包含被疏水性醇的衍生物取代的羧基官能团的多糖的制作方法
专利名称：包含被疏水性醇的衍生物取代的羧基官能团的多糖的制作方法
包含被疏水性醇的衍生物取代的羧基官能团的多糖本发明涉及基于包含羧基官能团的多糖的新型的生物相容性聚合物，其可以是有用的，尤其是对于为了治疗和/或预防目的而给人或给动物施用活性成分(PA)。疏水性醇在药学活性成分的制剂中具有益处，尤其是由于其生物相容性和其疏水特性，这使得能够调节在其上可以嫁接有它们的聚合物的疏水性。它们的生物相容性是极好的，这是鉴于它们在许多生物化学过程中起作用并且在大多数组织中以酯化的形式存在。然而，本领域技术人员已知，将醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上是困难的，因为在多糖的羟基官能团和疏水性醇的羟基官能团之间具有选择性是困难的。在嫁接时，如果不希望运用聚合物的醇的保护/去保护技术，那么聚合物的醇可以与嫁接物的醇进行竞争，并且该次级反应导致聚合物链的交联。因此，迄今还不能将目的疏水性醇例如胆固醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上。Dellacherie等人通过使用α -卤代烷、溴十二烷和溴十八烷的合成方法制备了多糖的酯，即藻酸盐、透明质酸盐(Pelletier，S.等人，Carbohydr. Polym. 2000,43, 343-349)或聚半乳糖醛酸(Dellacherie, Edith 等人，Langmuir 2001，17，1384-1391)的酯。所述酯的合成在于用羧酸四丁基铵取代卤化物。该方法使得能够获得疏水性醇的酯， 但是它限于可以经历亲核取代的烷基卤代衍生物。因此，该方法不能用于嫁接疏水性醇例如胆固醇。此外，这些卤代衍生物具有毒性风险，并因此对于开发药学产品来说并不能安全地使用。其他研究者通过嫁接疏水性酸以代替疏水性醇而绕过了该困难。例如，Nichifor 等人使用胆酸(一种类固醇衍生物)，以用于将其直接嫁接到右旋糖酐的醇上(Niehifor， Marieta等人，Eur. Polym. J. 1999，35，2125-2129)。该方法通过使用具有能够与多糖的醇反应的羧酸的衍生物而绕过了胆固醇的问题。然而，与胆固醇相反，胆酸未被FDA批准用于注射，并且对于包含羧基官能团的多糖不能使用该策略。其他研究者采用了非阴离子多糖以便能够嫁接疏水性醇。例如，Akiyoshi等人将亲核的胆固醇转化为亲电子的衍生物(Biomacromolecules 2007，8，2366-2373)。可以将胆固醇的该亲电子衍生物嫁接到出芽短梗霉聚糖或甘露聚糖(中性多糖)的醇官能团上。对于包含羧基官能团的多糖也不能使用该策略。关于基于右旋糖酐的功能性聚合物的一篇最近的综述(Heinze，Thomas等人，Adv Polym Sci 2006,205,199-291)尤其提及通过疏水性酸进行的修饰，但没有提及通过疏水性醇进行官能化的右旋糖酐。本发明涉及包含羧基官能团的两亲性多糖的新型衍生物，所述羧基官能团被至少一种疏水性醇的衍生物部分地取代。包含羧基官能团的多糖的这些新型衍生物具有良好的生物相容性，并且其疏水性是可容易地调节的，而不改变生物相容性。本发明还涉及使得能够解决上面提及的合成问题的合成方法。该方法使得能够获得包含被疏水性醇(包括例如胆固醇)部分地取代的羧基官能团的多糖。因此，本发明涉及包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F为酰胺官能团，-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团，-R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，并且具有至少一个酸官能团，· Ah为疏水性醇的残基，其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。在一个实施方案中，G为酯官能团。根据本发明，所述包含被疏水性醇部分地取代的羧基官能团的多糖选自通式I的包含羧基官能团的多糖
权利要求
1.包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F 而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， -F为酰胺官能团，-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团， -R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，并且具有至少一个酸官能团， Ah为疏水性醇的残基，其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生，所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
2.根据权利要求1的多糖，其特征在于，它选自通式I的包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被疏水性醇的衍生物取代式I 其中
3.根据前述权利要求中任一项的多糖，其特征在于，所述阴离子多糖天然地携带酸官能团，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
4.根据前述权利要求中任一项的多糖，其特征在于，所述阴离子多糖为通式II的合成阴离子多糖，其从在其上嫁接有至少一个酸官能团的阴离子或非阴离子(中性)天然多糖获得
5.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
6.根据权利要求5的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为右旋糖酐。
7.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
8.根据权利要求7的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
9.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，；3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
10.根据权利要求9的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，；3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为凝乳聚糖。
11.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1, 类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
12.根据权利要求11的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1, 类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为菊粉。
13.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)和(1，3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
14.根据权利要求13的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)和(1，3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为葡聚糖。
