粘连和/或增加其流动性。因此，所述方法还可以包含将所得的颗粒与一种或多种可药用的赋形剂进行混合的步骤。如下文中所讨论的，本发明人已观察到，为了获得合适的溶出稳定性，在有些情况下从外部添加润滑剂可能是有利的，即直接喷涂在压片机的冲头和模具上，也就是当碳酸钙片剂含有粘合糖醇如山梨醇和/或异麦芽酮糖醇时(注意可以在内部添加润滑剂，条件是以相对低的浓度使用山梨醇)。外部施加润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、或硬脂酸是本发明的一个方面的重要特征。如从本文的实施例中所见，如果在压制前将润滑剂添加至颗粒中，则所得的溶出曲线将随着时间而变(在制造后的前14天期间)。然而，如果在压片前通过使用压缩空气将润滑剂喷涂在模具和冲头上，那么本发明人就发现得到了在溶出方面的理想稳定性。本发明的方法典型包括使用滚压来团聚碳酸钙，尤其是存在一种或多种糖醇的情况下。本申请人以前就发现将碳酸钙与例如山梨醇一起滚压会产生可易于制成片剂的团聚物。然而，预计除滚压之外的其它相关方法也可以产生合适的结果，例如重击(slugging)。
因此，在根据本发明的方法中，通过下列步骤来制备上述步骤i)中的颗粒组合物i)对碳酸钙和选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇以及选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，和ii)如果合适，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。根据在最终粉末混合物中山梨醇的浓度，可将润滑剂添加至通过滚压或相关工艺所得的颗粒组合物中(例如，如果山梨醇的浓度不超过10% w/w的话)，或从外部添加至压片设备中(与山梨醇的浓度无关)。滚压工艺使粉末材料在个体微粒之间能够建立粘合力，即观察到了平均粒度的增加。当制备片剂时，为了确保组成片剂的组分的颗粒(或团聚物)中适当的流动性和固着 (fixation)，颗粒(或凝聚物)的建立是重要的。如果情况不是这样的话，就会在制造期间出现组分分裂的重大风险，这通常会导致在关于质量变动和剂量变动的药典规定方面不令人满意的特性。如前所述，滚压粉末的工艺可用作已知的制粒或团聚方法的替代方法，所述已知方法即湿法制粒(wet granulation)或——当制备片剂时——使用干燥粘合剂直接压制。 本发明人已发现滚压工艺不会破坏获得具有可接受的口感、同时又没有主导的白垩样味道或感觉的产品的可能性。通常，使用滚压是为了增加颗粒物质或组合物的体积密度，例如为了将体积大的材料转变为易于在药物组合物的制造中使用的体积较小的材料，这在目标主要是为了团聚材料的情况下，不是主要的目的。碳酸钙以相对高的量给药，因此，重要的是载药量(drug load)相对要高以避免片剂的尺寸太大。如果片剂计划用于吞咽的话，这通常有最大的意义，但是即使在咀嚼片的情况下，患者也偏好大小不太大的片剂。因此，为了能够生产片剂，使用的赋形剂通常应保持在相对低的浓度。存在于片剂组合物中的糖醇总浓度为约15%至35% w/w，例如约20%至约25% 未这样的浓度使生产具有至少50% w/w的碳酸钙浓度的碳酸钙片剂成为可能。如从本文的实施例中所见，高得多的载药量是可能的，例如至少60% w/w、至少65% w/w、或至少 70% w/w。除了粘合糖醇，本文的实施例显示将非粘合糖醇与粘合糖醇掺和在一起会产生理想的溶出稳定性。本发明的片剂中非粘合糖醇的总浓度为至少w/w，例如至少2% w/w, 至少3% w/w、或至少4% w/w。如从本文的实施例中所见，粘合糖醇与非粘合糖醇的适当组合典型为
粘合糖醇 (总片剂组合物的％%/%)非粘合糖醇 (总片剂组合物的°/。％/%)3-515-205-1010-2010-155-2015-201-1020-251-5
通过应用上述方法，使用外部施用的润滑剂，获得了具有下列组成的片剂重要的是强调，如果钙片中山梨醇的含量没有超过10% w/w，则润滑剂如碱土硬脂酸盐可以在约0. 26%w/w-0. 44% w/w的总浓度、例如约0. 3%w/w-0. 4% w/w下使用。在优选实施方案中，碱土硬脂酸盐以约0. 35% w/w的浓度使用。下文中提到的非常低的浓度相当于在压制期间通过使用含有润滑剂的分散液/溶液喷涂压制工具所施加的润滑剂的量。然而，本技术领域中的专业人员将根据本公开理解到如果山梨醇的浓度低，那么也—— 或者——可能在压制前使润滑剂混合至颗粒材料中，但是所述浓度应为低于通常使用的浓度，即低于5% w/w。在本文的实施例中，显示最高0. 35% w/w的浓度给出了合适的结果。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75 % w/w 的碳酸钙，4-25% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75 % w/w 的碳酸钙，4-25 % w/w 的山梨醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，4-25% w/w的异麦芽酮糖醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，10-25% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-15% w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。而且，本发明人已观察到在溶出方面的适当稳定性还可以通过制备包含至少70% w/w的碳酸钙的片剂的方法来获得，所述方法包括i)对a)碳酸钙，b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，以及C)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，ii)在混合器中混合润滑剂与任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和iii)使用压片机压制所述组合物，条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10% w/w。因此，在这种情况下，在压制前已经将润滑剂在内部添加至颗粒中了。当从外部施加润滑剂时，关于溶出稳定性、异麦芽酮糖醇的浓度(如果存在的话)、非粘合糖的浓度等的细节与上文中所述的相同。唯一的不同是关于存在于片剂中的山梨醇的最大含量以及润滑剂的浓度，在这种情况下要比通过外部施加润滑剂所制备的片剂略高。如从本文的实施例中所见，合适的润滑剂是以0. 35% w/w的浓度使用的硬脂酸镁(基于片剂的总重量)。以 0. 45% w/w的浓度使用的硬脂酸镁导致片剂具有不令人满意的溶出曲线(钙释放得过慢)， 而且当以0. 25% w/w的浓度使用硬脂酸镁时，观察到了与冲头和模具的粘附。通过内部施加润滑剂制备的合适的片剂为含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 26-0. 44% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 3-0. 4% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂
