作为ccr1受体拮抗剂的氮杂吲唑化合物的制作方法
专利名称：作为ccr1受体拮抗剂的氮杂吲唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及氮杂吲唑，其可作为CCRl活性的拮抗剂使用，且因此可用于治疗通过 CCRl的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在多种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。
背景技术：
趋化细胞因子受体1 (CCRl)属于趋化细胞因子(趋化因子)受体的大家族(> 20)，其与专一性趋化因子(> 50)相互作用，以介导白细胞运输、颗粒胞吐作用、基因转录、有丝分裂原作用及细胞凋亡。趋化因子因其介导基底与炎性白细胞运输的能力而众所周知。至少三种趋化因子(MIP-1 α /CCL3、MCP3/CCL7及RANTES/CCL5)对CCRl的结合负责单细胞、巨噬细胞及THl细胞运输至类风湿性关节炎(RA)与多发性硬化(MS)患者的发炎组织(Trebst 等，(2001)American J of Pathologyl59p. 1701)。巨噬细胞炎性蛋白 1 α (ΜΙΡ-1 α )、巨噬细胞化学吸引剂蛋白3 (MCP-3)及在正常T-细胞表达与分泌活化作用的调节(RANTES)全部均在MS患者的CNS中被发现，而MIP-I α与RANTES在MS的实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的CNS中被发现(Reviews :Gerard和Rollins (2001) Nature Immunology)。在RA患者发炎滑膜中的巨噬细胞与Thl细胞还为MIP-I α与RANTES的主要生产者，其连续地添补白细胞至RA患者的滑膜组织，以传播慢性炎症(Volin等，(1998) Clin. Immunol. Immunopathology ；Koch 等，(1994) J. Clin. Investigation ；Conlon 等， (1995)Eur. J. Immunology)。假设拮抗CCRl与其趋化因子配体间的相互作用会阻断单细胞、巨噬细胞及Thl细胞对发炎组织的趋化性，从而改善与自身免疫性疾病(例如RA与MS) 有关的慢性炎症。对于CCRl在与实验自身免疫性脑炎(EAE)有关的慢性炎症(一种多发性硬化的模型)的发展与进展中的作用的证据，基于CCRl基因的缺失与小分子拮抗剂。CCRl缺陷小鼠经证实会显示活性EAE的降低的易感染性(55%对100%)与降低的严重性(1.2对2. 5) (Rottman等，Q000)Eur. J. Immunology)。另外，当以静脉内方式给药时，给予对大鼠CCRl 具有适度亲和力(Ki = 120nM)的CCRl小分子拮抗剂，显示会延迟EAE的发作并且降低其严重性(Liang等，Q000) J. Biol. Chemistry)。以CCRl配体MIP-I α特异性抗体治疗小鼠，还已被证实通过减少被添补至CNS的T细胞与巨噬细胞的数目，而有效地防止急性与复发 EAE 的进展(Karpus 等，(1995) J. Immunology ；Karpus and Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology)。因此，至少一种CCRl配体已被证实会添补白细胞至CNS，且在EAE中传播慢性炎症，进一步提供了体内验证CCRl在EAE与MS中的作用。体内验证与RA有关的慢性炎症的发展与传播中CCRl的作用也很重要。例如，在DBA/1小鼠中，在胶原所致的关节炎模型(CIA)中，给药CCRl拮抗剂已被证实在降低滑膜发炎与关节破坏上是有效的(Plater-Zyberk等，(1997) Immunology Letters)。另一篇文献描述了降低LPS-加速的胶原所致关节炎(CIA)中严重性(58% )的鼠类CCRl的有效拮抗剂 (当口服给予时)(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15，2005，5160-5164)。 已发表的来自使用口服CCRl拮抗剂的rt期临床试验的结果证实了在不存在不利副作用的临床改善的趋势(Haringman等，(2003) Ann. Rheum. Dis.)。三分之一的患者在第18天达成在类风湿性关节炎症状与病征上20%的改善(ACR20)，且CCRl阳性细胞在治疗的患者的滑膜中被降低达70%，伴随着在特定细胞类型上的显著降低，包括在⑶4+T细胞中降低50%， 在⑶8+T细胞中降低50%，以及在巨噬细胞中降低34%。—些研究，例如上文所引用的研究支持CCRl在MS与RA中的作用，且提供了关于 CCRl拮抗剂发展的治疗理论基础。
发明内容