15.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)和(1，3)和 (1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
16.根据权利要求15的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)和(1，3)和(1， 2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为甘露聚糖。
17.根据权利要求4至16中任一项的多糖，其特征在于，基团Q选自下列基团
18.根据权利要求1至17中任一项的多糖，其特征在于，基团R选自氨基酸。
19.根据权利要求1至17中任一项的多糖，其特征在于，基团R选自α-氨基酸。
20.根据权利要求19的多糖，其特征在于，所述α-氨基酸选自天然α-氨基酸，包括亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或缬氨酸。
21.根据权利要求1至20中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自脂肪醇。
22.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自由包含4-18个碳的不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
23.根据权利要求1至21中任一项的多糖，其特征在于，所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、丁醇、油醇、羊毛脂。
24.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇为胆固醇。
25.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇为薄荷醇。
26.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自生育酚，优选地α-生育酚。
27.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自携带芳基的醇。
28.根据权利要求27的多糖，其特征在于，所述携带芳基的醇选自苄醇、苯乙醇。
29.根据前述权利要求中任一项的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
30.药物组合物，其包含根据权利要求1至四中任一项的多糖和至少一种活性成分。
31.根据权利要求30的药物组合物，其特征在于，它是通过口服、鼻、阴道、颊途径可施用的。
32.根据权利要求30或31之一的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自蛋白质、 糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。
全文摘要
本发明涉及包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被疏水性醇的衍生物取代。本发明还涉及包含根据本发明的多糖之一和至少一种活性成分的药物组合物。本发明还涉及这样的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。本发明还涉及根据本发明的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
文档编号A61K47/36GK102216334SQ200980146012
公开日2011年10月12日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
发明者G·索拉, O·索拉, R·沙尔韦, R·索拉 申请人:阿道恰公司
包含被疏水性醇的衍生物取代的羧基官能团的多糖本发明涉及基于包含羧基官能团的多糖的新型的生物相容性聚合物，其可以是有用的，尤其是对于为了治疗和/或预防目的而给人或给动物施用活性成分(PA)。疏水性醇在药学活性成分的制剂中具有益处，尤其是由于其生物相容性和其疏水特性，这使得能够调节在其上可以嫁接有它们的聚合物的疏水性。它们的生物相容性是极好的，这是鉴于它们在许多生物化学过程中起作用并且在大多数组织中以酯化的形式存在。然而，本领域技术人员已知，将醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上是困难的，因为在多糖的羟基官能团和疏水性醇的羟基官能团之间具有选择性是困难的。在嫁接时，如果不希望运用聚合物的醇的保护/去保护技术，那么聚合物的醇可以与嫁接物的醇进行竞争，并且该次级反应导致聚合物链的交联。因此，迄今还不能将目的疏水性醇例如胆固醇嫁接到包含羧基官能团的多糖上。Dellacherie等人通过使用α -卤代烷、溴十二烷和溴十八烷的合成方法制备了多糖的酯，即藻酸盐、透明质酸盐(Pelletier，S.等人，Carbohydr. Polym. 2000,43, 343-349)或聚半乳糖醛酸(Dellacherie, Edith 等人，Langmuir 2001，17，1384-1391)的酯。所述酯的合成在于用羧酸四丁基铵取代卤化物。该方法使得能够获得疏水性醇的酯， 但是它限于可以经历亲核取代的烷基卤代衍生物。因此，该方法不能用于嫁接疏水性醇例如胆固醇。此外，这些卤代衍生物具有毒性风险，并因此对于开发药学产品来说并不能安全地使用。其他研究者通过嫁接疏水性酸以代替疏水性醇而绕过了该困难。例如，Nichifor 等人使用胆酸(一种类固醇衍生物)，以用于将其直接嫁接到右旋糖酐的醇上(Niehifor， Marieta等人，Eur. Polym. J. 1999，35，2125-2129)。该方法通过使用具有能够与多糖的醇反应的羧酸的衍生物而绕过了胆固醇的问题。然而，与胆固醇相反，胆酸未被FDA批准用于注射，并且对于包含羧基官能团的多糖不能使用该策略。其他研究者采用了非阴离子多糖以便能够嫁接疏水性醇。例如，Akiyoshi等人将亲核的胆固醇转化为亲电子的衍生物(Biomacromolecules 2007，8，2366-2373)。可以将胆固醇的该亲电子衍生物嫁接到出芽短梗霉聚糖或甘露聚糖(中性多糖)的醇官能团上。对于包含羧基官能团的多糖也不能使用该策略。关于基于右旋糖酐的功能性聚合物的一篇最近的综述(Heinze，Thomas等人，Adv Polym Sci 2006,205,199-291)尤其提及通过疏水性酸进行的修饰，但没有提及通过疏水性醇进行官能化的右旋糖酐。本发明涉及包含羧基官能团的两亲性多糖的新型衍生物，所述羧基官能团被至少一种疏水性醇的衍生物部分地取代。包含羧基官能团的多糖的这些新型衍生物具有良好的生物相容性，并且其疏水性是可容易地调节的，而不改变生物相容性。本发明还涉及使得能够解决上面提及的合成问题的合成方法。该方法使得能够获得包含被疏水性醇(包括例如胆固醇)部分地取代的羧基官能团的多糖。因此，本发明涉及包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述疏水性醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+，-F为酰胺官能团，-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团，-R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，并且具有至少一个酸官能团，· Ah为疏水性醇的残基，其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生， 所述包含羧基官能团的多糖在中性pH下是两亲性的。在一个实施方案中，G为酯官能团。根据本发明，所述包含被疏水性醇部分地取代的羧基官能团的多糖选自通式I的包含羧基官能团的多糖
