具有5-HT<sub>2B</sub>受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物的制作方法
专利名称：具有5-HT<sub>2B</sub>受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种具有5-HT2B受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物。本发明的化合物是作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂而有用的化合物，且在与受体相关的多种疾病的预防或治疗中是有用的。并且，本发明还涉及一种包含上述化合物的医药组合物。
背景技术：
血清素(5-hydroxytryptamine)为1948年最早发现的神经递质的一种，为高浓度分布于下丘脑区、基底神经节、延髓中缝核等的色胺衍生物的一种。血清素为包含于动物 (包括人类)体内的化学物质，并且血清素由色胺酸生物合成。人体中存在约10毫克的血清素，其中大部分存在于位于小肠粘膜的嗜铬细胞中。在此合成的血清素作用于肠等的肌肉，与消化道的运动有很大的关系。并且，血清素也存在于中枢神经系统，对人类的精神活动有很大的影响。从日常生活到抑郁症或神经病等精神疾病，血清素的效果备受关注。近年来，通过使用作用于血清素的药物，正在开发对这些疾病的治疗药。另一方面，血清素受体是主要存在于中枢神经系统中的G蛋白偶联受体的一种。 血清素(5-HT)受体分类为从5-Η \到5-ΗΤ7的7个家族，了解的有总计14个亚型。周知对各个亚型正在进行药理学研究(非专利文献1)，其中，5-ΗΤ2族中存在5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C 三种亚型。另外，关于5-HT2B受体，有各种药理作用的报告，且有在多种疾病的治疗或预防中有用的报告。一般周知有5-HT2B受体拮抗剂对包含偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、 纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(以下略记为IBS，定义和基准由RomeIII规定，非专利文献2)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖的多种疾病的治疗或预防是有用的(非专利文献3 7)。并且，关于5-HT2B受体，从使用5-HT2B受体拮抗剂的实验，周知有该受体与消化器官、肺动脉血管的关系。关于在消化器官中的作用，周知有通过抑制基于电刺激的人肠管组织的收缩， 5-HT2B受体拮抗化合物对肠易激综合症(IBS)是有用的(专利文献1)并且有如下记载通过抑制由血清素刺激引起的大鼠肠道组织的收缩，5-HT2B拮抗剂对功能性肠障碍的治疗中是有用的(专利文献幻。并且，有2，4，6-三硝基苯磺酸(以下略记为TNBQ处置大鼠中， 对结肠膨胀的痛阈值下降的报告，而成为IBS中的内脏高敏感模型(非专利文献8)。另外，可以确认如下在一般被认为是IBS模型的大鼠中压力诱导的排便模型中， 5-HT2B拮抗剂抑制由压力负荷引起的排便量的增加，对腹泻的主要IBS是有用的。另外，若对大鼠施加压力负荷，则对结肠膨胀的疼痛反应增加，而5-HT2B拮抗剂抑制其疼痛反应的增加。并且，关于肺动脉的作用，有如下记载5-HT2B受体与阻塞性高血压的慢性低氧鼠模型的改善有关，抗剂对阻塞性高血压病的治疗有效(非专利文献9)。并且，有如下报告5-HT2B选择性拮抗剂在将具有伴随慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺动脉高血压的患者为对象的安慰剂对照双盲初期第II相试验中显示出有降低血压作用(非专利文献10)， 并确认了对人的安全性和有用性。专利文献专利文献1 国际公开第02/056010号小册子专利文献2 日本专利公表平9-510216号公报非专利文献非专利文献1 =Phamacol. Rev. 1994，46，157-203非专利文献 2 :Drossman et al. , Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases(2006)Vol. 15(3)，237-241非专利文献3 Johnson KffCephalalgia 23(2) :117-23(2003)非专禾Ij文献 4:Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences 9(8) 367-373(2005)非专利文献5 =Borman RA et al, BrJ Pharmacol. 135(5) :1144-51(2002)非专利文献6 =Beattie DT et al, Br J Pharmacol. 143(5) :549-60(2004)非专利文献7 =Kubera M et al, Psychiatry Res. 30 ；134(3) :251-8(2005)__专禾1J文献8 :The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 302，No.3，1013-1022(2002) ；2)Pharmacology(2008),81(2), 144-150))非专利文献9 :Nature Medicine, 8 (10) :1129-1135,2002非专利文献10 :PRX-08066 =EPIX Pharmaceuticals
发明内容
本发明的课题在于提供一种对由5-HT2B受体刺激介导的疾病状态的治疗或预防有用且含有具有5-HT2B受体拮抗作用的化合物作为有效成分的医药或医药组合物。并且， 本发明的课题还在于对5-HT2B受体显示出高选择性亲和性并且作为拮抗剂降低与其他受体的关系，从而降低与受体相关的各种不理想的作用。本发明的发明人们为了解决上述课题，反复进行深入研究，发现了具有独特化学结构的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物对血清素受体亚型中的5-HT2B受体具有选择性和较强的拮抗作用。并且确认了，本发明的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物在大鼠TNBS诱导IBS模型中已有效地改善内脏痛阈值。因此，本发明的新型5-取代-IH-吡唑-3-羧酰胺衍生物对由前述5-HT2B受体刺激介导的如下疾病的疾病状态的治疗或预防有用，所述疾病有偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、 功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压 (PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。本发明是基于上述见解而完成的，其提供一种以下的化合物、或其药学上可接受的盐、该化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂、包含该化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物、或该化合物或其药学上可接受的盐的使用方法。S卩，本发明如以下所示。[1]由下述通式(Itl)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]
