氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途的制作方法

专利名称：氨基环脲衍生物和其制法及作为激酶抑制剂的医药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型氨基环脲衍生物，涉及其制备方法，涉及其作为药品的用途，涉及含有所述衍生物的医药组合物，以及涉及所述衍生物在预防和治疗可以通过抑制蛋白质激酶的活性进行调变(modulate)的疾病的医药用途。
本发明涉及对蛋白质激酶具有抑制效果的新型氨基环脲衍生物。
因此，本发明的化合物可以尤其用来预防或者治疗能够通过抑制蛋白质激酶活性进行调变的疾病。
对蛋白质激酶的抑制和调节尤其构成了用于治疗大量实体瘤的强有力的新作用机制。
因此，所述本专利申请的化合物可以治疗的疾病大多数尤其是实体瘤。
所述蛋白质激酶尤其属于下列组IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Fltl-3、FAK、Src、AbI、cKit、cdkl-9、Auroral-2、cdc7、Akt、Pdk、S[beta]K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2 et EGFR。
所述蛋白质激酶更尤其属于下列组IGF1、cdc7、Auroral-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2 et EGFR。
特别要提到的是蛋白质激酶IGF1-R(胰岛素生长因子-1受体)。
还提到的是蛋白质激酶FAK。
还提到的是蛋白质激酶AKT。
因此，本发明特别涉及可用于治疗肿瘤的IGF-1R受体新型抑制剂。
本发明还涉及可用于治疗肿瘤的新型FAK受体抑制剂。
本发明还涉及可用于治疗肿瘤的新型AKT受体抑制剂。
癌症仍然是现有治疗手段明显不足的疾病。某些蛋白质激酶，尤其包括IGF-1R(胰岛素生长因子1受体)在许多癌症中起着重要作用。在癌症的化疗中，对所述蛋白质激酶的抑制发挥着潜在的重要作用，尤其是对于抑制肿瘤生长或存活而言。因此，本发明涉及确认抑制所述蛋白质激酶的新型制品。
蛋白质激酶参与到对细胞响应细胞外介质或者环境变化而发生激活、生长和分化进行控制的信号传导事件。一般而言，这些激酶属于两组优先是磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些，和优先是磷酸化酪氨酸残基的那些[S.K.Hanks and T.Hunter，FASEB.J.，1995，9，第576-596页]。丝氨酸/苏氨酸激酶是例如蛋白质激酶C的同种型(isoform)[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，第28495-28498页]和细胞周期蛋白依赖性激酶组，例如cdc2[J.Pines，Trends inBiochemical Sciences，1995，18，第195-197页]。酪氨酸激酶包括生长因子受体，例如表皮生长因子(EGF)受体[S.Iwashita andM.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，第123-132页]、和细胞溶胶激酶，例如p56tck、p59fYn和ZAP-70和激酶csk[C.Chan等，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，第555-592页]。
许多疾病都涉及异常高的激酶蛋白质活性水平，所述异常源自细胞功能的反常。这可能是直接或者间接由于控制激酶活性的机构发生功能紊乱而造成的，所述功能紊乱和例如酶的突变、过表达或者不当激活相关，或者和细胞因子或者生长因子的超量产生或者产生不足相关，也涉及激酶上游或下游的信号转导。在所有这些情况中，对激酶动作进行选择性抑制有希望提供有利的效果。
胰岛素样生长因子(IGF-I-R)的类型1受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体，所述跨膜受体首先结合IGFI，但也以低亲和力状态结合IGFII和胰岛素。IGF1和其受体结合导致受体发生低聚、酪氨酸激酶发生活化、细胞底物(主要底物IRS1和Shc)发生分子间自磷酸化和磷酸化。由其配体激活的受体在正常细胞中诱发促有丝分裂活性。但是，IGF-I-R在“反常”生长中起到重要作用。
一些临床报告强调了IGF-I路径在人体癌症形成中的重要的外发现在许多类型的肿瘤(胸部、结肠、肺、肉瘤等)中，IGF-I-R常常处于过表达形式，而且它的存在通常和更具攻击性的表型相关。
高浓度的循环IGF1和出现前列腺癌症、肺癌和乳癌的风险之间具有很强的关联性。
而且，已经得到广泛证实，对于在体外和体内建立和维持转化表型而言，需要IGF-I-R[Baserga R，Exp.Cell.Res.，1999，253，第1-6页]。对于如下数种致癌基因的转换活性而言，IGF-I-R的激酶活性很重要。IGF-I-R在正常成纤维细胞中的表达诱导出致癌性表型，其随后可以导致在体内形成肿瘤。IGF-I-R的表达在底物依赖性生长中起着重要作用。IGF-I-R也被证实在化疗诱发性、辐射诱发性凋亡和细胞因子凋亡中是保护物。而且，对具有负显性的内源IGF-I-R的抑制、三股螺旋的形成或者反义序列的表达在动物模型中使体外转化活性受到抑制，并且减弱了肿瘤生长。
在需要对活性进行调变的激酶中，FAK(黏着斑激酶)也是优选的激酶。
FAK是在转导由整合蛋白，即细胞粘附的异二聚体受体族，传递的信号中起着重要作用的胞质酪氨酸激酶。FAK和整合蛋白共同位于(colocalize)周膜结构(perimembrane structure)中，称作黏着斑。已经发现，在许多细胞类型中，FAK和其磷酸化对酪氨酸残基的活化，以及尤其是其自磷酸化对酪氨酸397的活化，依赖于整合蛋白和其细胞外配体的结合，因此在细胞黏附过程中被诱发[Kornberg L等，J.Biol.Chem.267(33)23439-442(1992)]。FAK对酪氨酸397的自磷酸化代表和另一酪氨酸激酶，Src，经由其SH2区块的结合位点[Schaller等，Mol.Cell.Biol.141680-1688，1994；Xing等，Mol.Cell.Biol.5413-421，1994]。Src随后可以在酪氨酸上对FAK进行磷酸化，因此募集衔接蛋白质Grb2，并在一些细胞中诱发对参与控制细胞增殖的ras和MAP激酶路径的活化[Schlaepfer等，Nature；372786-791，1994；Schlaepfer等，Prog.Biophy.Mol.Biol.71435-478，1999；Schlaepfer和Hunter，J.Biol.Chem.27213189-131951997]。
因此，FAK的活化作用可以诱发jun NH2-末端激酶(JNK)信号传导途径，并导致细胞渐进到细胞周期的G1阶段[Oktay等，J.Cell.Biol.1451461-1469，1999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也结合到FAK上(在酪氨酸397上)，这种相互作用对于PI3-激酶的活化而言可能是需要的[Chen和Guan，Proc.Nat.Acad.Sci.USA.9110148-10152，1994；Ling等，J.Cell.Biochem.73533-544，1999]。FAK/Src络合物使各种底物，例如成纤维细胞中的桩蛋白和p130CAS，发生磷酸化[Vuori等，Mol.Cell.Biol.162606-2613，1996]。
大量研究结果对FAK抑制剂可用于治疗癌症这个假想提供了支持。研究表明，FAK在体外细胞增殖和/或存活中起着重要作用。例如，在CHO细胞中，一些作者已经证明p125FAK的过表达诱发G1到S的过渡，这表明p125FAK促进细胞增殖[Zhao J.-H等，J。Cell。Biol。1431997-2008，1998]。其它作者证实，用FAK反义寡核苷酸处理的癌症细胞丧失了其黏附性，开始凋亡(Xu等，Cell Growth Differ。4413-418 1996)。同样证实，FAK促进细胞体外迁移。因此，对FAK表达存在缺陷的成纤维细胞(对MAK而言，“基因敲除”小鼠)显示出圆形形貌以及在在对趋化信号进行响应的细胞迁移中存在着缺陷，这些缺陷可以通过FAK的重表达进行抑制[DJ.Sieg等.，J.CellScience.1122677-91，1999]。FAK的C末端区块(FRNK)的过表达阻碍了黏附性细胞的伸展，并在体外减弱了细胞迁移[Richardson A.和Parsons J.T.Nature.380538-540 1996]。FAK在CHO或COS细胞或者人体星细胞瘤细胞中的过表达促进细胞迁移。FAK在众多细胞类型中参与促进细胞在体外增殖和迁移表明了FAK在肿瘤性转化过程中的潜在作用。最近的研究有效地证明了在人体星形细胞瘤细胞中诱发了FAK表达之后，肿瘤细胞在体内增殖方面的增加[Gary L.A.et al.J.Cell Sci.1091787-94 1996；Wang D et al.J.Cell Sci.1134221-42302000]。而且，对人体活体解剖方面的免疫组织化学研究证明，FAK在前列腺癌、乳癌、甲状腺癌、结肠癌、黑素瘤、脑癌和肺癌中过表达，FAK的表达水平和最有攻击性的表型的肿瘤直接相关[Weiner TM，etal.Lancet.342(8878)1024-1025 1993；Owens et al.Cancer Research.552752-2755 1995；Maung K.et al.Oncogene 186824-6828 1999；Wang D et al.J.Cell Sci.1134221-4230 2000]。
蛋白质激酶AKT(也称作PKB)和磷酸肌醇3-激酶(PI3K)参与到细胞信号传导路径中，所述路径传递来自生长因子激活膜受体的信号。
这种传导路径参与到大量细胞功能中调节凋亡、控制转录和翻译、葡萄糖新陈代谢、血管生成和线粒体整合。丝氨酸/苏氨酸激酶AKT被首先确认为是调节新陈代谢响应的胰岛素依赖性信号传导路径的重要组分，随后被确认为是在生长因子诱导的存活中起到重要作用的介体。已经表明AKT在一定数量的细胞类型和肿瘤细胞中，可以通过各种刺激诱导的凋亡来抑制丝网。根据这些发现，已经表明AKT可以通过给定丝氨酸残基的磷酸化来灭活BAD、GSK3□、caspase-9、和Forkhead转录因子，而且可以激活IKKalpha和e-NOS。值得一提的是，在41个研究的人体肿瘤细胞系中，蛋白质BAD在11个中成过磷酸化状态。而且，已经发现，低氧通过激活PI3K/AKT路径并包括HIF-1(低压诱导因子)转录因子(称作HRE，“hypoxy-responsiveelement”)的结合系列，在用Ha-ras转化的细胞中对VEGF诱导进行调变。
AKT在癌症病理学中起着重要作用。已经发现在下面的许多人体肿瘤中，存在着AKT的扩增和/或过表达例如胃癌(AKT1的扩增)、卵巢癌、乳癌或者胰腺癌(AKT2的扩增和过表达)和雌激素受体缺乏的乳癌、以及男性激素无关型前列腺癌(AKT3的过表达)。另外，AKT在所有PTEN肿瘤中被组成型激活，所述PTEN磷酸酶在如下的许多类型肿瘤中通过突变被缺失或灭活例如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、成胶质细胞瘤癌和黑素瘤癌。AKT也参与bcr-abl的致癌性激活(参见Khawaja A.，Nature 1999，401，33-34；Cardone et al.Nature 1998，282，1318-1321；Kitada S.et al.，Am<->J Pathol 1998Jan；152(1)51-61；Mazure NM et al.Blood 1997，90，3322-3331；Zhong H.et al.Cancer Res.-2000，[pound]0，1541-1545)。
因此，本发明的一个目标是通式(I)的制品
其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-NH-alk-、亚烷基、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-NH-CO-alk-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-C(S)-N(R6′)-、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-、-N(R6)-SO2-N(R6′)-、-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-、和-C(O)O-；L1表示单键或者下列二价基团亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所有基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；亚苯基和亚杂芳基，这后两个基团任选地用选自R8的值的一个或多个取代基取代；基团NR1R2如下或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；-SO2R9；-C(O)R9；-C(O)OR9；-C(O)NR1OR11，-C(S)NR10R11和-SO2NR10R11；以及R2表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有基团都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)OR13；-C(O)NR15R16；-S(O)nNR15R16；SF5；硝基；氰基；4员-7员杂环烷基，任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；值得一提的是，当A表示单环或者双环稠合11员基团时，R3更(in more)表示氧代、R4、R4’、R4”和R4，其可以相同或者不同，选自下面R4的定义值；R4表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；氧代基；应该理解的是，R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-10员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12；L2选自单键；亚烷基；亚烯基；亚炔基；亚环烷基；-O-；NR17；-C(O)-和SO2基团；Y表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的N-杂环，任选的含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5的值；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8的值；-OR18；-NR19R20；-NR19COR20；-NR19CONR19′R20；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21；-CONR22R23；-S(O)nR18；SO2NR22R23；氰基；硝基；R6是或者，R6表示氢原子；烷基、烯基、炔基、酰基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；或者，R6和NR1R2一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R6和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R6’可以和R6相同或者不同，选自R6的值；R7表示卤原子；烷基；环烷基；环烷基烷基；羟基；烷氧基；环烷氧基；氰基；-CF3；-NR24R25；-NR26COR27；-NR26CONR26′R27；-NR26-S(O)2-R27；-NR26-S(O)2-NR26′R27；-COOR26；-COR26；-CO(NR24R25)；S(O)nR26；-S(O)2NR24R25；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8可以和R7相同或者不同，代表和R7相同的值，另外代表卤素原子；硝基；-OCF3；亚烷基二氧基；二氟亚甲基二氧基；苄基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R9可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R10和R11互相可以相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R12表示氢原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH、烷氧基和二烷基氨基基团；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R13可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R14可以和R13相同或者不同，表示和R13相同的值，也表示C(O)R28；C(O)N28R29；SO2R28和SO2NR28R29；R13和R14可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R15和R16可以互相相同或者不同，也可以和R13相同或者不同，选自和R13相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R17表示氢原子、烷基或者环烷基；R18可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19和R20可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R21可以和R13相同或者不同，代表和R13相同的值，也表示氢；R22和R23可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R24和R25可以相同或者不同，代表氢原子或者烷基、烯基或者炔基，所述基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24和R25可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R26表示氢原子或者烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团；R27可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R26和R27也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R28可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R29可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R30可以和R26相同或者不同，表示和R26相同的值；n表示整数0、1和2；式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的一个目标是上述定义的通式(I)的制品，其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-C(S)-N(R6′)-、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-、-N(R6)-SO2-N(R6′)-、-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-、和-C(O)O-；
L1表示下列二价基团亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所有基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；亚苯基和亚杂芳基，这后两个基团任选地用选自R8的值的一个或多个取代基取代；基团NR1R2如下或者，R1和R2可以相同或不同，是R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；-SO2R9；-C(O)R9；-C(O)OR9；-C(O)NR1OR11，-C(S)NR10R11和-SO2NR10R11；以及R2表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有基团都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)OR13；-C(O)NR15R16；-S(O)nNR15R16；SF5；硝基；氰基；4员-7员杂环烷基，任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；值得一提的是，当A表示单环或者双环稠合11员基团时，R3更(in more)表示氧代、R4、R4’、R4”和R4，其可以相同或者不同，选自下面R4的定义值；R4表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；氧代基；应该理解的是，R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-10员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12；L2选自单键；亚烷基；亚烯基；亚炔基；亚环烷基；-O-；NR17；-C(O)-和SO2基团；Y表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的N-杂环，任选的含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5的值；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8的值；-OR18；-NR19R20；-NR19COR20；-NR19CONR19′R20；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21；-CONR22R23；-S(O)nR18；SO2NR22R23；氰基；硝基；R6是或者，R6表示氢原子；烷基、烯基、炔基、酰基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；或者，R6和NR1R2一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R6和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R6’可以和R6相同或者不同，选自R6的值；R7表示卤原子；烷基；环烷基；环烷基烷基；羟基；烷氧基；环烷氧基；氰基；-CF3；-NR24R25；-NR26COR27；-NR26CONR26′R27；-NR26-S(O)2-R27；-NR26-S(O)2-NR26′R27；-COOR26；-COR26；-CO(NR24R25)；S(O)nR26；-S(O)2NR24R25；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8可以和R7相同或者不同，代表和R7相同的值，另外代表卤素原子；硝基；-OCF3；亚烷基二氧基；二氟亚甲基二氧基；苄基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R9可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R10和R11互相可以相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R12表示氢原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH、烷氧基和二烷基氨基基团；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R13可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R14可以和R13相同或者不同，表示和R13相同的值，也表示C(O)R28；C(O)N28R29；SO2R28和SO2NR28R29；
R13和R14可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R15和R16可以互相相同或者不同，也可以和R13相同或者不同，选自和R13相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R17表示氢原子、烷基或者环烷基；R18可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19和R20可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R21可以和R13相同或者不同，代表和R13相同的值，也表示氢；R22和R23可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R24和R25可以相同或者不同，代表烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24和R25可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R26表示氢原子或者烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团；R27可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R26和R27也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R28可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R29可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R30可以和R26相同或者不同，表示和R26相同的值；n表示整数0、1和2；式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的制品中，如此获得了表示整数0、1或2的值p以及代表相应环的一个或多个取代基(R4、R4’、R4”、R4)的值R4因此可以理解，当p表示0、1或2时，那么所述环任选地分别由相同或者不同的2、4或者6个取代基R4取代。值得一提的是，R4也表示氢。还值得一提的是，两个取代基R4可以由环上的同一碳原子承载，或者由两个不同碳原子承载，在这两种情况下，都可以和承载它们的碳原子(一个或两个)形成环状基团，所述环状基团自身任选地如上所述那样被取代。
在式(I)的制品中以及后续内容中，所给出的术语具有下列意义——术语“卤”、“卤素”或者“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子，——术语“烷基基团”、“烷基(alk)”、“Alk”或者“ALK”表示含有不超过12个碳原子的直链或者支链基团，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基、仲己基、叔己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基基团，以及其直链或者支链的位置异构体。
更特别提到的是含有不超过6个碳原子的烷基基团，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、支链或直链戊基、和直链或者支链己基基团。
——术语“烯基基团”是指含有不超过12个碳原子并优选4个碳原子的支链或者直链基团，选自例如下列值乙烯基或者乙烯基、丙烯基或者烯丙基、1-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、正戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基，以及其直链或者直链的位置异构体。
在可能更尤其值得一提的烯基值中，是烯丙基或者丁烯基值。
——术语“炔基基团”是指含有不超过12个碳原子并优选4个碳原子的直链或者支链基团，选自例如下列值乙炔基、丙炔基或者炔丙基、丁炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基-2-丁炔基、戊炔基或者己炔基，以及其支链或者直链的位置异构体。
在更值得一提的炔基值中，是炔丙基值。
——术语“烷氧基基团”是指含有不超过12个碳原子并优选6个碳原子的直链或者支链基团，选自例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、直链、仲或者叔丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基基团，以及其直链或者支链的位置异构体，——术语“烷氧基羰基基团”或者烷基-O-CO-表示含有不超过12个碳原子的支链或者直链基团，其中烷基基团具有上述意义可以一提的例子包括甲氧基羰基和乙氧基羰基基团，——术语“亚烷基二氧基基团”或者-O-亚烷基-O-表示含有不多于12个碳原子的直链或者直链基团，其中亚烷基基团具有上述意义可以提及的例子包括亚甲基二氧基和亚乙基二氧基基团，——术语“烷基亚磺酰基”或者烷基-SO-表示含有不多于12个碳原子的直链或者直链基团，其中烷基基团具有上述意义并且优选含有4个碳原子，——术语“烷基磺酰基”或者烷基-SO2-表示含有不多于12个碳原子的直链或者支链基团，其中烷基基团具有上述意义并且优选含有4个碳原子，——术语“烷基磺酰基氨基甲酰基”或者烷基-SO2-NH-C(＝O)-表示含有不多于12个碳原子的支链或者直链基团，其中烷基基团具有上述意义并且优选含有4个碳原子，
——术语“烷基硫代基”或者烷基-S-表示含有不多于12个碳原子的直链或者支链基团，尤其表示甲基硫代基、乙基硫代基、异丙基硫代基和庚基硫代基基团，——术语“环烷基基团”表示3-10员单环或者双环碳环基团，尤其表示环丙基、环丁基、环戊基和环己基基团，——术语“-O-环烷基基团”表示其中环烷基基团具有上述意义的基团，——术语“环烯基基团”表示3-10员单环或者双环非芳香族碳酸基团，含有至少一个双键，尤其表示环丁烯基、环戊烯基和环己烯基基团，——术语“环烷基烷基基团”表示其中环烷基和烷基选自上述值的基团所述基团由此表示例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基基团，——术语“酰基基团”或者r-CO-表示含有不多于12个碳原子的支链或者直链基团，其中基团r表示氢原子或者烷基、环烷基、环烯基、环烷基、杂环烷基或者芳基基团，这些基团具有上述值并且任选如同所示那样被取代提到的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基基团，或者可替换的，戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丁烯酰基或者氨基甲酰基，——术语“酰氧基”是指酰基-O-基团，其中酰基具有上述意义提到的例子包括乙酰氧基或者丙酰氧基基团，——术语“酰基氨基基团”是指酰基-NH-，其中酰基具有上述意义，——术语“芳基基团”是指不饱和单环基团或者由稠合碳环环组成的不饱和基团。可以提到的所述芳基基团的例子包括苯基或者萘基基团。
更要提到的是苯基基团。
——术语“芳基烷基”是指由上述任选取代的烷基基团和同样上述的任选取代的芳基基团组合而成的基团提到的例子包括苄基、苯基乙基、2-苯乙基、三苯基甲基或者萘甲基基团，——术语“杂环基团”表示饱和的(杂环烷基)或者部分饱和的或者不饱和的(杂芳基)5-10员基团，含有1个或以上的杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自氧、氮和硫原子；术语“杂环”优选表示饱和的或者部分饱和的4-7员杂环基团，任选含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自N、O和S。
可以尤其提到的杂环烷基基团包括二氧戊环、二烷、二硫杂环戊烷、thiooxolane、thiooxane、环氧乙烷基、oxolanyl、二氧戊环基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、或者四氢呋喃基、四氢噻嗯基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哌啶基、全氢吡喃基、8-吡咯并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、和thioazolidinyl基团，所有这些基团是任选被取代的。
