吡啶-3-甲酰胺衍生物的制作方法
专利名称：吡啶-3-甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于Janus酪氨酸酶3 (JAK3)抑制剂的新型化合物、它们的制备方法、 含有这些新型化合物或其药学可接受的盐的药物组合物及其应用。
背景技术：
蛋白激酶JAKCJanus Kinase)是一种存在于能够控制与淋巴-造血系统细胞的增殖和生存有关的功能的细胞质中的蛋白酪氨酸磷酸酶。JAK通过介导细胞因子受体的刺激而被激活，诱导STAT(信号传导及转录激活因子)蛋白质的酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化了的STAT形成二聚物，从细胞质转移至核内，通过结合到特定的DNA序列中，引起基因的转录活化(Gene, 285,1-24, 2002) οJAK家族中已知有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4个成员。JAK1、JAK2和TYK2比较普遍地被表达，相反，JAK3的表达却很有限。而在NK细胞、胸腺细胞、肥大细胞和血小板等中则常常表达，在T细胞和B细胞中通过将其活化而得以表达。JAK3在白细胞介素(IL)-2 受体的Y c链上特异性集合，通过介导共有Y c链的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、 IL-21的各受体的各细胞因子刺激而被激活(CurrPharm Design，10，1767-1784，2004)。另外，JAK3还显示出与T细胞产生的IL-2有关或与T细胞受体/⑶3复合体会合而与T细胞的活化有关(J Immunol, 163,5411-5417,1999 ;J Biol Chem，276，25378-25385，2001)。进而，对于一部分重症联合免疫缺陷(SCID ;Severe combined immune deficiency)患者，确认伴随JAK3基因变异的JAK3蛋白的表达降低，而且据报道，在X连锁重度复合性免疫缺陷病XSCID患者中，存在Y c链的遗传缺陷，这就启示，通过阻断与JAK3有关的信息传递系统，可以使免疫系统受到抑制(Nature, 377，65-68，1995 ；Science, 266，1042-1045，1994)。 进而，有报导称，对于JAK3缺损的小鼠，由链脲佐菌素诱发的自身免疫性糖尿病的发病被抑制(Curr Pharm Design，10，1767-1784，2004)。如上所述，在模型动物中，JAK3在淋巴细胞中大量表达，这就启示，JAK3参与T细胞的活化和增殖，并参与自身免疫性疾病，因此可以认为，对于与T细胞有关的移植排斥反应和自身免疫性疾病，JAK3能够成为选择性的药物靶标，因此期望开发出JAK3特异性抑制剂。另一方面，肥大细胞中的JAK3参与通过IgE/抗原刺激而诱导的脱颗粒反应和化学传导物质的释放，对基因缺损小鼠的研究结果启示，JAK3有望成为适用于抑制与肥大细胞有关的变态反应的药物靴标(Biochem Biophys Res Commun，257，807-813，1999)。因此可以期待，通过抑制JAK3，可以预防或治疗与JAK3有关的各种疾病，例如，脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、 溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等。从这一背景出发，曾报导适用于药物的低分子JAK3抑制剂。例如，吡咯并嘧啶衍生物(W02000/142246 号；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，1250-1253，2007)、吡咯并吡啶衍生物(W02007/007919 号)、吲哚酮衍生物(Bioorg. Med. Chem. Lett. 13，3105-3110， 2003)、嘌呤衍生物(W02006/108103号)、苯并喊唑衍生物(W02008/031594号小册子)、喹唑啉衍生物(W02000/010981号)、喹啉衍生物(W02005/075429号)、高度稠环化合物(W02007/145957 号；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，326-31，2007)、嘧啶衍生物 (W02008/009458 号；W02006/133426 号)等。另外，还报导了具有JAK3抑制活性的吡啶衍生物(W02007/062459号)、该文献中记载了下述通式。
权利要求
1.下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物
2.权利要求1所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R28、 R29、R3°、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基、羧基、 CV6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被Cp6烷基取代的哌嗪基、-N(R34) SO2R35 (其中，R34、R35 表示与上述相同的基团)、以及-SANR36R37 (其中，R36、R37表示与上述相同的基团)，或者R28 与R29或者R29与R3°也可以一起形成苯环。
3.权利要求1或2所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中， R7> R8> R9> R10> R11中的可具有取代基的5-11元杂环基选自可具有取代基的吗啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氢-1H-1，4-二氮杂革基、可具有取代基的吡咯烷基、可具有取代基的1，1- 二氧代异噻唑烷基、可具有取代基的氧杂环戊烷基、以及可具有取代基的吡咯烷基。
4.权利要求1 3任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物， 其中，通式(1)表示的化合物为4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6- [ (4- {4- [2- ( 二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[(2_吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2_氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-( {3-[(3R，5 -3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({344-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基] 氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-( {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({3-W-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2_羟基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2_氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4- [ (3，5- 二氟苄基)氨基]-6- {[4- (4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、6-114-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3_硝基苄基)氨基]_6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4- [ (3，5- 二氟苄基)氨基]-6- ({4- [ (2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[ {4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(3-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({4-[4-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-({444-(3_氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6- {[4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_羟基乙基)-1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[444-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪基) 苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-114-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6- {[4- (4- 丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-W-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({344_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444_(氰基乙酰基)-1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({4-W-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[l-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[( 二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-l-基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_硝基苄基)氨基]_6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4_(苄基氨基)-6-[(4-{[1-( 二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({444-(甲基磺酰基)_1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4_(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-({[2-( 二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟苄基) 氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-Κ4_{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1_ 二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-( {4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-( {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-环己基氨基_6-[ (3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4_吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3. 