可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物的制作方法
专利名称：可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物的制作方法
可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物
背景技术：
糖尿病的特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后， 血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中， 患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素一依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞仍然生产胰岛素。2型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激胰岛素和脂类代谢的作用具有抗性。这些患者通常具有正常水平的胰岛素，但是当他们通过分泌升高的胰岛素量而弥补胰岛素的降低作用时，他们可能患有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平)(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2 S29—31，2000)。降低的胰岛素受体数量并不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰岛素受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的欠缺导致肌肉中胰岛素介导的葡萄糖吸收、氧化和存储不足，也导致脂肪组织中胰岛素介导的脂解作用抑制作用不足和肝脏中葡萄糖的形成和分泌不足。最终，由于不能适当弥补胰岛素抵抗，患者可能会成为糖尿病患者。在人类中，胰腺胰岛内的β-细胞通过提高胰岛素输出首先补偿胰岛素抵抗。由于相对于非糖尿病性胰岛素抵抗个体产生了升高的细胞程序死亡，细胞数量的增加不充分(或者实际上降低)显然会导致2型糖尿病的发作(Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与肥胖病、高血压症和脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、中风、末梢血管病、高血压症、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖病和高血压症的有效治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。患有胰岛素抵抗的患者通常会表现出数种统称为综合症X或者新陈代谢综合症的症状。患有新陈代谢综合症的患者有更高的风险发展为动脉粥样硬化症和冠心病。治疗2型糖尿病的可用方法有几种，每一种方法都有其自身的局限性和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是通常用于 2型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的预糖尿病状况的建议一线疗法。由于充分确立的生活方式和食用过量食物，特别是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此该疗法的适应性通常都非常差。糖尿病的药理学治疗主要集中于三个病理生理学领域(1)肝脏葡萄糖生产(缩二胍，比如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，比如罗格列酮、曲格列酮、 engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、LY—300512、LY—818 禾口批格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride);(4)肠促胰岛素激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，比如exenatide和liraglitide)；和(5)肠促胰岛素激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，比如西他列汀)。当前应用的多数糖尿病治疗方法都存在不期望的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用风险，因此被广泛用于处方治疗2型糖尿病。当前市售的PPAR γ激动剂在降低血浆葡萄糖和血红蛋白AlC中效果一般，并且不会显著改善脂类代谢或者脂类分布。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促进胰岛素分泌，即使是葡萄糖水平较低时也是如此，这会导致低血糖症， 在严重的情形中这会是致命的。因此，必须对胰岛素促泌剂的给药进行谨慎控制。仍然需要通过新颖的作用机制起作用并且表现出较低副作用的治疗糖尿病的方法。已经确定，AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是响应环境和营养压力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代谢作用的调节剂。有证据表明，AMPK的活化作用通过降低葡糖生成作用和更新脂肪生成(脂肪酸和胆固醇合成)和通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂类和葡萄糖代谢作用产生了许多有益的作用。通过AMPK的磷酸化作用，对ACC的抑制作用导致了脂肪酸合成的减少和脂肪酸氧化的增加，同时通过AMPK的磷酸化作用，对 HMG-CoA还原酶的抑制作用则导致了胆固醇合成的减少(Carling，D.等人，FEBS Letters 223:217 (1987))。在肝脏中，AMH(活化导致了脂肪酸和胆固醇合成的减少，抑制了肝脏葡萄糖形成和增强了脂肪酸氧化。已经表明，AMP-活化的蛋白激酶经甘油-3-磷酸酯酰基转移酶调节了肝脏和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用(Muoio，D. Μ.等人， Biochem. J. 338 783 (1999))。已经表明，在1型老化发作糖尿病中涉及另一种AMPK底