在杂环烷基基团中，可以特别提出的是任选被取代的哌嗪基、任选被取代的哌啶基、任选被取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基和thioazolidinyl基团也可以更具体提及的是任选被取代的吗啉基、吡咯烷基和哌嗪基基团；——术语“杂环烷基烷基基团”是指其中杂环烷基和烷基残基具有上述意义的基团；——在5员杂芳基基团中，可以提及的是呋喃基，比如2-呋喃基、噻嗯基比如3-噻嗯基和3-噻嗯基，和吡咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、3或者4异唑基、咪唑基、吡唑基和异唑基基团。
在6员杂芳基基团中，尤其可以提及的是吡啶基基团，比如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，和嘧啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、和四唑基基团；——就含有至少一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂芳基基团而言，可以提到的例子包括苯并噻嗯基，比如3-苯并噻嗯基、苯并呋喃基(benzofuryl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并唑基、氮杂吲哚基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和萘啶基。
在稠合杂芳基基团中，可以更特别提到的是苯并噻嗯基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、异唑基、异喹啉基、异噻唑基、二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基和噻嗯基基团和三唑基基团，和针对杂芳基基团进行的描述一样，这些基团任选被取代；术语“病人”是指人类，以及其它哺乳动物。
术语“前药”是指可以在体内经由新陈代谢机制(比如水解)转变成式(I)的制品的制品。例如，含有羟基的式(I)的制品的酯可以通过体内水解转变成其母分子。或者，含有羧基的式(I)的制品的酯可以通过体内水解转变成其母分子。
可以提到的、含有羟基的式(I)的制品的酯的例子，包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、二-β-羟基萘甲酸亚甲酯、龙胆酸酯、羟乙磺酸酯、二-对甲苯基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
含有羟基的特别有用的式(I)的制品的酯，可以由酸残基制备，所述酸残基比如Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，第2503-2507中所述的那些这些酯尤其包括取代的(氨基甲基)苯甲酸酯、二烷基氨基甲基苯甲酸酯、其中两个烷基可以连接在一起或者可以被氧原子或者任选取代的氮原子，也即，烷基化的氮原子，中断，或者，可替换地，(吗啉甲基)苯甲酸酯，例如，3-或者4-(吗啉甲基)苯甲酸酯、和(4-烷基-哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或者4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
式(I)的制品的羧基基团可以用本领域技术人员公知的各种基团盐化或者酯化，其中，可以提到的非限制性例子包括下列化合物——在盐化化合物中，矿物碱比如例如一当量的钠、钾、锂、钙、镁或者铵，或者有机碱，比如例如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄基胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸或者N-甲基葡糖胺，——在酯化化合物中，烷基基团用于形成烷氧基羰基比如例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基或者苄氧基羰基，这些烷基基团可能由选自例如卤素原子和羟基、烷氧基、酰基、酰氧基、烷基硫代、氨基或者芳基基团的基团取代，比如例如在氯甲基、羟丙基、甲氧基甲基、丙氧基甲基、甲基硫代甲基、二甲基氨基乙基、苄基或者苯乙基基团中。
术语“酯化的羧基”是指例如基团比如烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基或者叔丁氧基羰基、环丁氧基羰基、环戊氧基羰基或者环己氧基羰基。
也可以提到的是由容易解理的酯残基形成的基团，比如甲氧基甲基或者乙氧基甲基基团；酰氧基烷基基团比如新戊酰氧基甲基、新戊酰氧基乙基、乙酰氧基甲基或者乙酰氧基乙基；烷氧基羰基氧基烷基基团，比如甲氧基羰基氧基甲基或者甲氧基羰基氧基乙基基团，和异丙氧基羰基氧基甲基或者异丙氧基羰基氧基乙基基团。
在例如欧洲专利EP0034536中，可以找到所述酯基团的列表。
术语“酰胺化的羧基”是指其中氨基基团-NrxRy具有上述意义的-CONRxRy型基团尤其是，Rx和Ry可以相同或者不同，表示氢原子、上面或下面定义的环基、或者含有1-4个碳原子的烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或者叔丁基基团，尤其是氨基、烷基氨基和二烷基氨基基团，所有这些环基和烷基任选被取代。
术语“烷基氨基”是指例如直链或支链甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或者丁基氨基基团。优选含有不多于4个碳原子的烷基，所述烷基基团可以选自上述烷基基团。
术语“二烷基氨基基团”是指例如二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基基团。如前所述，优选含有不多于4个碳原子的烷基基团，选自上面的列表。
术语“盐化的羧基”是指例如用一当量钠、钾、锂、钙、镁或者铵形成的盐。可以提到的是由无机碱比如甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺和三乙胺形成的盐。优选钠盐。
当式(I)的制品含有可以用酸盐化的氨基基团时，可以明显知道这些酸盐也构成了本发明的一部分。可以提到的式例如通过盐酸或者甲磺酸得到的盐。
式(I)的制品和矿物酸或者有机酸形成的加成盐可以是例如和如下酸形成的盐盐酸、溴酸、碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、烷基单磺酸，比如例如甲烷磺酸、乙烷磺酸或者丙烷磺酸、烷基二磺酸，比如例如甲烷二磺酸或者α，β-乙烷二磺酸、芳基单磺酸比如苯磺酸和芳基二磺酸。
可以想到的是，立体异构可以最广义定义为化合物的同分异构现象，所述同分异构现象具有相同的结构式但是各种基团在空间的排列不同，尤其比如取代基可以位于轴向位置或者赤道位置的单取代环己烷，以及乙烷衍生物的各种可能的旋转构象。但是，由于固定取代基在双键或者环上的不同空间排列，具有另一种类型的立体异构，通常称作几何同分异构或者顺-反式同分异构。术语“立体异构”在本专利申请中以最广义使用，因此涉及所有上述的化合物。
因此，本发明的目标在于上面定义的通式(I)的制品，其中A表示苯基或者杂芳基基团或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5-11员基团，任选由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值，式(I)的所述制品中的R3和其它取代基选自为R3和所述取代基定义的值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中A更具体表示苯基、5-6员杂芳基或者缩聚杂环环体系，选自1，2，3，4-四氢-喹啉、1，2，3，4-四氢-异喹啉、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并噻唑、四氢喹啉、或者四氢异喹啉，所有这些基团任选地由一个或多个选自R3的值取代；A更具体表示苯基或者1，2，3，4-四氢-喹啉、1，2，3，4-四氢-异喹啉、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基或2，3-二氢-1H-异吲哚基，所有这些基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基和二烷基氨基基团，每个烷基基团任选被一个或者多个氟原子取代；和-OCF3、SCF3和SO2CF3基团。
A更具体表示苯基或者吲哚基基团，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自烷基、烷氧基、SCF3、SO2CF3和-OCF3基团；
式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的一个目标是上面定义的通式(I)的制品，其中X代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-SO2-、-C(O)-N(R6)-和-SO2-NR6-；就R6和R6’而言，可以相同或者不同，式(I)的所述制品的其它取代基选自为R6和R6’和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中X更具体代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、和-N(R6)-SO2-；X更具体表示单键或者下列二价基团-N(R6)-、-O-、-C(O)-和-NH-C(O)-；就R6和式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R6所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的一个目标是上述通式(I)定义的制品，其中L1表示含有1-4个碳原子的亚烷基基团，而且任选被选自R7的值的一个或多个取代基取代，就R7和式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R7和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中L1更具体表示含有1-4个碳原子的亚烷基基团，而且任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)、和OH和烷氧基基团，L1更具体表示含有1-4个碳原子的亚烷基基团，而且任选被羟基基团取代；式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的一个目标是上述定义的通式(I)的制品，其中基团NR1R2是或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示氢原子、烷基或者环烷基，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；以及R2表示氢原子、烷基或环烷基基团，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；就R7、R8、R12和L1以及式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R7、R8、R12和L1和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中基团NR1R2尤其如下定义
或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示氢原子、烷基或者环烷基，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，都任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；以及R2表示氢原子、烷基或环烷基基团，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；基团NR1R2更具体定义如下或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子(F)和羟基；烷氧基；氰基、游离或者酯化的羧基、苯基、3-7员环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、-NHCO-烷基、-CO(NH-烷基)、CO(N二烷基)、和饱和的、部分饱和的或者不饱和的5员、6员或者7员杂环基团，所述杂环基团含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基并任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、NH2和烷氧基基团；或者，可替换地，R1表示苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，其自身含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的杂原子，并任选的被一个或多个选自卤素原子、烷基、NH2和烷氧基基团的基团取代；以及R2表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地用一个或多个卤素原子取代；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NH、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基、CF3和游离或者酯化的羧基基团；或者，NR1R2和L1一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基和游离或者酯化的羧基基团；基团NR1R2更具体定义如下或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示任选被一个或多个基团取代的烷基基团，所述取代基选自卤素原子和羟基；烷氧基；氰基、游离或者酯化的羧基、苯基、3-7员环烷基、和饱和的、部分饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，其自身含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，并任选的被一个或多个烷基基团取代，和或者，可替换地，R1表示3-7员环烷基、苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，其自身含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，并任选的被一个或多个烷基基团取代，以及R2表示氢原子或者烷基基团，任选地用一个或多个卤素原子取代；或者，R1和R2与其连接的氨原子一起形成饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，所述杂环基团任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子选自O、N、NH、N-烷基，由R1和R2以及N形成的所述基团自身任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自烷基、CF3和游离或者酯化的羧基基团；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成饱和的或者不饱和的4员-7员杂环，所述杂环含有至少一个氮原子并任选地含有一个或多个选自O、S、N、NH和N-烷基的其它杂原子，由NR1R2和L1d形成的所述基团自身任选地由一个或多个选自烷基和游离或者酯化羧基基团的基团取代，就R7、R8和L1以及式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R7、R8和L1和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的一个目标因此是下式定义的通式(I)的制品，其中R3表示氢原子、卤素原子；羟基；烷基、环烷基、烷氧基或者亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)NR15R16；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；就R7、R8、R13、R14、R15和R16以及式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R7、R8、R13、R14、R15和R16和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中R3更具体表示氢原子；烷基、烷氧基和环烷基基团，所有基团任选地由一个或者多个卤素原子、OCF3和S(O)n-烷基基团取代，所述烷基残基含有1-4个碳原子而且任选地用一个或多个卤原子取代；烷基氨基，任选地用一个或多个卤素原子取代；二烷基氨基，其中两个烷基残基可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环基团，所述基团任选地含有一个或者多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、N、N-烷基和S，并任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；R3具体表示环A的一个或者多个取代基，其可以相同或者不同，选自烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基和二烷基氨基，每个基团任选的由一个或者多个卤素原子取代，而且其中烷基和烷氧基含有多达4个碳原子；OCF3；SCF3；和SO2CF3；R3具体表示环A的一个或者多个取代基，其可以相同或者不同，选自氢原子、和烷基、OCH3、SCF3和-OCF3基团；环A和式(I)的所述制品的其它取代基选自为环A和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标是上述定义的通式(I)的制品，其中R4表示氢原子、卤素原子(F)、烷基或环烷基基团，所有都任选被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；应该理解的是，两个取代基R4可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3-7员环，所述环含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和N-烷基；就R7和式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R7和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中R4更具体表示氢原子、卤素原子、烷基或环烷基基团，任选被一个或者多个卤素原子取代；应该理解的是，两个取代基R4可以和其连接的碳原子一起形成3-5员碳环或者杂环螺环环；R4甚至更具体表示氢、烷基或者螺环烷基；式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中，R4可以具体表示氢和烷基，应该理解的是，两个取代基R4由同一碳承载，可以和其连接的碳原子一起形成含有氮原子的3-6员环烷基或者杂环烷基；具体而言，R4表示氢和CH3，应该理解的是，两个取代基R4由同一碳承载，可以和其连接的碳原子一起形成含有3-6个碳原子的环烷基基团、或者氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者哌啶基。
当由同一碳承载的两个取代基R4和它们连接的碳原子一起形成环状基团时，形成的环尤其是含有3-6个碳原子的环烷基基团，尤其是环丙基基团；式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的一个目标是上述定义的通式(I)的制品，其中L2选自单键和亚烷基、亚环烷基、-O-或者-NR17-基团，式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中L2尤其代表亚环烷基、-O-和-NR17-；L2更具体表示单键和亚甲基；L2更特别表示-CH2，式(I)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标是上面定义的通式(I)的制品，其中Y表示任选含有一个或者多个杂原子的N-杂环，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、和N，并任选被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R5的值；就R5和式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R5和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(I)的所述制品中Y尤其表示单环或者双环杂芳基，选自哌啶基、嘧啶基、哒嗪、吡嗪、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、异唑基、1H-吡咯并[2，3-b]哌啶基、呋咱基、吗啉基、吡咯烷基、吲唑基、3H-咪唑-(4，5b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4d)-嘧啶、哌啶基、噻吩基、吲哚基、吡咯基、嘌呤基、苯并嗪基、苯并咪唑基，这些基团任选地被选自R5的值的一个或多个基团取代；Y尤其表示杂芳基基团，选自哌啶基、嘧啶基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、异唑基，这些基团任选地被选自R5的值的一个或多个基团取代；Y更具体表示杂芳基基团，选自哌啶基、嘧啶基、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基和异唑基，这些基团任选地被选自R5的值的一个或多个基团取代；Y更具体表示杂芳基基团，选自哌啶-4-基、哌啶-3-基、嘧啶-4-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、异喹啉-5-基、氮杂吲哚-4-基、喹唑啉-4-基，这些基团任选地被一个和多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R5的值；Y最具体表示杂芳基基团，选自哌啶-4-基、嘧啶-4-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、氮杂吲哚-4-基和喹唑啉-4-基，这些基团任选地被一个和多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R5的值；Y最具体表示4-哌啶基和4-喹啉基基团，任选由选自权利要求任一定义的R5的值的一个或多个基团取代；就R5和式(I)的所述制品的其它取代基而言，选自为R5和所述取代基定义的所有值，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标是上面定义的通式(I)的制品，其中R5更具体表示氢原子、卤素原子、或者烷基、环烷基、NHR20、-NHCOR20、-NHCONR19R20或者-NH-S(O)2-R20；R5更具体表示氢原子、卤素原子；烷基、环烷基、NH2、-NH-环烷基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-NHCONH-烷基或者-NHCON(二烷基)基团，所述烷基和环烷基残基任选地被一个或多个基团取代，所述基团可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基和COOH基团；NH-芳基、NH-杂芳基、-NHCO-芳基和-NHCO-杂芳基，其中芳族残基任选地被一个或者多个选自卤素原子和烷基、烷氧基和COOH基团的基团取代；-NHCON(二烷基)的两个烷基可以连接在一起形成环，所述环任选可以含有一个或多个O、N、S并且可以任选由F或者烷基取代；R19、R20和式(I)的所述制品的其它取代基，如上定义，式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标具体而言是相应于式(Ia)所定义的式(I)的制品 其中p表示整数0、1和2，Aa代表苯基、杂芳基和单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3a的值；Xa代表单键或者下列二价基团-N(R6a)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6a)-C(O)-、-N(R6a)-C(O)-N(R6′a)-、-N(R6a)-SO2-、-C(O)-N(R6a)-、-SO2-NR6-；L1a表示含有1-4个碳原子并任选地用一个或多个取代基取代的亚烷基基团，所述取代基选自R7a的值；基团NR1aR2a如下或者，R1a和R2a可以相同或不同，以使R1a表示氢原子；烷基和环烷基，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8a的值；以及R2a表示氢原子、烷基和环烷基，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R1a和R2a与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，NR1a和L1a或者NR2a和L1a一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；R3a表示氢原子、卤素原子；烷基、环烷基、烷氧基或者亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；-NR13aR14a；-C(O)R13a；-S(O)nR13a；-C(O)NR15aR16a；-S(O)nNR15aR16a；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8a的值；R4a、R4a’、R4a”和R4a，其可以相同或者不同，选自下面R4a的定义值；R4a表示氢原子、卤原子(F)、烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；应该理解的是，R4a、R4a’和R4a”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-7员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和N-烷基；L2a选自单键；亚烷基；亚环烷基；-O-和-NR17a-；Ya表示N-杂环，任选的含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12和任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5a的值；R5a表示氢原子、卤素原子、烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8a的值；-OR18a；-NR19aR20a；-NR19aCOR20a；-NR19aCONR19′aR20a；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21a；-CONR22aR23a；-S(O)nR18a；SO2NR22aR23a；氰基；R6a是或者，R6a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R6a和NR1aR2a一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R6a和L1a一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；R6’a可以和R6a相同或者不同，选自R6a的值；R7a表示卤原子(F)；烷基；羟基(OH)；烷氧基；环烷氧基；氰基基团；-CF3；-NR24aR25a；-NR26aCOR27a；-NR26aCONR26′aR27a；-NR26a-S(O)2-R27a；-NR26a-S(O)2-NR26a′R27a；-COOR26a；-COR26a；-CO(NR24aR25a)；S(O)nR26a；-S(O)2NR24aR25aO；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子(F)、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8a可以和R7a相同或者不同，代表和R7a相同的值，另外代表卤素原子(Cl、Br或I)和-OCF3、亚烷基二氧基和二氟亚甲基二氧基；R12a表示氢原子或者烷基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷氧基基团；R13a表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，素数取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；苯基基团，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；5员或者6员杂环基团，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；R14a表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；C(O)R28a；R13a和R14a可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和N烷基并任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R15a和R16a可以互相相同或者不同，也可以和R13a相同或者不同，选自和R13a相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12A并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R17a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R18a可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R20a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R7a的值；芳基和杂芳基，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R8a的值；R19a和R20a可以互相相同或者不同，也可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12a并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R21a可以和R13a相同或者不同，选自R13a的值，也表示氢；R22a和R23a可以互相相同或者不同，也可以和R6a相同或者不同，选自R6a的值，可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12a并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R24a和R25a可以相同或者不同，代表任选地由一个或者多个取代基取代的烷基基团，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24a和R25a可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH、烷基、烷氧基或者氧代基基团；R26a表示氢原子或者烷基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH和烷氧基基团；R27a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R26a和R27a也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH、烷基、烷氧基或者氧代基基团；R28a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R29a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R30a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；n表示整数0、1和2；p表示整数0、1和2；式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的目标尤其是如上定义的式(I)的制品，其中p表示整数0，式(I)的所述制品的其它取代基每个具有本发明中定义的任一值。