70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 35% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。碳酸钙如前所述，在哺乳动物体内特别是人体内，钙具有许多重要功能。钙盐如碳酸钙被用于片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常为咀嚼片的形式。制作例如含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。在本发明中碳酸钙被用作活性物质。它可以与其它钙盐组合使用，条件是所得的片剂在溶出稳定性方面具有理想的特性。与碳酸钙组合使用的合适的其它钙盐可以是二甘氨酸钙(bisglycino calcium), 乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸-苹果酸钙、玉米油酸钙(calcium cornate)、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、 乳糖葡萄糖酸钙(calcium lactogluconate)、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙、以及磷酸三钙。通常，根据本发明制造的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100至约IOOOmg Ca，例如约150至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、或约200至约500mg Ca。碳酸钙可以为三种不同的晶体结构方解石、霰石、以及球霰石。在矿物学上，这些是特别的矿物相，其涉及钙、碳、以及氧原子在晶体结构中的不同排列。这些不同的相影响了晶形的形状和对称性。例如，可以获得四种不同形状的方解石偏三角面体的、棱柱形的、 球形的、以及斜方六面体的，而且可以获得作为例如离散的或聚簇的针状形的霰石晶体。也可获得其它形状，例如立方形(来自Scora的Soralite)。如本文的实施例中所示，性质特别适当的碳酸钙是具有60 μ m或更低平均粒度、 例如50 μ m或更低或40 μ m或更低的碳酸钙。此外，碳酸钙令人感兴趣的性质是具有低于2g/mL的体积密度。碳酸钙2064Merck(获自Merck, Darmstadt，德国)，具有10-30 μ m的平均粒度、 0. 4至0. 7g/mL的表观体积密度、以及0. 3m2/g的比表面积；碳酸钙2069Merck(获自Merck, Darmstadt,德国)，具有约3. 9 μ m的平均粒度、 0. 4至0. 7g/mL的表观体积密度；Scoralite IA (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 5-20 μ m 的平均粒度、0. 7 至1. Og/mL的表观体积密度、以及0. 6m2/g的比表面积；Scoralite IB (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 10-25 μ m 的平均粒度、0. 9 至1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 4至0. 6m2/g的比表面积；Scoralite 1A+B (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 7-25 μ m 的平均粒度、0. 7至1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 35至0. 8m2/g的比表面积；Pharmacarb LL(获自 Chr. Hansen, Mahawah,新泽西州(New Jersie))L,具有 12-16 μ m的平均粒度、1. 0至1. 5g/mL的表观体积密度、以及0. 7m2/g的比表面积；Sturcal H具有约4 μ m的平均粒度、0. 48至0. 61g/mL的表观体积密度；Sturcal F具有约2. 5 μ m的平均粒度、0. 32至0. 43g/mL的表观体积密度；Sturcal M具有7 μ m的平均粒度、0. 7至1. Og/mL的表观体积密度、以及1. 0m2/g 的比表面积；Mikhart 10、SPL、15、40、以及 65 (获自 Provencale，Provencale，法国)；Mikhart 10具有10 μ m的平均粒度，Mikhart SPL具有20 μ m的平均粒度，Mikhart 15具有17 μ m的平均粒度，Mikhart 40具有30 μ m的平均粒度、1. 1至1. 5g/mL的表观体积密度；Mikhart 65具有60 μ m的平均粒度、1. 25至1. 7g/mL的表观体积密度；Omyapure 35 (获自 Omya S. A. S，Paris，法国)，具有 5-30 μ m 的平均粒度、以及 2. 9m2/g的比表面积；Socal P2PHV (获自 Solvay，Brussels，比利时)，具有 1. 5 μ m 的平均粒度、0. 28g/ mL的表观体积密度、以及7. 0m2/g的比表面积；Calci Pure 250 HeavyXalci Pure 250 Extra Heavy、以及 Calci Pure GCC HD 212具有10-30 μ m的平均粒度、0. 9-1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 7m2/g的比表面积 (获自 Particle Dynamic 公司，St. Louis,蒙大(Montana))。根据本发明制造的片剂中含钙化合物的含量在约50%至约90% w/w的范围内，例如约55%至约90% w/w、约60%至约85% w/w、约65%至约80% w/w、或约70%至约75% w/wo通常，用于治疗或预防目的的钙的剂量为每日约350mg(例如新生儿)至约 1200mg(哺乳期妇女)。可对片剂中的含钙化合物的量进行调整，使得片剂适于每日给药 1-4次、优选每日一或两次。本技术领域中的专业人员将了解如何调整组合物以及各种工艺参数，以便获得理想的含钙产品。在期望包含含钙化合物以外的其它活性物质的情况下，所述方法还可以包含向所得的颗粒中添加一种或多种治疗上、预防上、和/或诊断上的活性物质的步骤。这样的物质包括一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，其它的活性物质是维生素D如维生素D3、维生素D2、或其衍生物。维生素D或其它活性物质颗粒材料以及根据本发明所得的片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质。特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物。非限制性的例子是获自DSM的干燥维生素D3，1 OOCffS,以及获自BASF的干燥维生素D3 100GFP。根据本发明制造的颗粒材料或片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质，或它可含有一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D、和/或维生素K，以及矿物质如锌、镁、硒等。
