用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1α和p300/CBP之间的相互作用的制作方法
专利名称：用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1α和p300/CBP之间的相互作用的制作方法
用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1 α和p300/CBP之间的相
互作用交叉引用本申请要求于2008年9月18日提交的美国临时专利申请第61/098，19号的优先权，该专利申请以引入的方式并入本文。关于联邦政府资助研究的申明本发明在政府支持下完成，授权号GM073943，其由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予。政府在本发明中享有某些权利。
背景技术：
HIF-I α -共活化因子反应物在调节VEGF转录中的作用共活化因子蛋白(coactivator protein)p300 (或同源CREB结合蛋白，CBP)的半胱氨酸-组氨酸富1结构域(〃 CHI")与缺氧诱导因子Ia (〃 HIF-I α “ ) (Freedman 等， “Structural Basis for Recruitment of CBP/p300by Hypoxia-inducible Factor-Ια，" Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 99:5367-72(2002) ；Dames 等，"Structural Basis for HIF-I α /CBP Recognition in the Cellular Hypoxic Response, " Proc. Nat ' 1 Acad. Sci. USA 99 :5271-6 (2002))的相互作用介导了缺氧诱导基因的反式激活(Hirota & Semenza, “ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit.Rev. Oncol. Hematol. 59 :15-26(2006) ；Semenza, " Targeting HIF-I for Cancer Therapy, “ Nat. Rev. Cancer 3:721-32(2003))。如图 1A-C 所示， 缺氧诱导基因是血管生成和癌症转移的重要的促成因素(Orourke等〃 Identification of Hypoxically Inducible mRNAs in HeLa Cells Using Differential-display PCR, “ Eu. J Biochem. 241 :403-10(1996) ； I van 等，“HIF α Targeted for VHL-mediated Destruction by Proline Hydroxylation Implications for O2 Sensing, " Science 292 :464-8(2001)).如图2所示，在含氧量正常的情况下，HIF-I的α -亚基在脯氨酸残基 302和564处由脯氨酸羟化酶相继羟化，之后泛素化，再通过泛素-蛋白体系统降解。该过程由 Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白介导(Kaelin，“ Molecular Basis of the VHL Hereditary Cancer Syndrome, “ Nat. Rev. Cancer 2 :673-82 (2002))，负责控制 HIF-1 α 的水平，从而控制对缺氧的转录反应(Maxwell等，"The Tumour Suppressor Protein VHL Targets Hypoxia-inducible Factors for Oxygen-dependent Proteolysis, " Nature 399 :271-5 (1999))。在缺氧条件下，HIF-I α不再发生破坏，并从而累积。HIF-I α与其组成性表达的结合配偶体，即芳香烃受体核转位蛋白(“ARNT“)发生异源二聚化，导致与同源缺氧反应元件(“HRE〃 )的结合(Forsythe 等，"Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1, " Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13 (1996))。如图2所示，在缺氧条件下，天门冬酰胺803上的第三个羟化调节位点也受到了抑制(Lando 等，〃 FIH-I is an Asparaginyl Hydroxylase Enzyme That Regulates the Transcriptional Activity of Hypoxia-inducible Factor, " Genes &Develop. 16 1466-71 Q002))，使得与引发缺氧诱导基因过度表达的p300/CBP共活化因子结合。其中这些基因是编码生成血管的肽的基因，例如血管内皮生长因子(“VEGF“)和 VEGF受体VEGFR-I (Flt-I)和VEGFR-2 (KDR/Flk_l)以及能量代谢变化中所涉及的蛋白， 例如葡萄糖转运蛋白GLUTl和GLUT3、以及己糖激酶1和2(R)rsythe等，“Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1， “ Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13(1996) ;0kino 等， “Hypoxia-inducible Mammalian Gene Expression Analyzed in Vivo at a TATA-driven Promoter and at an Initiator-driven Promoter, “ J Biol. Chem. 273 :23837-43(1998)) 用于调节缺氧诱导转录的环二硫二酮哌嗪(Epidithiodiketopiperazine)真菌代谢物由于HIF-I α C-TAD与转录共活化因子p300/CBP的相互作用是转录反应中显著扩增的一个步骤，设计蛋白配体对该步骤进行干扰是一种有效的抑制肿瘤有氧酵解和血管生成(即形成新的血管)的方法(Hirota & kmenza，“ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit. Rev. Oncol. Hematol. 