本发明的目标尤其是如上定义的式(I)的制品，其中p表示整数1，式(I)的所述制品的其它取代基每个具有本发明中定义的任一值。
本发明的目标尤其是如上定义的式(I)的制品，其中p表示整数2，式(I)的所述制品的其它取代基每个具有本发明中定义的任一值。
本发明的目标更尤其是上面定义的式(I)或者(Ia)的、和式(Ib)相应的制品 其中Ab代表苯基、杂芳基或者碳环或者杂环7员-11员环状基团，任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3b的值；Xb代表单键或者下列二价基团-N(R6b)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6b)-C(O)-和-N(R6b)-SO2-；L1b表示含有1-4个碳原子并任选地用一个或多个取代基取代的亚烷基基团，所述取代基选自卤素原子和OH和烷氧基基团；基团NR1bR2b如下或者，R1b和R2b可以相同或不同，以使R1b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；芳基和杂芳基，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8b的值；以及R2b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；
或者，R1b和R2b与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；或者，NR1b和L1b或者NR2b和L1b一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；R3b表示氢原子、烷基、烷氧基(-OCH3)或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F；OCF3；S(O)n-烷基基团，所述烷基残基含有1-4个碳原子而且任选地用一个或多个F取代；烷基氨基，任选地用一个或多个F取代；二烷基氨基，其中两个烷基残基可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环基团，所述基团任选地含有一个或者多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、N、N-烷基和S并任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F和烷基和烷氧基基团；R4b和R4b’可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子F和烷基或者环烷基基团，任选地由一个或多个F取代；应该理解的是，两个取代基R4b可以和其连接的碳原子一起形成3员-5员螺环环；L2b选自单键和亚甲基；Yb表示单环或者双环杂芳基基团，选自哌啶基、嘧啶基、哒嗪、吡嗪、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、异唑基、1H-吡咯并[2，3-b]哌啶基、呋咱基、吗啉基、吡咯烷基、3H-咪唑-(4，5b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4d)-嘧啶、哌啶基、噻吩基、吲哚基、吡咯基、嘌呤基、苯并嗪基、苯并咪唑基、这些基团任选地被选自R5b的值的一个或多个基团取代；R5b表示氢原子；卤素原子；烷基；环烷基；-NHR20b；-NHCOR20b；-NHCONR19bR20b；-NH-S(O)2-R20b；R6b表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基基团；R6b和NR1bR2b可以任选地一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；R7b表示卤原子；羟基；氰基；COOH；-CF3；烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NHCO-烷基、-CO(NH-烷基)和CO(N二烷基)，其中烷基残基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH和甲氧基；芳基基团，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；4员-7员杂环；杂芳基，任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；R8b可以和R7b相同或者不同，选自R7b的值，另外代表卤素原子和-OCF3、亚烷基二氧基和二氟亚甲基二氧基基团；R19b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R20b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R7b的值；芳基和杂芳基，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R8b的值；R19b和R20b可以互相相同或者不同，也可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和N烷基并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7b的值；n表示整数0、1和2；式(Ib)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ib)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的目标更具体是上面定义的式(I)、(Ia)或者(Ib)的、和式(Ic)相应的制品
其中A表示苯基、5-6员杂芳基或者选自下列的缩合杂环环体系1，2，3，4-四氢-喹啉、1，2，3，4-四氢-异喹啉、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并噻唑、四氢喹啉或者四氢异喹啉，所有这些基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基和二烷基氨基基团，每个烷基基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F、-OCF3、SCF3和SO2CF3基团；Xc表示单键或者下列二价基团-N(R6c)-；-O-；-C(O)-；和-N(R6c)-C(O)-；L1c表示含有1-4个碳原子并任选地用羟基基团取代的亚烷基基团；或者，R1c和R2c可以相同或不同，以使R1c表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子；羟基；烷氧基；氰基、游离或者酯化的羧基、苯基、3-7员环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、-NHCO-烷基、-CO(NH-烷基)、CO(N二烷基)、和饱和的、部分饱和的或者不饱和的5员、6员或者7员杂芳基，所述杂芳基含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基并任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、NH2和烷氧基基团；或者，可替换地，R1c表示苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，其自身含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的杂原子，并任选的被一个或多个选自卤素原子和烷基、NH2和烷氧基基团的基团取代；以及R2c表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地用一个或多个卤素原子取代；或者，R1c和R2c与其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NH、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基、CF3和游离或者酯化的羧基基团；或者，NR1c和L1c或者NR2c和L1c一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基和游离或者酯化的羧基基团；L2c选自单键和亚甲基；R4c和R4c’可以相同或者不同，表示氢原子、烷基或者环烷基基团，任选地由一个或多个卤素原子取代；应该理解的是，两个取代基R4c可以和其连接的碳原子一起形成3员-5员螺环环；Yc表示选自哌啶-4-基、嘧啶-4-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、氮杂吲哚-4-基和喹唑啉-4-基，这些基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R5的值；R5c表示氢原子、卤素原子；烷基、环烷基、NH2、-NH-环烷基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-NHCONH-烷基或者-NHCON(二烷基)基团，所述烷基和环烷基残基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基和COOH基团；NH-芳基、NH-杂芳基、-NHCO-芳基和-NHCO-杂芳基，其中芳族残基任选地被一个或者多个选自卤素原子和烷基、烷氧基和COOH基团的基团取代；R6c表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基基团；R6c和NR1cR2c可以任选地一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；
式(Ic)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ic)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
为了举例说明本发明的基团而不是对本发明的限制，L1形成环的NR1或者和L1形成环的NR2的例子可以如下 下列例子是R2可以和R6形成的基团的例子，不是对本发明范围的限制。
下列例子是R6可以和L1形成的基团的例子，不是对本发明范围的限制。
下列例子举例说明了A可以表示稠合杂环基团的基团的例子，并不限制本发明的范围。
下列例子举例说明了两个取代基R4可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成的3-10员环状基团的例子，不是对本发明的限制 本发明的目标尤其是上面定义的式(I)的制品，其中A表示苯基、2，3-二氢-1H-吲哚基、或者任选由选自R3的值的一个或多个基团取代的吲哚基基团，X表示单键、-NH-烷基、亚烷基、-O-、-N烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-烷基-、-NH-CO-NH、-CO-NH-、-SO2、-NR6d或者-CO-，L1表示单键、含有1-5个碳原子的亚烷基基团，任选被羟基基团、环烷基烷基基团、苯基基团取代，
R1和R2可以相同或者不同，以使或者，R1表示氢原子、任选被选自卤素原子和羟基的一个或者多个基团取代的烷基基团、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氰基、游离或者酯化羧基、苯基和3-7员环烷基基团的和饱和、部分饱和或者未饱和的4员-7员杂环基团，自身任选被一个或多个烷基基团取代并含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，或者R1表示3-7员环烷基基团、苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者未饱和的4-7员杂环基团，自身任选地被一个或者多个烷基基团取代并含有选自O、S、N、NH和N-烷基地一个或多个杂原子，和R2表示氢原子或烷基基团，或者R1和R2和其连接的氮原子一起形成饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，所述杂环基团任选含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的其它杂原子，该基团由R1和R2和N形成，自身任选地被一个或者多个选自烷基、卤素、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、CF3和游离或者酯化羧基基团的基团取代，所有上述烷基和烷氧基基团是直链或者支链的，并含有多达6个碳原子，或者NR1R2和L1形成饱和的或者未饱和的4-10员杂环，所述杂环含有至少一个氮原子并任选地含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的杂原子，所述由NR1R2和L1形成的基团自身任选地由选自烷基、环烷基和自由或者酯化羧基基团的一个或者多个基团取代，R3表示环A的一个或者多个取代基，其可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基或者烷氧基基团，任选的由一个或者多个F取代；烷基-S(O)n，任选被F取代；OCF3；SO2CF2；或者SCF3；n表示0或者2；R4和R4’可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基基团，R6表示氢原子、任选由一个或者多个F取代的酰基基团、或者含有1-4个碳原子的烷基基团，L2表示亚烷基基团，
Y2表示喹啉基、哌啶基或者嘧啶基基团，任选的由NH2取代；式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的目标最具体是上面定义的式(I)的、和式(Id)相应的制品 其中Ad表示苯基或者吲哚基基团，任选用选自R3d值的一个或者多个基团取代，Xd表示-O-、-NH-CO、-NR6或者-CO-，L1d表示含有1-3个碳原子的亚烷基基团，任选由羟基基团取代，R1d和R2d可以相同或者不同，以使或者，R1d表示任选地被选自卤素原子和羟基的一个或者多个基团取代的烷基基团、烷氧基、氰基、游离或者酯化羧基、苯基和3-7员环烷基基团和饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-7员杂环基团，其自身任选的由一个或者多个烷基基团取代并含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，或者，R1d表示3-7员环烷基基团、苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-7员杂环基团，其自身任选地被一个或者多个烷基基团取代并含有选自O、S、N、NH和N-烷基的一个或者多个杂原子，
和R2d表示氢原子或者烷基基团，或者R1d和R2d和其连接的氮原子一起形成饱和的或者未饱和的4-7员杂环基团，所述基团任选地含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的其它杂原子，由R1a和R2d与N形成的所述基团自身任选地由选自烷基、CF3和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，所有上述烷基和烷氧基基团是直链或者支链并含有多达6个碳原子，或者NR1dR2d和L1d一起形成饱和的或者不饱和的4-8员杂环，所述杂环含有至少一个氮原子并任选地含有选自O、S、N、NH和N-烷基的一个或多个其它杂原子，由NR1dR2d和L1d形成的所述基团自身任选地由选自烷基和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，R3d表示环Ad的一个或者多个取代基，所述取代基可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基或者烷氧基基团，任选地由一个或者多个F取代；烷基-S(O)n，任选由F取代；OCF3；SO2CF2；或者SCF3；n表示0或者2；R4d和R4’d可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基基团，L2d表示亚烷基基团，Y2d表示喹啉基、吡啶基或者嘧啶基基团，式(Id)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Id)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
在式(Id)的制品中，R1d和R2d尤其是或者R1d和R2d可以相同或者不同，以使R1d表示烷基基团(1-6C)，所述烷基基团任选地被选自卤素原子和羟基取代；烷氧基；氰基；游离或者酯化羧基；苯基；环丙基；环戊基；环己基；异唑基；呋喃基、吡嗪基、吗啉基、吡啶基和异噻唑基，任选由一个或者多个基团取代，或者，R2a表示环丙基、环戊基、环己基、苯基、六氢吡喃、吡咯烷基、哌啶基或者吡啶基基团，任选由一个或者多个烷基基团取代，和R2d表示氢原子或者烷基基团，
或者R1d和R2d和其连接的氮原子一起形成吗啉基、哌啶基、哌嗪基、或者吡咯烷基基团，任选由选自烷基、CF3和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，所有上述烷基和烷氧基基团是直链或者支链并含有多达6个碳原子，或者NR1dR2d和L1d一起形成哌啶基团，任选地由选自烷基和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，本发明的目标尤其是上面定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的制品，其中，当A表示苯基基团，然后X表示-O-、-NR6或者-NH-CO-，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值时，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品是所有可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的目标尤其是上面定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的制品，其中，当A表示二氢吲哚基基团，X表示-O-、-NR6或者-NH-CO-，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品的其它取代基选自为所述取代基定义的所有值时，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品是所有可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
本发明的目标尤其是上面定义的式(I)的制品，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯
N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基--苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷e-3-羧酸甲基酯2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯
N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶e-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(4-甲氧基-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮
3-{4-甲氧基-3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标尤其是权利要求任一中定义的式(I)的制品，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯
2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1--基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟-乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺和三氟-乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲基酯2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-.苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟-乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2/5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯
2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷e-2，4-二酮式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
根据方案1描述的反应顺序获得通式Ia、Ib和Ic的化合物，其中X’表示NR6、O或S。
为此，通式1a的中间物和通式1b的双官能烷基化剂例如卤代烷乙缩醛反应，在所述通式Ia的中间物中，变量具有上述意义，而且其中X’表示NH2、OH或者SH。该反应成块进行，或者在惰性有机溶剂中进行，任选在碱的存在下。优选的烷基化试剂是溴乙醛二乙基乙缩醛。
由乙缩醛水解得到的醛，然后根据还原性胺化制备根据本发明通式Ib的化合物。通过强醛转化成相应的环氧化物并随后用胺脱环，制备其中结合基团L1被羟基(Ia)取代的化合物。
用于达到I的一个变体描述了用通式Hal-L1-N(R1R2)的氨基烷基卤化物对通式Ia的化合物进行直接烷基化。在其中X’表示OH和SH的情况下，该反应优选在碱比如叔丁醇钾、碳酸钾或者碳酸铯的存在下在有机溶剂比如乙酸乙酯、DMF、NMP或者乙酮中进行。在其中X’表示NH2的情况下，该方法优选首先进行酰化，并且采用中间体酰胺来进行烷基化。优选的酰基基团是乙酰基和三氟乙酰基。一旦完成烷基化后就去除酰基基团，从而得到了本发明的化合物，所述化合物可以任选经由另外的步骤转变成通式Ic的化合物。
方案1此顺序所需的通式1a(X’＝NH2)的起始物质可以根据方案2中总结的方法制备。可以例如通过相应苯胺的硝化获得的合适的取代的硝基苯胺，在本情况下，在存在或者不存在辅助碱的情况下，在光气、双光气、三光气或者羰基二咪唑的作用下，在惰性溶剂中转变成相应的异氰酸酯或者具有相似反应性的衍生物，并和通式2a的化合物反应以获得通式2b的杂环化合物。2a优选通过用通式R5-Y-L2’-CHO的醛使相应氨基酸衍生物发生还原胺化来制备。
作为变体，通式1a的中间物(X’＝NH2)也可以通过通式2c的化合物的直接硝化来制备。
硝基化合物2b的后续还原通过在不均匀或者均匀过渡金属催化剂，优选不均匀过渡金属催化剂的存在下进行。作为变体，为此，也在可以酸的存在下用非贵金属进行所述还原。该反应的优选试剂是锌和稀释盐酸，尤其优选锌和冰乙酸。
方案2类似地，当相应取代的合成子3a(任选在反应性基团上得到保护)在存在或者不存在辅助碱的情况下，在光气、二光气、三光气或者羰基二咪唑的作用下，被转变成相应的异氰酸酯或者具有相似反应性的衍生物，并且在惰性溶剂例如THF、甲苯、二烷或者乙酸乙酯中，任选在辅助碱例如三乙胺或者叔丁醇钾的存在下，用通式2b的氨基酸衍生物缩聚，来获得通式1a(X’＝NH2、OH、SH)的组成组分。
反应温度优选位于室温和溶剂的回流点之间，尤其优选在回流点。作为变体，也可以在升高的温度下在含水酸溶液中进行环化。
用于制备通式Ia、Ib和Ic(其中X’表示NR6、O或S)的化合物的方法的一种变体，在于在存在或者不存在辅助碱的情况下，用光气、二光气、三光气或者羰基二咪唑将通式3a-d的组成成分转变成相应的异氰酸酯或者具有相似反应性的衍生物，然后在上述制备1a的条件下使其和通式2a的氨基酸衍生物反应。由此得到的中间物随后以和针对方案1的反应所述的方式相似的方式转变成通式Ia-c的化合物。
芳胺3a部分在文献中进行描述，或者根据本领域普通技术人员公知的转换由文献所知的衍生物来制备。起始物质3b-e由3a经由原理上和方案1中描述的反应顺序相似的合成路线来制备。为了所述转换，在本情况下，游离氨基用常见的保护基团保护，或者以硝基官能的形式掩蔽，并在随后的阶段中进行还原。
通过将通式4a的中间物和双官能试剂例如活化的卤代羧酸、卤代异氰酸酯、异硫代氰酸酯或者卤代磺酰氯(方案3)反应，来制备通式Id的本发明的化合物，其中X’表示-N(R6)-C(O)-、-N(R6)-C(O)-N(R6’)、-N(R6)-C(S)-N(R6’)、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-或者-N(R6)-SO2-N(R6’)-。优选的试剂是氯代乙酰氯、丙烯酰氯、2-氯丙酰氯和氯代甲烷磺酰氯，以及其同系物。所述连接优选在惰性溶剂中在低温下进行。碱的使用是任选的。在形成的中间物中，通式Id的化合物通过和合适取代的胺的反应来制备。这种反应可以在惰性有机溶剂中或者成块进行，任选存在辅助碱。
通过在第一步骤使用丙烯酰氯，在和胺反应之后获得了本发明的氨基丙酰酰胺。
作为变体，4a也可以和通式4b的氨基取代的双官能试剂直接反应以制备通式Id的化合物。
方案3通过通式4a的化合物和通式5的活化氨基酸衍生物发生反应，制备通式I的化合物，其中X表示-N(R6)-C(O)-而且R2和L1形成核。氨基酸可以通过转换成酰基氯或者经由本领域普通技术人员公知的酰胺连接反应来得到活化。初始得到的制品Ie可以经由其它转换转换成本发明的其它化合物Ie。
方案4根据相似方法，可以制备其中X表示上述意义的其它环状衍生物。
根据方案5制备通式I的化合物，其中X’表示-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-或者-C(O)O-。在本情况中，由刚刚在方案2中描述的反应顺序制备中间物6b，其中-T表示-COOH、-COO-烷基、-SO2OH、-SO2Cl或者-SO2F。化合物6a是市售的，或者可以经由本领域技术人员已知的转换由市售衍生物制备。当V表示NH2、NR6、氢或者羟基时，用式V-L1-N(R1R2)的试剂缩聚6b得到了所需的化合物。在其中T表示-COOH或者-SO2OH的情况下，6b首先通过试剂比如例如亚硫酰氯、草酰氯或者五氯化磷的作用进行活化。作为变体，所述活化页可以用本领域普通技术人员公知的连接剂比如TOTU或者DCC来进行。
方案5方案6通过举例描述了可以制备其中A表示含有稠合均环或者杂环核的系统的化合物。
为此，首先根据针对化合物2b所述的反应顺序，将含有核的系统A连接到中心杂环上。接下来，然后通过烷基化、酰化、磺酰化、氨甲酰化或者硫代氨甲酰化以及由此所得的衍生物的附加反应来制备通式I的化合物。
方案6反应所需的通式R3-A-NH2的衍生物可以通过或者模拟文献中公知的方法来制备。因此，所给出的例子中所需的二氢吲哚可以按照文献US6114365所述进行制备。
另外，可以通过通式7a的氨基酸衍生物和异氰酸酯7b或者具有相似反应性的类似物反应来制备通式I的化合物，其中Z表示基团A-、R3A-或者R3A(X’)或者表示 (方案7)随后，通过用卤-L2-Y-R5卤化物或者另一种具有相似反应性的试剂进行烷基化，将中间物7c转变成通式I的化合物。烷基反应优选在有机溶剂例如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯或者丙酮中，在碱例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或者叔丁醇钾的存在下进行。优选采用的碱是二甲基甲酰胺和碳酸铯。
方案7所有用于制备通式1的化合物的方法的区别之处在于如下事实各个步骤相对顺序可以改变，可以针对各种需求进行改编，所述需求由中间物的反应性确定。
本发明也描述了在通式I的化合物上的反应物，这又带来通式I的化合物。因此，通式I的其中X表示-N(R6)-C(O)-并且R6表示H的化合物，可以通过烷基化成通式I的化合物(其中R6表示烷基或者环烷基)来进行转换。表示氯吡啶的基团YR5转变成表示氨基吡啶的基团YR5，可以充当另外的例子。
可以提到的是，用于合成式(I)的化合物的所有反应对本领域普通技术人员而言是公知的，可以在根据或者类似于文献所述程序的标准条件下进行，例如在Houben-Weyl，Methoden der OrganischenChemie(Methods of Organic Chemistry)，Thieme-Verlag，Stuttgart，或者Organic Reactions，John Wiley & Sons，New York或者R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，1989中。取决于各个环境，为了避免在合成式(I)的化合物中出现副反应，可能需要或者有利地通过引入饱和基团来暂时阻挡官能团，并在合成的后续阶段中去除对它们的保护，或者引入前体基团形式的官能团，在后续反应步骤中转变成所需的官能团。对本领域普通技术人员而言，适于各种情况的所述合成策略和所述保护性基团和前体基团是公知的。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts“Protective Groups in Organic Chemistry”，John Wiley and Sons，1991中，描述了标准实践。如果需要，式(I)的化合物可以经由常规纯化程序例如通过重结晶或者色谱法进行纯化。用于制备式(I)的化合物的起始材料可以购买或者可以根据或类似文献方法来制备。经由上述合成方法获得的化合物构成了本发明的另一主题。
作为本发明主题的制品具有有利的药理学性质已经发现它们尤其具有抑制蛋白质激酶的性质。
在这些蛋白质激酶重，尤其提到的是IGF1R。
也提到的是FAK。还提到的是AKT。
这些性质因此使得本发明通式(I)的制品可用作治疗恶性肿瘤的医药制品。
式(I)的制品也可用于兽医领域。
本发明的一个目标因此是作为医药制品及其前药的上述式(I)的制品，所述式(I)的制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的药用可接受的加成盐。
本发明的目标因此是上面定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的制品作为医药制品，和其前药的用途，所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的药用可接受的加成盐。
本发明的目标因此最特别是式(I)的制品作为医药制品的用途，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯
N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基--苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷e-3-羧酸甲基酯2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯
N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶e-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(4-甲氧基-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
因此，本发明的目标尤其是式(I)的制品作为医药制品，及其前药的用途，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1--基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺
