吡唑并吡啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
专利名称：吡唑并吡啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
技术领域：
本发明一般性地涉及具有抗癌活性或者抗炎作用的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或者治疗的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或者Pi:3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域 (lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 与膜 PIP3 的结合引起 Akt 向质膜的易位，使得Akt与PDKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDKl在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer 2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83 :41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，ρΙΙΟα (α) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。
PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂 (cytotoxic agent)的抗药性(Garcia-Echeverria等人(2008) Oncogene 27 :5511-5526)。 已经报道了 PI3 激酶抑制剂(Folkes 等人(2008) Jour. Med. Chem. 51 :5522-5532 ；Belvin 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 15, Abstract 4004 ；Folkes 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 14, Abstract LB-146 ;Friedman 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 14,Abstract LB-110 ；Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US6703414 ； WO 97/15658 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；W02006/046040 ；WO 2007/042806 ； WO 2007/042810 ；WO 2004/017950 ；US2004/092561 ；WO 2004/007491 ；WO 2004/006916 ； WO 2003/037886 ；US2003/149074 ；WO 2003/035618 ；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ； EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)，包括 ρ110 α 结合活性(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665)。
发明内容
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的吡唑并[3，4_b]吡啶化合物，更具体地具有PI3激酶抑制活性的化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或者过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症诸如癌症或者炎症相关病症诸如类风湿性关节炎。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。本发明还涉及使用式I的吡唑并[3，4_b]吡啶化合物对哺乳动物细胞、器官或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或者治疗的方法。式I的化合物包括
权利要求
1.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R1为H或者CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R2为CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、批咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
6.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
7.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
8.权利要求1的化合物，其中R: 芳基，其选自 为稠合的二环C4-C2tl杂环基或者稠合的二环C1-C2tl杂
9.权利要求1的化合物，其中R3选自
10.权利要求1的化合物，其中R3为稠合的二环C4-C2tl杂环基或者稠合的二环C1-C2tl杂芳基，其选自
11.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
12.权利要求11的化合物，其中R2为CH3。
13.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲哚-4-基。
14.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的嘧啶-5-基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的C6-C2tl芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4为-ORltl,其中Rki为任选取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中所述苯基取代有一个或者多个基团，所述基团独立选自-OCH3>-SO2CH3^-SO2NH2,-NHS02CH3>-CH20CH3>-CN,-C( = 0)NH2、_C( = 0)NHCH3>-NHC(= 0) CH3> -CF3> —OH、-CH3 禾口 —Cl。
19.权利要求1的化合物，其中R4为-ORltl,其中Rki为任选取代的C1-C12烷基。
20.权利要求1的化合物，其中R4为-0(C1-C12亚烷基)-(C2-C2tl杂环基)、-0 (C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)或者-ο (C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)。
21.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rw为H、C「C12烷基、C2-C8烯基或者 C2-C8炔基；且R13为任选取代的苯基。
22.权利要求1的化合物，其中R4为-NR10(C1-C12烷基)NR1QR13、-NR10(C1-C12烷基)ORiq 或者-NRiq (C1-C12 烷基)C ( = 0) NR10R130
23.权利要求1的化合物，其中R4为-NRltlR13,其中R10和R13与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或者4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
24.权利要求1的化合物，选自6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-丙基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；7-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-IH-吲唑-3-胺；4-O，6-二甲基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 6-(1H-吲唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 4-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基氧基)苯甲酰胺； 6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基)-N-甲基苯甲酰胺；Ν-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)甲磺酰胺；3-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基氨基)-2，2-2甲基丙-ι-醇；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-胺；6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3， 4-b]吡啶；6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3， 4-b]吡啶；5-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)吡啶-2-醇；4-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)吡啶-2-醇；和7-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯并[d] 异噁唑-3-胺。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1或者M的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或者赋形剂。