3. 1. 13. 7]癸_2_基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、4-(3,4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- (3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6- ({4- (丙烷_2_基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-W-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-114-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-({444_(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- {[ (1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -6- [ (4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (5-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (6-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(1Η-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(6-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 6-(5-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-U-K4-甲基苯基)磺酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_3_甲酰胺、4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或4-苄基氨基_6-[ (6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
5.药物，其中，以权利要求1 4任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
6.权利要求5所述的药物，该药物为用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病 (GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗剂。
7.JAK3抑制剂，其中，以权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
8.药物组合物，含有权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物、以及药学可接受的载体。
9.用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者给予有效量的权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
10.权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的应用脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、 白血病。
全文摘要
本发明提供适合作为脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等的预防和/或治疗剂使用的新的JAK3抑制剂。下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
文档编号A61P17/00GK102227409SQ200980147428
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月27日 优先权日2008年11月28日
发明者三宅祥元, 佐藤精一, 北村崇博, 土肥武, 天竺桂裕一朗, 小泽孝俊, 山田肇, 柴崎学, 田村正宏, 石川哲也, 石渡博之, 竹村俊司, 纐缬章泰, 芦川正教, 重见亮太 申请人:兴和株式会社
技术领域：
本发明涉及用于Janus酪氨酸酶3 (JAK3)抑制剂的新型化合物、它们的制备方法、 含有这些新型化合物或其药学可接受的盐的药物组合物及其应用。
背景技术：
蛋白激酶JAKCJanus Kinase)是一种存在于能够控制与淋巴-造血系统细胞的增殖和生存有关的功能的细胞质中的蛋白酪氨酸磷酸酶。JAK通过介导细胞因子受体的刺激而被激活，诱导STAT(信号传导及转录激活因子)蛋白质的酪氨酸残基的磷酸化。磷酸化了的STAT形成二聚物，从细胞质转移至核内，通过结合到特定的DNA序列中，引起基因的转录活化(Gene, 285,1-24, 2002) οJAK家族中已知有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2共4个成员。JAK1、JAK2和TYK2比较普遍地被表达，相反，JAK3的表达却很有限。而在NK细胞、胸腺细胞、肥大细胞和血小板等中则常常表达，在T细胞和B细胞中通过将其活化而得以表达。JAK3在白细胞介素(IL)-2 受体的Y c链上特异性集合，通过介导共有Y c链的IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13、IL-15、 IL-21的各受体的各细胞因子刺激而被激活(CurrPharm Design，10，1767-1784，2004)。另外，JAK3还显示出与T细胞产生的IL-2有关或与T细胞受体/⑶3复合体会合而与T细胞的活化有关(J Immunol, 163,5411-5417,1999 ;J Biol Chem，276，25378-25385，2001)。进而，对于一部分重症联合免疫缺陷(SCID ;Severe combined immune deficiency)患者，确认伴随JAK3基因变异的JAK3蛋白的表达降低，而且据报道，在X连锁重度复合性免疫缺陷病XSCID患者中，存在Y c链的遗传缺陷，这就启示，通过阻断与JAK3有关的信息传递系统，可以使免疫系统受到抑制(Nature, 377，65-68，1995 ；Science, 266，1042-1045，1994)。 进而，有报导称，对于JAK3缺损的小鼠，由链脲佐菌素诱发的自身免疫性糖尿病的发病被抑制(Curr Pharm Design，10，1767-1784，2004)。如上所述，在模型动物中，JAK3在淋巴细胞中大量表达，这就启示，JAK3参与T细胞的活化和增殖，并参与自身免疫性疾病，因此可以认为，对于与T细胞有关的移植排斥反应和自身免疫性疾病，JAK3能够成为选择性的药物靶标，因此期望开发出JAK3特异性抑制剂。另一方面，肥大细胞中的JAK3参与通过IgE/抗原刺激而诱导的脱颗粒反应和化学传导物质的释放，对基因缺损小鼠的研究结果启示，JAK3有望成为适用于抑制与肥大细胞有关的变态反应的药物靴标(Biochem Biophys Res Commun，257，807-813，1999)。因此可以期待，通过抑制JAK3，可以预防或治疗与JAK3有关的各种疾病，例如，脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、 溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等。从这一背景出发，曾报导适用于药物的低分子JAK3抑制剂。例如，吡咯并嘧啶衍生物(W02000/142246 号；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，1250-1253，2007)、吡咯并吡啶衍生物(W02007/007919 号)、吲哚酮衍生物(Bioorg. Med. Chem. Lett. 13，3105-3110， 2003)、嘌呤衍生物(W02006/108103号)、苯并喊唑衍生物(W02008/031594号小册子)、喹唑啉衍生物(W02000/010981号)、喹啉衍生物(W02005/075429号)、高度稠环化合物(W02007/145957 号；Bioorg. Med. Chem. Lett. 17，326-31，2007)、嘧啶衍生物 (W02008/009458 号；W02006/133426 号)等。另外，还报导了具有JAK3抑制活性的吡啶衍生物(W02007/062459号)、该文献中记载了下述通式。
权利要求
1.下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物
2.权利要求1所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中，R28、 R29、R3°、R31、R32相同或不同，选自氢原子、卤原子、CV6烷基、卤代Cp6烷基、Cp6烷氧基、羧基、 CV6烷氧羰基、氨基甲酰基、硝基、可被Cp6烷基取代的哌嗪基、-N(R34) SO2R35 (其中，R34、R35 表示与上述相同的基团)、以及-SANR36R37 (其中，R36、R37表示与上述相同的基团)，或者R28 与R29或者R29与R3°也可以一起形成苯环。