物(substrace)-肝细胞核因子 _4 α (Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515 (2001))。
被认为经由AMPK活化受到调节的其他过程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运送和调整脂肪酸中的主要基因和肝脏中的葡萄糖代谢作用(Hardie，D.G.和Hawley，S. A. ,Bioessays 23: 1112(2001),Kemp,B. Ε.等人，Biochem. Soc. Transactions 31 162(2003),Musi, N.和 Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002);Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896 (2000)；和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108:1167 (2001))。体内研究已经表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠类模型中，急性和慢性给药AICAR (一种AMH(激活剂)具有以下有益作用1)改进胰岛素-抵抗糖尿病性(ob/ob)鼠中的葡萄糖体内平衡；2)降低ob/ob和db/db鼠中的血糖浓度，和在给药8周之后血糖降低35% ； 和3)在显示胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中，减少代谢紊乱和降低血压(Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076 (2001);Song, S. Μ.等人，Diabetologia 45:56 (2002) ;Halseth, Α. Ε.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, Ε. S.等人， Diabetes 51:2199 (2002))。进一步的研究表明，在肥胖的dicker (fa/fa)大鼠中7周 AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少；HDL胆固醇增加；和通过口服葡萄糖耐量试验评估，使葡萄糖代谢作用正常(Minokoshi，Y.等人，Nature 415 339 (2002) 0在转基因鼠骨骼肌中产生的显性阴性AMPK表达已经表明，AICAR对葡萄糖运送的刺激作用取决于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7:1085 (2001))。近期数据还表明，在抗糖尿病药物二甲双胍的葡萄糖和脂肪-降低作用中同样涉及AMI3K活化作用。已经表明，糖尿病药物二甲双胍在高浓度时可以体内激活AMPK (Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108 : 1167 (2001) ；Musi, N.等人，Diabetes 51 : 2074(2002))。
基于这些研究，可以预期，AMH(在肝脏中的体内活化作用可能导致肝葡萄糖排出量的降低、总体葡萄糖体内平衡得到改进、脂肪酸和胆固醇合成的降低以及脂肪酸氧化作用的提高。预期对骨骼肌中AMPK的刺激作用会导致葡萄糖摄取和脂肪酸氧化作用的提高， 以及使得葡萄糖体内平衡得到改进和胰岛素作用得到改进。最后，所产生的能量消耗提高应当能够引起体重的减轻。据报道，血压降低同样是AMH(活化作用的结果。升高的脂肪酸合成是多种肿瘤细胞的特征，因此，经AMH(活化作用降低脂肪酸的合成同样可以用作癌症治疗学方法。AMH(活化作用还可以用于治疗大脑中的缺血性事件 (Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73 1674 (1999))；预防反应活性氧类物质的损伤 (Zhou, Μ.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 : E622 (2000))；以及改善局部 盾环系统(Chen， Ζ. -P. ^Α AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443 : 285(1999))。预期激活AMPK的化合物可以通过改善葡萄糖和脂类代谢以及通过降低体重用于治疗2型糖尿病、肥胖病、高血压症、血脂异常、癌症和新陈代谢综合症，以及心血管疾病， 比如心肌梗塞和中风。因此，需要具有适于用作人类药物的药物动力学和药效性能的有效 AMI3K激活剂。苯并咪唑化合物公开以下文献中WO 93/07124 ；WO 95/29897 ；WO 98/39342 ； WO 98/39343 ；WO 00/03997 ；WO 00/14095 ；WO 01/53272 ；WO 01/53291 ；WO 02/092575 ；WO 02/40019 ；WO 03/018061 ；WO 05/002520；WO 05/018672；WO 06/094209 ；US 6,312, 662 ； US 6, 489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506 ；和 EP 0 120 403。AMPK 激活剂公开在以下文献中WO 08/006432 ； WO 05/051298 ；WO 05/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ；和 US 2005/038068。发明概述
本发明涉及结构式I的新颖苯并咪唑衍生物
权利要求