26.权利要求25的药物组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物化疗药物、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
27.一种治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或者M的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤或者白血病。
29.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1或者M的化合物与药用载体混合ο
30.权利要求1或者M的化合物在制备用于预防或者治疗癌症的药物中的用途。
31.权利要求1或者M的化合物在治疗癌症中的用途。
32.抑制或者调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括将所述脂质激酶与有效抑制量的权利要求1或者M的化合物接触。
33.权利要求32的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
34.权利要求33的方法，其中所述PII为pllOα亚单元。
35.抑制或者调节哺乳动物中脂质激酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或者M的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
37.用于治疗PII介导的病症的试剂盒，其包含a)包含权利要求1或者M的化合物的第一种药物组合物；以及b)使用说明。
38.一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐与包含单环杂芳基、稠合的二环杂环基或者稠合的二环杂芳基的硼酸酯化合物反应，由此形成式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐，式II的化合物
全文摘要
式I的化合物并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗病症，诸如由脂质激酶介导的癌症或者炎症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或者治疗的方法。
文档编号A61P35/00GK102224152SQ200980146318
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月19日 优先权日2008年11月20日
发明者N.C.万, 丹尼尔.P.苏瑟琳, 伊里纳.S.查科里, 史蒂文.斯塔本, 朱炳炎, 王淑梅, 蒂姆.赫夫龙, 詹纳弗.多特森, 阿兰.G.奥利维罗, 阿德里安.J.福尔克斯 申请人:健泰科生物技术公司, 霍夫曼 拉罗奇有限公司
技术领域：
本发明一般性地涉及具有抗癌活性或者抗炎作用的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶活性的化合物。本发明还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或者治疗的方法。
背景技术：
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。经由3'-磷酸化磷酸肌醇(3' -phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999) J. Biol Chem，274 :8347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或者Pi:3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3'-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992) Trends Cell Biol 2:358-60)。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在磷酸肌醇的肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase) (Whitman 等人(1988)Nature，332 :664)。由 PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域 (lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1 (phosphoinositide-d印endent kinase_l，PDKl))。Akt 与膜 PIP3 的结合引起 Akt 向质膜的易位，使得Akt与PDKl接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶 (tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDKl在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人Q002) Nature Rev. Cancer 2 :489 ； Phillips 等人(1998)Cancer 83 :41)。癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，ρΙΙΟα (α) (US 5824492 ；US 5846824 ；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32 :393-396 ；Patel 等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA ；Ahmadi K and Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J, Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。
PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂 (cytotoxic agent)的抗药性(Garcia-Echeverria等人(2008) Oncogene 27 :5511-5526)。 已经报道了 PI3 激酶抑制剂(Folkes 等人(2008) Jour. Med. Chem. 51 :5522-5532 ；Belvin 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 15, Abstract 4004 ；Folkes 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 14, Abstract LB-146 ;Friedman 等人，American Association for Cancer Research Annual Meeting 2008,99th :April 14,Abstract LB-110 ；Yaguchi 等人(2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8) :545-556 ；US 7173029 ；US 7037915 ；US 6608056 ；US 6608053 ；US 6838457 ；US 6770641 ；US 6653320 ；US 6403588 ；US6703414 ； WO 97/15658 ；WO 2006/046031 ；WO 2006/046035 ；W02006/046040 ；WO 2007/042806 ； WO 2007/042810 ；WO 2004/017950 ；US2004/092561 ；WO 2004/007491 ；WO 2004/006916 ； WO 2003/037886 ；US2003/149074 ；WO 2003/035618 ；WO 2003/034997 ；US 2003/158212 ； EP1417976 ；US 2004/053946 JP 2001247477 JP 08175990 JP 08176070)，包括 ρ110 α 结合活性(US 2008/0207611 ；US 2008/0039459 ；US 2008/0076768 ；US 2008/0269210 ；US 2008/0242665)。
发明内容
本发明一般性地涉及具有抗癌活性的式I的吡唑并[3，4_b]吡啶化合物，更具体地具有PI3激酶抑制活性的化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或者过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本发明化合物可用于治疗过度增殖性病症诸如癌症或者炎症相关病症诸如类风湿性关节炎。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。本发明还涉及使用式I的吡唑并[3，4_b]吡啶化合物对哺乳动物细胞、器官或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或者治疗的方法。式I的化合物包括