本发明提供新的化合物，其阻断CCRl与其配体的相互作用，且因此可用于治疗通过CCRl的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在各种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。发明详述在本发明的最宽广的一般方面，其提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢、C1^6烷基或Cp6烯基，其中Cp6烷基或烯基任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2CV6烷基、"C(O)N(Re) (Rf)^-N(Re) (Rf)及杂环基；各R。、Rd独立地为氢、C1^6烷基、Cp6酰基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、羟基Cp6烷基、CV6 烷基Cp6烷氧基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷氧基羰基Cch3烷基或-(CH2)n-NRJf。
3.权利要求2的化合物，其中 W为碳，且Y为氮；Ar1为苯基、环己基或四氢吡喃基，各自任选被一至三个Ra取代； Ar2为苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、环己基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，各自任选被一至三个凡取代； R1为氢；R2为氢、CV6烷基或CV6烯基，其中Cp6烷基或烯基任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2Ch烷基、-C (O)N(Re) (Rf)、-N(Re) (Rf)、吗啉基、 硫吗啉基及哌啶基； R3为氢；Ra为Cp3烷基、CV3烷氧基、甲磺酰基、单-或二 -CV3烷基氨基、Ch酰基、CH酰基氨基、 CV3 二烷基氨基羰基、卤素、氰基或硝基；Rb 为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n、-CN,-(CH2)n-CO2C1^6 烷基、硝基、-SO3H, C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C3_1(1 环烷基、Cp6 烷氧基、CV6 烷基 C(O)-、-(CH2)n-NRcRd, R4-S(O)m(CH2)0^1-, R4-S (0) m-NRe-、R4-NRe-S (0) m (CH2)。_「、-NRf-C (0) -Re, - (CH2) X_C (0) - (CH2) n-NRcRd,杂环基、芳基或杂芳基，各Rb，在可能的情况下，任选被卤化，或被1至3个Cp6烷基、Cp6酰基、Cp6烷氧基羰基、Cp6烷基-s(o)m-、芳基或羧基取代；各R。、Rd独立地为氢、C1^6烷基、Cp6酰基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、羟基Cp6烷基、CV6 烷基Cp6烷氧基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷氧基羰基Cch3烷基或-(CH2)n-NRjf ；各民、Rf独立地为氢、C1^6烷基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基、单-或二 -Cp6烷基氨基Cp6烷基、羟基CV6烷基或CV6酰基；R4为氢、Cp6烷基、C3_6环烷基、杂环基(CH2)μ、单-或二 -CV6烷基氨基、单-或二 -CV6 烷基氨基(CH2) 2_3N (Cp6烷基)-、芳基或杂芳基，各自任选被1至2个Cp6烷基、C3_6环烷基、 CV6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-CV6烷基氨基、CV6烷氧基羰基或Cp6酰基氨基取代。
4.权利要求3的化合物，其中Ar1为苯基，其被一至二个Ra取代；Ar2为苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、环己基或哌啶基，各自任选被一或两个Rb 取代；R2为氢、C"烷基、-CH2-CH = CH2或-CF3,其中C^3烷基任选被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2CV6烷基、-C (O)N (Re) (Rf) > "N (Re) (Rf)及吗啉基； Ra为单-或二 -CV3烷基氨基、卤素或硝基；Rb 为羟基、羧基、-F、-Cl、-Br、-CF3> _CN、-SO3H, -CH3> -OCH3> CH3C(O)-,-(CH2)n-CO2C1^6 烷基、-NRcRd, R4-S (0) m (CH2)。-「、R4-S (0) 2_NRe_、R4-NRe-S (0) 2 (CH2)。-「、-NRf-C (0) -Re, -C (0) 2 NH2、吗啉基或四唑基；各R。