特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物，例如维生素D2 (麦角钙化醇)和维生素D3 (胆钙化醇)，包括获自DSM的干燥维生素D3,100CWS，以及获自BASF的干燥维生素 D3IOOGFP。除了在钙和骨骼稳态上的作用以外，维生素D还参与了体内几种主要系统的调节。通过由主要在肾脏中产生的1，25-(0H)2维生素D与维生素D受体(VDR)所形成的复合物，将维生素D的作用施加(medicate)在基因组上。所述维生素D受体广泛分布于许多细胞类型中。所述1，25- (OH) 2维生素D/VDR复合物在细胞分化和免疫系统中具有重要的调节作用。这些作用中的一些可能依赖于肾脏之外的某些组织局部产生1，25- (OH) 2维生素D的能力，并起到旁分泌的作用(Adams JS等《内分泌学》(Endocrinology) 1996 ；137 :4514-7)。在人类中，维生素D的缺乏会导致儿童的佝偻病和成人的骨软化。基本的异常是当成骨细胞产生类骨质时，类骨质的矿化速率延迟(Peacock Μ. London Livingstone, 1993 :83-118)。尚不清楚是否这种延迟是由于成骨细胞中依赖1，25-(OH) 2维生素D的机制失效，还是由于继发于吸收障碍的钙和磷酸盐供应的减少，还是二者的结合。与矿化延迟相伴的，有钙和磷酸盐供应减少、伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进、以及增加的骨转换。维生素D不足是维生素D缺乏症的临床前期，也引起钙供应减少与继发性甲状旁腺功能亢进，尽管其程度比缺乏症中发现的要轻。如果这种状态长期保持，则会导致骨质减少。引起钙不足这一状态的生化过程可能是由于1，25-(0!1)2维生素0的底物25-0皿减少所致的 1，25-(0H)2 维生素 D 的水平不当(Francis RM 等 Eur J Clin Invest 1983 ；13 391-6)。维生素D不足的状态最普遍见于老年人中。随着年龄的增长，由于接触阳光减少， 而且可能由于皮肤合成的减少，所以导致了血清25-0H维生素D的减少。此外，在老年人中，钙摄入的减少以及钙吸收的反而降低加重了所述病况。肾功能随着年龄的增长而降低所引起的肾脏1，25-(0H)2维生素D产生的降低可能是影响因素。有许多补充维生素D对于老年人骨质流失的影响的研究。一些人没有补充钙，其他人补充钙。从研究中显示，虽然维生素D的补充对于逆转缺乏和不足来说是必需的，但是就骨骼来说提供钙的补充更为重要，因为主要的骨骼缺陷是钙缺乏。在基于临床试验的文献中，最近的研究结果显示有针对老年患者需要较高剂量的维生素D的趋势(Compston JE. BMJ1998 ；317 =1466-67)。每年注射150. 000-300. 000IU的维生素D(相当于约400-800IU/天)的开放性半随机研究 (quasi-randomised study)显示，在受治疗的患者中，总骨折率显著降低，但是髋部骨折率不是这样(Heikinheimo RJ 等 Calcif Tissue Int 1992 ；51 :105-110)。如上文中所示，钙与维生素D的组合是有意义的。钙与维生素D3的推荐日摄取量(RDA)如下(欧洲委员会。关于欧洲共同体中骨质疏松症的报告。预防行动。欧洲共同体的官方出片反物办公室，卢森堡 1998 (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998))
权利要求
1.制备包含至少50%w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和 )使用装备至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。
2.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒组合物包含一种或多种可药用的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中如果存在山梨醇，山梨醇的浓度不超过10%w/w。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述可药用的赋形剂是浓度为0.35% w/w或更低的硬脂酸镁。
5.根据权利要求2的方法，其中所述可药用的赋形剂不是硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
6.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中所述颗粒组合物通过下列步骤来制备i)对所述碳酸钙以及所述粘合糖醇和所述非粘合糖醇进行滚压以获得滚压颗粒，和 )如果相关，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。
7.根据权利要求1-2、4-6中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约15% w/w至约w/w。
8.根据权利要求1-2、4-7中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约20% w/w至约25% w/w。
9.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中非粘合糖醇的总浓度为至少w/w, 例如至少2% w/w、至少3% w/w或至少4% w/w。
10.通过权利要求1-9中任何一项所述的方法获得的碳酸钙片剂。
11.含有至少50%w/w的碳酸钙的碳酸钙片剂，其中选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸的润滑剂仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
12.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
13.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的山梨醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
14.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的异麦芽酮糖醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
15.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，10-25% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-15% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