权利要求
1.包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被标注为Ah的疏水性醇的衍生物取代 所述醇(Ah)通过偶联臂R而嫁接或连接至该阴离子多糖，所述偶联臂通过官能团F 而与该阴离子多糖相连接，所述官能团F由于连接臂R的胺官能团和该阴离子多糖的羧基官能团之间的偶联而产生，并且所述偶联臂通过官能团G而与所述疏水性醇相连接，所述官能团G由于所述偶联臂的羧基、异氰酸酯、硫代酸或醇官能团和所述疏水性醇的官能团之间的偶联而产生，该阴离子多糖的未取代的羧基官能团以阳离子的羧酸盐形式存在，所述阳离子优选地为碱金属阳离子，例如Na+或K+， -F为酰胺官能团，-G为酯官能团、硫酯官能团、碳酸酯官能团、氨基甲酸酯官能团， -R为包含1-18个碳的链，其任选地是支化的和/或不饱和的，任选地包含一个或多个杂原子，例如0、N或/和S，并且具有至少一个酸官能团， Ah为疏水性醇的残基，其从该疏水性醇的羟基官能团和由基团R所携带的至少一个亲电子官能团之间的偶联而产生，所述包含羧基官能团的多糖在中性PH下是两亲性的。
2.根据权利要求1的多糖，其特征在于，它选自通式I的包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被疏水性醇的衍生物取代式I 其中
3.根据前述权利要求中任一项的多糖，其特征在于，所述阴离子多糖天然地携带酸官能团，并且选自藻酸盐、乙酰透明质酸、聚半乳糖醛酸。
4.根据前述权利要求中任一项的多糖，其特征在于，所述阴离子多糖为通式II的合成阴离子多糖，其从在其上嫁接有至少一个酸官能团的阴离子或非阴离子(中性)天然多糖获得
5.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
6.根据权利要求5的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，6)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为右旋糖酐。
7.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
8.根据权利要求7的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖选自出芽短梗霉聚糖、藻酸盐、乙酰透明质酸、木聚糖、聚半乳糖醛酸或水溶性纤维素。
9.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，；3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
10.根据权利要求9的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，；3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为凝乳聚糖。
11.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1, 类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
12.根据权利要求11的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1, 类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为菊粉。
13.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)和(1，3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
14.根据权利要求13的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)和(1，3)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为葡聚糖。
15.根据权利要求4的多糖，其特征在于，所述多糖占多数地由通过(1，4)和(1，3)和 (1,2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成。
16.根据权利要求15的多糖，其特征在于，所述占多数地由通过(1，4)和(1，3)和(1， 2)类型的糖苷键相连接的糖苷单体构成的多糖为甘露聚糖。
17.根据权利要求4至16中任一项的多糖，其特征在于，基团Q选自下列基团
18.根据权利要求1至17中任一项的多糖，其特征在于，基团R选自氨基酸。
19.根据权利要求1至17中任一项的多糖，其特征在于，基团R选自α-氨基酸。
20.根据权利要求19的多糖，其特征在于，所述α-氨基酸选自天然α-氨基酸，包括亮氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或缬氨酸。
21.根据权利要求1至20中任一项的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自脂肪醇。
22.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自由包含4-18个碳的不饱和或饱和的烷基链构成的醇。
23.根据权利要求1至21中任一项的多糖，其特征在于，所述脂肪醇选自肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇、丁醇、油醇、羊毛脂。
24.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇为胆固醇。
25.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇为薄荷醇。
26.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自生育酚，优选地α-生育酚。
27.根据权利要求21的多糖，其特征在于，所述疏水性醇选自携带芳基的醇。
28.根据权利要求27的多糖，其特征在于，所述携带芳基的醇选自苄醇、苯乙醇。
29.根据前述权利要求中任一项的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
30.药物组合物，其包含根据权利要求1至四中任一项的多糖和至少一种活性成分。
31.根据权利要求30的药物组合物，其特征在于，它是通过口服、鼻、阴道、颊途径可施用的。
32.根据权利要求30或31之一的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自蛋白质、 糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。
全文摘要
本发明涉及包含羧基官能团的多糖，所述羧基官能团中至少一个被疏水性醇的衍生物取代。本发明还涉及包含根据本发明的多糖之一和至少一种活性成分的药物组合物。本发明还涉及这样的药物组合物，其特征在于，所述活性成分选自蛋白质、糖蛋白、肽和非肽治疗性分子。本发明还涉及根据本发明的经官能化的多糖在制备前面所描述的药物组合物中的用途。
文档编号A61K47/36GK102216334SQ200980146012
公开日2011年10月12日 申请日期2009年10月6日 优先权日2008年10月6日
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