、Rd独立地为氢、C1^3烷基、C"酰基或Cp6烷氧基羰基Cch3烷基；各Re、Rf独立地为氢、CV3烷基、CV3烷氧基CV3烷基或单-或二 -CV3烷基氨基C"烷基；R4 为氢、C1^4 烷基、C3_6 环烷基、-N(CH3) 2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)-或杂环基(CH2) ，其中杂环基选自哌啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基及1，1- 二氧代-全氢-1，2-噻嗪-2-基，各R4任选被_0CH3、羟基、氧代、羧基、-C (O)NH2、氨基、-N(CH3)2或C"烷氧基羰基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2为氢、C1烷基、C2烷基、C3烷基、-CH2-CH = CH2或-CF3,其中C1烷基、C2烷基或C3烷基任选被一至三个独立地选自羟基与-CO2Ch烷基的基团取代；Ra 为-F 或-Cl ；Rb 为羟基、-F、-Cl、-Br,-CF3>-CN,-SO3H,-OCH3、CH3C (0) -、- (CH2)^CO2CV6 烷基、_NRcRd、 R4-S (0) m-、R4-S (0) 2-NRe-、R4-NRe-S (0) 2 (CH2) Q_「、_C (0) 2NH2 吗啉基或四唑基；各R。、Rd独立地为氢、CH3或CH3C (0)-；各 R4、Rf 独立地为氢、-CH3 或-CH2CH2OCH3 ；R4为氢、Cp4烷基、C3_6环烷基、-N(CH3) 2、(CH3)2NOl2Ol2N(CH3)-或杂环基，其中杂环基选自哌啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基及1，1-二氧代-全氢-1，2-噻嗪-2-基， 各R4任选被-OCH3、羟基、氧代、氨基、-N(CH3)2或C"烷氧基羰基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV6烷基，任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代， 所述基团选自氰基、C1^6烷氧基及任选被氧代取代的杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV3烷基，任选部份或完全被卤化，或被一个基团取代，所述基团选自氰基、CV3烷氧基及杂环基，该杂环基选自二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被氧代取代。
8.权利要求7的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV3烷基，任选部份或完全被卤化，或被一个基团取代，所述基团选自氰基、C1^3烷氧基及任选被氧代取代的二氧杂环戊烷基。
9.权利要求1的化合物，其中Rc为氢或CV6烷基，且&为氰基-C^6烷基或-(CH2) n-C (0) -NReRf ；各Re、Rf独立地为氢、C1^6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中Ar2为吡啶基；Rb为任选被羟基取代的CV6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中Ar2为
12.化合物，其选自
13.药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1的化合物及一种或多种药学上的载体和/或佐剂。
14.一种治疗慢性炎症、变态反应、接触性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、 I型糖尿病、炎性肠病、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肾病、脓毒症、自身免疫性心肌炎及系统性红斑狼疮的方法，包括给予患者药学有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中治疗针对类风湿性关节炎与多发性硬化。
16.权利要求14的方法，其中治疗针对类风湿性关节炎。
17.权利要求15的方法，其中治疗针对多发性硬化。
18.一种制备式(I)化合物的方法
19. 一种制备式(Via)化合物的方法
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其可用于治疗通过CCR1的活性介导或维持的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎与多发性硬化。还涉及其制备方法与使用方法。
文档编号A61K31/4375GK102227425SQ200980147206
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月26日
发明者丹尼尔·R·范德里克, 丹尼尔·库兹米克, 乔基恩·纽, 乔纳森·T·里夫斯, 克里斯琴·哈肯, 刘苹蓉, 宋津华, 布赖恩·C·劳登布什, 布赖恩·N·库克, 李维浩, 毛灿, 约翰·洛德, 艾伦·D·斯维内默, 谭竹林, 达伦·迪萨尔沃, 霍西恩·拉扎维 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