1.结构式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自(1)-(CH2)p 芳基，(2)联苯基，(3)杂芳基，(4)-C2_6烯基-芳基，(5)_C2_6炔基-烷基，(6)_C2_6炔基-芳基，(7)_C2_6炔基-杂芳基，(8)-C2_6炔基-C3_7环烷基，(9)-C2_6炔基-C2_7环杂烷基，和(10)-C2_6炔基-C2_7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代卤素、 CF3> -OH、-NH2, -C1^6烷基、-OCV6烷基、-NHCh烷基和-Nd6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代商素、CF3、-OH、-NH2, -CV6烷基、-OCh烷基、-NHCH烷基和-N((V6烷基)2，和其中各个环烷基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，和R2选自 氢、卤素、-CN、-CF3和-C1^烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不为氢；或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ra独立地选自(1)卤素，(2)氧代，(3)-(CH2)mOH,(4)-(CH2)mN (Rj)2，(5)-CN,(6)-Cp6 烷基，7)"(CH2)fflCF3,8)-OCF3,9)-C (=N-OH) N (Rj)2，10)"OC1^烧基,11)-SC1-U 烧基,12)-S (O)Cp6 烷基，13)-C (O)C p6 烷基，14)-c(o)c2_6环杂烷基，15)-C (0) NH2,16)-C (O)N (Cp6 烷基)2，17)-CO2H, -OC (0) H,18)-CO2C1-U 烧基,19)-OC (O)Cp6 烷基，20)-(CH2)mC3^7 环烷基，21)-c2_6环杂烷基，22)-c2_6环杂烯基，23)芳基，和24)杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2) q_30H、-CN、-NH2, -NH((V6 烷基)、-N((V6 烷基)2、-CV6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、 -CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H, -CO2CV6烷基、_C3_7环烷基、苯基和Ol2苯基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2) 0_3OH、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(C1^6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、"C H2F,-CHF2,-CF3>-CO2H,-CO2C1^6烷基、_C3_7环烷基、苯基和CH2苯基；或者其药学上可接受的Τττ . ο
4.根据权利要求3的化合物，其中X选自(1)-S-,(2)-0-，(3)-O-CH2-,和(4)-NH-,其中CH2未被取代或者被1或者2个选自以下的取代基取代羟基、卤素、NH2, CV6烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基，和其中NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基；或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y选自(1)-c2_1(1环杂烯基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中Z选自(1)氧代，(2)-CN,(3)-(CH2)nCO2H,(4)-(CH2)nCO2Ri,(5)-(CH2)nOH,(6)-(CH2)nC(O)NHRg,(7)-(CH2)nNHC(O) Cp6 烷基，(8)-(CH2)nSO2NHRg,(9)-(CH2)nSO2NHC (0) Ri,(10)-(CH2)nC(O)NHSO2Ri,(11)-(CH2)nNHC (O)N (Rg)2，(12)- (CH2) nC3_10 环烷基-CO2Re,(13)杂芳基，(14)-C2_10环杂烯基，和(15)-C2_1(1环杂烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Re的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、 环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Re的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z为-(CH2)nC02H，其中各个CH2未被取代或者被1或 2个选自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3和R4各自独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-"C1-6焼基，(4)-CN,(5)-CF3,(6)-0H,(7)-OCH 烷基，(8)-SOC1^6 烷基，和(9)-SO2CV6 烷基； 或者其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3为氢或者卤素，和R4为氢；或者其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，具有结构式Ia或者其药学上可接受的盐，其中 R1选自(1)联苯基，(2)芳基，(3)杂芳基，和(4)-C2炔基-芳基，其中各个苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代；R2为卤素；R3为氢或者卤素；R4和R5为氢；X 为-ο-；Z 为-CO2H ；Ra各自独立地选自(1)卤素，(2)-(CH2)mOH,(3)-"C1-6焼基，(4)-OCh 烷基，(5)-CO2H,(6)_C3_7环烷基，(7)_C2_6环杂烷基，和(8)芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2)q_30H、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(Cp6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、-CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H和-CO2CV6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代^Rc(CH2)ch3OI -CN、-NH2, -NH(C1^6烷基)、-N(C1^ 烷基)2、-C1^6 烷基、-OC1^ 烷基、卤素、_CH2F、-CHF2, -CF3> -CO2H 和-CO2CV6 烷基；各个Rb选自氢和-Cp6烷基，未被取代或者被1或者2个卤素取代；和 s为0、1或者2。