59 15-26(2006) ；Ramanathan 等， "Perturbational Profiling of a Cell-line Model of Tumorigenesis by Using Metabolic Measurements, " Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 102:5992-7(2005) ；Underiner “ Development of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) Kinase Inhibitors as Anti-angiogenic Agents in Cancer Therapy, “ Curr· Med. Chem. 11 :73145 (2004)) 尽管 HIF-1 α C-TAD 与 p300/CBP 的接触
表面很大.(3393 Λ2),对该蛋白-蛋白相互作用的抑制并不需要直接进行干扰。作为替代，诱导结合配偶体(P300/CBP)中的一个发生结构变化足以干扰复合(Kimg等，“Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia—inducible Factor Pathway, “ Cancer Cell 6:33-43(2004))。在过去，尽管已经证明了使用小分子抑制核蛋白-蛋白相互作用是困难的 (Arkin & Wells, “ Small-molecule Inhibitors of Protein-Protein Interactions Progressing Towards the Dream， ” Nat. Rev. Drug Discov. 3 :301-17(2004))，最近筛选的高亲和力蛋白配体已经获得了一些显著的成就(Kimg等，“Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia-inducible Factor Pathway，" Cancer Cell 6:33-43(2004) ；Issaeva等，"Small Molecule RITA Binds to p53，Blocks p53_HDM_2 Interaction and Activates p53 Function in Tumors， “ Nat. Med. 10 :1321-8(2004) ；Lepourcelet 等， “Small-molecule Antagonists of the Oncogenic Tcf/β -Catenin Protein Complex, 〃 Cancer Cell 5 :91-102 (2004)； Vassilev 等， “In Vivo Activation of the p53 Pathway by Small-molecule Antagonists of MDM2， “ Science 303 :844-8(2004) ；Grasberger “ Discovery and Cocrystal Structure of Benzodiazepinedione HDM2 Antagonists That Activate p53 in Cells，“ J Med. Chem. 48 :909-12 (2005) ;Ding 等，“Structure-based Design of Potent Non-peptide MDM2 Inhibitors, “ J Am. Chem. Soc. 127 :10130-1 (2005) ；Berg 等，“Small-molecule Antagonists of Myc/Max Dimerization Inhibit Myc-induced Transformation of Chicken Embryo Fibroblasts，“ Proc. Natr 1 Acad. Sci. USA 99:3830-5 (2002) ；De Munari 等的国际专利公开 No. WO 2006/066775)。毛壳素 1 (Hauser 等， “Isolation and Structure Elucidation of Chaetocin, " Helv. Chirm. Acta 53(5) :1061-73(1970))(如图 3A 所示)和毛壳菌素 2 (Waksman & Bugie, “ Chaetomin, a New Antibiotic Substance Produced by Chaetomium Cochliodes I.Formation and Properties, “ J. Bacteriol. 48 :527-30(1944))(如图 3B 所示)这两种小分子已经被证明可以抑制HIF-I α C-TAD和p300/CBP的相互作用，以及降低缺氧诱导的转录，尽管对该抑制的精确的机理仍然不清楚(Kung 等，〃 Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia-inducible Factor Pathway, " Cancer Cell 6 33-43(2004))。尽管已经得到了令人鼓舞的最初的报道，但是由于1和2在引起了试验动物的凝固性坏死、贫血和白细胞增多，因此仍然需要设计HIF-I通路的抑制剂。识别其它无副作用或较低副作用的HIF-I通路抑制剂将是期望的。本发明旨在克服了本领域的这些和其它缺陷。发明概述在一方面，本发明提供了一种具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子Ia的C-端反式激活结构域的螺旋α A或螺旋α B的序列。在一个实施方式中，所述肽为式I的肽