16.根据权利要求12-15中任何一项的碳酸钙片剂，其中硬脂酸镁、硬脂酸钙、和/或硬脂酸的含量仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
17.根据权利要求12-16中任何一项的碳酸钙片剂，其通过如权利要求1-9中任何一项所述的方法制备。
18.制备包含至少70%w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)对a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇的粘合糖醇、以及c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒， )在混合器中混合润滑剂和任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和 iii)使用压片机对所述组合物进行压制， 条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10% w/w。
19.通过如权利要求18所述的方法获得的碳酸钙片剂。
20.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 35% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
全文摘要
本发明涉及制备包含至少50％w/w碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，以及ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。
文档编号A61K33/06GK102215847SQ200980145721
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者亨里克·拉文·埃格, 佩德·莫尔·奥尔森, 保罗·埃贡·贝特尔森, 托马斯·迪斯泰德 申请人:奈科明制药有限公司
技术领域：
本发明涉及碳酸钙片剂的制备方法，所述方法所产生的片剂在溶出特征方面具有改善的贮存稳定性。所述方法涉及使用具有粘合性的糖醇，尤其是山梨醇和/或异麦芽酮糖醇；使用不具有粘合性的糖醇，尤其是选自甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇；以及向压片机的冲头和模具进行外部施用润滑剂。在山梨醇的浓度不超过10% w/w的情况下，还可将润滑剂混合至含有下列物质的混合物中i)碳酸钙，ii)具有粘合性的糖醇，以及iii)不具有粘合性的糖醇。如果，在后一种情况下，使用碱土金属的硬脂酸盐的话，那么浓度应相对低， 例如不超过0. 35% w/w(基于要被压制成片剂的最终粉末混合物)。因此，本发明还提供了供选方法用于制备在溶出稳定性方面具有上述优势的碳酸钙片剂。该供选方法涉及使用内部施用的润滑剂，但是需要使用具有粘合性的糖醇，以及另一种不具有显著粘合性的糖醇。而且，具有粘合性的糖醇的浓度一定不要超过整个组合物的 10%。本发明还涉及通过本发明的方法所获得的片剂。
背景技术：
钙作为离子钙和复合钙，对于身体中的许多重要功能都是必不可少的(Campell AK. Clin Sci 1987 ；72 :1_10)。细胞行为和生长都通过钙来调节。与肌钙蛋白结合，钙控制了肌肉的收缩和放松(Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980;207:259-86)。选择性钙通道是细胞膜的普遍特征，而且神经组织的电活动以及神经分泌颗粒的释放都是细胞内和细胞外钙水平之间平衡的作用(Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16)。激素的分泌以及重要的酶和蛋白质的活性都依赖于钙。最后，钙作为磷酸钙复合物赋予了骨骼坚硬度和强度(Boskey AL. Springer, 1988 :171-26) 0因为骨骼含有超过全身99 %的钙，所以骨骼钙还可用作主要的长期钙储库。钙盐如碳酸钙可用作钙源，对于患有骨质疏松症或具有骨质疏松症风险的患者来说尤其是如此。而且，碳酸钙可用作抗酸药片剂中的酸中和剂。钙盐如碳酸钙用在片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常是咀嚼片的形式。配制含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。此外，i)碳酸钙的高剂量(正常为每天两次300_600mg的元素钙，相当于每天两次 750-1500mg的碳酸钙)，ii)总的来说碳酸钙在压片特性如紧实性方面的特性固有地差，需要添加一种或多种可药用的赋形剂以便获得合适的紧实性，以及iii)钙盐自身、尤其是有关白垩质的味道或口感极差，使得制备具有合适小尺寸的片剂非常困难，小尺寸片剂小得方便患者通过吞咽或咀嚼来摄取。在制作咀嚼片时，充分地掩盖味道是另一个主要的挑战。如在WO 2005/117829中所描述的，申请人已发现了简便的方法通过使用含有含钙化合物的团聚物(agglomerate)的颗粒来生产含有生理上可耐受的含钙化合物的片剂。 所述颗粒无需使用任何溶剂(例如水)来获得，而是涉及滚压含钙化合物以形成团聚物的技术，所述团聚物具有合适的特性用于进一步加工成固体剂型如片剂。碳酸钙片剂在专利文献中有充分的描述，参见例如W02005/117829，WO 2005/115342,WO 00/028973o从WO 2005/1178 中，还了解到含有山梨醇的碳酸钙片剂以
及含有山梨醇与麦芽糖醇的碳酸钙片剂。然而，最近已发现当制造用于吞咽的碳酸钙片剂时，在片剂生产期间或之后立即获得的溶出曲线可以随着时间改变。换句话说，就溶出而言，所述片剂是不稳定的。只要所述改变在可接受的限度(通常为士 10%)内，所述片剂就是可接受的。然而，本发明人已观察到一些状况，其中在溶出曲线中有急剧的降低，即钙的释放为i)慢得多，和/或ii)不完全。本发明人处理了这个问题，并提供了它的解决方案。本发明的详细公开因此，本发明提供了在溶出方面具有理想稳定性的含碳酸钙片剂的制备方法。而且，本发明涉及在溶出行为方面稳定的新碳酸钙片剂。如果溶出曲线随着时间改变，那么这通常在制造后的前14天期间看到。在本文中，溶出曲线中的改变通过绘制具体时间点10分、20分、30分、以及60分的时间to溶出曲线来测定。为了使该曲线可被接受，20、30、以及60分后所释放的碳酸钙总量必须要超过80%。在约14天后，根据在该时间点上反复的溶出测试，绘制出这类溶出曲线。如果在20、30、以及60分时的值超过80%，则测试片剂就溶出曲线来说是稳定的，条件是测试片剂在25°C和60%的相对湿度下贮存在开放的皮氏培养皿(petri dish)中。通常，所述测试在片剂生产后立即进行，或至少在片剂生产后的第一周内进行。依照药典规定获得所述溶出曲线。因此，钙的释放是使用欧洲药典设备2(Ph. Eur. apparatus 2)(叶片)、70rpm旋转、1000ml HCl 0. IN、以及37°C的溶出测试，在3片片剂上测量来测试的。