12.根据权利要求11的化合物，选自
13.—种组合物，包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.一种组合物，包含根据权利要求1的化合物和选自辛伐他汀、依泽替米贝、泰伦那班和西他列汀的化合物；以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备适用于在需要其的哺乳动物中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的药物。
16.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病选自2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症。
17.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为2型糖尿病。
18.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为肥胖病。
19.一种在需要其的患者中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的方法，包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述病症、状况或者疾病选自2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症、高血压症和癌症。
全文摘要
结构式(I)的新颖化合物为AMP-蛋白激酶的激活剂，并且可以用于AMPK-活化蛋白激酶介导的疾病的治疗、预防和抑制中。本发明化合物可用于2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症的治疗中。
文档编号A61K31/4439GK102361857SQ200980147275
公开日2012年2月22日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年9月26日
发明者凯克 A., 凯西克 A., C. 布克塞尔 B., M. 钟 D., 威尔逊 D., 沃卡 D., A. 罗梅罗 F., M. 马卡拉 G., 卢 H., 姜 H., 塞巴特 I., 姜 J., 鲍 J., 兰 P., 党 Q., S. 吉布森 T. 申请人:症变治疗公司, 默沙东公司
可用作抗糖尿病剂的新颖的环状苯并咪唑衍生物
背景技术：
糖尿病的特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后， 血浆葡萄糖水平升高(高血糖症)。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中， 患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是调节葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素一依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰岛细胞仍然生产胰岛素。2型糖尿病患者对于胰岛素在主要胰岛素敏感性组织(包括肌肉、肝脏和脂肪组织)中刺激胰岛素和脂类代谢的作用具有抗性。这些患者通常具有正常水平的胰岛素，但是当他们通过分泌升高的胰岛素量而弥补胰岛素的降低作用时，他们可能患有高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素水平)(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2 S29—31，2000)。降低的胰岛素受体数量并不是引起胰岛素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰岛素受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的欠缺导致肌肉中胰岛素介导的葡萄糖吸收、氧化和存储不足，也导致脂肪组织中胰岛素介导的脂解作用抑制作用不足和肝脏中葡萄糖的形成和分泌不足。最终，由于不能适当弥补胰岛素抵抗，患者可能会成为糖尿病患者。在人类中，胰腺胰岛内的β-细胞通过提高胰岛素输出首先补偿胰岛素抵抗。由于相对于非糖尿病性胰岛素抵抗个体产生了升高的细胞程序死亡，细胞数量的增加不充分(或者实际上降低)显然会导致2型糖尿病的发作(Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与肥胖病、高血压症和脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并发症，包括动脉粥样硬化症、冠心病、中风、末梢血管病、高血压症、肾病、神经病和视网膜病的风险显著增加。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢、肥胖病和高血压症的有效治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。患有胰岛素抵抗的患者通常会表现出数种统称为综合症X或者新陈代谢综合症的症状。患有新陈代谢综合症的患者有更高的风险发展为动脉粥样硬化症和冠心病。治疗2型糖尿病的可用方法有几种，每一种方法都有其自身的局限性和潜在危险。体育运动和减少饮食中卡路里的摄入量通常可以显著改善糖尿病的状况，是通常用于 2型糖尿病和与胰岛素抵抗相关的预糖尿病状况的建议一线疗法。由于充分确立的生活方式和食用过量食物，特别是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此该疗法的适应性通常都非常差。