权利要求
1. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式(I)表示，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2由下述通式Ar1、Ar2、 Ar3或Ar4表示，
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1、Ar2、Ar3或Ar4由下述通式表示，
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A环为通过N键合的吗啉、哌啶、吡咯烷或吖丁啶，η为1 ；ρ为0、1或2;及 q为0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由通式(I)表示的化合物选自由如下化合物组成的组1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-IH-吡唑-3-羧酰胺； 1-甲基-5-{5-甲基-IH-吡咯并[3,2-b]卩比啶-2-基}-N-[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N- [2-(吗啉-4-基)乙基]-5- {7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]_5-[5-(三氟甲基)-1Η-吡咯并[3，2_b]吡啶-2-基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-5-{5-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]卩比啶-2-基}-N-[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5_氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5-氰基-IH-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6_氟-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5-氰基-IH-卩比咯并[2,3-b]卩比啶-2-基}-1_甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5_氟-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_2_基}_1_甲基_N_[2_(吗啉-4-基) 乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-IH-叼丨哚-2-基)_1_甲基-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-IH-吲哚-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-5-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-(1，2_二甲基-IH-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5- (4-乙酰氨基-IH-吲哚-2-基)-1-甲基-N- [2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-1_甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{7_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；N- [2- (3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-(喹啉-3-基)-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺 ’及5-{7-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺。
6. 一种由通式(IA)表示的权利要求1所述的化合物的中间体，
7. 一种由通式(IB)表示的权利要求1所述的化合物的中间体，
8.—种与5-ΗΤ2Β受体有关的疾病的治疗或预防剂，其以权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐作为有效成分。
9.一种医药组合物，其包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体。
10.一种医药组合物，其用于哺乳类对象的由5-HT2B受体介导的疾病状态的治疗或预防，其中，包含有效量的权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 及药学上可接受的载体。
11.一种医药组合物，其包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物和另一药理学活性剂的组合。
12.权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在由5-HT2B受体介导的疾病状态的预防或治疗中的应用。
13.权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗由5-HT2B受体介导的疾病状态的医药中的应用。
14.一种预防或治疗方法，其特征在于，将有效量的包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体的医药组合物给药于人或哺乳动物，且其为如下疾病的预防或治疗方法偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、 哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、 肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。
全文摘要
本发明提供一种由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用作5-HT2B受体的选择性拮抗剂，且所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防与5-HT2B受体相关的多种疾病和病症中是有用的。
文档编号A61K31/553GK102224142SQ200980146558
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月21日
发明者井上义, 伊藤启晶, 宍户祐二, 山岸竜也, 川村清 申请人:拉夸里亚创药株式会社
技术领域：
本发明涉及一种具有5-HT2B受体拮抗活性的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物。本发明的化合物是作为5-HT2B受体的选择性拮抗剂而有用的化合物，且在与受体相关的多种疾病的预防或治疗中是有用的。并且，本发明还涉及一种包含上述化合物的医药组合物。