所述测试在初始时、以及在25°C和60%的相对湿度(RH)下在开放的皮氏培养皿中贮存了 14天后进行。为了就溶出曲线来说测试组合物是否是稳定的，这一测试是普遍适用的。依照上文，本发明提供了制备包含至少50% w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物(particulate composition) :a)碳酸钙，b) 选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在向模具中填充所述颗粒组合物之前，使用选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂喷涂冲头和模具对。在本文中，术语“具有粘合性的糖醇”或“粘合糖醇”是指当如本文的实施例1中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或以上的抗碎强度、和/或当如本文的实施例1中所述使用IOkN的压实力压制成片剂时具有60N或以上的抗碎强度的糖醇。山梨醇与异麦芽酮糖醇是这类糖醇的例子。当使用压实来制备本发明的片剂时，所用的具有粘合性的糖醇通常具有最大约 150 μ m，例如最大约110 μ m、最大约100 μ m、最大约90 μ m、最大约80 μ m、最大约70μπκ最大约60 μ m、最大约50 μ m、最大约40 μ m、最大约30 μ m、最大约20 μ m或10 μ m的平均粒度。因此，粒度可以具有约5至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约5至约110 μ m、或约5至约 80 μ m0特别是，在本文的实施例中使用的合适的山梨醇具有约25至约50 μ m范围内的平均粒度，例如约35至约45 μ m、或约30至约45 μ m。在本文的实施例中使用的另一种合适的山梨醇具有约50至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约75至约125 μ m、或约100至约 120 μ m>gJc 110 μ m。就粒度来说性质适当的异麦芽酮糖是具有约20至约50 μ m范围内的平均粒度、例如约25至约35 μ m、或约20至约35 μ m的异麦芽酮糖醇。另一种适当性质的异麦芽酮糖醇具有约50至约150 μ m范围内的平均粒度，例如约75至约125 μ m、或约100至约120 μ m、 或 110 μ m。而且，在本文中，术语“不具有粘合性的糖醇”、“不具有显著粘合性的糖醇”、或“非粘合糖醇”是指当如上文中所述使用5kN的压实力压制成片剂时具有20N或更低的抗碎强度、和/或当如上文中所述使用IOkN的压实力压制成片剂时具有60N或更低的抗碎强度的糖醇。甘露醇、麦芽糖醇、以及木糖醇是这类糖醇的例子。预期也可以根据本发明使用具有粘合性或不具有这种特性的其它糖醇。这类糖醇典型选自甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、肌醇、以及乳糖醇，及其混合物。例子有分别获自 Roquette Freres、Cerestar、以及 SPI Polyols 公司的山梨醇、Neosorb P100T、Sorbidex P1666B0、以及 Sorbogem 细晶山梨醇(Sorbogem Fines Crystalline Sorbitol)。获自 Roquette Freres^Maltisorb；^tg Danisco Sweeteners 的7KH酉享 CM50、 Fructofin CM(果糖)、以及乳糖醇 CM50 ；分别获自 Palatinit、Arla Foods、以及Roquette， Freres的异麦芽酮糖醇ST-PF、异麦芽酮糖醇DC100、feiio塔格糖、以及Manitol。合适的糖基粘合剂/甜味剂的其它例子包括蔗糖、右旋糖。可以用于测试糖醇粘合性的合适的压片机起码要配备数据采集来测量所施加的压力。如本文的实施例1中所见，抗碎强度可以通过使用Dr. Schleuniger公司的 Schleuniger-2E来适当地测量，并以10片单个片剂抗碎强度的测量平均值来确定。对于片剂的制备来说，通常需要添加一种或多种可药用的赋形剂(例如润滑剂) 以避免所得颗粒(granulate)粘连和/或增加其流动性。因此，所述方法还可以包含将所得的颗粒与一种或多种可药用的赋形剂进行混合的步骤。如下文中所讨论的，本发明人已观察到，为了获得合适的溶出稳定性，在有些情况下从外部添加润滑剂可能是有利的，即直接喷涂在压片机的冲头和模具上，也就是当碳酸钙片剂含有粘合糖醇如山梨醇和/或异麦芽酮糖醇时(注意可以在内部添加润滑剂，条件是以相对低的浓度使用山梨醇)。外部施加润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、或硬脂酸是本发明的一个方面的重要特征。如从本文的实施例中所见，如果在压制前将润滑剂添加至颗粒中，则所得的溶出曲线将随着时间而变(在制造后的前14天期间)。然而，如果在压片前通过使用压缩空气将润滑剂喷涂在模具和冲头上，那么本发明人就发现得到了在溶出方面的理想稳定性。本发明的方法典型包括使用滚压来团聚碳酸钙，尤其是存在一种或多种糖醇的情况下。本申请人以前就发现将碳酸钙与例如山梨醇一起滚压会产生可易于制成片剂的团聚物。然而，预计除滚压之外的其它相关方法也可以产生合适的结果，例如重击(slugging)。
因此，在根据本发明的方法中，通过下列步骤来制备上述步骤i)中的颗粒组合物i)对碳酸钙和选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇以及选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，和ii)如果合适，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。根据在最终粉末混合物中山梨醇的浓度，可将润滑剂添加至通过滚压或相关工艺所得的颗粒组合物中(例如，如果山梨醇的浓度不超过10% w/w的话)，或从外部添加至压片设备中(与山梨醇的浓度无关)。滚压工艺使粉末材料在个体微粒之间能够建立粘合力，即观察到了平均粒度的增加。当制备片剂时，为了确保组成片剂的组分的颗粒(或团聚物)中适当的流动性和固着 (fixation)，颗粒(或凝聚物)的建立是重要的。如果情况不是这样的话，就会在制造期间出现组分分裂的重大风险，这通常会导致在关于质量变动和剂量变动的药典规定方面不令人满意的特性。如前所述，滚压粉末的工艺可用作已知的制粒或团聚方法的替代方法，所述已知方法即湿法制粒(wet granulation)或——当制备片剂时——使用干燥粘合剂直接压制。 本发明人已发现滚压工艺不会破坏获得具有可接受的口感、同时又没有主导的白垩样味道或感觉的产品的可能性。通常，使用滚压是为了增加颗粒物质或组合物的体积密度，例如为了将体积大的材料转变为易于在药物组合物的制造中使用的体积较小的材料，这在目标主要是为了团聚材料的情况下，不是主要的目的。碳酸钙以相对高的量给药，因此，重要的是载药量(drug load)相对要高以避免片剂的尺寸太大。如果片剂计划用于吞咽的话，这通常有最大的意义，但是即使在咀嚼片的情况下，患者也偏好大小不太大的片剂。因此，为了能够生产片剂，使用的赋形剂通常应保持在相对低的浓度。存在于片剂组合物中的糖醇总浓度为约15%至35% w/w，例如约20%至约25% 未这样的浓度使生产具有至少50% w/w的碳酸钙浓度的碳酸钙片剂成为可能。如从本文的实施例中所见，高得多的载药量是可能的，例如至少60% w/w、至少65% w/w、或至少 70% w/w。除了粘合糖醇，本文的实施例显示将非粘合糖醇与粘合糖醇掺和在一起会产生理想的溶出稳定性。本发明的片剂中非粘合糖醇的总浓度为至少w/w，例如至少2% w/w, 至少3% w/w、或至少4% w/w。如从本文的实施例中所见，粘合糖醇与非粘合糖醇的适当组合典型为