糖尿病的药理学治疗主要集中于三个病理生理学领域(1)肝脏葡萄糖生产(缩二胍，比如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，比如罗格列酮、曲格列酮、 engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、LY—300512、LY—818 禾口批格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride);(4)肠促胰岛素激素模拟物(GLP-1衍生物和类似物，比如exenatide和liraglitide)；和(5)肠促胰岛素激素降解的抑制剂(DPP-4抑制剂，比如西他列汀)。当前应用的多数糖尿病治疗方法都存在不期望的副作用。苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒、恶心/呕吐和腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用风险，因此被广泛用于处方治疗2型糖尿病。当前市售的PPAR γ激动剂在降低血浆葡萄糖和血红蛋白AlC中效果一般，并且不会显著改善脂类代谢或者脂类分布。磺酰脲和相关的胰岛素促泌剂可以促进胰岛素分泌，即使是葡萄糖水平较低时也是如此，这会导致低血糖症， 在严重的情形中这会是致命的。因此，必须对胰岛素促泌剂的给药进行谨慎控制。仍然需要通过新颖的作用机制起作用并且表现出较低副作用的治疗糖尿病的方法。已经确定，AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是响应环境和营养压力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代谢作用的调节剂。有证据表明，AMPK的活化作用通过降低葡糖生成作用和更新脂肪生成(脂肪酸和胆固醇合成)和通过提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，对脂类和葡萄糖代谢作用产生了许多有益的作用。通过AMPK的磷酸化作用，对ACC的抑制作用导致了脂肪酸合成的减少和脂肪酸氧化的增加，同时通过AMPK的磷酸化作用，对 HMG-CoA还原酶的抑制作用则导致了胆固醇合成的减少(Carling，D.等人，FEBS Letters 223:217 (1987))。在肝脏中，AMH(活化导致了脂肪酸和胆固醇合成的减少，抑制了肝脏葡萄糖形成和增强了脂肪酸氧化。已经表明，AMP-活化的蛋白激酶经甘油-3-磷酸酯酰基转移酶调节了肝脏和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用(Muoio，D. Μ.等人， Biochem. J. 338 783 (1999))。已经表明，在1型老化发作糖尿病中涉及另一种AMPK底
物(substrace)-肝细胞核因子 _4 α (Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515 (2001))。
被认为经由AMPK活化受到调节的其他过程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖运送和调整脂肪酸中的主要基因和肝脏中的葡萄糖代谢作用(Hardie，D.G.和Hawley，S. A. ,Bioessays 23: 1112(2001),Kemp,B. Ε.等人，Biochem. Soc. Transactions 31 162(2003),Musi, N.和 Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002);Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896 (2000)；和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108:1167 (2001))。体内研究已经表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠类模型中，急性和慢性给药AICAR (一种AMH(激活剂)具有以下有益作用1)改进胰岛素-抵抗糖尿病性(ob/ob)鼠中的葡萄糖体内平衡；2)降低ob/ob和db/db鼠中的血糖浓度，和在给药8周之后血糖降低35% ； 和3)在显示胰岛素抵抗综合症特征的大鼠中，减少代谢紊乱和降低血压(Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076 (2001);Song, S. Μ.等人，Diabetologia 45:56 (2002) ;Halseth, Α. Ε.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, Ε. S.等人， Diabetes 51:2199 (2002))。进一步的研究表明，在肥胖的dicker (fa/fa)大鼠中7周 AICAR给药导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸减少；HDL胆固醇增加；和通过口服葡萄糖耐量试验评估，使葡萄糖代谢作用正常(Minokoshi，Y.等人，Nature 415 339 (2002) 0在转基因鼠骨骼肌中产生的显性阴性AMPK表达已经表明，AICAR对葡萄糖运送的刺激作用取决于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7:1085 (2001))。近期数据还表明，在抗糖尿病药物二甲双胍的葡萄糖和脂肪-降低作用中同样涉及AMI3K活化作用。已经表明，糖尿病药物二甲双胍在高浓度时可以体内激活AMPK (Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108 : 1167 (2001) ；Musi, N.等人，Diabetes 51 : 2074(2002))。