3.权利要求1或2所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物，其中， R7> R8> R9> R10> R11中的可具有取代基的5-11元杂环基选自可具有取代基的吗啉基、可具有取代基的哌嗪基、可具有取代基的哌啶基、可具有取代基的六氢-1H-1，4-二氮杂革基、可具有取代基的吡咯烷基、可具有取代基的1，1- 二氧代异噻唑烷基、可具有取代基的氧杂环戊烷基、以及可具有取代基的吡咯烷基。
4.权利要求1 3任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物， 其中，通式(1)表示的化合物为4-(苄基氨基)-6-({4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6- [ (4- {4- [2- ( 二乙氨基)乙基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-氨基苯基)氨基]-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[(2_吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-[甲基(2-吗啉代乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2_氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_氯苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_吗啉代苯基)氨基]-4-{[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(5-氟-2-甲氧基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氟-2-甲基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3-氨基甲酰基苄基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氰基-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(3_氯-4-吗啉代苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(3-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-[(3S)-3-甲基吗啉代]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5-二氟苄基)氨基]-6-( {3-[(3R，5 -3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲氧基苄基)氨基]-6-({4-W-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({344-(丙烷-2-基)哌嗪基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-{[4-({2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)苯基] 氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3-硝基苄基)氨基]-6-( {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(丙基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({3-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({3-W-(丙烷-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{4-[(2_羟基)氨基甲酰基]哌啶子基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-({444-(2-羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_羟基乙基)哌啶子基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2-甲基苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2_氯)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4- [ (3，5- 二氟苄基)氨基]-6- {[4- (4-甲氧基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-羟基哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(4-氧代哌啶子基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、6-114-(3-氨基丙基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3_硝基苄基)氨基]_6-{[4-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-{[3-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4- [ (3，5- 二氟苄基)氨基]-6- ({4- [ (2-甲氧基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-羟基乙基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-[(4-{4-[2-(二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[ {4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(2，3-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(3-{4-[2-( 二乙氨基)乙基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({4-[4-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基)-6-({444-(2_氰基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-({444-(3_氰基丙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3_硝基苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6- {[4- (4-甲基-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(2_羟基乙基)-1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-({444-(2_氨基乙基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-{[444-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}哌嗪基) 苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-[(4-{4-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、 6-114-(4-乙酰基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]氨基}-4-(苄基氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6- {[4- (4- 丁酰基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-W-(2-甲基丙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({444_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(2，6_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-({344_(氰基乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444_(氰基乙酰基)-1，4_ 二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({444-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-({4-W-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)-4-[(3-硝基苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[l-(N，N-二乙基甘氨酰基)哌啶-4-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[( 二乙基氨基甲酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-(苄基氨基)-6-({4-[(4-二乙基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-l-基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-[(3_硝基苄基)氨基]_6-[(4-{[4-(丙烷-2-基)氨基甲酰基]哌嗪-l-基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({4-W-(吗啉代羰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(哌啶-4-基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4_(苄基氨基)-6-[(4-{[1-( 