粘合糖醇 (总片剂组合物的％%/%)非粘合糖醇 (总片剂组合物的°/。％/%)3-515-205-1010-2010-155-2015-201-1020-251-5
通过应用上述方法，使用外部施用的润滑剂，获得了具有下列组成的片剂重要的是强调，如果钙片中山梨醇的含量没有超过10% w/w，则润滑剂如碱土硬脂酸盐可以在约0. 26%w/w-0. 44% w/w的总浓度、例如约0. 3%w/w-0. 4% w/w下使用。在优选实施方案中，碱土硬脂酸盐以约0. 35% w/w的浓度使用。下文中提到的非常低的浓度相当于在压制期间通过使用含有润滑剂的分散液/溶液喷涂压制工具所施加的润滑剂的量。然而，本技术领域中的专业人员将根据本公开理解到如果山梨醇的浓度低，那么也—— 或者——可能在压制前使润滑剂混合至颗粒材料中，但是所述浓度应为低于通常使用的浓度，即低于5% w/w。在本文的实施例中，显示最高0. 35% w/w的浓度给出了合适的结果。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75 % w/w 的碳酸钙，4-25% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75 % w/w 的碳酸钙，4-25 % w/w 的山梨醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，4-25% w/w的异麦芽酮糖醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇、或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，10-25% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-15% w/w的一种或多种非粘合糖醇，
2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 001-0. 01% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。而且，本发明人已观察到在溶出方面的适当稳定性还可以通过制备包含至少70% w/w的碳酸钙的片剂的方法来获得，所述方法包括i)对a)碳酸钙，b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇，以及C)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒，ii)在混合器中混合润滑剂与任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和iii)使用压片机压制所述组合物，条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10% w/w。因此，在这种情况下，在压制前已经将润滑剂在内部添加至颗粒中了。当从外部施加润滑剂时，关于溶出稳定性、异麦芽酮糖醇的浓度(如果存在的话)、非粘合糖的浓度等的细节与上文中所述的相同。唯一的不同是关于存在于片剂中的山梨醇的最大含量以及润滑剂的浓度，在这种情况下要比通过外部施加润滑剂所制备的片剂略高。如从本文的实施例中所见，合适的润滑剂是以0. 35% w/w的浓度使用的硬脂酸镁(基于片剂的总重量)。以 0. 45% w/w的浓度使用的硬脂酸镁导致片剂具有不令人满意的溶出曲线(钙释放得过慢)， 而且当以0. 25% w/w的浓度使用硬脂酸镁时，观察到了与冲头和模具的粘附。通过内部施加润滑剂制备的合适的片剂为含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 26-0. 44% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 3-0. 4% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。含有下列物质的碳酸钙片剂
70-75% w/w 的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇，4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，0. 35% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，条件是总量相当于100% w/w。碳酸钙如前所述，在哺乳动物体内特别是人体内，钙具有许多重要功能。钙盐如碳酸钙被用于片剂中，而且由于所需的钙剂量高，这类片剂经常为咀嚼片的形式。制作例如含有钙盐的咀嚼片，且所述片剂具有可口的味道及可接受的口感、没有白垩特征性的主导的味道或感觉，是一种挑战。在本发明中碳酸钙被用作活性物质。它可以与其它钙盐组合使用，条件是所得的片剂在溶出稳定性方面具有理想的特性。与碳酸钙组合使用的合适的其它钙盐可以是二甘氨酸钙(bisglycino calcium), 乙酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、柠檬酸-苹果酸钙、玉米油酸钙(calcium cornate)、氟化钙、葡乳醛酸钙、葡萄糖酸钙、甘油磷酸钙、磷酸氢钙、羟基磷灰石钙、乳酸钙、乳糖酸钙、 乳糖葡萄糖酸钙(calcium lactogluconate)、磷酸钙、氧脯氨酸钙、硬脂酸钙、以及磷酸三钙。通常，根据本发明制造的片剂含有的含钙化合物的量相当于约100至约IOOOmg Ca，例如约150至约800mg、约200至约700mg、约200至约600mg、或约200至约500mg Ca。碳酸钙可以为三种不同的晶体结构方解石、霰石、以及球霰石。在矿物学上，这些是特别的矿物相，其涉及钙、碳、以及氧原子在晶体结构中的不同排列。这些不同的相影响了晶形的形状和对称性。例如，可以获得四种不同形状的方解石偏三角面体的、棱柱形的、 球形的、以及斜方六面体的，而且可以获得作为例如离散的或聚簇的针状形的霰石晶体。也可获得其它形状，例如立方形(来自Scora的Soralite)。如本文的实施例中所示，性质特别适当的碳酸钙是具有60 μ m或更低平均粒度、 例如50 μ m或更低或40 μ m或更低的碳酸钙。此外，碳酸钙令人感兴趣的性质是具有低于2g/mL的体积密度。碳酸钙2064Merck(获自Merck, Darmstadt，德国)，具有10-30 μ m的平均粒度、 0. 4至0. 7g/mL的表观体积密度、以及0. 