权利要求
1.具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子1 α的C-端反式激活结构域的螺旋α A或螺旋α B的序列。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽是式I的肽
3.根据权利要求2所述的肽，其中(I)A1 是 Thr ;Α2 是 Ser 或 Ala ；A3 是 Tyr 或 Ala ；并且 A4 包含式=X1X2X3X4X5X6X7,其中 X1 是 Asp 或 Asn ；X2 是 Val、Cys 或 Ala ；X3 是 Glu 或 Gln ；X4 是 Val 或 Tyr ；X5 是 Asn 或 Arg ；X6 是Ala ；并且X7是Arg或不存在；或者(Ii)A1和A2独立地为Glu或Gln ；A3是Leu ；并且A4包含式LRX8LX9，其中L是Leu ；R 是 Arg ；X8 是 Ala 或 Tyr ；并且 X9 是 Asp 或 Asn。
4.根据权利要求2所述的肽，其中所述肽选自以及
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽模拟低氧诱导因子Ia的C-端反式激活结构域的至少残基796-804或残基816-823。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、2、3、4或5的肽和可药用载体。
7.一种减少细胞中基因转录的方法，其中所述基因的转录是通过低氧诱导因子Ia和 CREB-结合蛋白和/或p300的反应介导的，所述方法包括使所述细胞在有效减少所述基因转录的条件下与根据权利要求1的肽接触。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述基因选自腺苷酸激酶3、醛缩酶A、醛缩酶 C、烯醇酶1、葡萄糖转运蛋白1、葡萄糖转运蛋白3、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、己糖激酶1、己糖激酶2、胰岛素样生长因子2、IGF结合蛋白1、IGF结合蛋白3、乳酸脱氢酶A、磷酸甘油酸酯激酶1、丙酮酸激酶Μ、p21、转化生长因子β 3、血浆铜蓝蛋白、促红细胞生成素、铁传递蛋白、铁传递蛋白受体、a IB-肾上腺素能受体、肾上腺髓质素、内皮素-1、血红素加氧酶 1、一氧化氮合酶2、纤溶酶原激活物抑制剂1、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体 FLT-1、血管内皮生长因子受体KDR/Flk-Ι和p35slrg。
9.一种方法，在需要该方法的受试者中治疗或预防由低氧诱导因子Ia和CREB-结合蛋白和/或P300的反应介导的病症，所述方法包括在有效治疗或预防所述病症的条件下给予受试者根据权利要求1、2、3、4或5的肽。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症选自视网膜缺血、肺动脉高压、宫内胎儿生长迟缓、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和癌症。
11.一种减少或防止组织中血管生成的方法，所述方法包括使所述组织在有效减少或防止组织中血管生成的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法在体内实施。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组织是肿瘤。
14.一种诱导细胞中细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞在有效诱导所述细胞的细胞凋亡的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
15.一种降低细胞存活率和/或增殖的方法，所述方法包括使所述细胞在有效降低所述细胞存活率和/或增殖的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细胞是癌细胞或者包含在含有癌细胞的组织的血管内皮中。
17.一种识别CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体的方法，所述方法包括提供根据权利要求1、2、3、4或5的肽；用测试试剂与所述肽接触；以及检测所述测试试剂是否选择性地与所述肽结合，其中选择性地与所述肽结合的测试试剂被识别为CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体。
18.根据权利要求1、2、3、4或5所述的肽，其中m和η为1；或m为1和η为2 ；或m为 2禾口 η为1 ；或m和η均为2。
全文摘要
本发明涉及具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，并且该肽包含模拟HIF-1α的C-端反式激活结构域的至少一部分的序列。本发明还公开了含有这些肽的药物组合物和使用这些肽的方法，例如减少基因转录、治疗或预防由HIF-1α和CREB-结合蛋白和/或p300的反应介导的病症、减少或防止组织内血管生成、诱导细胞凋亡、降低细胞存活率和/或增殖以及识别CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体。
文档编号A61K38/08GK102216322SQ200980146121
