含氮杂环化合物及其制备和作为抗菌药剂的用途的制作方法
专利名称：含氮杂环化合物及其制备和作为抗菌药剂的用途的制作方法
专利说明其中队表示氢原子或-(CH2)m_NH2、- (CH2) m_NH (C1-C6)烷基、-(CH2) m_N (C1-C6)烷基 2、- (CH2) m-NH-C (NH) NH2 或-(CH2) m-NH_CH = NH 基团，其中 m 等于 1 或 2;R2和R3 —起形成具有5个顶点且含有1、2或3个氮原子的芳香性含氮杂环，所述含氮杂环在所述氮原子上被R4取代；R4表示氢原子、(C1-C6)烷基或具有以下通式的链
权利要求
1.通式(I)化合物，其可能的异构体形式或非对映异构体形式或混合物
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中&和R3—起形成吡唑基杂环。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于,R1表示-(CH2)m-NH2基团，m 等于1。
4.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于，R1表示-(CH2)m-NH-C(NH) NH2基团，m等于1。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示权利要求1中所定义的具有通式yA)n_(NH)。-(CH2)p-(CHR，)qR”的链。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示具有通式-C (0) -NH- (CH2) p- (CHR' ) qR"的链，其中R’、R”、ρ和q如在权利要求1中所定义。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且队表示-(CH2)m-NH"C (NH) NH2或-(CH2)m-NH_CH = NH基团，其中m 等于1。
8.如权利要求1所述的通式(I)化合物中的任一化合物，特别是以下名称的化合物，其可能的异构体形式或非对映异构体形式或混合物-反式8-(氨基甲基)-2-(2-氨基-乙基-氨基甲酰基)-4，8-二氢-5-(磺酰氧基)-4， 7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6 (5H)-酮，-反式8-(氨基甲基)-2- (4-哌嗪-1-羰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6 (5H)-酮，-反式8-(氨基甲基)-4，8- 二氢-2- (2- 二甲基氨基-乙基-氨基甲酰基)-5-(磺酰氧基)-4，7_亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(3-氨基-丙基-氨基甲酰基)-4，8-二氢-5-(磺酰氧基)-4， 7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(氨基甲酰基-甲基-氨基甲酰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7_亚甲基-7Η-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-1-(甲脒基)-4,8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(甲脒基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(氨基-甲基)-4，8- 二氢-2-(哌啶-4-羰基)-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6(5Η)_ 酮，-反式8-(氨基-甲基)-2- (3-氨基-3-羧基-丙基)_4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)_4， 7-亚甲基-7Η-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6 (5H)-酮，-反式8-(胍基-甲基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(胍基-甲基)-4，8- 二氢-1-甲基-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(胍基-甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢一(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6 (5H)-酮，-反式8-(氨基-甲基)-4，8_ 二氢-1-甲基-5-(羧基-二氟-甲氧基)-4，7_亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6 (5H)-酮，-反式8-(氨基-甲基)-2-(氨基-氨基甲酰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，所述化合物为游离形式，两性离子形式和药物可接受的无机或有机碱和无机或有机酸的盐形式。
9.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱的存在下，将通式(II)化合物用双光气进行处理，然后用通式(III)的胺进行处理，从而获得通式(IV)化合物，然后将羟基脱保护，并将获得的化合物通过络合的SO3的作用进行硫酸化反应，或者在碱的存在下将获得的化合物与通式Hal-CHF-(X)2烷基或通式Hal-CF2-(X)2烷基的试剂反应，然后对由此获得的烷基酯进行水解，其中Hal表示不为氟的卤原子以及烷基表示含有1至6个碳原子的烷基，然后，如果合适，将获得的化合物按照适当的顺序进行一种或多种以下的反应 -胺的脱保护，以及如果合适，存在的羧基官能团的脱保护， -成盐作用， -离子交换，-非对映异构体的拆分或分离，