3m2/g的比表面积；碳酸钙2069Merck(获自Merck, Darmstadt,德国)，具有约3. 9 μ m的平均粒度、 0. 4至0. 7g/mL的表观体积密度；Scoralite IA (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 5-20 μ m 的平均粒度、0. 7 至1. Og/mL的表观体积密度、以及0. 6m2/g的比表面积；Scoralite IB (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 10-25 μ m 的平均粒度、0. 9 至1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 4至0. 6m2/g的比表面积；Scoralite 1A+B (获自 Scora Watrigant SA，法国)，具有 7-25 μ m 的平均粒度、0. 7至1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 35至0. 8m2/g的比表面积；Pharmacarb LL(获自 Chr. Hansen, Mahawah,新泽西州(New Jersie))L,具有 12-16 μ m的平均粒度、1. 0至1. 5g/mL的表观体积密度、以及0. 7m2/g的比表面积；Sturcal H具有约4 μ m的平均粒度、0. 48至0. 61g/mL的表观体积密度；Sturcal F具有约2. 5 μ m的平均粒度、0. 32至0. 43g/mL的表观体积密度；Sturcal M具有7 μ m的平均粒度、0. 7至1. Og/mL的表观体积密度、以及1. 0m2/g 的比表面积；Mikhart 10、SPL、15、40、以及 65 (获自 Provencale，Provencale，法国)；Mikhart 10具有10 μ m的平均粒度，Mikhart SPL具有20 μ m的平均粒度，Mikhart 15具有17 μ m的平均粒度，Mikhart 40具有30 μ m的平均粒度、1. 1至1. 5g/mL的表观体积密度；Mikhart 65具有60 μ m的平均粒度、1. 25至1. 7g/mL的表观体积密度；Omyapure 35 (获自 Omya S. A. S，Paris，法国)，具有 5-30 μ m 的平均粒度、以及 2. 9m2/g的比表面积；Socal P2PHV (获自 Solvay，Brussels，比利时)，具有 1. 5 μ m 的平均粒度、0. 28g/ mL的表观体积密度、以及7. 0m2/g的比表面积；Calci Pure 250 HeavyXalci Pure 250 Extra Heavy、以及 Calci Pure GCC HD 212具有10-30 μ m的平均粒度、0. 9-1. 2g/mL的表观体积密度、以及0. 7m2/g的比表面积 (获自 Particle Dynamic 公司，St. Louis,蒙大(Montana))。根据本发明制造的片剂中含钙化合物的含量在约50%至约90% w/w的范围内，例如约55%至约90% w/w、约60%至约85% w/w、约65%至约80% w/w、或约70%至约75% w/wo通常，用于治疗或预防目的的钙的剂量为每日约350mg(例如新生儿)至约 1200mg(哺乳期妇女)。可对片剂中的含钙化合物的量进行调整，使得片剂适于每日给药 1-4次、优选每日一或两次。本技术领域中的专业人员将了解如何调整组合物以及各种工艺参数，以便获得理想的含钙产品。在期望包含含钙化合物以外的其它活性物质的情况下，所述方法还可以包含向所得的颗粒中添加一种或多种治疗上、预防上、和/或诊断上的活性物质的步骤。这样的物质包括一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。在具体的实施方案中，其它的活性物质是维生素D如维生素D3、维生素D2、或其衍生物。维生素D或其它活性物质颗粒材料以及根据本发明所得的片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质。特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物。非限制性的例子是获自DSM的干燥维生素D3，1 OOCffS,以及获自BASF的干燥维生素D3 100GFP。根据本发明制造的颗粒材料或片剂可以包含其它治疗上和/或预防上的活性物质，或它可含有一种或多种营养物，例如一种或多种维生素或矿物质。特别感兴趣的是例如维生素B、维生素C、维生素D、和/或维生素K，以及矿物质如锌、镁、硒等。
特别感兴趣的是一种或多种维生素D化合物，例如维生素D2 (麦角钙化醇)和维生素D3 (胆钙化醇)，包括获自DSM的干燥维生素D3,100CWS，以及获自BASF的干燥维生素 D3IOOGFP。除了在钙和骨骼稳态上的作用以外，维生素D还参与了体内几种主要系统的调节。通过由主要在肾脏中产生的1，25-(0H)2维生素D与维生素D受体(VDR)所形成的复合物，将维生素D的作用施加(medicate)在基因组上。所述维生素D受体广泛分布于许多细胞类型中。所述1，25- (OH) 2维生素D/VDR复合物在细胞分化和免疫系统中具有重要的调节作用。这些作用中的一些可能依赖于肾脏之外的某些组织局部产生1，25- (OH) 2维生素D的能力，并起到旁分泌的作用(Adams JS等《内分泌学》(Endocrinology) 1996 ；137 :4514-7)。在人类中，维生素D的缺乏会导致儿童的佝偻病和成人的骨软化。基本的异常是当成骨细胞产生类骨质时，类骨质的矿化速率延迟(Peacock Μ. London Livingstone, 1993 :83-118)。尚不清楚是否这种延迟是由于成骨细胞中依赖1，25-(OH) 2维生素D的机制失效，还是由于继发于吸收障碍的钙和磷酸盐供应的减少，还是二者的结合。与矿化延迟相伴的，有钙和磷酸盐供应减少、伴有低钙血症和低磷酸盐血症的严重继发性甲状旁腺功能亢进、以及增加的骨转换。维生素D不足是维生素D缺乏症的临床前期，也引起钙供应减少与继发性甲状旁腺功能亢进，尽管其程度比缺乏症中发现的要轻。如果这种状态长期保持，则会导致骨质减少。引起钙不足这一状态的生化过程可能是由于1，25-(0!1)2维生素0的底物25-0皿减少所致的 1，25-(0H)2 维生素 D 的水平不当(Francis RM 等 Eur J Clin Invest 1983 ；13 391-6)。维生素D不足的状态最普遍见于老年人中。随着年龄的增长，由于接触阳光减少， 而且可能由于皮肤合成的减少，所以导致了血清25-0H维生素D的减少。此外，在老年人中，钙摄入的减少以及钙吸收的反而降低加重了所述病况。肾功能随着年龄的增长而降低所引起的肾脏1，25-(0H)2维生素D产生的降低可能是影响因素。有许多补充维生素D对于老年人骨质流失的影响的研究。一些人没有补充钙，其他人补充钙。从研究中显示，虽然维生素D的补充对于逆转缺乏和不足来说是必需的，但是就骨骼来说提供钙的补充更为重要，因为主要的骨骼缺陷是钙缺乏。在基于临床试验的文献中，最近的研究结果显示有针对老年患者需要较高剂量的维生素D的趋势(Compston JE. BMJ1998 ；317 =1466-67)。每年注射150. 000-300. 000IU的维生素D(相当于约400-800IU/天)的开放性半随机研究 (quasi-randomised study)显示，在受治疗的患者中，总骨折率显著降低，但是髋部骨折率不是这样(Heikinheimo RJ 等 Calcif Tissue Int 1992 ；51 :105-110)。如上文中所示，钙与维生素D的组合是有意义的。钙与维生素D3的推荐日摄取量(RDA)如下(欧洲委员会。关于欧洲共同体中骨质疏松症的报告。预防行动。欧洲共同体的官方出片反物办公室，卢森堡 1998 (European Commission. Report on osteoporosis in the European Community. Action for prevention. Office for official Publications of the European Communities, Luxembourg 1998))