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者B·奥伦宇克, K·M·布洛克, L·亨切, P·阿罗拉, R·N·查普曼 申请人:亚利桑那董事会代表亚利桑那大学, 纽约大学
用基于氢键替代的螺旋抑制HIF-1 α和p300/CBP之间的相
互作用交叉引用本申请要求于2008年9月18日提交的美国临时专利申请第61/098，19号的优先权，该专利申请以引入的方式并入本文。关于联邦政府资助研究的申明本发明在政府支持下完成，授权号GM073943，其由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予。政府在本发明中享有某些权利。
背景技术：
HIF-I α -共活化因子反应物在调节VEGF转录中的作用共活化因子蛋白(coactivator protein)p300 (或同源CREB结合蛋白，CBP)的半胱氨酸-组氨酸富1结构域(〃 CHI")与缺氧诱导因子Ia (〃 HIF-I α “ ) (Freedman 等， “Structural Basis for Recruitment of CBP/p300by Hypoxia-inducible Factor-Ια，" Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 99:5367-72(2002) ；Dames 等，"Structural Basis for HIF-I α /CBP Recognition in the Cellular Hypoxic Response, " Proc. Nat ' 1 Acad. Sci. USA 99 :5271-6 (2002))的相互作用介导了缺氧诱导基因的反式激活(Hirota & Semenza, “ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit.Rev. Oncol. Hematol. 59 :15-26(2006) ；Semenza, " Targeting HIF-I for Cancer Therapy, “ Nat. Rev. Cancer 3:721-32(2003))。如图 1A-C 所示， 缺氧诱导基因是血管生成和癌症转移的重要的促成因素(Orourke等〃 Identification of Hypoxically Inducible mRNAs in HeLa Cells Using Differential-display PCR, “ Eu. J Biochem. 241 :403-10(1996) ； I van 等，“HIF α Targeted for VHL-mediated Destruction by Proline Hydroxylation Implications for O2 Sensing, " Science 292 :464-8(2001)).如图2所示，在含氧量正常的情况下，HIF-I的α -亚基在脯氨酸残基 302和564处由脯氨酸羟化酶相继羟化，之后泛素化，再通过泛素-蛋白体系统降解。该过程由 Von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白介导(Kaelin，“ Molecular Basis of the VHL Hereditary Cancer Syndrome, “ Nat. Rev. Cancer 2 :673-82 (2002))，负责控制 HIF-1 α 的水平，从而控制对缺氧的转录反应(Maxwell等，"The Tumour Suppressor Protein VHL Targets Hypoxia-inducible Factors for Oxygen-dependent Proteolysis, " Nature 399 :271-5 (1999))。在缺氧条件下，HIF-I α不再发生破坏，并从而累积。HIF-I α与其组成性表达的结合配偶体，即芳香烃受体核转位蛋白(“ARNT“)发生异源二聚化，导致与同源缺氧反应元件(“HRE〃 )的结合(Forsythe 等，"Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1, " Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13 (1996))。如图2所示，在缺氧条件下，天门冬酰胺803上的第三个羟化调节位点也受到了抑制(Lando 等，〃 FIH-I is an Asparaginyl Hydroxylase Enzyme That Regulates the Transcriptional Activity of Hypoxia-inducible Factor, " Genes &Develop. 16 1466-71 Q002))，使得与引发缺氧诱导基因过度表达的p300/CBP共活化因子结合。其中这些基因是编码生成血管的肽的基因，例如血管内皮生长因子(“VEGF“)和 VEGF受体VEGFR-I (Flt-I)和VEGFR-2 (KDR/Flk_l)以及能量代谢变化中所涉及的蛋白， 例如葡萄糖转运蛋白GLUTl和GLUT3、以及己糖激酶1和2(R)rsythe等，“Activation of Vascular Endothelial Growth Factor Gene Transcription by Hypoxia-inducible Factor 1， “ Mol. Cell. Biol. 16 :4604-13(1996) ;0kino 等， “Hypoxia-inducible Mammalian Gene Expression Analyzed in Vivo at a TATA-driven Promoter and at an Initiator-driven Promoter, “ J Biol. Chem. 273 :23837-43(1998)) 用于调节缺氧诱导转录的环二硫二酮哌嗪(Epidithiodiketopiperazine)真菌代谢物由于HIF-I α C-TAD与转录共活化因子p300/CBP的相互作用是转录反应中显著扩增的一个步骤，设计蛋白配体对该步骤进行干扰是一种有效的抑制肿瘤有氧酵解和血管生成(即形成新的血管)的方法(Hirota & kmenza，“ Regulation of Angiogenesis by Hypoxia-inducible Factor 1, " Crit. Rev. Oncol. Hematol. 