二乙基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-[(4-{[1-(丙烷-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基]氨基}苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-[(2，3_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({444-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-({444-(甲基磺酰基)_1，4-二氮杂环庚烷-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[双(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4_(苄基氨基)-6-({4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]_6-({4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-{[4-({[2-( 二乙氨基)乙基]磺酰基}氨基)苯基]氨基}-4-[(3，5_ 二氟苄基) 氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-Κ4_{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(1，1_ 二氧代-1，2-噻唑烷-2-基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4_(苄基氨基)-6-({4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5-二氟苄基)氨基]-6-( {4-[(哌啶-4-基羰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[4-(L-脯氨酰基氨基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、4-(苄基氨基)-6-{[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-乙酰基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-{[(4-三氟乙酰基)苯基]氨基}吡啶-3-甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-({4-[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4_羧基苯基)氨基]-4-[(3，5-二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-( {4-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、4-环己基氨基-6-( {4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、 4-环己基氨基_6-[ (3，5-二氟苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-[(2-甲基环己基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4_吗啉代苯基)氨基]-4-(三环[3. 3. 1. 13. 7]癸_2_基氨基)吡啶-3-甲酰胺)、4-(3,4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- (3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基氨基)-6- ({4- (丙烷_2_基磺酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(吡啶-3-基甲基)氨基]-6-({4-W-(三氟乙酰基)哌嗪-1-基]苯基}氨基) 吡啶-3-甲酰胺、6-114-(哌嗪-1-基)苯基]氨基}_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-({444_(丙烷-2-基)哌嗪-1-基]苯基}氨基)_4-[(吡啶-3-基甲基)氨基] 吡啶-3-甲酰胺、4-{[(1-苄基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡咯烷-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4-{[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]氨基}-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4- {[ (1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基]氨基} -6- [ (4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、4_[(环己基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 4_[(环丙基甲基)氨基]-6-[(4-吗啉代苯基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-[(4-吗啉代苯基)氨基]_4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (5-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6- (6-氯-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[ (3，5- 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(1Η-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶-3-甲酰胺、 6-(6-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 6-(5-氰基-IH-苯并咪唑-1-基)-4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(6-吗啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(5-吗啉代-IH-苯并咪唑-1-基)吡啶_3_甲酰胺、 4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-U-K4-甲基苯基)磺酰基]-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶_3_基}吡啶-3-甲酰胺、4-[(3，5_ 二氟苄基)氨基]-6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)吡啶_3_甲酰胺、4-苄基氨基-6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-3-甲酰胺、或4-苄基氨基_6-[ (6-吗啉代吡啶-3-基)氨基]吡啶-3-甲酰胺。
5.药物，其中，以权利要求1 4任一项所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
6.权利要求5所述的药物，该药物为用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病 (GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗剂。
7.JAK3抑制剂，其中，以权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物作为有效成分。
8.药物组合物，含有权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物、以及药学可接受的载体。
9.用于脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病的预防和/或治疗方法，其特征在于，向需要治疗的患者给予有效量的权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
10.权利要求1 4所述的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物在制备用于预防和/或治疗以下疾病的药物中的应用脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、 白血病。
全文摘要
本发明提供适合作为脏器移植中的排斥反应和移植物抗宿主病(GvHD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、全身性红斑狼疮、干燥综合征、贝切特病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫斑、溃疡性结肠炎、克罗恩病、哮喘、过敏性结膜炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、湿疹、银屑病、过敏性结膜炎、葡萄膜炎、癌症、白血病等的预防和/或治疗剂使用的新的JAK3抑制剂。下述通式(1)表示的吡啶-3-甲酰胺衍生物、或其盐或者它们的溶剂合物。
文档编号A61P17/00GK102227409SQ200980147428
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月27日 优先权日2008年11月28日
发明者三宅祥元, 佐藤精一, 北村崇博, 土肥武, 天竺桂裕一朗, 小泽孝俊, 山田肇, 柴崎学, 田村正宏, 石川哲也, 石渡博之, 竹村俊司, 纐缬章泰, 芦川正教, 重见亮太 申请人:兴和株式会社
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