权利要求
1.制备包含至少50%w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，和 )使用装备至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。
2.根据权利要求1的方法，其中所述颗粒组合物包含一种或多种可药用的赋形剂。
3.根据权利要求1或2的方法，其中如果存在山梨醇，山梨醇的浓度不超过10%w/w。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述可药用的赋形剂是浓度为0.35% w/w或更低的硬脂酸镁。
5.根据权利要求2的方法，其中所述可药用的赋形剂不是硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，
6.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中所述颗粒组合物通过下列步骤来制备i)对所述碳酸钙以及所述粘合糖醇和所述非粘合糖醇进行滚压以获得滚压颗粒，和 )如果相关，在混合器中混合一种或多种所述可药用的赋形剂。
7.根据权利要求1-2、4-6中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约15% w/w至约w/w。
8.根据权利要求1-2、4-7中任何一项的方法，其中存在于片剂组合物中的糖醇的总浓度为约20% w/w至约25% w/w。
9.根据前面的权利要求中任何一项的方法，其中非粘合糖醇的总浓度为至少w/w, 例如至少2% w/w、至少3% w/w或至少4% w/w。
10.通过权利要求1-9中任何一项所述的方法获得的碳酸钙片剂。
11.含有至少50%w/w的碳酸钙的碳酸钙片剂，其中选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸的润滑剂仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
12.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
13.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的山梨醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
14.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，4-25% w/w的异麦芽酮糖醇，4-25% w/w的一种或多种甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等，和 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
15.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，10-25% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-15% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 01-0. 001% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
16.根据权利要求12-15中任何一项的碳酸钙片剂，其中硬脂酸镁、硬脂酸钙、和/或硬脂酸的含量仅存在于片剂的最外面(外部的)表面上。
17.根据权利要求12-16中任何一项的碳酸钙片剂，其通过如权利要求1-9中任何一项所述的方法制备。
18.制备包含至少70%w/w的碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)对a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇的粘合糖醇、以及c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇的非粘合糖醇进行滚压，以获得滚压颗粒， )在混合器中混合润滑剂和任选的一种或多种所述可药用的赋形剂，和 iii)使用压片机对所述组合物进行压制， 条件是在片剂组合物中山梨醇的浓度不超过10% w/w。
19.通过如权利要求18所述的方法获得的碳酸钙片剂。
20.含有下列物质的碳酸钙片剂 70-75% w/w的碳酸钙，2-10% w/w的一种或多种粘合糖醇， 4-25% w/w的一种或多种非粘合糖醇，2-10% w/w的一种或多种可药用的赋形剂(例如粘合剂、填充剂、添加剂等-不是润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸)，0-2% w/w的一种或多种调味剂、人造甜味剂等， 0. 35% w/w的硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸， 条件是总量相当于100% w/w。
全文摘要
本发明涉及制备包含至少50％w/w碳酸钙的片剂的方法，所述方法包括i)提供包含下列物质的颗粒组合物a)碳酸钙、b)选自山梨醇或异麦芽酮糖醇、或其组合的粘合糖醇、c)选自甘露醇、麦芽糖醇或木糖醇、或其组合的非粘合糖醇，以及ii)使用装备了至少一对冲头和模具的压片机对所述组合物进行压制，其中在用所述颗粒组合物填充模具之前，使用包含选自硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸、或其组合的润滑剂的组合物喷涂所述冲头和模具对。
文档编号A61K33/06GK102215847SQ200980145721
公开日2011年10月12日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者亨里克·拉文·埃格, 佩德·莫尔·奥尔森, 保罗·埃贡·贝特尔森, 托马斯·迪斯泰德 申请人:奈科明制药有限公司
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