背景技术：
血清素(5-hydroxytryptamine)为1948年最早发现的神经递质的一种，为高浓度分布于下丘脑区、基底神经节、延髓中缝核等的色胺衍生物的一种。血清素为包含于动物 (包括人类)体内的化学物质，并且血清素由色胺酸生物合成。人体中存在约10毫克的血清素，其中大部分存在于位于小肠粘膜的嗜铬细胞中。在此合成的血清素作用于肠等的肌肉，与消化道的运动有很大的关系。并且，血清素也存在于中枢神经系统，对人类的精神活动有很大的影响。从日常生活到抑郁症或神经病等精神疾病，血清素的效果备受关注。近年来，通过使用作用于血清素的药物，正在开发对这些疾病的治疗药。另一方面，血清素受体是主要存在于中枢神经系统中的G蛋白偶联受体的一种。 血清素(5-HT)受体分类为从5-Η \到5-ΗΤ7的7个家族，了解的有总计14个亚型。周知对各个亚型正在进行药理学研究(非专利文献1)，其中，5-ΗΤ2族中存在5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C 三种亚型。另外，关于5-HT2B受体，有各种药理作用的报告，且有在多种疾病的治疗或预防中有用的报告。一般周知有5-HT2B受体拮抗剂对包含偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、神经性疼痛、 纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(以下略记为IBS，定义和基准由RomeIII规定，非专利文献2)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖的多种疾病的治疗或预防是有用的(非专利文献3 7)。并且，关于5-HT2B受体，从使用5-HT2B受体拮抗剂的实验，周知有该受体与消化器官、肺动脉血管的关系。关于在消化器官中的作用，周知有通过抑制基于电刺激的人肠管组织的收缩， 5-HT2B受体拮抗化合物对肠易激综合症(IBS)是有用的(专利文献1)并且有如下记载通过抑制由血清素刺激引起的大鼠肠道组织的收缩，5-HT2B拮抗剂对功能性肠障碍的治疗中是有用的(专利文献幻。并且，有2，4，6-三硝基苯磺酸(以下略记为TNBQ处置大鼠中， 对结肠膨胀的痛阈值下降的报告，而成为IBS中的内脏高敏感模型(非专利文献8)。另外，可以确认如下在一般被认为是IBS模型的大鼠中压力诱导的排便模型中， 5-HT2B拮抗剂抑制由压力负荷引起的排便量的增加，对腹泻的主要IBS是有用的。另外，若对大鼠施加压力负荷，则对结肠膨胀的疼痛反应增加，而5-HT2B拮抗剂抑制其疼痛反应的增加。并且，关于肺动脉的作用，有如下记载5-HT2B受体与阻塞性高血压的慢性低氧鼠模型的改善有关，抗剂对阻塞性高血压病的治疗有效(非专利文献9)。并且，有如下报告5-HT2B选择性拮抗剂在将具有伴随慢性阻塞性肺疾病(COPD)的肺动脉高血压的患者为对象的安慰剂对照双盲初期第II相试验中显示出有降低血压作用(非专利文献10)， 并确认了对人的安全性和有用性。专利文献专利文献1 国际公开第02/056010号小册子专利文献2 日本专利公表平9-510216号公报非专利文献非专利文献1 =Phamacol. Rev. 1994，46，157-203非专利文献 2 :Drossman et al. , Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases(2006)Vol. 15(3)，237-241非专利文献3 Johnson KffCephalalgia 23(2) :117-23(2003)非专禾Ij文献 4:Allman JM et al, TRENDS In Cognitive Sciences 9(8) 367-373(2005)非专利文献5 =Borman RA et al, BrJ Pharmacol. 135(5) :1144-51(2002)非专利文献6 =Beattie DT et al, Br J Pharmacol. 143(5) :549-60(2004)非专利文献7 =Kubera M et al, Psychiatry Res. 30 ；134(3) :251-8(2005)__专禾1J文献8 :The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 302，No.3，1013-1022(2002) ；2)Pharmacology(2008),81(2), 144-150))非专利文献9 :Nature Medicine, 8 (10) :1129-1135,2002非专利文献10 :PRX-08066 =EPIX Pharmaceuticals
发明内容
本发明的课题在于提供一种对由5-HT2B受体刺激介导的疾病状态的治疗或预防有用且含有具有5-HT2B受体拮抗作用的化合物作为有效成分的医药或医药组合物。并且， 本发明的课题还在于对5-HT2B受体显示出高选择性亲和性并且作为拮抗剂降低与其他受体的关系，从而降低与受体相关的各种不理想的作用。本发明的发明人们为了解决上述课题，反复进行深入研究，发现了具有独特化学结构的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物对血清素受体亚型中的5-HT2B受体具有选择性和较强的拮抗作用。并且确认了，本发明的新型吡唑-3-羧酰胺衍生物在大鼠TNBS诱导IBS模型中已有效地改善内脏痛阈值。因此，本发明的新型5-取代-IH-吡唑-3-羧酰胺衍生物对由前述5-HT2B受体刺激介导的如下疾病的疾病状态的治疗或预防有用，所述疾病有偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、 功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压 (PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。本发明是基于上述见解而完成的，其提供一种以下的化合物、或其药学上可接受的盐、该化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的与5-HT2B受体有关的疾病的治疗或预防剂、包含该化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物、或该化合物或其药学上可接受的盐的使用方法。S卩，本发明如以下所示。[1]由下述通式(Itl)表示的化合物或其药学上可接受的盐。[化学式1]
权利要求
1. 一种化合物或其药学上可接受的盐，其由下述通式(I)表示，
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2由下述通式Ar1、Ar2、 Ar3或Ar4表示，
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ar1、Ar2、Ar3或Ar4由下述通式表示，