59 15-26(2006) ；Ramanathan 等， "Perturbational Profiling of a Cell-line Model of Tumorigenesis by Using Metabolic Measurements, " Proc. Nat' 1 Acad. Sci. USA 102:5992-7(2005) ；Underiner “ Development of Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR) Kinase Inhibitors as Anti-angiogenic Agents in Cancer Therapy, “ Curr· Med. Chem. 11 :73145 (2004)) 尽管 HIF-1 α C-TAD 与 p300/CBP 的接触
表面很大.(3393 Λ2),对该蛋白-蛋白相互作用的抑制并不需要直接进行干扰。作为替代，诱导结合配偶体(P300/CBP)中的一个发生结构变化足以干扰复合(Kimg等，“Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia—inducible Factor Pathway, “ Cancer Cell 6:33-43(2004))。在过去，尽管已经证明了使用小分子抑制核蛋白-蛋白相互作用是困难的 (Arkin & Wells, “ Small-molecule Inhibitors of Protein-Protein Interactions Progressing Towards the Dream， ” Nat. Rev. Drug Discov. 3 :301-17(2004))，最近筛选的高亲和力蛋白配体已经获得了一些显著的成就(Kimg等，“Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia-inducible Factor Pathway，" Cancer Cell 6:33-43(2004) ；Issaeva等，"Small Molecule RITA Binds to p53，Blocks p53_HDM_2 Interaction and Activates p53 Function in Tumors， “ Nat. Med. 10 :1321-8(2004) ；Lepourcelet 等， “Small-molecule Antagonists of the Oncogenic Tcf/β -Catenin Protein Complex, 〃 Cancer Cell 5 :91-102 (2004)； Vassilev 等， “In Vivo Activation of the p53 Pathway by Small-molecule Antagonists of MDM2， “ Science 303 :844-8(2004) ；Grasberger “ Discovery and Cocrystal Structure of Benzodiazepinedione HDM2 Antagonists That Activate p53 in Cells，“ J Med. Chem. 48 :909-12 (2005) ;Ding 等，“Structure-based Design of Potent Non-peptide MDM2 Inhibitors, “ J Am. Chem. Soc. 127 :10130-1 (2005) ；Berg 等，“Small-molecule Antagonists of Myc/Max Dimerization Inhibit Myc-induced Transformation of Chicken Embryo Fibroblasts，“ Proc. Natr 1 Acad. Sci. USA 99:3830-5 (2002) ；De Munari 等的国际专利公开 No. WO 2006/066775)。毛壳素 1 (Hauser 等， “Isolation and Structure Elucidation of Chaetocin, " Helv. Chirm. Acta 53(5) :1061-73(1970))(如图 3A 所示)和毛壳菌素 2 (Waksman & Bugie, “ Chaetomin, a New Antibiotic Substance Produced by Chaetomium Cochliodes I.Formation and Properties, “ J. Bacteriol. 48 :527-30(1944))(如图 3B 所示)这两种小分子已经被证明可以抑制HIF-I α C-TAD和p300/CBP的相互作用，以及降低缺氧诱导的转录，尽管对该抑制的精确的机理仍然不清楚(Kung 等，〃 Small Molecule Blockade of Transcriptional Coactivation of the Hypoxia-inducible Factor Pathway, " Cancer Cell 6 33-43(2004))。尽管已经得到了令人鼓舞的最初的报道，但是由于1和2在引起了试验动物的凝固性坏死、贫血和白细胞增多，因此仍然需要设计HIF-I通路的抑制剂。识别其它无副作用或较低副作用的HIF-I通路抑制剂将是期望的。本发明旨在克服了本领域的这些和其它缺陷。发明概述在一方面，本发明提供了一种具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子Ia的C-端反式激活结构域的螺旋α A或螺旋α B的序列。在一个实施方式中，所述肽为式I的肽