技术领域：
本发明涉及氮杂吲唑，其可作为CCRl活性的拮抗剂使用，且因此可用于治疗通过 CCRl的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在多种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。
背景技术：
趋化细胞因子受体1 (CCRl)属于趋化细胞因子(趋化因子)受体的大家族(> 20)，其与专一性趋化因子(> 50)相互作用，以介导白细胞运输、颗粒胞吐作用、基因转录、有丝分裂原作用及细胞凋亡。趋化因子因其介导基底与炎性白细胞运输的能力而众所周知。至少三种趋化因子(MIP-1 α /CCL3、MCP3/CCL7及RANTES/CCL5)对CCRl的结合负责单细胞、巨噬细胞及THl细胞运输至类风湿性关节炎(RA)与多发性硬化(MS)患者的发炎组织(Trebst 等，(2001)American J of Pathologyl59p. 1701)。巨噬细胞炎性蛋白 1 α (ΜΙΡ-1 α )、巨噬细胞化学吸引剂蛋白3 (MCP-3)及在正常T-细胞表达与分泌活化作用的调节(RANTES)全部均在MS患者的CNS中被发现，而MIP-I α与RANTES在MS的实验自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的CNS中被发现(Reviews :Gerard和Rollins (2001) Nature Immunology)。在RA患者发炎滑膜中的巨噬细胞与Thl细胞还为MIP-I α与RANTES的主要生产者，其连续地添补白细胞至RA患者的滑膜组织，以传播慢性炎症(Volin等，(1998) Clin. Immunol. Immunopathology ；Koch 等，(1994) J. Clin. Investigation ；Conlon 等， (1995)Eur. J. Immunology)。假设拮抗CCRl与其趋化因子配体间的相互作用会阻断单细胞、巨噬细胞及Thl细胞对发炎组织的趋化性，从而改善与自身免疫性疾病(例如RA与MS) 有关的慢性炎症。对于CCRl在与实验自身免疫性脑炎(EAE)有关的慢性炎症(一种多发性硬化的模型)的发展与进展中的作用的证据，基于CCRl基因的缺失与小分子拮抗剂。CCRl缺陷小鼠经证实会显示活性EAE的降低的易感染性(55%对100%)与降低的严重性(1.2对2. 5) (Rottman等，Q000)Eur. J. Immunology)。另外，当以静脉内方式给药时，给予对大鼠CCRl 具有适度亲和力(Ki = 120nM)的CCRl小分子拮抗剂，显示会延迟EAE的发作并且降低其严重性(Liang等，Q000) J. Biol. Chemistry)。以CCRl配体MIP-I α特异性抗体治疗小鼠，还已被证实通过减少被添补至CNS的T细胞与巨噬细胞的数目，而有效地防止急性与复发 EAE 的进展(Karpus 等，(1995) J. Immunology ；Karpus and Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology)。因此，至少一种CCRl配体已被证实会添补白细胞至CNS，且在EAE中传播慢性炎症，进一步提供了体内验证CCRl在EAE与MS中的作用。体内验证与RA有关的慢性炎症的发展与传播中CCRl的作用也很重要。例如，在DBA/1小鼠中，在胶原所致的关节炎模型(CIA)中，给药CCRl拮抗剂已被证实在降低滑膜发炎与关节破坏上是有效的(Plater-Zyberk等，(1997) Immunology Letters)。另一篇文献描述了降低LPS-加速的胶原所致关节炎(CIA)中严重性(58% )的鼠类CCRl的有效拮抗剂 (当口服给予时)(Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 15，2005，5160-5164)。 已发表的来自使用口服CCRl拮抗剂的rt期临床试验的结果证实了在不存在不利副作用的临床改善的趋势(Haringman等，(2003) Ann. Rheum. Dis.)。三分之一的患者在第18天达成在类风湿性关节炎症状与病征上20%的改善(ACR20)，且CCRl阳性细胞在治疗的患者的滑膜中被降低达70%，伴随着在特定细胞类型上的显著降低，包括在⑶4+T细胞中降低50%， 在⑶8+T细胞中降低50%，以及在巨噬细胞中降低34%。—些研究，例如上文所引用的研究支持CCRl在MS与RA中的作用，且提供了关于 CCRl拮抗剂发展的治疗理论基础。
发明内容
本发明提供新的化合物，其阻断CCRl与其配体的相互作用，且因此可用于治疗通过CCRl的活性介导或持续的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎与多发性硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，在各种疾病与病症的治疗中使用这些化合物的方法，制备这些化合物的方法，以及用于这些方法中的中间体。发明详述在本发明的最宽广的一般方面，其提供式(I)化合物