N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟-乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺和三氟-乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲基酯2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟-乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯
3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷e-2，4-二酮式(I)的所述制品为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
所述制品可以肠外、经口、经舌、直肠或者局部路线给药。
因此，本发明的目标是药用组合物，特征在于其含有至少一种上面定义的式(I)的医药制品作为活性成分。
这些组合物可以是注射溶液或者悬浮液、片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、栓剂、膏、软膏和乳液形式。这些药用形式通过常用方法制备。活性成分可以结合到这些组合物常用的赋型剂中，比如含水或者不含水的载体、滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、动物或植物脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿、分散或者乳化剂、和防腐剂。常用剂量根据治疗的个体以及考虑的病症而变，可以例如是人体经口10mg-500mg每天。
本发明因此涉及上述式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备用于抑制蛋白质激酶尤其是蛋白质激酶活性的医药制品中的用途。
因此，本发明涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是蛋白质酪氨酸激酶。
因此，本发明涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中所述蛋白质激酶选自下列组IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1-3、FAK、Src、Ab1、cKit、cdk1-9、Aurara1-2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2 et EGFR。
更具体地，所述蛋白质激酶选自下列组IGF1、cdc7、Aurora1-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2 et EGFR。
因此，本发明尤其涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是IGF1R。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是FAK。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是AKT。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是在细胞培养物中，也涉及在哺乳动物中的用途。
因此，本发明涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备医药制品中的用途，所述医药制品用于预防或者治疗特征在于蛋白质激酶活性失调的疾病，尤其是在哺乳动物中的疾病。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备医药制品中的用途，所述医药制品用于预防或者治疗下列疾病血管增生紊乱、纤维变性紊乱、肾小球细胞增生紊乱、肢端肥大、新陈代谢紊乱、过敏、哮喘、Crohn疾病、血栓病、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌变性、老化、年龄相关性黄斑变性、肿瘤疾病和癌症。
本发明因此涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的医药制品中的用途。
本发明特别涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备用于治疗癌症的医药制品中的用途。
在这些癌症中，本发明最特别感兴趣的是治疗实体瘤和治疗抗细胞毒素剂的癌症。
在这些癌症中，本发明最特别涉及治疗乳癌、胃癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、肾癌、喉癌、淋巴系癌、甲状腺癌、泌尿生殖器导管癌、包含精囊和前列腺的导管癌、骨癌、胰腺癌和黑素瘤。
本发明更具体感兴趣的是治疗乳癌、结肠癌或者肺癌。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品或者式(I)的所述制品的药用可接受的盐在制备用于癌症化疗的医药制品中的用途。
作为用于癌症化疗的本发明的医药制品，本发明的式(I)的制品可以单独使用或者或者与化疗或者放射疗法组合使用或者可替换地与其它治疗剂组合使用。
因此，本发明尤其涉及上面定义的药用组合物，特征在于它们用作医药制品，尤其用于癌症化疗。
因此，本发明尤其涉及上面定义的药用组合物，它除了活性成分之外，还含有用于对抗癌症的其它化疗医药制品。
所述治疗剂可以是常用的抗肿瘤剂。
作为已知的蛋白质激酶抑制剂的例子，尤其可以提到的是丁内酯、flavopiridol、2-(2-羟乙基氨基)-6-苄基氨基-9-甲基嘌呤、olomucine、Glivec和Iressa。
因此，本发明的式(I)的制品也可以有利地和抗增生剂组合使用作为所述抗增生剂的例子，但是不限于该列表，可以提到的是芳香酶抑制剂、抗雌性激素、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢剂、铂化合物、降低蛋白质激酶活性的化合物以及抗血管发生化合物、gonadorelin激动剂、抗雄激素物质、bengamides、膦酸氢盐和trastuzumab。
因此，可以提到的例子包括抗微管剂，例如taxoids、长春胺秋水仙胺(vinca alkaloid)、烷化剂，比如环磷酰胺、DNA-插入剂，例如顺铂、对拓扑异构酶其作用的试剂，例如喜树碱和衍生物、蒽环类物质比如阿霉素、抗代谢物质，比如5-氟尿嘧啶和衍生物，等等。
本发明因此涉及式(I)的制品作为蛋白质激酶抑制剂，式(I)的所述制品是任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述制品和药用可接受的矿物酸和有机酸、或者和药用可接受的矿物碱和有机碱的加成盐，以及其前药。
本发明尤其涉及上面定义的式(I)的制品作为IGF1R抑制剂。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品作为FAK抑制剂。
本发明还涉及上面定义的式(I)的制品作为AKT抑制剂。
本发明更特别涉及上面定义的式(Ia)、(Ib)、(Tc)以及尤其(Id)的制品作为IGF1R抑制剂。
下面的试验部分更具体给出上述合成方案的示例。
附有制备过程的实施例对本发明进行了举例说明，但不是对本发明的限制。
实施例1a3-硝基-4-(三氟甲氧基)-苯胺将20g(112.9mmol)的4-(三氟甲氧基)-苯胺溶解在50ml浓硫酸中，在-5℃用24ml浓硫酸和6ml硝酸的混合物进行处理。在于0℃搅拌混合物3小时之后，将反应混合物倒入1L冰水中，并用200ml浓含水氢氧化铵使其成为碱性。所得溶液用乙酸乙酯萃取，组合的有机相经过干燥并蒸发至干燥。用急骤层析法(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)纯化残余物，随后从二氯甲烷/庚烷进行重结晶。产量14.8gMS(ES+)m/e＝223LC/MS保留时间[分钟]＝1.84实施例1b5，5-二甲基-3-(3-硝基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将300ml 1，2-二氯乙烷中的29g(146.5mmol)在-20℃用13g(58.6mmol)3-硝基-4-(三氟甲氧基)-苯胺在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液进行处理。使混合物到达室温，然后加热到50℃保持3小时。在静置过夜后，溶剂蒸发，用250ml THF提取残余油。加入在250ml THF中的13g(58.6mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯，将混合物加热到40℃保持1小时。溶剂蒸发，通过急骤层析法(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化残余物。产量14.8gMS(ES+)m/e＝425LC/MS保留时间[分钟]＝1.61实施例1c3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将8.8g(20.7mmol)5，5-二甲基-3-(3-硝基-4-三氟甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解在200ml半浓盐酸中。分批(in portions)加入30g锌碎片，所得混合物回流1小时，冷却至RT，用100ml水稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氢氧化钠溶液使水相变成碱性，用二氯甲烷萃取。通过在cellite上过滤来去除锌盐。对组合的有机相进行蒸发，对残余物进行急骤层析(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，得到4.7g所需制品。
MS(ES+)m/e＝395LC/MS保留时间[分钟]＝1.27实施例1dN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺将500mg(1.27mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮和172mg(1.33mmol)Hnig碱溶解在20ml的1，2-二氯乙烷中。混合物冷却到-20℃，用143mg(1.27mmol)氯乙酰氯在15ml 1，2-二氯乙烷中的溶液进行处理。在0℃搅拌1小时后，加入5ml乙醇盐酸，混合物蒸发至干燥。含有Huening碱氢氯化物的原料无需进一步纯化就可以使用。
MS(ES+)m/e＝472LC/MS保留时间[分钟]＝实施例1eN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺将50mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)溶解到2ml吗啉中，加热1小时到50℃。随后，将混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。组合的有机相蒸发至干燥，对残余物通过急骤层析(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝1.98∶22.95∶5)来纯化。产量20mgMS(ES+)m/e＝522LC/MS保留时间[分钟]＝0.97实施例2N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml顺式-2，6-二甲基吗啉如实施例1e所述制备标题化合物。颜料通过制备型HPLC进行纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量25mgMS(ES+)m/e＝500LC/MS保留时间[分钟]＝1.04实施例32-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml环戊胺如实施例2所述制备标题化合物。产量18mgMS(ES+)m/e＝520LC/MS保留时间[分钟]＝1.11实施例4N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用在1ml N-甲基吡咯烷酮中的2ml2，2，2-三氟乙胺如实施例2所述制备标题化合物。
产量10mgMS(ES+)m/e＝534
LC/MS保留时间[分钟]＝1.57实施例52-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml二乙胺如实施例2所述制备标题化合物。产量12mgMS(ES+)m/e＝508LC/MS保留时间[分钟]＝1.05实施例6N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯采用100mg(0.21mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和2ml硫代吗啉如实施例2所述制备标题化合物。产量26mgMS(ES+)m/e＝538LC/MS保留时间[分钟]＝0.94实施例7N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml吡咯烷如实施例6所述制备标题化合物。产量24mgMS(ES+)m/e＝506LC/MS保留时间[分钟]＝1.05实施例8N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用2mlN-甲基哌嗪如实施例2所述制备标题化合物。产量16mgMS(ES+)m/e＝535LC/MS保留时间[分钟]＝1.01
实施例9N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml哌啶如实施例2所述制备标题化合物。产量20mgMS(ES+)m/e＝520LC/MS保留时间[分钟]＝0.92实施例10N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml 2-(氨基甲基)-吡啶如实施例6所述制备标题化合物。产量35mgMS(ES+)m/e＝543LC/MS保留时间[分钟]＝1.18实施例11N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基--苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml 3-(氨基甲基)-吡啶如实施例6所述制备标题化合物。产量33mgMS(ES+)m/e＝543LC/MS保留时间[分钟]＝0.87实施例12N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml 4-(氨基甲基)-吡啶如实施例6所述制备标题化合物。产量35mgMS(ES+)m/e＝543LC/MS保留时间[分钟]＝0.97实施例13N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml乙醇胺如实施例6所述制备标题化合物。产量36mgMS(ES+)m/e＝496LC/MS保留时间[分钟]＝0.82实施例14N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml 2-甲氧基乙胺如实施例6所述制备标题化合物。产量33mgMS(ES+)m/e＝510LC/MS保留时间[分钟]＝1.14实施例152-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml二甲胺的2M溶液如实施例6所述制备标题化合物。产量12mgMS(ES+)m/e＝480LC/MS保留时间[分钟]＝0.85实施例162-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用2ml氨基乙腈如实施例6所述制备标题化合物。产量18mgMS(ES+)m/e＝491LC/MS保留时间[分钟]＝1.20实施例17N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺采用150mg(0.21mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml 4-甲基哌啶如实施例2所述制备标题化合物。产量30mgMS(ES+)m/e＝534LC/MS保留时间[分钟]＝1.07实施例18N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用1ml N-甲基高哌嗪如实施例17所述制备标题化合物。产量60mgMS(ES+)m/e＝549LC/MS保留时间[分钟]＝0.87实施例192-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用1ml叔丁胺如实施例17所述制备标题化合物。产量52mgMS(ES+)m/e＝508LC/MS保留时间[分钟]＝0.92实施例20N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用1ml 2-氨基-3，3-二甲基丁烷如实施例17所述制备标题化合物。产量60mgMS(ES+)m/e＝536LC/MS保留时间[分钟]＝1.13实施例21({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟乙酸的化合物采用在DMF中的甘氨甲酯氢氯化物和Hnig碱如实施例17所述制备标题化合物。
MS(ES+)m/e＝524LC/MS保留时间[分钟]＝0.92实施例222-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物采用1ml 2，2-二氟乙胺如实施例17所述制备标题化合物。产量50mgMS(ES+)m/e＝516LC/MS保留时间[分钟]＝1.03实施例23N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺采用100mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和15mg 4，4-二甲基哌啶如实施例1e所述制备标题化合物。产量2.5mgMS(ES+)m/e＝548LC/MS保留时间[分钟]＝1.09实施例24N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺采用1ml 4-(三氟甲基)哌啶如实施例1e所述制备标题化合物。
MS(ES+)m/e＝588LC/MS保留时间[分钟]＝1.30实施例25N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺采用1ml高吗啉氢氯化物和Hnig碱如实施例1e所述制备标题化合物。产量10mgMS(ES+)m/e＝536LC/MS保留时间[分钟]＝0.91实施例261-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲基酯采用在1ml中的1ml甲基-3-吡咯烷羧酸酯如实施例1e所述制备标题化合物。产量22mgMS(ES+)m/e＝564LC/MS保留时间[分钟]＝1.11实施例272-氮杂丁烷-1-基-N-[5-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺采用在1mlDMF中的1ml氮杂丁烷如实施例6所述制备标题化合物。产量85mgMS(ES+)m/e＝492LC/MS保留时间[分钟]＝0.88实施例28N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺采用2-氟乙胺氢氯化物和Hnig碱如实施例1e所述制备标题化合物。产量10mgMS(ES+)m/e＝498LC/MS保留时间[分钟]＝0.93实施例29N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺采用1ml N-(2-甲氧基乙基)-甲胺如实施例1e所述制备标题化合物。产量10mgMS(ES+)m/e＝524LC/MS保留时间[分钟]＝0.91实施例30({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯将100mg(0.16mmol)({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲酯三氟乙酸酯溶解在5ml的二烷/水(9/1)中，并用9.3mg(0.39mmol)的氢氧化锂进行处理。在50℃搅拌1小时后，溶剂蒸发，通过制备型HPLC纯化残余物。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量10mgMS(ES+)m/e＝510LC/MS保留时间[分钟]＝0.93实施例312-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用200mg(0.43mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺和1ml环己胺如实施例2所示制备标题化合物。产量90mg。
MS(ES+)m/e＝534LC/MS保留时间[分钟]＝1.09实施例322-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用250mg(0.53mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-氯-乙酰胺、1ml环丙胺和1mlDMF如实施例2所示制备标题化合物。产量85mg。
MS(ES+)m/e＝492LC/MS保留时间[分钟]＝0.89实施例33aN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酰胺将1000mg(2.54mmol)的3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶于25ml的1，2-二氯乙烷中。混合物冷却至-20℃，用在5ml 1，2-二氯乙烷中的272mg(3.00mmol)丙烯酰氯溶液处理。使混合物达到室温，然后蒸发至干燥。原料无需进一步处理就可以使用。
MS(ES+)m/e＝实施例33bN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯将50mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酰胺(原料，如上所述)溶于1ml吗啉中，在室温搅拌1小时。随后，将混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。组合的有机相蒸发至干燥，通过制备型HPLC纯化残余物。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量13.5mgMS(ES+)m/e＝536LC/MS保留时间[分钟]＝0.93实施例34N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml 2，6-二甲基吗啉如实施例33b所述制备标题化合物。产量57mgMS(ES+)m/e＝564LC/MS保留时间[分钟]＝1.05实施例35N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯采用200mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酰胺(原料，如上所述)和1ml N-甲基哌嗪如实施例33b所述制备标题化合物。产量85mgMS(ES+)m/e＝549LC/MS保留时间[分钟]＝0.82实施例36N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml哌啶如实施例35所述制备标题化合物。产量118mgMS(ES+)m/e＝534LC/MS保留时间[分钟]＝0.99实施例37N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml硫代吗啉如实施例35所述制备标题化合物。产量105mgMS(ES+)m/e＝552LC/MS保留时间[分钟]＝1.02实施例38N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml吡咯烷如实施例35所述制备标题化合物。产量100mg
MS(ES+)m/e＝520LC/MS保留时间[分钟]＝0.98实施例393-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml环戊胺如实施例35所述制备标题化合物。产量65mgMS(ES+)m/e＝534LC/MS保留时间[分钟]＝1.08实施例40N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟乙酸的化合物采用1ml三氟乙胺如实施例35所述制备标题化合物。产量49mgMS(ES+)m/e＝548LC/MS保留时间[分钟]＝1.02实施例413-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯采用1ml二乙胺如实施例35所述制备标题化合物。产量75mgMS(ES+)m/e＝522LC/MS保留时间[分钟]＝1.00实施例42a4-异丙基-3-硝基苯胺将25g(185mmol)4-异丙基-苯胺溶解到260ml浓硫酸中，在-5℃用17.9g硝酸(65％)处理。在0℃搅拌该混合物0.5小时后，将反应混合物倒在冰水上，通过过滤收集沉淀的制品，并干燥。所得到的23.8g制品基本是纯的，无需进一步纯化就用于后续步骤。
MS(ES+)m/e＝181LC/MS保留时间[分钟]＝1.96
实施例42b5，5-二甲基-3-(3-硝基-4-异丙基苯基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将在50ml 1，2-二氯乙烷中的6.04g(30mmol)二光气在-20℃用在20ml 1，2-二氯乙烷中的2g(11.1mmol)3-硝基-4-异丙基-苯胺处理。混合物回到室温，然后在50℃加热5小时。在静置过夜后，溶剂蒸发，用40ml THF提取残余油。将在30ml THF中的3.93g(18.7mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯加入，混合物回流6小时。溶剂蒸发，用乙酸乙酯提取残余物，并用水清洗。干燥有机相，溶剂蒸发，通过制备型HPLC纯化残余物。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量2.7mgMS(ES+)m/e＝441LC/MS保留时间[分钟]＝1.67实施例42c3-(3-氨基-4-异丙基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将2.64g(6.90mmol)5，5-二甲基-3-(3-硝基-4-异丙基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解到50ml乙酸中。分批加入7.22g锌碎片，同时温度保持低于45℃。混合物在室温搅拌1小时，然后100ml水稀释，用6N氢氧化钠溶液使其成为碱性，用二氯甲烷萃取。通过在cellite上过滤去除分离的锌盐。蒸发组合的有机相，得到无需进一步纯化就可以使用的1.53g制品。
MS(ES+)m/e＝353LC/MS保留时间[分钟]＝0.91实施例42dN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酸酯将1.37g(3.89mmol)3-(3-氨基-4-异丙基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮和528mg(4.08mmol)Hünig碱溶于50ml的1，2-二氯乙烷中。混合物冷却至-20℃，用439mg(3.89mmol)氯乙酰氯在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液处理。在0℃搅拌1小时后，加入25ml乙醇盐酸，混合物蒸发至干燥。含有huening碱氢氯化物的原料无需进一步纯化即可使用。
实施例42eN-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量70mgMS(ES+)m/e＝480LC/MS保留时间[分钟]＝0.95实施例43N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量80mgMS(ES+)m/e＝478LC/MS保留时间[分钟]＝0.96实施例44N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氨-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量30mgMS(ES+)m/e＝491LC/MS保留时间[分钟]＝0.94
实施例452-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml在DMF中的二甲胺的2m溶液，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量25mgMS(ES+)m/e＝438LC/MS保留时间[分钟]＝0.98实施例462-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量65mgMS(ES+)m/e＝466LC/MS保留时间[分钟]＝1.00实施例472-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量50mgMS(ES+)m/e＝466LC/MS保留时间[分钟]＝0.91