10.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用碱处理，然后用通式(V)的试剂处理，从而获得通式(IVa)化合物，然后将羟基脱保护，并继续进行权利要求9中所述的合成， Hal-SO2-NH-(CH2)p-(CHR，a) ,R"' (V)其中Hal表示卤原子，并且R’ a、R”’、ρ和q如权利要求9中所定义；
11.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物，如果合适在碱的存在下，用通式(VI)的试剂处理，从而获得通式(IVb)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成， B-C (O)-(NH)0-(CH2)p-(CHR' a)qR”，(VI)其中B表示OH基团或卤原子，并且R’ a、R”’、ο、ρ和q如权利要求9中所定义，
12.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9 中所定义的通式(II)化合物在碱的存在下用通式(VII)的试剂进行处理，从而获得通式 (IVc)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成， S = C(NHP' )2(VII) 其中P’表示氨基官能团的保护基，
13.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用通式(VIII)的试剂处理，从而获得通式(IVd)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成，O = C = N-(CH2)p-(CHR，a)qR”，(VIII) 其中R’ a、R”’、ρ和q如权利要求9中所定义，
14.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将通式(II’)化合物用通式(IX)的试剂进行处理，从而获得通式(X)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成，
15.制备权利要求1中所定义的R4表示CO-NH2或CO-NH(C1-C6)烷基的通式⑴化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用三甲基甲硅烷基异氰酸酯处理或用通式(C1-C6)烷基-N = C = 0的异氰酸酯处理，从而获得相应的通式(IV)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成。
16.权利要求9、10、11、12、13 和 14 中所定义的通式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd) 和⑴化合物。
17.药剂，其为权利要求1至7中任一权利要求所定义的化合物，以及它们的药物可接受的酸和碱的盐。
18.药剂，其为权利要求8所定义的化合物。
19.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求17和18中任一权利要求所述的药剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的含氮杂环化合物其中R1为氢、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N(C1-C6)烷基2、-(CH2)m-NH-C(NH)NH2或-(CH2)m-NH-CH＝NH，m等于1或2；R2和R3一起形成具有5个顶点的且含有1、2或3个氮原子的芳香性含氮杂环，所述含氮杂环在所述氮原子上被R4取代；R4为氢、(C1-C6)烷基或具有以下通式的链-(A)n-(NH)o-(CH2)p-(CHR’)qR”，A为C＝O、C＝NH或SO2；R’为氢或羧基；R”为氢、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基2、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON(C1-C6)烷基2，或具有5或6个顶点的饱和杂环，所述饱和杂环含有1或2个氮原子，并且任选含有氧或硫原子，所述饱和杂环通过氮原子或通过碳原子连接在所述链上并且任选被(C1-C6)烷基取代；n、o和q为0或1并且p为0至4的整数；R5为OSO3H或OCHFCO2H或OCF2CO2H；当R4为氢、-(C1-C6)烷基、-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-NH2、-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-NH(C1-C6)烷基或-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-N(C1-C6)烷基2并且R5为OSO3H基团时，或者当R4具有除R”定义中的杂环以外的所有R”值时，R1不为氢、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH(C1-C6)烷基或-(CH2)m-N(C1-C6)烷基2；并且除了当R”为氢或CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON(C1-C6)烷基2或杂环时，n、o、p和q不能都等于0；本发明涉及以其游离形式或两性离子形式或者药物可接受的无机或有机碱和无机或有机酸的盐形式的这些化合物，及其制备，以及其作为抗菌药物的用途。
文档编号A61P31/04GK102216307SQ200980146341
公开日2011年10月12日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年10月10日