权利要求
1.具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，其中所述肽包含模拟低氧诱导因子1 α的C-端反式激活结构域的螺旋α A或螺旋α B的序列。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽是式I的肽
3.根据权利要求2所述的肽，其中(I)A1 是 Thr ;Α2 是 Ser 或 Ala ；A3 是 Tyr 或 Ala ；并且 A4 包含式=X1X2X3X4X5X6X7,其中 X1 是 Asp 或 Asn ；X2 是 Val、Cys 或 Ala ；X3 是 Glu 或 Gln ；X4 是 Val 或 Tyr ；X5 是 Asn 或 Arg ；X6 是Ala ；并且X7是Arg或不存在；或者(Ii)A1和A2独立地为Glu或Gln ；A3是Leu ；并且A4包含式LRX8LX9，其中L是Leu ；R 是 Arg ；X8 是 Ala 或 Tyr ；并且 X9 是 Asp 或 Asn。
4.根据权利要求2所述的肽，其中所述肽选自以及
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述肽模拟低氧诱导因子Ia的C-端反式激活结构域的至少残基796-804或残基816-823。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、2、3、4或5的肽和可药用载体。
7.一种减少细胞中基因转录的方法，其中所述基因的转录是通过低氧诱导因子Ia和 CREB-结合蛋白和/或p300的反应介导的，所述方法包括使所述细胞在有效减少所述基因转录的条件下与根据权利要求1的肽接触。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述基因选自腺苷酸激酶3、醛缩酶A、醛缩酶 C、烯醇酶1、葡萄糖转运蛋白1、葡萄糖转运蛋白3、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、己糖激酶1、己糖激酶2、胰岛素样生长因子2、IGF结合蛋白1、IGF结合蛋白3、乳酸脱氢酶A、磷酸甘油酸酯激酶1、丙酮酸激酶Μ、p21、转化生长因子β 3、血浆铜蓝蛋白、促红细胞生成素、铁传递蛋白、铁传递蛋白受体、a IB-肾上腺素能受体、肾上腺髓质素、内皮素-1、血红素加氧酶 1、一氧化氮合酶2、纤溶酶原激活物抑制剂1、血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体 FLT-1、血管内皮生长因子受体KDR/Flk-Ι和p35slrg。
9.一种方法，在需要该方法的受试者中治疗或预防由低氧诱导因子Ia和CREB-结合蛋白和/或P300的反应介导的病症，所述方法包括在有效治疗或预防所述病症的条件下给予受试者根据权利要求1、2、3、4或5的肽。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述病症选自视网膜缺血、肺动脉高压、宫内胎儿生长迟缓、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和癌症。
11.一种减少或防止组织中血管生成的方法，所述方法包括使所述组织在有效减少或防止组织中血管生成的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法在体内实施。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述组织是肿瘤。
14.一种诱导细胞中细胞凋亡的方法，所述方法包括使所述细胞在有效诱导所述细胞的细胞凋亡的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
15.一种降低细胞存活率和/或增殖的方法，所述方法包括使所述细胞在有效降低所述细胞存活率和/或增殖的条件下与权利要求1、2、3、4或5的肽接触。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述细胞是癌细胞或者包含在含有癌细胞的组织的血管内皮中。
17.一种识别CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体的方法，所述方法包括提供根据权利要求1、2、3、4或5的肽；用测试试剂与所述肽接触；以及检测所述测试试剂是否选择性地与所述肽结合，其中选择性地与所述肽结合的测试试剂被识别为CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体。
18.根据权利要求1、2、3、4或5所述的肽，其中m和η为1；或m为1和η为2 ；或m为 2禾口 η为1 ；或m和η均为2。
全文摘要
本发明涉及具有一个或多个稳定、内部约束的α-螺旋的肽，并且该肽包含模拟HIF-1α的C-端反式激活结构域的至少一部分的序列。本发明还公开了含有这些肽的药物组合物和使用这些肽的方法，例如减少基因转录、治疗或预防由HIF-1α和CREB-结合蛋白和/或p300的反应介导的病症、减少或防止组织内血管生成、诱导细胞凋亡、降低细胞存活率和/或增殖以及识别CREB-结合蛋白和/或p300的潜在配体。
文档编号A61K38/08GK102216322SQ200980146121
公开日2011年10月12日 申请日期2009年9月18日 优先权日2008年9月18日
发明者B·奥伦宇克, K·M·布洛克, L·亨切, P·阿罗拉, R·N·查普曼 申请人:亚利桑那董事会代表亚利桑那大学, 纽约大学
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