实施例482-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯采用150mg N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-氯-乙酰胺(原料，如上所述)和1ml合适的胺，如实施例2所述制备标题化合物。原料通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量50mgMS(ES+)m/e＝478LC/MS保留时间[分钟]＝1.08实施例491-甲基-哌啶-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯将48mg(0.26mmol)1-甲基-哌啶-4-羧酸氢氯化物溶解到5ml亚硫酰氯中，加热至回流保持30分钟。过量的亚硫酰氯通过蒸发去除，所得的酰氯溶解到5ml二氯甲烷中。将该溶液加到100mg(0.25mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮和111mg(0.68mmol)Huenig碱的溶液中，混合物在室温搅拌过夜，加热至回流保持1小时。将混合物倒在饱和的碳酸氢钠溶液上，用乙酸乙酯萃取，然后干燥和蒸发。残余物用制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量10mgMS(ES+)m/e＝520LC/MS保留时间[分钟]＝0.86实施例501-甲基-哌啶-3-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯将270mg(1.50mmol)1-甲基-哌啶-3-羧酸氢氯化物悬浮到20ml的二氯甲烷中，加入216mg(1.70mmol)的草酰氯，随后加入11mgDMF，混合物在室温搅拌15小时。通过蒸发去除溶剂。在30mg(0.15mmol)的所得酰氯氢氯化物中，加入39mg(0.10mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮和12mg(0.10mmol)DMAP在3ml二氯甲烷中的溶液。在室温搅拌2小时后，将混合物倒在稀释的的碳酸氢钠溶液上，用乙酸乙酯萃取，然后干燥和蒸发。残余物用制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用水(0.1％三氟乙酸)/乙腈梯度洗脱)产量8mgMS(ES+)m/e＝520LC/MS保留时间[分钟]＝0.92实施例51a2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1-甲氧基-4-硝基-苯将7.50g 2-甲氧基-5-硝基-苯酚、9.61g 2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷和15.89g碳酸铯在75ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，在100℃搅拌4小时。在冷却到室温之后，反应混合物用氢氧化钠的1％水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层在无水硫酸钠上干燥。当溶剂在减压下过滤和浓缩后，残余物溶解在乙酸乙酯和正庚烷的混合物中。在减压下去除了乙酸乙酯之后，滤除所得残余物，透明溶液在减压下浓缩。残余物无需进一步处理，直接经受后续反应。产量9.45gMS(ES+)m/e＝-1H-NMR(250MHz，DMSO/TMS)d＝7.92(d，1H)；7.82(s，1H)；7.19(d，1H)；4.83(t，1H)；4.08(d，2H)；3.90(s，3H)；.3.62(m，4H)；1.13(t，6H)实施例51a3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯胺将10.70g 2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1-甲氧基-4-硝基-苯和1.20g 10％披钯碳在150ml甲醇中的混合物，在氢气氛下搅拌2小时。反应混合物通过化学洗脱盒(chem elut cartridge)过滤，化合物用另外的甲醇洗脱。在减压下浓缩(contration)之后，残余物无需进一步纯化直接进行后续反应。产量“7.90g1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝6.65(d，1H)；6.28(d，1H)；6.09(dd，1H)；4.77(t，1H)；4.66(s，2H)；3.83(d，2H)；3.62(m，7H)；1.14(t，6H)实施例51c3-[3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向317mg二-咪唑-1-基-甲酮和20mg咪唑在4ml四氢呋喃的溶液中，于0℃缓慢加入500mg 3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯胺在2ml四氢呋喃中的溶液。在0℃搅拌1小时之后，加入505mg2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯，反应混合物加热到室温。在室温搅拌2小时之后，溶液于70℃加热2小时。在冷却到室温之后，在减压下去除混合物的溶剂，残余物用制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)产量300mgMS(ES+)m/e＝5081H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.27(d，1H)；8.08(d，1H)；7.83(t，1H)；7.70(t，1H)；7.59(d，1H)；7.16(s，1H)；7.09(d，1H)；7.03(d，1H)；5.13(s，2H)；4.84(t，1H)；3.95(d，2H)；3.82(s，3H)；3.69(m，2H)；3.56(m，2H)；1.43(s，6H)；1.15(t，6H)实施例51d[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛将410mg 3-[3-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解到8ml 1，4-二烷中，加入2.05ml的盐酸的1N溶液。混合物在80℃搅拌2小时。在减压下去除溶剂，得到白色固体，用甲苯共蒸发两次。产量340mgMS(ES+)m/e＝4341H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝9.70(s，1H)；9.15(d，1H)；8.50(d，1H)；8.35(d，1H)；8.10(t，1H)；8.02(d，1H)；7.95(t，1H)；7.10(m，3H)；5.33(s，2H)；4.82(s，2H)；3.84(s，3H)；1.48(s，6H)实施例51e3-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将20mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛在1ml 1，2-二氯乙烷中的溶液，用8.02g吗啉和14.62mg三乙酰氧基氢溴化钠处理。反应混合物在搅拌16小时之后，在减压下去除溶剂。残余物用制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。获得的产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量8.6mgMS(ES+)m/e＝5051H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.98(s，1H)；8.89(d，1H)；8.37(d，1H)；8.09(d，1H)；7.84(t，1H)；7.72(t，1H)；7.63(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.35(t，2H)；4.03(m，2H)；3.85(s，3H)；3.73(m，2H)；1.44(s，6H)实施例523-[4-甲氧基-3-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用70mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用相应的胺替代吗啉，类似于实施例51e，制备下列化合物。产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量44mgMS(ES+)m/e＝5031H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.31(s，1H)；8，.94-(d，1H)；8.32(d，1H)；8.12(d，1H)；7.88(t，1H)；7.75(t，1H)；7.68(d，1H)；7.15(m，3H)；5.18(s，2H)；4.32(t，2H)；3.85(s，3H)；3.06(m，2H)；1.85(m，2H).；1.69(m，4H)；1.45(s，6H)实施例533-{4-甲氧基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量50mgMS(ES+)m/e＝5181H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.93(d，1H)；8.32(d，1H)；8.12(d，1H)；7.88(t，1H)；7.75(t，1H)；7.68(d，1H)；7.10(m，3H)；5.16(s，2H)；4.15-(m，2H)；3.82(s，3H)；3.05(m，2H)；2.78(s，3H)；1.44(s，6H)实施例543-{4-甲氧基-3-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量23.4mgMS(ES+)m/e＝4931H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.92(d，1H)；8.73(m，2H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.25(t，2H)；3.84(s，3H)；3.40(m，2H)；3.33(s，3H)；3.28(m，2H)；1.44(s，6H)实施例553-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量53.2mgMS(ES+)m/e＝5031H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.92(d，1H)；8.70(m，2H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；5.16(s，2H)；4.23(t，2H)；3.85(s，3H)；3.37(m，2H)；2.02(m，2H)；1.72(m，2H)；1.58(m，4H)；1.44(s，6H)实施例563-(4-甲氧基-3-{2-[(5-甲基-异唑-3-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量60.1mgMS(ES+)m/e＝5301H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.43(m，2H)；8.90.(d，1H)-；8.30(d，1H)；8.10(d，1H)；8.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，.1H)；7.15(m，3H)；6.42(s，1H)；5.16(s，2H)；4.44(s，2H)；4.28(t，2H)；3.85(s，3H)；2.45(s，3H)；1.44(s，6H)实施例573-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量17.6mgMS(ES+)m/e＝5151H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.23(m，2H)；8.91(d，1H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.83(dd，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；6.68(d，1H)；6.55(dd，1H)；5.16(s，2H)；4.39(m，2H)；4.24(t，2H)；3.85(s，3H)；1.44(s，6H)实施例583-(4-甲氧基)-3-{2-[(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量27.5mgMS(ES+)m/e＝5411H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.33(m，2H)；8.93(d，1H)；8.67(s，1H)；8.63(s，1H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.87(t，1H)；7.75(t，1H)；7.66(d，1H)；7.15(m，3H)；5.16(s，2H)；4.52(m，2H)；4.30(t，2H)；3.85(s，3H)；2.55(s，3H)；1.44(s，6H)实施例593-{4-甲氧基-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用80mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用相应的胺替代吗啉，类似于实施例51e，制备下列化合物。
产量14.4mgMS(ES+)m/e＝5481H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.91(d，1H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.63(d，1H)；7.15(m，3H)；5.16(s，2H)；4.26(t，2H)；3.85(s，3H)；1.44(s，6H)实施例603-{4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量26.2mgMS(ES+)m/e＝5401H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.93(d，1H)；8.86(m，2H)；8.68(d，2H)；8.30(d，1H)；8.11(d，1H)；7.85(t，1H)；7.74(t，1H)；7.65(d，1H)；7.55(d，2H)；7.15(m，.3H)；5.16(s，2H)；4.26(t，2H)；3.80(s，3H)；3.10(t，2H)；1.44(s，6H)实施例613-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量42.5mgMS(ES+)m/e＝4891H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝10.05(s，1H)；8.91(d，1H)；8.70(s，1H)；8.28(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.72(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.29(t，2H)；3.85(s，3H)；3.20-3.05(m，6H)；2.10-1.80(m，4H)；1.44(s，6H)实施例623-{3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量10.3mg
MS(ES+)m/e＝4791H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.65(m，2H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.63(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.25(t，2H)；3.83(s，3H)；3.70(t，2H)；3.41(m，2H)；3.15(m，2H)；1.44(s，6H)实施例633-[3-(2-乙基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量18.1mgMS(ES+)m/e＝4631H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d-8.90(d，1H)；8.58(m，2H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.63(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.21(t，2H)；3.85(s，3H)；3.38(t，2H)；3.08(q，2H)；1.45(s，6H)；1.23(t，3H)实施例643-(4-甲氧基-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量46.7mgMS(ES+)m/e＝5261H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.30(s，1H)；8.92(d，1H)；8.66(m，1H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.93(t，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.52(d，1H)；7.45(m，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.51(m，2H)；4.30(t，2H)；3.85(s，3H)；3.46(m，2H)；1.44(s，6H)实施例653-(4-甲氧基-3-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量37.8mgMS(ES+)m/e＝5321H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.55(s，1H)；8.90(d，1H)；8.27(d，1H)；8.11(d，1H)；7.97(d，1H)；7.90(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.77(m，2H)；4.29(t，2H)；3.85(s，3H)；1.44(s，6H)实施例663-{4-甲氧基-3-[2-(2-吡啶-3-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量41.2mgMS(ES+)m/e＝5401H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.92(d，1H)；8.82(s，2H)；8.59(m，2H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.88(m，2H)；7.75(t，1H)；7.65(d，1H)；7.55(m，1H)；7.15(m，3H)；5.17(s，2H)；4.26(t，2H)；3.81(s，3H)；3.42(m，4H)；3.05(m，2H)；1.44(s，6H)实施例673-(4-甲氧基-3-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量39.8mgMS(ES+)m/e＝5261H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.28(s，2H)；8.93(d，1H)；8.71(d，2H)；8.31(d，1H)；8.12(d，1H)；7.87(t，1H)；7.75(t，1H)；7.68(d，1H)；7.59(d，2H)；7.15(m，3H)；5.18(s，2H)；4.40(m，2H)；4.27(t，2H)；3.85(s，3H)；3.43(in，2H)；1.44(s，6H)实施例683-{4-甲氧基-3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量42.6mgMS(ES+)m/e＝5191H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.75(s，2H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.25(t，2H)；3.93(m，2H)；3.85(s，3H)；3.43(m，2H)；3.32(t，2H)；2.00(m，2H)；1.56(m，2H)；1.44(s，6H)
实施例693-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量15.2mgMS(ES+)m/e＝5551H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.19(s，2H)；8.90(d，1H)；8.28(d，1H)；8.11(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.58(d，2H)；7.46(m，3H)；7.15(m，3H)；5.70(s，1H)5.15(s，2H)；4.54(m，1H)；4.25(t，2H)；3.85(s，3H)3.28(m，2H)；3.17(m，2H)；1.43(s，6H)实施例703-{4-甲氧基-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用100mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用4-氨基-1-甲基哌啶替代吗啉，类似于实施例51e，制备下列化合物。
产量25.0mgMS(ES+)m/e＝5321H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.87(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.59(d，1H)；7.12(s，1H)；7.07(d，1H)；7.02(dd，1H)；5.13(s，2H)；4.00(t，2H)；3.81(s，3H)；2.91(t，2H)；2.70(m，2H)；2.45(m，1H)；2.14(s，3H)；1.92(m，2H)；1.78(m，2H)；1.43(s，6H)；1.25(m，3H)实施例71b3-{2-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基-乙基氨基}-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯通过采用70mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代吗啉，类似于实施例51e，制备下列化合物。产物是其三氟乙酸盐的形式。
产量44mgMS(ES+)m/e＝6041H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.97(m，2H)；8.90(d，1H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.15(m，3H)；5.15(s，2H)；4.24(t，2H)；3.95(m，2H)；3.85(s，3H)；3.70-3.40(m，3H)；3.29(m，2H)；2.25(m，1H)；2.09(m，1H)；1.44(s，6H)；1.41(s，9H)实施例71a3-{4-甲氧基-3-[2-(吡咯烷-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将40mg 3-{2-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基-乙基氨基}-咪唑烷-1-羧酸叔丁酯在盐酸在甲醇中的8N溶液(2ml)中的溶液，在室温搅拌1小时。在减压下去除了溶剂之后，将残余物溶解在2ml水和1ml乙腈的混合物中。冻干所得混合物，得到白色泡沫。所得制品使其盐酸盐的形式。产量25.1mgMS(ES+)m/e＝5041H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.35(m，1H)；9.26(m，1H)；8.97(d，1H)；8.34(d，1H)；8.16(d，1H)；7.93(t，1H)；7.78(m，2H)；7.15(m，3H)；5.20(s，2H)；4.29(t，2H)；4.06(m，1H)；3.85(s，3H)；3.25(m，1H)；2.36(m，1H)；2.20(m，1H)；1.45(s，6H)实施例723-{3-[2-羟基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向60.92mg三甲基氧化锍碘化物在1ml二甲基亚砜的溶液中，在室温下加入6.64mg氢化钠。在搅拌10分钟后，加入100mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛，混合物在室温下搅拌另外1小时。在减压下浓缩之后，将残余物在2ml乙酸乙酯和2ml饱和氯化铵水溶液之间分配。有机层在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下去除溶剂。残余物溶解在1ml乙醇中，加入23.37mg四氢-吡喃-基胺。所得溶液在70℃搅拌1小时。在冷却到室温之后，在减压下去除混合物的溶剂，残余物用制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。
产量12.8mgMS(ES+)m/e＝5491H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.55(m，2H)；8.29(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.08(m，3H)；5.93(m，1H)；5.15(s，2H)；4.18(m，1H)3.95(m，4H)；3.83(s，3H)；3.20(m，1H)；3.06(m，1H)1.95(m，2H)；1.59(m，2H)；1.43(s，6H)实施例733-{3-[2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用100mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用1-甲基-哌嗪替代四氢-吡喃-4-基胺，类似于实施例72，制备下列化合物。
产量7.9mgMS(ES+)m/e＝548]1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.92(d，1H)；8.29(d，1H)；8.11(d，1H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.10(m，3H)；5.15(s，2H)；4.15(s，1H)；3.95(d，2H)；3.82(s，3H)；2.75(m，2H)；1.43(s，6H)实施例743-(3-{2-羟基-3-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-丙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用100mg[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-甲氧基-苯氧基]-乙醛作为起始材料，并用吡啶-4-基甲胺替代四氢-吡喃-4-基胺，类似于实施例72，制备下列化合物。
产量10.2mgMS(ES+)m/e＝556
1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.13(s，2H)；8.92(d，1H)；8.69(d，2H)；8.30(d，1H)；8.10(d，1H)；7.86(t，1H)；7.73(t，1H)；7.66(d，1H)；7.57(d，2H)；7.08(m，3H)-；5.15(s，2H)；4.30(m，2H)；4.22(m，1H)；4.00(m，1H)；3.95(m，1H)；3.78(s，3H)；3.23(m，1H)；3.07(m，1H)；1.44(s，6H)实施例753-[3-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用相应的胺代替四氢-吡喃-4-基胺，类似于实施例72制备下列化合物。
产量23.4mgMS(ES+)m/e＝5351H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.92(d，1H)；8.30(d，1H)；8.10(d，1H)；7.86(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.10(m，3H)；6.03(m，1H)；5.15(s，2H)；4.34(m，1H)；3.98(m，4H)；3.83(s，3H)；3.55-3.12(m，8H)；1.44(s，6H)实施例763-{3-[2-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量20.3mgMS(ES+)m/e＝5421H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.30(d，1H)；8.10(m，4H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.64(d，1H)；7.16(s，1H)；7.13(d，1H)；7.08(dd，1H)；6.82(d，2H)；5.70(m，1H)；5.15(s，2H)；4.39(m，1H)；4.15(m，2H)；4.00(m，1H)；3.92(m，1H)；3.74(s，3H)；1.44(s，6H)
实施例773-{3-[2-羟基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用4-氨基-1-甲基-哌啶代替四氢-吡喃-4-基胺，类似于实施例72制备下列化合物。在这种情况下，粗制品另外通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。产量3.0mgMS(ES+)m/e＝5621H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.77(m，1H)；8.28(d，1H)；8.10(d，1H)；7.97(m，1H)；7.84(t，1H)；7.73(t，1H)；7.62(d，1H)；7.12(m，3H)；5.95(m，1H)；5.15(s，2H)；4.50(m，1H)；4.18(m，1H)；4.00-2.70(m，8H)；3.83(s，3H)；3.18(s，3H)；2.25(m，1H)；2.06(m，2H)；1.75(m，1H)；1.44(s，6H)实施例783-{3-[2-羟基-3-(吡咯烷-3-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用3-氨基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替四氢-吡喃-4-基胺，类似于实施例72制备下列化合物。在这种情况下，粗制品溶解到盐酸在甲醇中的8N溶液(2ml)中，所得溶液在室温搅拌1小时。在加压下去除了溶剂之后，残余物溶解在2ml水和1ml乙腈中。在溶液冻干后，另外通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。产量8.5mg
MS(ES+)m/e＝5341H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.00(m，2H)；8.90(d，1H)；8.28(d，1H)；8.10(d，1H)；7.84(t，1H)；7.73(t，1H)；7.63(d，1H)；7.12(m，3H)；5.95(m，1H)；5.15(s，2H)；4.17(m，1H)；3.99(m，3H)；3.84(s，3H)；3.25(m，2H)；3.12(m，1H)；2.34(m，1H)；2.06(m，1H)；1.44(s，6H)实施例79a3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮根据Daniel Elbaum，专利申请US6114365等公开的步骤，制备1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基-乙基酮)。采用1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙基酮代替2-氨基-噻唑-羧酸甲酯，类似实施例51e，制备标题化合物。产量28mgMS(ES+)m/e＝4571H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.97(d，1H)；8.34(d，1H)，8.14(d，1H)；8.08(s，1H)；7.93(t，1H)；7.77(m，2H)；7.49(d，1H)；7.12(d，1H)；5.23(s，2H)；3.93(s，2H)；2.19(s，3H)；1.45(s，6H)；1.35(s，6H)实施例79b3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将230mg的3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶解到在处理小瓶中的5ml水和5ml盐酸水溶液(2N)中。在用特氟隆隔膜密封后，将小瓶置于微波腔中，反应混合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)在120℃搅拌15分钟。溶剂在减压下去除，残余物通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。
MS(ES+)m/e＝4141H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.97(d，1H)；8.34(d，1H)；8.15(d，1H)；7.93(t，1H)；7.69(t，1H)；7.73(d，1H)；7.18(d，1H)；6.78(m，2H)；5.20(s，2H)；3.32(s，2H)；1.44(s，6H)；1.28(s，6H)实施例79c3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向50mg 3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在1ml1，2-二氯乙烷的溶液中，于0℃加入0.04ml乙基-二异丙基-胺和13.67mg氯乙酰氯。在0℃搅拌1小时之后，加入10.5mg吗啉，反应混合物在室温搅拌1小时。然后，加入10.5mg吗啉，混合物在室温继续搅拌16小时。在减压下去除了溶剂之后，残余物通过制备型HPLC纯化。(C18反相柱，用具有0.1％三氟乙酸梯度的水/乙腈梯度洗脱)溶液冻干，得到白色固体。