权利要求
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢、C1^6烷基或Cp6烯基，其中Cp6烷基或烯基任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2CV6烷基、"C(O)N(Re) (Rf)^-N(Re) (Rf)及杂环基；各R。、Rd独立地为氢、C1^6烷基、Cp6酰基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、羟基Cp6烷基、CV6 烷基Cp6烷氧基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷氧基羰基Cch3烷基或-(CH2)n-NRJf。
3.权利要求2的化合物，其中 W为碳，且Y为氮；Ar1为苯基、环己基或四氢吡喃基，各自任选被一至三个Ra取代； Ar2为苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、环己基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基，各自任选被一至三个凡取代； R1为氢；R2为氢、CV6烷基或CV6烯基，其中Cp6烷基或烯基任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2Ch烷基、-C (O)N(Re) (Rf)、-N(Re) (Rf)、吗啉基、 硫吗啉基及哌啶基； R3为氢；Ra为Cp3烷基、CV3烷氧基、甲磺酰基、单-或二 -CV3烷基氨基、Ch酰基、CH酰基氨基、 CV3 二烷基氨基羰基、卤素、氰基或硝基；Rb 为羟基、羧基、卤素、-(CH2)n、-CN,-(CH2)n-CO2C1^6 烷基、硝基、-SO3H, C1^6 烷基、C2_6 烯基、C2_6 炔基、C3_1(1 环烷基、Cp6 烷氧基、CV6 烷基 C(O)-、-(CH2)n-NRcRd, R4-S(O)m(CH2)0^1-, R4-S (0) m-NRe-、R4-NRe-S (0) m (CH2)。_「、-NRf-C (0) -Re, - (CH2) X_C (0) - (CH2) n-NRcRd,杂环基、芳基或杂芳基，各Rb，在可能的情况下，任选被卤化，或被1至3个Cp6烷基、Cp6酰基、Cp6烷氧基羰基、Cp6烷基-s(o)m-、芳基或羧基取代；各R。、Rd独立地为氢、C1^6烷基、Cp6酰基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、羟基Cp6烷基、CV6 烷基Cp6烷氧基、CV6烷基磺酰基、C1^6烷氧基羰基Cch3烷基或-(CH2)n-NRjf ；各民、Rf独立地为氢、C1^6烷基、C3_1(1环烷基、Cp6烷氧基、Cp6烷氧基Cp6烷基、单-或二 -Cp6烷基氨基Cp6烷基、羟基CV6烷基或CV6酰基；R4为氢、Cp6烷基、C3_6环烷基、杂环基(CH2)μ、单-或二 -CV6烷基氨基、单-或二 -CV6 烷基氨基(CH2) 2_3N (Cp6烷基)-、芳基或杂芳基，各自任选被1至2个Cp6烷基、C3_6环烷基、 CV6烷氧基、卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)NReRf、氨基、单-或二-CV6烷基氨基、CV6烷氧基羰基或Cp6酰基氨基取代。
4.权利要求3的化合物，其中Ar1为苯基，其被一至二个Ra取代；Ar2为苯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、环己基或哌啶基，各自任选被一或两个Rb 取代；R2为氢、C"烷基、-CH2-CH = CH2或-CF3,其中C^3烷基任选被一至三个基团取代，所述基团独立地选自羟基、-CO2CV6烷基、-C (O)N (Re) (Rf) > "N (Re) (Rf)及吗啉基； Ra为单-或二 -CV3烷基氨基、卤素或硝基；Rb 为羟基、羧基、-F、-Cl、-Br、-CF3> _CN、-SO3H, -CH3> -OCH3> CH3C(O)-,-(CH2)n-CO2C1^6 烷基、-NRcRd, R4-S (0) m (CH2)。-「、R4-S (0) 2_NRe_、R4-NRe-S (0) 2 (CH2)。-「、-NRf-C (0) -Re, -C (0) 2 NH2、吗啉基或四唑基；各R。、Rd独立地为氢、C1^3烷基、C"酰基或Cp6烷氧基羰基Cch3烷基；各Re、Rf独立地为氢、CV3烷基、CV3烷氧基CV3烷基或单-或二 -CV3烷基氨基C"烷基；R4 为氢、C1^4 烷基、C3_6 环烷基、-N(CH3) 2、(CH3)2NCH2CH2N(CH3)-或杂环基(CH2) ，其中杂环基选自哌啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基及1，1- 二氧代-全氢-1，2-噻嗪-2-基，各R4任选被_0CH3、羟基、氧代、羧基、-C (O)NH2、氨基、-N(CH3)2或C"烷氧基羰基取代。