发明者伯努瓦·莱多萨尔, 卡米尔·皮瑞斯, 埃米利·里诺德, 玛丽-爱迪斯·格德尔, 阿德尔·凯布斯 申请人:诺韦克塞尔公司
专利说明其中队表示氢原子或-(CH2)m_NH2、- (CH2) m_NH (C1-C6)烷基、-(CH2) m_N (C1-C6)烷基 2、- (CH2) m-NH-C (NH) NH2 或-(CH2) m-NH_CH = NH 基团，其中 m 等于 1 或 2;R2和R3 —起形成具有5个顶点且含有1、2或3个氮原子的芳香性含氮杂环，所述含氮杂环在所述氮原子上被R4取代；R4表示氢原子、(C1-C6)烷基或具有以下通式的链
权利要求
1.通式(I)化合物，其可能的异构体形式或非对映异构体形式或混合物
2.如权利要求1所述的通式(I)化合物，其中&和R3—起形成吡唑基杂环。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于,R1表示-(CH2)m-NH2基团，m 等于1。
4.如权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其特征在于，R1表示-(CH2)m-NH-C(NH) NH2基团，m等于1。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示权利要求1中所定义的具有通式yA)n_(NH)。-(CH2)p-(CHR，)qR”的链。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示具有通式-C (0) -NH- (CH2) p- (CHR' ) qR"的链，其中R’、R”、ρ和q如在权利要求1中所定义。
7.如权利要求1至4中任一权利要求所述的通式(I)化合物，其特征在于，R4表示氢原子或(C1-C6)烷基并且队表示-(CH2)m-NH"C (NH) NH2或-(CH2)m-NH_CH = NH基团，其中m 等于1。
8.如权利要求1所述的通式(I)化合物中的任一化合物，特别是以下名称的化合物，其可能的异构体形式或非对映异构体形式或混合物-反式8-(氨基甲基)-2-(2-氨基-乙基-氨基甲酰基)-4，8-二氢-5-(磺酰氧基)-4， 7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6 (5H)-酮，-反式8-(氨基甲基)-2- (4-哌嗪-1-羰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6 (5H)-酮，-反式8-(氨基甲基)-4，8- 二氢-2- (2- 二甲基氨基-乙基-氨基甲酰基)-5-(磺酰氧基)-4，7_亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(3-氨基-丙基-氨基甲酰基)-4，8-二氢-5-(磺酰氧基)-4， 7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(氨基甲酰基-甲基-氨基甲酰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7_亚甲基-7Η-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，-反式8-(氨基甲基)-1-(甲脒基)-4,8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(氨基甲基)-2-(甲脒基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(氨基-甲基)-4，8- 二氢-2-(哌啶-4-羰基)-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6(5Η)_ 酮，-反式8-(氨基-甲基)-2- (3-氨基-3-羧基-丙基)_4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)_4， 7-亚甲基-7Η-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6 (5H)-酮，-反式8-(胍基-甲基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3,4-e] [1,3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(胍基-甲基)-4，8- 二氢-1-甲基-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6(5H)_ 酮，-反式8-(胍基-甲基)-2-氨基甲酰基-4，8-二氢一(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓-6 (5H)-酮，-反式8-(氨基-甲基)-4，8_ 二氢-1-甲基-5-(羧基-二氟-甲氧基)-4，7_亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓 _6 (5H)-酮，-反式8-(氨基-甲基)-2-(氨基-氨基甲酰基)-4，8- 二氢-5-(磺酰氧基)-4，7-亚甲基-7H-吡唑并[3，4-e][l，3] 二氮杂卓_6(5Η)_酮，所述化合物为游离形式，两性离子形式和药物可接受的无机或有机碱和无机或有机酸的盐形式。
9.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，在碱的存在下，将通式(II)化合物用双光气进行处理，然后用通式(III)的胺进行处理，从而获得通式(IV)化合物，然后将羟基脱保护，并将获得的化合物通过络合的SO3的作用进行硫酸化反应，或者在碱的存在下将获得的化合物与通式Hal-CHF-(X)2烷基或通式Hal-CF2-(X)2烷基的试剂反应，然后对由此获得的烷基酯进行水解，其中Hal表示不为氟的卤原子以及烷基表示含有1至6个碳原子的烷基，然后，如果合适，将获得的化合物按照适当的顺序进行一种或多种以下的反应 -胺的脱保护，以及如果合适，存在的羧基官能团的脱保护， -成盐作用， -离子交换，-非对映异构体的拆分或分离，