产量26.0mgMS(ES+)m/e＝5421H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝10.28(m，1H)；8.92(d，1H)；8.28(d，1H)；8.15(s，1H)；8.11(d，1H)；7.86(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.48(d，1H)；7.25(d，1H)；5.17(s，2H)；4.45(m，2H)；3.90(m，6H)；3.48(m，2H)；3.23(m，2H)；1.45(s，6H)；1.38(s，6H)实施例803-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮采用硫代吗啉代替吗啉，类似于实施例79c制备下列化合物。产量12.5mgMS(ES+)m/e＝5581H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.95(m，1H)；8.90(d，1H)；8.28(d，1H)；8.15(s，1H)；8.10(d，1H)；7.86(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.48(d，1H)；7.25(d，1H)；5.17(s，2H)；4.45(m，2H)；3.90(s，2H)；3.33(m，2H)；3.10(m，2H)；2.95(m，2H)；1.45(s，6H)；1.38(s，6H)采用Waters 1525泵、Waters 2488 UV检测器和采用YMC J’sphereH80(30×2.1mm，4u，80A)柱的多像素ESI-TOF质谱仪(MicromassMUX-LCT)，进行了LC/UV/MS试验。记录了220nm和254nm的UV数据。为了梯度分离，将H2O+0.05％TFA和ACN+0.05％TFA在1ml.min-1的流速下，以95∶5(0分钟)到5∶95(3.4分钟)到5∶95(4.4分钟)的比例混合。
实施例81N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯基]-2-(4-甲基哌啶-1-基)乙酰胺；和三氟乙酸的化合物如实施例42e所述制备标题化合物。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝1.36实施例82N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯基]-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙酰胺；和三氟乙酸的化合物如实施例42e所述制备标题化合物。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝1.17实施例83N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]烟酰胺；和三氟乙酸的化合物将51mg(0.51mmol)三乙胺和45mg(0.25mmol)3-烟酰氯加入到在5ml THF中的100mg(0.25mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮中，室温搅拌6小时。为了工作，将混合物加入到水中，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。剩余残余物用制备型HPLC纯化(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)。产量50mg。
M+H+(测量值)＝500LC/MS保留时间[min]＝1.04实施例842-(2，2-二氟乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-异丙基苯基]-乙酰胺；三氟-乙酸的化合物采用1ml二氟乙胺如实施例42e所述制备标题化合物。
产量80mgM+H+(测量值)＝474LC/MS保留时间[min]＝0.95实施例852-({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基氨基甲酰基]甲基}氨基)乙酰胺；和三氟乙酸的化合物采用在5ml DMF和162mg(1.26mmol)Hünig碱中的69mg(0.63mmol)甘氨酰胺氢氯化物如实施例2所述制备标题化合物。
M+H+(测量值)＝509LC/MS保留时间[min]＝0.53实施例86N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-吡啶-3-基-丙酰胺将1.0g(6.6mmol)2-吡啶基丙酸溶解到20ml二氯甲烷中，加入1.92g(15.1mmol)草酰氯和3滴DMF，混合物在室温搅拌3.5小时，最终浓缩。将78mg(0.38mmol)剩下的酰氯氢氯化物溶解到5ml二氯甲烷中，并加到100mg(0.25mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮和38.5mg(0.38mmol)三乙胺在7.5ml二氯甲烷的溶液中。在室温搅拌2.5小时之后，混合物浓缩，剩下的残余物通过制备型HPLC纯化(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)。通过用碳酸氢钠溶液进行处理，由有价部分得到游离碱。
产量40mgM+H+(测量值)＝528LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例87N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-噻唑-2-基丙酰胺如实施例86所示制备。
M+H+(测量值)＝534LC/MS保留时间[min]＝1.15实施例88N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-吡啶-2-基乙酰胺将1.0g(5.8mmol)2-吡啶基乙酸氢氯化物溶解到7.5ml乙酰氯中，加入2.40g(11.5mmol)五氯化磷，混合物搅拌过夜。随后，将混合物和670mg丙酮预混，通过抽吸滤除固体形式的沉淀物，用乙酰氯和二乙醚清洗，在减压下干燥。
将溶解在5ml二氯甲烷中的73.1mg(0.38mmol)粗酰氯加入到100mg(0.25mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮和39mg(0.38mmol)三乙胺在7.5ml二氯甲烷的溶液中。在室温放置2小时后，混合物浓缩，剩下的残余物通过制备型HPLC纯化(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)。通过用碳酸氢钠溶液进行处理，由有价部分得到游离碱。
产量40mg
M+H+(测量值)＝514LC/MS保留时间[min]＝1.02实施例89N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-(2-甲基苯并咪唑-1-基)乙酰胺如实施例88所述制备。
M+H+(测量值)＝567LC/MS保留时间[min]＝1.06实施例90N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-吡啶-3-基乙酰胺如实施例88所述制备。
M+H+(测量值)＝514LC/MS保留时间[min]＝0.92实施例913-[4-异丙基氨基-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-唑烷-2，4-二酮a)N-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-异丙基氨基-5-硝基苯酰胺将20g(77mmol)3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯溶解到200ml THF中，逐滴加入11.4g(192mmol)异丙胺，混合物在60℃搅拌1小时。随后，通过抽吸滤除沉淀物，滤液经过浓缩。剩下20g粗料。将64ml(160mmol)正丁基锂(2.5m，溶剂为己烷)在0℃逐滴加入到76ml N-甲基哌嗪，在室温搅拌1小时后，将19g粗中间物(大约79mmol)在100ml THF中的溶液逐滴加入。在室温搅拌1小时之后，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取混合物。在有机相浓缩和干燥后剩下的残余物通过急骤层析法(二氧化硅胶，9∶1二氯甲烷/甲醇)纯化。产量20gb)N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基-2-异丙基氨基-苯酰胺将2.0g(6.5mmol)N-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-异丙基氨基-5-硝基苯酰胺溶解到40ml冰乙酸中，在45-50℃逐渐加入6.8g锌粉。为了工作，加入40ml水，混合物用乙酸乙酯萃取一次，水相用NaOH碱化，混合物重复用二氯甲烷萃取。在干燥和浓缩后剩下的残余物(1.9g)无需进一步纯化可用于下次反应。
C)通过采用N-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-氨基-2-异丙基氨基苯酰胺按照类似于实施例136a所述的方法制备标题化合物。
M+H+(测量值)＝479LC/MS保留时间[min]＝0.85实施例925-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-异丙氧基-N-哌啶-4-基甲基苯酰胺氢氯化物用10ml亚硫酰氯加热941mg(4.67mmol)2-氯-5-硝基苯甲酸加热至回流，直到停止释放气体为止。随后，将混合物浓缩和用甲苯共蒸发两次。残余物用10ml二氯甲烷提取，逐滴加入到1000mg(4.67mmol)4-(氨基甲基)-1-Boc-哌啶和567mg(5.6mmol)三乙胺的溶液中。在室温放置1小时后，将混合物倒在碳酸氢钠溶液上，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。
将1350mg粗制品在0℃缓慢加入到乙丙氧化钠溶液(通过在50ml异丙醇中加入500mg NaH(96％)制备)中，混合物在室温搅拌2小时。在室温放置1小时后，混合物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。
将1200mg粗制品在50ml乙醇中用20mg披Pd碳氢化。为了工作，混合物通过抽吸过滤，浓缩，并通过急骤层析法(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝98∶2)进行纯化。产量920mg N-(哌啶-4-基甲基)-5-氨基-2-异丙氧基苯酰胺。
通过使50mg N-(哌啶-4-基甲基)-5-氨基-2-异丙氧基苯酰胺和二光气反应，并随后和2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙酸酯反应，和实施例1b类似方法制备标题化合物。通过用含水TFA加热粗制品使BOC基团分离，通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)使粗制品纯化。
产量64mgM+H+(测量值)＝494LC/MS保留时间[min]＝0.93实施例93N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3H-咪唑-4-酰胺；和三氟乙酸的化合物将168mg(1.5mmol)咪唑-4-羧酸溶解在5ml二氯甲烷中，加入216mg(1.7mmol)草酰氯和11mg(0.15mmol)DMF，混合物在室温搅拌过夜，最终浓缩。
将39mg(0.1mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮在3ml二氯甲烷中的溶液和12mg(0.1mmol)DMAP加入到28mg剩余固体中，混合物在回流下加热2小时。为了工作，将混合物加到水中，碱化，用CH2CL2萃取，干燥和浓缩。剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量30mgM+H+(测量值)＝489LC/MS保留时间[min]＝1.02实施例94N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-1-甲基-3-哌啶酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例93所述制备。
M+H+(测量值)＝520LC/MS保留时间[min]＝0.92实施例953-[3-(氮杂丁烷-3-基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物将394mg(1mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解到1ml DMF中，加入166mg(1.2mmol)碳酸钾和413mg(1.3mmol)1-(二苯基甲基)-3-氮杂丁烷甲烷磺酸酯，混合物在80℃搅拌5小时。为了工作，将混合物加入到冰水中，用CH2CL2萃取，干燥和浓缩。
剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。将通过此方式得到的中间物溶解在3ml甲醇中，和10mg 5％Pd/C和50mg(0.8mmol)甲酸铵混合，在回流下加热2小时。在过滤和蒸发后剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
M+H+(测量值)＝450LC/MS保留时间[min]＝0.86实施例963-[3-(2-二甲基氨基乙基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基-甲基咪唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物a)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺；和三氟乙酸的化合物将394mg(1.0mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解到5ml 4∶1二氯甲烷/吡啶中，并冷却到0℃，将溶解在5ml 4∶1二氯甲烷/吡啶中的252mg(1.2mmol)三氟乙酸酐在0℃逐滴加入。在室温搅拌之后，将混合物加到冰水中，用CH2Cl2萃取，浓缩和干燥。剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量550mgb)将60mg(0.1mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺，TFA烟溶解在3ml乙酸乙酯中，加入18mg(0.13mmol)2-二甲基(氨基)乙胺·HCl、69mg(0.5mmol)碳酸钾和1滴水，混合物在回流下加热12小时。为了工作，将混合物加入水中，碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量30mgM+H+(测量值)＝466LC/MS保留时间[min]＝0.98实施例975，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-3-[3-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]咪唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物按照实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝1.03实施例98N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2，2，2-三氟-N-(2-哌啶-1-基甲基)乙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例96所述制备。对制品混合物进行的制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)处理除了得到实施例97的主要制品以外，还得到标题化合物作为进一步反应制品。
M+H+(测量值)＝602LC/MS保留时间[min]＝1.26实施例995，5-二甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基乙基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝1.05
实施例1003-[3-(2-二异丙基氨基乙基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝522LC/MS保留时间[min]＝1.14实施例1013-[3-(2-二乙基氨基乙基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝494LC/MS保留时间[min]＝0.99实施例1025，5-二甲基-3-{3-[(2-甲基噻唑-4-基乙基)氨基]-4-三氟甲氧基苯基}-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮按照实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝1.25实施例1033-[3-(1-环己基氮杂丁烷-3-基氨基)-4-三氟甲氧基苯基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮将300mg(0.76mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解在15ml乙酸乙酯中，和492mg(1.52mmol)1-环己基氮杂丁烷-3-基甲烷磺酸酯草酸酯及631mg(4.56)K2CO3混合，在回流下加热4小时。为了完成反应，再加入49mg(0.15mmol)1-环己基氮杂丁烷-3-基甲烷磺酸酯草酸酯和63mg(0.46mmol)K2CO3，混合物灾回流下再次搅拌2小时。随后，将混合浓缩，残余物通过急骤层析法(150g二氧化硅胶/95∶5CH2Cl2∶CH3OH)纯化。
产量13mgM+H+(测量值)＝532LC/MS保留时间[min]＝1.12实施例1043-{5-叔丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1H-吡唑-3-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮；和三氟乙酸的化合物a)2-(3-氨基-5-叔丁基吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮将1.90g(13.7mmol)3-氨基-叔丁基吡唑在氩气下溶解到60ml绝对DMF中，加入1.89g(13.7mmol)碳酸钾和1.96g(11.1mmol)2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮，混合物在80℃搅拌2小时。为了完成反应，再加入0.49g(2.6mmol)的2-氯-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮，混合物在80℃继续搅拌3.5小时。为了工作，将混合物和10％氯化钠溶液混合，用乙酸乙酯萃取，干燥丙通过旋转蒸发进行浓缩。剩余残余物通过急骤层析法(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝85∶15)纯化。
产量1.85g将229mg(1.1mmol)2-甲基-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙酸甲酯首先于0℃在氩气下装入5ml THF中，加入196mg(1.2mmol)的1，1-羰基二咪唑，混合物在0℃搅拌15分钟，在室温搅拌1小时。随后，加入在2.5ml DMF中溶解的285mg(1.0mmol)2-(3-氨基-5-叔丁基吡唑-1-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮，混合物在50℃搅拌3小时，在75℃搅拌1小时。为了工作，将混合物浓缩，用水提取，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。剩余残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量35mg(TFA盐)M+H+(测量值)＝482LC/MS保留时间[min]＝0.96
实施例105N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-硫烷基苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物A)5，5-二甲基-3-(3-硝基-4-三氟甲基-磺酰基(sulphanyl)苯基)-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮；三氟乙酸盐将4.0g(7.9mmol)5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-3-(4-三氟甲基硫烷基苯基)咪唑烷-2，4-二酮溶解在150ml乙腈中，于0℃在数个小时内加入总量为2.4g(18.1mmol)四氟硼酸硝。在将混合物缓慢加热到室温之后，去除溶剂，将残余物提取到100ml水中，用10ml浓氨水碱化，并用二氯甲烷萃取。在干燥、过滤和蒸发后剩下的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量420mg标题化合物(以及620mg异构体5，5-二甲基-3-(2-硝基-4-三氟甲基-硫烷基苯基)-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮)b)将370mg(0.67mmol)3-(3-硝基-4-三氟甲基-硫烷基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解在5ml并乙酸中，加入655mg(10.0mmol)锌粉，缓慢冷却到40℃，混合物在室温搅拌1.5小时。
随后，将混合物用水稀释，用一些乙酸乙酯萃取所述酸性溶液。剩余的水相用6M NaOH碱化，并用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。
产量270mgc)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-硫烷基苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物根据实施例1d和1e所述方法制备化合物，起始材料是200mg(0.24mmol)的3-(3-氨基-4-三氟甲基硫烷基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮产量40mgM+H+(测量值)＝538LC/MS保留时间[min]＝1.1
实施例106N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-硫烷基苯基]-2-哌啶-1-基乙酰胺；和三氟乙酸的化合物根据实施例1d和1e所述方法制备化合物，起始材料是47mg(0.11mmol)的3-(3-氨基-4-三氟甲基硫烷基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮，并采用1ml哌啶。
产量7mgM+H+(测量值)＝536LC/MS保留时间[min]＝1.05实施例1072-叔丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲基-硫烷基苯基]-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物根据实施例1d和1e所述方法制备化合物，起始材料是47mg(0.11mmol)的3-(3-氨基-4-三氟甲基硫烷基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮，并采用1ml叔丁胺。
产量5mgM+H+(测量值)＝524LC/MS保留时间[min]＝1.04实施例108N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-吗啉-4-基-丙酰胺首先将125mg(0.32mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮装到5mlCH2Cl2中，冷却到-20℃，和43mg Hnig碱混合，逐滴加入48mg 2-氯丙酰基氯。在40℃搅拌2小时并静置过夜后，加入1ml乙醇HCl，混合物浓缩至干燥。
将残余物溶解到1ml吗啉中，在100℃搅拌2小时。为了工作，将混合物加入水中，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。剩余残余物用急骤层析法(二氧化硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化。
通过手性制备层析法分离以此方式获得的140mg外消旋物。
M+H+(测量值)＝536LC/MS保留时间[min]＝0.9实施例109N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-吗啉-4-基丙酰胺按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝536LC/MS保留时间[min]＝0.92实施例110N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-哌啶-1-基-丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝534LC/MS保留时间[min]＝1实施例1112-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝548LC/MS保留时间[min]＝1.11实施例1122-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例1132-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝534LC/MS保留时间[min]＝1.13实施例114N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(吡咯烷-3-基氨基)丙酰胺氢氯化物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝535LC/MS保留时间[min]＝0.89实施例1152-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝522LC/MS保留时间[min]＝1.01实施例116N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝548LC/MS保留时间[min]＝1.36实施例117N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基丙酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝550LC/MS保留时间[min]＝1.02实施例118N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]丙酰胺按照实施例108所述制备。
M+H+(测量值)＝563LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例119N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-二甲基氨基-4-甲基戊酰胺a)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-4-甲基戊-4-酰胺；和三氟乙酸的化合物首先将240mg(2.1mmol)4-甲基-2-戊烯羧酸加入到3ml二氯甲烷中，在0℃加入794mg(6.3mmol)草酰氯。在室温搅拌3小时后，混合物浓缩，并用甲苯共蒸发两次。将溶解在5ml 1，2-二氯乙烷中的以此方式获得的278mg酰氯，于-20℃加入到500mg(1.27mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮在10ml 1，2-二氯乙烷的溶液中，在室温搅拌1小时。为了工作，将混合物通过旋转蒸发浓缩，剩余残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量250mgb)将100mg(0.16mmol)N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-4-甲基戊-2-酰胺(TFA盐)溶解到0.5ml DMF中，加入1ml二甲胺溶液(在H2O中的40％)，混合物在50℃搅拌8小时。为了工作，将混合物通过旋转蒸发浓缩，剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量17mgM+H+(测量值)＝536LC/MS保留时间[min]＝1.03实施例120N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酰胺；和三氟乙酸的化合物首先，将152mg(0.38mmol)FMOC-L-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羧酸加入到10ml CH2Cl2中，在氩气下加入55mg(0.43mmol)草酰氯和3mg DMF，混合物在室温搅拌过夜。随后，将混合物通过旋转蒸发进行浓缩，加入100mg(0.25mmol)3-(3-氨基-4-三氟甲氧基苯基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮在7.5ml二氯甲烷中的溶液。在加入31mg(0.25mmol)的DMAP之后，将混合物在室温搅拌7小时。为了工作，将混合物浓缩，通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.01％TFA)是剩余残余物纯化。将有价部分冷冻干燥之后剩余的90mg FMOC衍生物(TFA盐)通过在哌啶在DMF中的20％溶液中搅拌1小时以脱除保护。通过旋转蒸发然后通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.01％TFA)进行浓缩，以获得最终制品。