权利要求
1.选自式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐
2.权利要求1的化合物，其中R1为H或者CH3。
3.权利要求1的化合物，其中R2为CH3。
4.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、批咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、批嗪基、噁唑基、噁二唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
6.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
7.权利要求1的化合物，其中R3为单环杂芳基，其选自
8.权利要求1的化合物，其中R: 芳基，其选自 为稠合的二环C4-C2tl杂环基或者稠合的二环C1-C2tl杂
9.权利要求1的化合物，其中R3选自
10.权利要求1的化合物，其中R3为稠合的二环C4-C2tl杂环基或者稠合的二环C1-C2tl杂芳基，其选自
11.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲唑-4-基。
12.权利要求11的化合物，其中R2为CH3。
13.权利要求1的化合物，其中R3为IH-吲哚-4-基。
14.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的嘧啶-5-基。
15.权利要求1的化合物，其中R4为任选取代的C6-C2tl芳基。
16.权利要求15的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
17.权利要求1的化合物，其中R4为-ORltl,其中Rki为任选取代的苯基。
18.权利要求17的化合物，其中所述苯基取代有一个或者多个基团，所述基团独立选自-OCH3>-SO2CH3^-SO2NH2,-NHS02CH3>-CH20CH3>-CN,-C( = 0)NH2、_C( = 0)NHCH3>-NHC(= 0) CH3> -CF3> —OH、-CH3 禾口 —Cl。
19.权利要求1的化合物，其中R4为-ORltl,其中Rki为任选取代的C1-C12烷基。
20.权利要求1的化合物，其中R4为-0(C1-C12亚烷基)-(C2-C2tl杂环基)、-0 (C1-C12亚烷基)-(C6-C20芳基)或者-ο (C1-C12亚烷基)-(C1-C20杂芳基)。
21.权利要求1的化合物，其中R4为-NR、13，其中Rw为H、C「C12烷基、C2-C8烯基或者 C2-C8炔基；且R13为任选取代的苯基。
22.权利要求1的化合物，其中R4为-NR10(C1-C12烷基)NR1QR13、-NR10(C1-C12烷基)ORiq 或者-NRiq (C1-C12 烷基)C ( = 0) NR10R130
23.权利要求1的化合物，其中R4为-NRltlR13,其中R10和R13与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基磺酰基哌嗪-1-基或者4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基。
24.权利要求1的化合物，选自6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-N-丙基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-胺；7-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)-IH-吲唑-3-胺；4-O，6-二甲基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 6-(1H-吲唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯氧基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶； 4-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶_4_基氧基)苯甲酰胺； 6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基)-N-甲基苯甲酰胺；Ν-(3-(6-(1Η-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)乙酰胺；N-(3-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_4_基)苯基)甲磺酰胺；3-(6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-b]吡啶_4_基氨基)-2，2-2甲基丙-ι-醇；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶；6-(1H-吲唑-4-基)-1-甲基-N-(3-(甲基磺酰基)丙基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-4-胺；6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3， 4-b]吡啶；6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3， 4-b]吡啶；5-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)吡啶-2-醇；4-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)吡啶-2-醇；和7-(1-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-基)苯并[d] 异噁唑-3-胺。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1或者M的化合物和药用载体、助流剂、稀释剂或者赋形剂。
26.权利要求25的药物组合物，其还包含选自下列的另外的治疗药物化疗药物、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。
27.一种治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或者M的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述过度增殖性病症是癌症，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝脏癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓样病症、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌和霍杰金淋巴瘤或者白血病。
29.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1或者M的化合物与药用载体混合ο
30.权利要求1或者M的化合物在制备用于预防或者治疗癌症的药物中的用途。
31.权利要求1或者M的化合物在治疗癌症中的用途。
32.抑制或者调节脂质激酶活性的方法，所述方法包括将所述脂质激酶与有效抑制量的权利要求1或者M的化合物接触。
33.权利要求32的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
34.权利要求33的方法，其中所述PII为pllOα亚单元。
35.抑制或者调节哺乳动物中脂质激酶活性的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1或者M的化合物。
36.权利要求35的方法，其中所述脂质激酶为Pi:3K。
37.用于治疗PII介导的病症的试剂盒，其包含a)包含权利要求1或者M的化合物的第一种药物组合物；以及b)使用说明。
38.一种制备式I的化合物的方法，所述方法包括使式II的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐与包含单环杂芳基、稠合的二环杂环基或者稠合的二环杂芳基的硼酸酯化合物反应，由此形成式I的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体或者药用盐，式II的化合物
全文摘要
式I的化合物并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐用于抑制脂质激酶包括p110α和PI3K其它同工型，以及用于治疗病症，诸如由脂质激酶介导的癌症或者炎症。本发明披露了使用式I的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或者相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或者治疗的方法。
文档编号A61P35/00GK102224152SQ200980146318
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月19日 优先权日2008年11月20日
发明者N.C.万, 丹尼尔.P.苏瑟琳, 伊里纳.S.查科里, 史蒂文.斯塔本, 朱炳炎, 王淑梅, 蒂姆.赫夫龙, 詹纳弗.多特森, 阿兰.G.奥利维罗, 阿德里安.J.福尔克斯 申请人:健泰科生物技术公司, 霍夫曼 拉罗奇有限公司
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