10.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用碱处理，然后用通式(V)的试剂处理，从而获得通式(IVa)化合物，然后将羟基脱保护，并继续进行权利要求9中所述的合成， Hal-SO2-NH-(CH2)p-(CHR，a) ,R"' (V)其中Hal表示卤原子，并且R’ a、R”’、ρ和q如权利要求9中所定义；
11.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物，如果合适在碱的存在下，用通式(VI)的试剂处理，从而获得通式(IVb)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成， B-C (O)-(NH)0-(CH2)p-(CHR' a)qR”，(VI)其中B表示OH基团或卤原子，并且R’ a、R”’、ο、ρ和q如权利要求9中所定义，
12.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9 中所定义的通式(II)化合物在碱的存在下用通式(VII)的试剂进行处理，从而获得通式 (IVc)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成， S = C(NHP' )2(VII) 其中P’表示氨基官能团的保护基，
13.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用通式(VIII)的试剂处理，从而获得通式(IVd)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成，O = C = N-(CH2)p-(CHR，a)qR”，(VIII) 其中R’ a、R”’、ρ和q如权利要求9中所定义，
14.制备权利要求1中所定义的通式(I)化合物的方法，其特征在于，将通式(II’)化合物用通式(IX)的试剂进行处理，从而获得通式(X)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成，
15.制备权利要求1中所定义的R4表示CO-NH2或CO-NH(C1-C6)烷基的通式⑴化合物的方法，其特征在于，将权利要求9中所定义的通式(II)化合物用三甲基甲硅烷基异氰酸酯处理或用通式(C1-C6)烷基-N = C = 0的异氰酸酯处理，从而获得相应的通式(IV)化合物，然后继续进行权利要求9中所述的合成。
16.权利要求9、10、11、12、13 和 14 中所定义的通式(IV)、(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd) 和⑴化合物。
17.药剂，其为权利要求1至7中任一权利要求所定义的化合物，以及它们的药物可接受的酸和碱的盐。
18.药剂，其为权利要求8所定义的化合物。
19.药物组合物，其含有作为活性成分的至少一种权利要求17和18中任一权利要求所述的药剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的含氮杂环化合物其中R1为氢、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N(C1-C6)烷基2、-(CH2)m-NH-C(NH)NH2或-(CH2)m-NH-CH＝NH，m等于1或2；R2和R3一起形成具有5个顶点的且含有1、2或3个氮原子的芳香性含氮杂环，所述含氮杂环在所述氮原子上被R4取代；R4为氢、(C1-C6)烷基或具有以下通式的链-(A)n-(NH)o-(CH2)p-(CHR’)qR”，A为C＝O、C＝NH或SO2；R’为氢或羧基；R”为氢、NH2、NH(C1-C6)烷基、N(C1-C6)烷基2、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON(C1-C6)烷基2，或具有5或6个顶点的饱和杂环，所述饱和杂环含有1或2个氮原子，并且任选含有氧或硫原子，所述饱和杂环通过氮原子或通过碳原子连接在所述链上并且任选被(C1-C6)烷基取代；n、o和q为0或1并且p为0至4的整数；R5为OSO3H或OCHFCO2H或OCF2CO2H；当R4为氢、-(C1-C6)烷基、-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-NH2、-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-NH(C1-C6)烷基或-(C＝O)n-(CH2)(0-5)-N(C1-C6)烷基2并且R5为OSO3H基团时，或者当R4具有除R”定义中的杂环以外的所有R”值时，R1不为氢、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH(C1-C6)烷基或-(CH2)m-N(C1-C6)烷基2；并且除了当R”为氢或CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON(C1-C6)烷基2或杂环时，n、o、p和q不能都等于0；本发明涉及以其游离形式或两性离子形式或者药物可接受的无机或有机碱和无机或有机酸的盐形式的这些化合物，及其制备，以及其作为抗菌药物的用途。
文档编号A61P31/04GK102216307SQ200980146341
公开日2011年10月12日 申请日期2009年7月29日 优先权日2008年10月10日
发明者伯努瓦·莱多萨尔, 卡米尔·皮瑞斯, 埃米利·里诺德, 玛丽-爱迪斯·格德尔, 阿德尔·凯布斯 申请人:诺韦克塞尔公司
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