产量38mg白色固体(TFA盐)M+H+(测量值)＝554LC/MS保留时间[min]＝1.13实施例121N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-(S)-哌啶-2-酰胺按照实施例120制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例1223-[3，3-二甲基-1-((R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝524LC/MS保留时间[min]＝1.1实施例1233-[3，3-二甲基-1-((S)-哌啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝476LC/MS保留时间[min]＝0.96实施例1243-[3，3-二甲基-1-((R)-哌啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝476LC/MS保留时间[min]＝0.96实施例1253-[1-(1-叔丁基氮杂丁烷-2-羰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝504LC/MS保留时间[min]＝1.08实施例126N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-(R)-哌啶-2-酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例127(R)-2-氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-苯基乙酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝528LC/MS保留时间[min]＝1.09实施例128(S)-2-氨基-3-环己基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-丙酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝548LC/MS保留时间[min]＝1.25实施例129(R)-2-氨基-3-环己基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]丙酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝548LC/MS保留时间[min]＝1.23实施例130N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-甲基氨基-3-丙基丙酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝556LC/MS保留时间[min]＝1.09实施例131(R)-2-氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-苯基丙酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝542LC/MS保留时间[min]＝1.09实施例132N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-1-叔丁基氮杂丁烷-2-酰胺按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝534LC/MS保留时间[min]＝1.04实施例1333-[3，3-二甲基-1-((S)-1，2，3，4-四氢乙喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝524LC/MS保留时间[min]＝1.1实施例134N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝554LC/MS保留时间[min]＝1.1实施例135N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-2-氨基-4-甲基戊酰胺；和三氟乙酸的化合物按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝508LC/MS保留时间[min]＝1.09实施例1363-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮a)3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮首先，将7.26g(36.7mmol)二光气于-20℃装入到80ml的1，2-二氯乙烷，将溶解在80ml 1，2-二氯乙烷中的3.0g(14.5mmol)1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)乙酮逐滴加入。在室温搅拌2小时并且回流1小时之后，混合物充分浓缩。剩余的残余物溶解在80ml THF中，加入到3.06g(14.7mmol)2-甲基-2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙酸甲酯在80ml THF中的溶液中，在回流下加热8小时。蒸发后剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。产量4.69g。
b)3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮将1.9g(3.65mmol)上述化合物溶解到8ml二烷和8ml HCl(2N)中，混合物在微波中于120℃加热15分钟。随后，将混合物浓缩，用碳酸钠溶液提取，用乙酸乙酯萃取，干燥并用旋转蒸发浓缩。产量1.3g。
c)将440mg(1.2mmol)3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解到5ml 1，2-二氯乙烷中，冷却到-20℃，将163mg(1.44mmol)氯乙酰氯在5ml 1，2-二氯乙烷中的溶液逐滴加入。
浓缩后的粗制品无需进一步纯化即可用于后续反应。
D)3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮将120mg(大约0.3mmol)上述粗制品溶解在2.5ml 1，2-二氯乙烷中，加到0.9mmol吗啉在1，2-二氯乙烷中的溶液中，在60℃搅拌2小时。随后，将混合物倒在冰水上，用二氯甲烷萃取，干燥和浓缩。剩余的残余物用制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。
产量15mgM+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝0.95
实施例1373-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用硫代吗啉代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝508LC/MS保留时间[min]＝0.99实施例1383-[3，3-二甲基-1-(2-哌啶-1-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用哌啶代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝490LC/MS保留时间[min]＝1实施例1393-{3，3-二甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基)]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用1-甲基哌嗪代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝505LC/MS保留时间[min]＝0.92实施例1403-{1-[2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用2，6-二甲基哌嗪代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.89
实施例1413-{3，3-二甲基-1-[2-(4-甲基全氢-1，4-二氮杂-1-基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用N-甲基重哌嗪代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.81实施例1423-[3，3-二甲基-1-[2-吡咯烷-1-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝476LC/MS保留时间[min]＝0.81实施例1433-[1-(2-二乙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用二乙胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝478LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例1443-(1-{2-[((S)-1-乙基吡咯烷-2-基甲基)氨基]乙酰基}-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用(S)-(-)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝533LC/MS保留时间[min]＝0.88
实施例1453-(1-{2-[((R)-1-乙基吡咯烷-2-基甲基)氨基]乙酰基}-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用(S)-(+)-1-乙基-2-氨基甲基吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝533LC/MS保留时间[min]＝0.89实施例1463-[1-(2-环丙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用环丙胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝462LC/MS保留时间[min]＝0.95实施例1473-[1-(2-环丙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用环戊胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝490LC/MS保留时间[min]＝1.06实施例1483-[1-(2-环丙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用环己胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝504LC/MS保留时间[min]＝1.19
实施例1493-[1-(2-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用八氢-吡咯并[1，2-A]吡嗪代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝531LC/MS保留时间[min]＝0.99实施例1503-{1-[2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基丙基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用N，N-二甲基新戊酰胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝535LC/MS保留时间[min]＝0.85实施例1513-{1-[2-(4-二异丙基哌嗪-1-基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用异丙基哌嗪代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝533LC/MS保留时间[min]＝1实施例1523-[3，3-二甲基-1-(2-全氢-1，4-oxazepin-1-基乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用重吗啉氢氯化物和Hnig碱代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝506
LC/MS保留时间[min]＝0.94实施例1533-{1-[2-((S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用(3S)-(-)-3-(二甲基氨基)吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.85实施例1543-[1-(2-叔丁基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用叔丁胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝478LC/MS保留时间[min]＝1.02实施例1553-{3，3--二甲基-1-[2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用三氟乙胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝504LC/MS保留时间[min]＝1.11实施例1563-[1-(2-二甲基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用二甲胺(2M，在THF重)代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝450LC/MS保留时间[min]＝0.98实施例1573-[1-(2-异丙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用异丙胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝464LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例1583-[1-(2-环丁基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用环丁胺代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝476LC/MS保留时间[min]＝0.99实施例1593-{1-[2-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用1，2-二氨基-2-甲基丙烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝493LC/MS保留时间[min]＝0.87实施例1603-{1-[2-((R)-3-二甲基丙基吡咯烷-1-基)乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用(3R)-(+)-3-(二甲基氨基)吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.89实施例1613-(3，3-二甲基-1-{2-[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]乙酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用N，N-二甲基-3-氨基吡咯烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.85实施例1623-(1-{2-[1-羟基环丙基甲基)]乙酰基}-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用1-(氨基甲基)环丙醇代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝0.97实施例1632-{2-[6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷基-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-2-氧代乙基氨基}乙酰胺采用甘氨酰胺氢氯化物和Hnig碱代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝479LC/MS保留时间[min]＝0.95
实施例1643-[1-(2-氮杂丁烷-1-基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用氮杂丁烷代替吗啉，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝462LC/MS保留时间[min]＝0.94实施例1653-{3，3-二甲基-1-[2-(吡咯烷-3-基氨基)乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮；化合物采用3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷代替吗啉，随后用2N HCl使BOC基团脱离，按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝491LC/MS保留时间[min]＝0.87实施例166N-(哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺将1.00g(2.74mmol)3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮溶于10ml THF中，逐滴加入609mg(2.74mmol)4-异氰酸根合-三氟乙酰基哌啶在10ml THF中的溶液，部分反应。在回流下加热5小时之后，混合物浓缩，剩下的残余物提取在2ml二烷/2N HCl(1∶1)中，在微波中于120℃加热15分钟。为了工作，将混合物浓缩，剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。在通过用碳酸氢钠溶液处理释放碱之后，保留下240mg标题化合物。
由类似上述制备方法获得的未水解的中间化合物，通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)获得了纯的N-(哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺。
M+H+(测量值)＝491LC/MS保留时间[min]＝0.96实施例1673-[3，3-二甲基-1-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮将100mg(0.27mmol)3-[3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解在1ml二氯乙烷中，加入107mg(0.82mmol)Hnig碱和73mg(0.41mmol)甲基吡啶氯氢氯化物，混合物在室温搅拌15小时。为了工作，将混合物浓缩，剩余的残余物通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化。在通过用碳酸氢钠溶液处理而脱除碱之后，剩下22mg标题化合物。
M+H+(测量值)＝470LC/MS保留时间[min]＝1.2实施例1683-[3，3-二甲基-1-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例167所述制备。
M+H+(测量值)＝470LC/MS保留时间[min]＝1.02实施例1695，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-3-{3-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-4-三氟甲氧基苯基}咪唑烷-2，4-二酮如实施例96所述制备M+H+(测量值)＝486LC/MS保留时间[min]＝0.95
实施例1701-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-[1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基]脲；和三氟乙酸的化合物按照实施例166所述制备M+H+(测量值)＝617LC/MS保留时间[min]＝1.33实施例1711-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基苯基]-3-哌啶-4-基脲如实施例166所述制备M+H+(测量值)＝521LC/MS保留时间[min]＝0.94实施例1723-[1-(2-二甲基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用氯苯基乙酰氯、在1，2-二氯乙烷中的二甲胺作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝526LC/MS保留时间[min]＝1.06实施例1733-[1-(2-氮杂丁烷-1-基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，2-二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝538LC/MS保留时间[min]＝1.11
实施例1743-[1-(2-异丙基氨基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，2-二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝540LC/MS保留时间[min]＝1.13实施例1753-[1-(2-环丙基氨基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，2-二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝538LC/MS保留时间[min]＝1.12实施例1763-[1-(2-环丁基氨基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，2-二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝552LC/MS保留时间[min]＝1.16实施例1773-[1-(2-环戊基氨基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，2-二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂如实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝566LC/MS保留时间[min]＝1.19实施例1783-[3，3-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮首先，将100mg(0.27mmol)3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮装入1ml吡啶中，加入88mg(0.41mmol)2-吡啶基磺酰氯氢氯化物。为了工作，混合物充分浓缩，残余物通过急骤层析法(100g二氧化硅胶/95∶5CH2Cl1∶CH3OH)纯化。
产量80mgM+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝1.28实施例1793-[3，3-二甲基-1-(吡啶-2-磺酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮如实施例178所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝1.27实施例1803-[3，3-二甲基-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮通过3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮和2-溴甲基吡啶反应如实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝456
LC/MS保留时间[min]＝1.05实施例1813-[2-(1-环己基氮杂丁烷-3-基)-3，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮通过3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-吡啶-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮和1-环己基氮杂丁烷-3-基甲烷磺酸酯草酸酯反应如实施例96所述制备。
M+H+(测量值)＝502LC/MS保留时间[min]＝1.16实施例182N-(1-环丙基哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺将50mg(0.1mmol)1-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-4-基脲溶解到2ml甲醇中，加入1g分子筛(4)、53mg冰乙酸、77mg(0.44mmol)的[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷和17mg(0.26mmol)氰酸根合硼氢化钠，混合物在回流下加热1小时。随后，过滤和浓缩混合物，剩余的残余物通过急骤层析法(二氧化硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化。
产量22mgM+H+(测量值)＝531LC/MS保留时间[min]＝1.08实施例183N-(1-甲基哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺采用甲醛(37％，在水中)代替[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，按照实施例182所述制备。
M+H+(测量值)＝505LC/MS保留时间[min]＝1.07实施例184N-(1-乙基哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺采用乙醛代替[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，按照实施例182所述制备。
M+H+(测量值)＝519LC/MS保留时间[min]＝0.99实施例185N-(1-异丁基哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺采用异丁醛代替[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，按照实施例182所述制备。
M+H+(测量值)＝547实施例186N-(1-异丙基哌啶-4-基)-6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺采用丙酮代替[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷，按照实施例182所述制备。
M+H+(测量值)＝533LC/MS保留时间[min]＝1.01实施例187N-(哌啶-4-基酰胺)-6-[3-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺a)3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-甲基)咪唑烷-2，4-二酮将2.40g(7.6mmol)1-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-基)乙酮首先装入10ml DMF中，加入2.72g(8.36mmol)碳酸铯，混合物在室温搅拌30分钟。随后，加入6.66g(9.12mmol)4-溴甲基-2-甲基硫代嘧啶(30％，在THF中)，混合物在室温搅拌15小时。为了工作，通过抽吸从沉淀物中过滤混合物，并且浓缩，采用急骤层析法(二氧化硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化剩余的残余物。
产量3.5gb)3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-甲烷磺酰基嘧啶-4-基甲基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮将3.5g(7.72mmol)3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-(2-甲基硫烷基嘧啶-4-基甲基)咪唑烷-2，4-二酮溶解在50ml二氯甲烷中，逐步加入4.65g(23.1mmol)间氯全苯甲酸(85％)在10ml二氯甲烷中的溶液。在室温总共保持15小时后，混合物浓缩，通过急骤层析法(二氧化硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化剩余的残余物。
产量3.7gc)1-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮将3.7g(7.62mmol)3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-甲烷磺酰基嘧啶-4-基甲基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解在10ml二烷中，加入10ml氨水溶液(33％)，混合物在微波中于120℃加热20分钟。随后，混合物浓缩，剩余的粗3-(1-乙酰基-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1-(2-甲烷磺酰基嘧啶-4-基甲基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(3.7g)在微波中用5ml二烷和5ml HCl(2N)于120℃加热20分钟。为了工作，混合物浓缩，用碳酸钠溶液提取，用乙酸乙酯萃取，干燥和浓缩。
通过急骤层析法(二氧化硅胶，95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化剩余的残余物。
产量1.7gd)N-哌啶-4-基-6-[3-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基]-3，3-二甲基-2，3-二氢吲哚-1-酰胺将200mg(0.53mmol)1-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮溶解在3ml THF中，加入118mg(0.53mmol)4-异氰酸根合三氟乙酰基哌啶在3ml THF中的溶液。在室温搅拌1小时后，混合物浓缩，用3ml二烷合3ml HCl(2N)提取，混合物于120℃在微波中加热15分钟。为了工作，将混合物浓缩，通过制备型HPLC(RP18，乙腈/水，0.1％TFA)纯化剩余的残余物。在通过用碳酸氢钠溶液处理而脱除了碱之后，得到60mg标题化合物。
M+H+(测量值)＝507LC/MS保留时间[min]＝0.98实施例1881-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[1-(2-叔丁基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝494LC/MS保留时间[min]＝1.01实施例1891-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[1-(2-氮杂丁烷-1-基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝478
LC/MS保留时间[min]＝1.01实施例1901-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[1-(2-环丙基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝478LC/MS保留时间[min]＝0.96实施例1911-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[1-(2-环戊基氨基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例136所述制备。
M+H+(测量值)＝506LC/MS保留时间[min]＝1.05实施例1921-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-(吡啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例167所述制备。
M+H+(测量值)＝486LC/MS保留时间[min]＝1.23实施例1931-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[1-(2-氮杂丁烷-1-基-2-苯基乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮采用在1，20二氯乙烷中的氯苯基乙酰氯作为溶剂按照实施例136c)所述制备。
M+H+(测量值)＝554LC/MS保留时间[min]＝1.15实施例1941-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-(吡啶-3-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例167所述制备。
M+H+(测量值)＝486LC/MS保留时间[min]＝1.07实施例1951-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-((S)-哌啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝1.05实施例1961-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-((R)-哌啶-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝492LC/MS保留时间[min]＝1.01实施例1971-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-((R)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝540LC/MS保留时间[min]＝1.16实施例1981-(2-氨基嘧啶-4-基甲基)-3-[3，3-二甲基-1-((S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮按照实施例120所述制备。