基于这些研究，可以预期，AMH(在肝脏中的体内活化作用可能导致肝葡萄糖排出量的降低、总体葡萄糖体内平衡得到改进、脂肪酸和胆固醇合成的降低以及脂肪酸氧化作用的提高。预期对骨骼肌中AMPK的刺激作用会导致葡萄糖摄取和脂肪酸氧化作用的提高， 以及使得葡萄糖体内平衡得到改进和胰岛素作用得到改进。最后，所产生的能量消耗提高应当能够引起体重的减轻。据报道，血压降低同样是AMH(活化作用的结果。升高的脂肪酸合成是多种肿瘤细胞的特征，因此，经AMH(活化作用降低脂肪酸的合成同样可以用作癌症治疗学方法。AMH(活化作用还可以用于治疗大脑中的缺血性事件 (Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73 1674 (1999))；预防反应活性氧类物质的损伤 (Zhou, Μ.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 : E622 (2000))；以及改善局部 盾环系统(Chen， Ζ. -P. ^Α AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443 : 285(1999))。预期激活AMPK的化合物可以通过改善葡萄糖和脂类代谢以及通过降低体重用于治疗2型糖尿病、肥胖病、高血压症、血脂异常、癌症和新陈代谢综合症，以及心血管疾病， 比如心肌梗塞和中风。因此，需要具有适于用作人类药物的药物动力学和药效性能的有效 AMI3K激活剂。苯并咪唑化合物公开以下文献中WO 93/07124 ；WO 95/29897 ；WO 98/39342 ； WO 98/39343 ；WO 00/03997 ；WO 00/14095 ；WO 01/53272 ；WO 01/53291 ；WO 02/092575 ；WO 02/40019 ；WO 03/018061 ；WO 05/002520；WO 05/018672；WO 06/094209 ；US 6,312, 662 ； US 6, 489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506 ；和 EP 0 120 403。AMPK 激活剂公开在以下文献中WO 08/006432 ； WO 05/051298 ；WO 05/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ；和 US 2005/038068。发明概述
本发明涉及结构式I的新颖苯并咪唑衍生物
权利要求
1.结构式I的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自(1)-(CH2)p 芳基，(2)联苯基，(3)杂芳基，(4)-C2_6烯基-芳基，(5)_C2_6炔基-烷基，(6)_C2_6炔基-芳基，(7)_C2_6炔基-杂芳基，(8)-C2_6炔基-C3_7环烷基，(9)-C2_6炔基-C2_7环杂烷基，和(10)-C2_6炔基-C2_7环杂烯基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代卤素、 CF3> -OH、-NH2, -C1^6烷基、-OCV6烷基、-NHCh烷基和-Nd6烷基)2，其中各个烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3个选自以下的取代基取代商素、CF3、-OH、-NH2, -CV6烷基、-OCh烷基、-NHCH烷基和-N((V6烷基)2，和其中各个环烷基、环杂烷基、环杂烯基、苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或4个独立地选自Ra的取代基取代，和R2选自 氢、卤素、-CN、-CF3和-C1^烷基，和条件是如果R2为氢，那么R3和R4中至少一个不为氢；或者其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的化合物，其中Ra独立地选自(1)卤素，(2)氧代，(3)-(CH2)mOH,(4)-(CH2)mN (Rj)2，(5)-CN,(6)-Cp6 烷基，7)"(CH2)fflCF3,8)-OCF3,9)-C (=N-OH) N (Rj)2，10)"OC1^烧基,11)-SC1-U 烧基,12)-S (O)Cp6 烷基，13)-C (O)C p6 烷基，14)-c(o)c2_6环杂烷基，15)-C (0) NH2,16)-C (O)N (Cp6 烷基)2，17)-CO2H, -OC (0) H,18)-CO2C1-U 烧基,19)-OC (O)Cp6 烷基，20)-(CH2)mC3^7 环烷基，21)-c2_6环杂烷基，22)-c2_6环杂烯基，23)芳基，和24)杂芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2) q_30H、-CN、-NH2, -NH((V6 烷基)、-N((V6 烷基)2、-CV6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、 -CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H, -CO2CV6烷基、_C3_7环烷基、苯基和Ol2苯基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2) 0_3OH、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(C1^6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、"C H2F,-CHF2,-CF3>-CO2H,-CO2C1^6烷基、_C3_7环烷基、苯基和CH2苯基；或者其药学上可接受的Τττ . ο