5.权利要求4的化合物，其中R2为氢、C1烷基、C2烷基、C3烷基、-CH2-CH = CH2或-CF3,其中C1烷基、C2烷基或C3烷基任选被一至三个独立地选自羟基与-CO2Ch烷基的基团取代；Ra 为-F 或-Cl ；Rb 为羟基、-F、-Cl、-Br,-CF3>-CN,-SO3H,-OCH3、CH3C (0) -、- (CH2)^CO2CV6 烷基、_NRcRd、 R4-S (0) m-、R4-S (0) 2-NRe-、R4-NRe-S (0) 2 (CH2) Q_「、_C (0) 2NH2 吗啉基或四唑基；各R。、Rd独立地为氢、CH3或CH3C (0)-；各 R4、Rf 独立地为氢、-CH3 或-CH2CH2OCH3 ；R4为氢、Cp4烷基、C3_6环烷基、-N(CH3) 2、(CH3)2NOl2Ol2N(CH3)-或杂环基，其中杂环基选自哌啶基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基及1，1-二氧代-全氢-1，2-噻嗪-2-基， 各R4任选被-OCH3、羟基、氧代、氨基、-N(CH3)2或C"烷氧基羰基取代。
6.权利要求1的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV6烷基，任选部份或完全被卤化，或被一至三个基团取代， 所述基团选自氰基、C1^6烷氧基及任选被氧代取代的杂环基。
7.权利要求6的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV3烷基，任选部份或完全被卤化，或被一个基团取代，所述基团选自氰基、CV3烷氧基及杂环基，该杂环基选自二氧杂环戊烷基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢呋喃喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基及苯并二氧杂环戊烯基，各自任选被氧代取代。
8.权利要求7的化合物，其中R2> R3各自独立地为氢，或CV3烷基，任选部份或完全被卤化，或被一个基团取代，所述基团选自氰基、C1^3烷氧基及任选被氧代取代的二氧杂环戊烷基。
9.权利要求1的化合物，其中Rc为氢或CV6烷基，且&为氰基-C^6烷基或-(CH2) n-C (0) -NReRf ；各Re、Rf独立地为氢、C1^6烷基。
10.权利要求1的化合物，其中Ar2为吡啶基；Rb为任选被羟基取代的CV6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中Ar2为
12.化合物，其选自
13.药物组合物，其包含药学上有效量的权利要求1的化合物及一种或多种药学上的载体和/或佐剂。
14.一种治疗慢性炎症、变态反应、接触性皮炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、 I型糖尿病、炎性肠病、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默氏病、哮喘、慢性肾病、脓毒症、自身免疫性心肌炎及系统性红斑狼疮的方法，包括给予患者药学有效量的权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中治疗针对类风湿性关节炎与多发性硬化。
16.权利要求14的方法，其中治疗针对类风湿性关节炎。
17.权利要求15的方法，其中治疗针对多发性硬化。
18.一种制备式(I)化合物的方法
19. 一种制备式(Via)化合物的方法
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物，其可用于治疗通过CCR1的活性介导或维持的多种疾病与病症，包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎与多发性硬化。还涉及其制备方法与使用方法。
文档编号A61K31/4375GK102227425SQ200980147206
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月22日 优先权日2008年9月26日
发明者丹尼尔·R·范德里克, 丹尼尔·库兹米克, 乔基恩·纽, 乔纳森·T·里夫斯, 克里斯琴·哈肯, 刘苹蓉, 宋津华, 布赖恩·C·劳登布什, 布赖恩·N·库克, 李维浩, 毛灿, 约翰·洛德, 艾伦·D·斯维内默, 谭竹林, 达伦·迪萨尔沃, 霍西恩·拉扎维 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司
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