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A环为通过N键合的吗啉、哌啶、吡咯烷或吖丁啶，η为1 ；ρ为0、1或2;及 q为0、1或2。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由通式(I)表示的化合物选自由如下化合物组成的组1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-(喹啉-3-基)-IH-吡唑-3-羧酰胺； 1-甲基-5-{5-甲基-IH-吡咯并[3,2-b]卩比啶-2-基}-N-[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-5-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N- [2-(吗啉-4-基)乙基]-5- {7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]_5-[5-(三氟甲基)-1Η-吡咯并[3，2_b]吡啶-2-基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-5-{5-甲基-IH-吡咯并[2,3-b]卩比啶-2-基}-N-[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5_氟-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5-氰基-IH-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6_氟-IH-吡咯并[3，2-b]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]5-{5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5-氰基-IH-卩比咯并[2,3-b]卩比啶-2-基}-1_甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{5_氟-1-甲基-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_2_基}_1_甲基_N_[2_(吗啉-4-基) 乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-IH-叼丨哚-2-基)_1_甲基-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(吖丁啶-1-基)乙基]-5-(5-氟-IH-吲哚-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-3-羧酰胺；1-甲基-5-(2-甲基-IH-吲哚-5-基)-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-(1，2_二甲基-IH-吲哚-5-基)-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吲哚-3-基]-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5- (4-乙酰氨基-IH-吲哚-2-基)-1-甲基-N- [2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-1_甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{7_氟咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N_[2_(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；5-{6-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺；N- [2- (3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-(喹啉-3-基)-IH-吡唑-3-羧酰胺；N-[2-(3，3- 二氟吖丁啶-1-基)乙基]-1-甲基-5-{1H-吡咯并[2，3_b]吡啶-2-基}-IH-吡唑-3-羧酰胺 ’及5-{7-氰基咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基}-l-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-IH-吡唑-3-羧酰胺。
6. 一种由通式(IA)表示的权利要求1所述的化合物的中间体，
7. 一种由通式(IB)表示的权利要求1所述的化合物的中间体，
8.—种与5-ΗΤ2Β受体有关的疾病的治疗或预防剂，其以权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐作为有效成分。
9.一种医药组合物，其包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体。
10.一种医药组合物，其用于哺乳类对象的由5-HT2B受体介导的疾病状态的治疗或预防，其中，包含有效量的权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、 及药学上可接受的载体。
11.一种医药组合物，其包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物和另一药理学活性剂的组合。
12.权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在由5-HT2B受体介导的疾病状态的预防或治疗中的应用。
13.权利要求1至5中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗由5-HT2B受体介导的疾病状态的医药中的应用。
14.一种预防或治疗方法，其特征在于，将有效量的包含权利要求1至5中的任一项所述的化合物或它们的药学上可接受的盐、及药学上可接受的载体的医药组合物给药于人或哺乳动物，且其为如下疾病的预防或治疗方法偏头痛、炎性痛、伤害性疼痛、纤维肌痛、慢性腰痛、内脏痛、胃食管反流病(GERD)、便秘、腹泻、功能性肠胃疾病、肠易激综合症(IBS)、 哮喘、骨关节炎、类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肾小球肾炎、肾炎、皮肤炎、肝炎、血管炎、肾缺血、脑卒中、心肌梗死、脑缺血、阿尔茨海默氏病、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺高血压(PH)、特发性间质性肺炎、支气管炎、 肝纤维化、肺纤维化、多发性硬化症、抑郁症、焦虑症或肥胖。
全文摘要
本发明提供一种由下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐用作5-HT2B受体的选择性拮抗剂，且所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防与5-HT2B受体相关的多种疾病和病症中是有用的。
文档编号A61K31/553GK102224142SQ200980146558
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月24日 优先权日2008年11月21日
发明者井上义, 伊藤启晶, 宍户祐二, 山岸竜也, 川村清 申请人:拉夸里亚创药株式会社
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