4.根据权利要求3的化合物，其中X选自(1)-S-,(2)-0-，(3)-O-CH2-,和(4)-NH-,其中CH2未被取代或者被1或者2个选自以下的取代基取代羟基、卤素、NH2, CV6烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基，和其中NH未被取代或者被1个选自以下的取代基取代烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基；或者其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4的化合物，其中Y选自(1)-c2_1(1环杂烯基，(2)芳基，和(3)杂芳基，其中环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中Y为苯基，其中苯基未被取代或者被1、2或者3个选自Rb的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6的化合物，其中Z选自(1)氧代，(2)-CN,(3)-(CH2)nCO2H,(4)-(CH2)nCO2Ri,(5)-(CH2)nOH,(6)-(CH2)nC(O)NHRg,(7)-(CH2)nNHC(O) Cp6 烷基，(8)-(CH2)nSO2NHRg,(9)-(CH2)nSO2NHC (0) Ri,(10)-(CH2)nC(O)NHSO2Ri,(11)-(CH2)nNHC (O)N (Rg)2，(12)- (CH2) nC3_10 环烷基-CO2Re,(13)杂芳基，(14)-C2_10环杂烯基，和(15)-C2_1(1环杂烷基，其中各个CH2未被取代或者被1或者2个选自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各个NH未被取代或者被1个选自Re的取代基取代，和其中各个烷基、环烷基、环杂烷基、 环杂烯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自Re的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求7的化合物，其中Z为-(CH2)nC02H，其中各个CH2未被取代或者被1或 2个选自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；或者其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8的化合物，其中R3和R4各自独立地选自(1)氢，(2)卤素，(3)-"C1-6焼基，(4)-CN,(5)-CF3,(6)-0H,(7)-OCH 烷基，(8)-SOC1^6 烷基，和(9)-SO2CV6 烷基； 或者其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3为氢或者卤素，和R4为氢；或者其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1的化合物，具有结构式Ia或者其药学上可接受的盐，其中 R1选自(1)联苯基，(2)芳基，(3)杂芳基，和(4)-C2炔基-芳基，其中各个苯基、芳基和杂芳基未被取代或者被1、2、3或者4个独立地选自Ra的取代基取代；R2为卤素；R3为氢或者卤素；R4和R5为氢；X 为-ο-；Z 为-CO2H ；Ra各自独立地选自(1)卤素，(2)-(CH2)mOH,(3)-"C1-6焼基，(4)-OCh 烷基，(5)-CO2H,(6)_C3_7环烷基，(7)_C2_6环杂烷基，和(8)芳基，其中各个CH2未被取代或者被1或2个选自以下的取代基取代氧代、-(CH2)q_30H、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(Cp6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、卤素、-CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H和-CO2CV6烷基，和其中烷基、环烷基、环杂烷基和芳基未被取代或者被1、2、3或者4个选自以下的取代基取代^Rc(CH2)ch3OI -CN、-NH2, -NH(C1^6烷基)、-N(C1^ 烷基)2、-C1^6 烷基、-OC1^ 烷基、卤素、_CH2F、-CHF2, -CF3> -CO2H 和-CO2CV6 烷基；各个Rb选自氢和-Cp6烷基，未被取代或者被1或者2个卤素取代；和 s为0、1或者2。
12.根据权利要求11的化合物，选自
13.—种组合物，包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.一种组合物，包含根据权利要求1的化合物和选自辛伐他汀、依泽替米贝、泰伦那班和西他列汀的化合物；以及药学上可接受的载体。
15.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备适用于在需要其的哺乳动物中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的药物。
16.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病选自2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症。
17.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为2型糖尿病。
18.根据权利要求15的用途，其中所述病症、状况或者疾病为肥胖病。
19.一种在需要其的患者中治疗响应AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病症、状况或者疾病的方法，包括给药治疗有效量的根据权利要求1的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述病症、状况或者疾病选自2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症、高血压症和癌症。
全文摘要
结构式(I)的新颖化合物为AMP-蛋白激酶的激活剂，并且可以用于AMPK-活化蛋白激酶介导的疾病的治疗、预防和抑制中。本发明化合物可用于2型糖尿病、高血糖症、新陈代谢综合症、肥胖病、高胆固醇血症和高血压症的治疗中。
文档编号A61K31/4439GK102361857SQ200980147275
公开日2012年2月22日 申请日期2009年9月21日 优先权日2008年9月26日
发明者凯克 A., 凯西克 A., C. 布克塞尔 B., M. 钟 D., 威尔逊 D., 沃卡 D., A. 罗梅罗 F., M. 马卡拉 G., 卢 H., 姜 H., 塞巴特 I., 姜 J., 鲍 J., 兰 P., 党 Q., S. 吉布森 T. 申请人:症变治疗公司, 默沙东公司
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