M+H+(测量值)＝540LC/MS保留时间[min]＝1.23实施例1993-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向50mg 3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在1ml 1，2-二氯乙烷的溶液中，于0℃加入0.04ml乙基-二异丙胺和13.7mg氯乙酰氯。在0℃搅拌1小时后，加入5.5mg二甲胺，反应混合物在室温搅拌2天。在减压下去除溶剂之后，通过制备型HPLC(C18反相柱，用水/乙腈梯度(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)进行纯化。溶液在冷冻干燥后，所得粗制品另外通过急骤层析法在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇梯度纯化。含有所述制品的部分经过蒸发得到白色固体。
产量3mgM+H+(测量值)＝5001H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.98(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，1H)；7.83(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.43(d，1H)；7.19(d，1H)；5.15(s，2H)；3.93(s，2H)；2.65(m，2H)；2.60-2.40(s，6H)；1.44(s，6H)；1.35(s，6H)
实施例2003-{3，3-二甲基-1-[2-(2，2，2，-三氟-乙基氨基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向位于工艺小瓶中的、100mg 3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在2ml 1，2-二氯乙烷的溶液中，于0℃加入0.08ml乙基-二异丙胺和27.2mg氯乙酰氯。在0℃搅拌1小时后，加入119.4mg 2，2，2-三氟-乙胺。反应混合物在室温搅拌1小时，又加入119.4mg 2，2，2-三氟乙胺。将小瓶用特氟隆隔膜密封，置于微波腔中。反应化合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)在100℃搅拌15分钟。在150℃继续搅拌15分钟后，溶液在150℃加热1小时。在减压下去除溶剂之后，通过制备型HPLC(C18反相柱，用水/乙腈梯度(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)进行纯化。溶液在冷冻干燥后，得到白色固体。
产量39mgM+H+(测量值)＝5541H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.96(d，1H)；8.33(d，1H)；8.14(m，2H)；7.90(t，1H)；7.75(m，2H)；7.42(d，1H)；7.16(d，1H)；5.21(s，2H)；3.88(s，2H)；3.80(s，2H)；3.55(m，2H)；1.46(s，6H)；1.35(s，6H)实施例2013-{3，3-二甲基-1-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮向位于工艺小瓶中的、70mg 3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在2ml 1，2-二氯乙烷的溶液中，于0℃加入0.06ml乙基-二异丙胺和13.5mg氯乙酰氯。在0℃搅拌1小时后，加入33.9mg 1-甲基-哌嗪。反应混合物在室温搅拌2天。在减压下去除溶剂之后，通过制备型HPLC(C18反相柱，用水/乙腈梯度(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)进行纯化。溶液在冷冻干燥后，得到白色固体。
产量65mgM+H+(测量值)＝5551H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.28(d，1H)；8.11(m，2H)；7.85(t，1H)；7.73(t，1H)；7.65(d，1H)；7.41(d，1H)；7.16(dd，1H)；5.17(s，2H)；3.94(s，2H)；3.90-3.30(m，4H)；3.10(m，4H)；2.79(s，3H)；2.68(m，2H)；1.44(s，6H)；1.35(s，6H)实施例2023-[1-(2-环苯基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮通过采用相应的胺代替1-甲基-哌嗪类似于实施例201制备下列化合物。又加入0.1ml相应的胺，反应混合物通过微波辅助加热(EmrysOptimizer，Personal Chemistry)在100℃搅拌15分钟。所得制品使其三氟乙酸盐的形式。
产量45mgM+H+(测量值)＝5401H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.95(m，2H)；8.90(d，1H)；8.28(d，1H)；8.13(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.72(t，1H)；7.63(d，1H)；7.48(d，1H)；7.25(dd，1H)；5.17(s，2H)；4.20(t，2H)；3.97(s，2H)；2.00(m，2H)；1.70(m，4H)；1.55(m，2H)；1.44(s，6H)；1.38(s，6H)实施例2033-[1-(2-异丙基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮所得制品是其三氟乙酸盐的形式。
产量43mgM+H+(测量值)＝1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.90(d，1H)；8.79(m，2H)；8.28(d，1H)；8.13(d，1H)；8.10(d，1H)；7.85(t，1H)；7.72(t，1H)；7.63(d，1H)；7.48(d，1H)；7.25(dd，1H)；5.17(s，2H)；4.19(t，2H)；4.00(s，2H)；3.37(m，1H)；1.45(s，6H)；1.38(s，6H)；1.28(d，6H)实施例2043-{3，3-二甲基-1-[2-(吡咯烷-3-基氨基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外，反应混合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，PersonalChemistry)在100℃搅拌15分钟。在冷冻干燥后，残余物溶解在2ml在甲醇中的盐酸溶液(8N)中，室温搅拌1小时。在减压下去除溶剂之后，残余物溶解在2ml水和1ml乙腈的混合物中。所得混合物冷冻干燥，得到白色泡沫。所得制品是其氢氯盐的形式。
产量19mgM+H+(测量值)＝5411H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝9.90-9.25(m，4H)；8.98(d，1H)；8.35(d，1H)；8.19(d，1H)；8.13(s，1H)；7.95(d，1H)；7.80(m，2H)；7.48(d，1H)；7.25(d，1H)；5.13(s，2H)；4.29(m，2H)；3.96(m，3H)；3.70-3.30(m，2H)；3.25(m，2H)；2.35(m，1H)；2.25(m，1H)；1.46(s，6H)；1.39(s，6H)实施例2053-{1-[2-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在冷冻干燥后，粗制品在5ml乙酸乙酯和5ml碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。有机层在硫酸钠上干燥。在减压下去除溶剂之后，残余物另外通过急骤层析法在二氧化硅胶上用二氯乙烷/甲醇/水/三乙胺梯度进行纯化。含有所述制品的部分经过蒸发得到白色固体。
产量9.5mgM+H+(测量值)＝5431H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.89(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.40(d，1H)；7.13(d，1H)，5.13(s，2H)；3.89(s，2H)；3.52(d，2H)；2.65(t，2H)；2.36(t，2H)；2.17(s，6H)；1.43(s，6H)；1.33(s，6H)实施例2063-{3，3-二甲基-1-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮在冷冻干燥后，粗制品另外通过急骤层析法在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度进行纯化。含有所述制品的部分经过蒸发得到白色固体。
产量2mgM+H+(测量值)＝5691H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.89(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.40(d，1H)；7.15(d，1H)，5.14(s，2H)；3.93(s，2H)；3.60(m，2H)；3.52(s，1H)；3.32(s，3H)；2.85(m，2H)；2.28(m，2H)；1.84(m，2H)；1.43(s，6H)；1.34(s，6H)实施例207a3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚将2g 1-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮溶解到位于过程小瓶中的、6ml二烷和6ml盐酸水溶液(2N)的混合物中。将小瓶用特氟隆隔膜密封在微波腔中。反应化合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)在120℃搅拌15分钟。在减压下去除溶剂之后，残余物用碳酸钠饱和水溶液处理，并用乙酸乙酯萃取。有机层在无水硫酸钠上干燥。溶剂在加压下过滤和浓缩，得到白色固体。
产量1.7gM+H+(测量值)＝1931H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝7.43(dd，1H)；7.19(m，2H)；6.15(s，1H)；3.35-3.25(s，2H)；1.25(s，6H)实施例207b4-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将含有1g 3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-1H-吲哚、1.59g4-溴甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯和1.17g叔丁醇钾在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液的过程小瓶用特氟隆隔膜密封并置于微波腔中。反应化合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，PersonalChemistry)在100℃搅拌15分钟。在减压下去除溶剂之后，残余物通过急骤层析法在二氧化硅胶上用正庚烷/乙酸乙酯梯度进行纯化。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以获得白色固体。
产量0.24gM+H+(测量值)＝3881H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝7.44(m，1H)；7.19(m，2H)；3.95(m，2H)；3.27(s，2H)；3.05(d，2H)；2.70(m，2H)；1.83(m，1H)；1.65(m，2H)；1.40(s，9H)；1.28(s，6H)；1.10(m，2H)
实施例207c4-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯将240mg 4-(3，3-二甲基-6-硝基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯、20mg 10％披钯碳和5ml乙醇的混合物，在氢气氛下搅拌3小时。混合物通过化学洗脱盒进行过滤，化合物用乙醇洗脱。在减压下浓缩后，残余物无需进一步纯化就可以直接经受后续处理。
产量216mgM+H+(测量值)＝3601H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)d＝6.59(d，1H)；5.80(d，1H)；5.73(s，1H)；4.61(s，2H)；3.95(m，2H)；3.00(s，2H)；2.79(d，2H)；2.70(m，2H)；1.72(m，3H)；1.39(s，9H)；1.15(s，6H)；1.05(m，2H)实施例207d4-[6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯向50mg 4-(6-氨基-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯在5ml四氢呋喃的溶液中，加入0.05ml乙基-异丙基-胺在5ml四氢呋喃的溶液中，加入0.05ml乙基-二异丙基-胺和28mg 4-硝基苯基氯代甲酸酯，混合物在室温搅拌2小时。随后，向混合物中加入36mg 2-甲基-2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-丙酸甲酯。在室温搅拌16小时之后，在减压下去除溶剂，通过制备型HPLC(C18反相柱，用水/乙腈梯度(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)进行纯化。溶液在冷冻干燥后，得到白色固体。
产量25mgM+H+(测量值)＝612
1H-NMR(250MHz，DMSO/TMS)d＝8.97(d，1H)；8.35(d，1H)；8.13(d，1H)；7.91(t，1H)；7.79(t，1H)；7.70(d，1H)；7.08(d，1H)；6.60(d，1H)；6.51(s，1H)；5.19(s，2H)；4.20-3.80(m，2H)；3.17(s，2H)；2.93(d，2H)；2.75(m，2H)；1.73(m，3H)；1.43(s，6H)；1.38(s，9H)；1.26(s，6H)；1.07(m，2H)实施例2083-(3，3-二甲基-1-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮将25mg 4-[6-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯在2ml溶液(盐酸在甲醇中的8N溶液)中的溶液，于室温搅拌1小时。在减压下去除溶剂之后，通过制备型HPLC(C18反相柱，用水/乙腈梯度(具有0.1％三氟乙酸)洗脱)纯化。含有所述制品的组合部分经过冷冻干燥，得到白色固体，所述白色固体在2ml碳酸氢钠饱和水溶液和2ml乙酸乙酯之间分配。有机层在硫酸钠上干燥。在过滤后，在减压下去除溶剂。将残余物溶解在1ml乙腈和2ml水的混合物中。在加入了0.01ml的1N盐酸溶液后，所得溶液经过冷冻干燥以得到白色泡沫。所得制品使其氢氯盐的形式。
产量15mgM+H+(测量值)＝5121H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.95(d，1H)；8.73(m，1H)；8.50(m，1H)；8.33(d，1H)；8.15(d，1H)；7.90(t，1H)；7.76(t，1H)；7.68(m，1H)；7.10(d，1H)；6.63(dd，1H)；6.55(d，1H)；5.19(s，2H)；3.30(m，2H)；3.17(s，2H)；2.95(d，2H)；2.88(m，2H)；1.90(m，3H)；1.50-1.35(m，8H)；1.27(s，6H)制备下列混合物的一般性步骤(实施例209-221)通过采用3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮作为起始材料，并用3等份的相应胺代替1-甲基-哌嗪，类似于实施例201制备下列化合物。
反应混合物通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，PersonalChemistry)在100℃搅拌1小时。在纯化后，残余物在5ml饱和碳酸氢钠水溶液和5ml乙酸乙酯之间分配。有机层在硫酸钠上干燥。在过滤后，溶剂在减压下去除。残余物溶解在1ml乙腈和2ml水的混合物中，并冷冻干燥。
实施例209顺/反-3-{1-[2-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以得到白色固体。
产量35.5mgM+H+(测量值)＝5691H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.15(s，2H)；4.05(s，2H)；3.23(s，2H)；2.73(m，4H)；1.67(t，2H)；1.44(s，6H)；1.33(s，6H)；0.91(d，6H)实施例2103-[1-(2-二乙基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量50mgM+H+(测量值)＝528
1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.12(dd，1H)；5.15(s，2H)；4.05(s，2H)；3.36(s，2H)；2.60(q，4H)；1.44(s，6H)；1.33(s，6H)；1.01(t，6H)实施例2113-[3，3-二甲基-1-(2-吡咯烷-1-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量19.5mgM+H+(测量值)＝5261H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.12(dd，1H)；5.15(s，2H)；3.98(s，2H)；3.43(s，2H)；2.60(m，4H)；1.72(m，4H)；1.44(s，6H)；1.34(s，6H)实施例212(S)-3-(1-{2-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙酰基}-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过蒸发以得到白色固体。
产量30.5mgM+H+(测量值)＝583
1H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.13(s，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.15(s，2H)；3.90(s，2H)；3.50(q，2H)；3.05(m，1H)；2.83(m，1H)；2.40(m，1H)；2.14(m，1H)；2.05(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，3H)；1.46(s，6H)；1.35(s，6H)；1.24(m，2H)；1.04(t，3H)；0.86(m，1H)实施例2133-[1-(2-环丙基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量46mgM+H+(测量值)＝5121H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.13(s，1H)；8.09(d，1H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.15(s，2H)；3.91(s，2H)；3.53(s，2H)；2.25(m，1H)；1.45(s，6H)；1.35(s，6H)；0.37(m，2H)；0.26(m，2H)实施例2143-[1-(2-环丁基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量18.8mgM+H+(测量值)＝5261H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(s，1H)；7.38(d，1H)；7.14(d，1H)；5.15(s，2H)；3.92(s，2H)；3.44(s，2H)；3.25(m，1H)；2.08(m，2H)；1.72(m，2H)；1.64(m，1H)；1.55(m，1H)；1.43(s，6H)；1.34(s，6H)
实施例2153-[1-(2-环己基氨基-乙酰基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量50.8mgM+H+(测量值)＝5541H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(s，1H)；7.38(d，1H)；7.12(d，1H)；5.14(s，2H)；3.92(s，2H)；3.50(s，2H)；2.37(m，1H)；1.83(m，2H)；1.68(m，2H)；1.55(m，1H)；1.43(s，6H)；1.34(s，6H)；1.19(m，4H)；1.05(m，2H)实施例216(R)-3-{1-[2-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以得到白色固体。
产量33.7mgM+H+(测量值)＝5691H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.12(dd，1H)；5.14(s，2H)；3.97(s，2H)；3.35-3.30(s，2H)；2.73(m，3H)；2.60(m，1H)；2.10(s，6H)；1.84(m，1H)；1.60(m，1H)；1.43(s，6H)；1.32(s，6H)；0.85(m，1H)实施例2173-{1-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮产量40.4mgM+H+(测量值)＝5831H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.12(dd，1H)；5.14(s，2H)；4.03(s，2H)；3.25(s，2H)；2.60-2.40(m，9H)；1.43(s，6H)；1.32(s，6H)；0.95(d，6H)实施例2183-{3，3-二甲基-1-[2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以得到白色固体。
产量16.5mgM+H+(测量值)＝5691H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.12(d，1H)；5.14(s，2H)；4.02(s，2H)；3.45(s，2H)；2.78(m，4H)；2.24(s，3H)；1.75(m，2H)；1.45(s，6H)；1.30(m，10H)实施例2193-{1-[2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基氨基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以得到白色固体。
产量30.8mgM+H+(测量值)＝5851H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.12(s，1H)；8.08(d，1H)；7.80(t，1H)；7.70(t，1H)；7.60(d，1H)；7.40(d，1H)；7.12(d，1H)；5.14(s，2H)；3.92(s，2H)；3.48(s，2H)；2.39(d，2H)；2.21(s，6H)；2.12(s，2H)；1.89(m，1H)；1.43(s，6H)；1.33(s，6H)；0.85(s，6H)实施例220(R)-3-(1-{2-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-乙酰基}-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮另外通过在二氧化硅胶上用二氯甲烷/甲醇/水/三乙胺梯度通过急骤层析法纯化标题化合物。含有所述制品的部分经过组合和蒸发以得到白色固体。
产量9mgM+H+(测量值)＝5831H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.13(s，1H)；8.08(d，1H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.15(s，2H)；3.90(s，2H)；3.50(q，2H)；3.05(m，1H)；2.83(m，1H)；2.40(m，1H)；2.14(m，1H)；2.05(m，1H)；1.82(m，1H)；1.64(m，3H)；1.46(s，6H)；1.35(s，6H)；1.24(m，2H)；1.04(t，3H)；0.86(m，1H)实施例2213-{1-[2-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-乙酰基]-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮采用4，4-二氟-哌啶代替2，6-二甲基哌嗪，类似于实施例A003440050制备下列化合物。反应混合物在100℃通过微波辅助加热(Emrys Optimizer，Personal Chemistry)搅拌15分钟。
产量55mgM+H+(测量值)＝5761H-NMR(500MHz，DMSO/TMS)d＝8.88(d，1H)；8.25(d，1H)；8.08(m，2H)；7.82(t，1H)；7.69(t，1H)；7.60(d，1H)；7.39(d，1H)；7.13(dd，1H)；5.15(s，2H)；3.98(s，2H)；3.44(s，2H)；2.72(m，4H)；1.97(m，4H)；1.45(s，6H)；1.35(s，6H)实施例222药用组合物制备相应于下式的片剂实施例9的制品…………………0.2g赋型剂使最终片剂重量为………1g(具体赋型剂乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)实施例223药用组合物制备相应于下式的片剂实施例32的制品………………0.2g赋型剂使最终片剂重量为……1g(具体赋型剂乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸镁)上述药用组合物222和223的例子对本发明进行了举例说明，应该理解可以采用本发明的其它优选制品制备同样的制剂，并构成了本发明的一部分。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-NH-烷基-、亚烷基、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-NH-CO-烷基-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-C(S)-N(R6′)-、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-、-N(R6)-SO2-N(R6′)-、-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-、和-C(O)O-；L1表示单键或者下列二价基团亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所有基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；亚苯基和亚杂芳基，这后两个基团任选地用选自R8的值的一个或多个取代基取代；基团NR1R2如下或者，R1和R2可以相同或不同，以使R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；-SO2R9；-C(O)R9；-C(O)OR9；-C(O)NR10R11，-C(S)NR10R11和-SO2NR10R11；以及R2表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)OR13；-C(0)NR15R16；-S(O)nNR15R16；SF5；硝基；氰基；4员-7员杂环烷基，任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；值得一提的是，当A表示单环或者双环稠合11员基团时，R3更表示氧代、R4、R4’、R4”和R4，其可以相同或者不同，选自下面R4的定义值；R4表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；氧代基；应该理解的是，R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-10员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12；L2选自单键；亚烷基；亚烯基；亚炔基；亚环烷基；-O-；-NR17-；-C(O)-和SO2基团；Y表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的N-杂环，任选的1有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12和任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5的值；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8的值；-OR18；-NR19R20；-NR19COR20；-NR19CONR19′R20；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21；-CONR22R23；-S(O)nR18；SO2NR22R23；氰基；硝基；R6是或者，R6表示氢原子；烷基、烯基、炔基、酰基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；或者，R6和NR1R2一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R6和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R6’可以和R6相同或者不同，选自R6的值；R7表示卤原子；烷基；环烷基；环烷基烷基；羟基；烷氧基；环烷氧基；氰基；-CF3；-NR24R25；-NR26COR27；-NR26CONR26′R27；-NR26-S(O)2-R27；-NR26-S(O)2-NR26′R27；-COOR26；-COR26；-CO(NR24R25)；S(O)nR26；-S(O)2NR24R25；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8可以和R7相同或者不同，代表和R7相同的值，另外代表卤素原子；硝基；-OCF3；亚烷基二氧基；二氟亚甲基二氧基；苄基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R9可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R10和R11互相可以相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R12表示氢原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH、烷氧基和二烷基氨基基团；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R13可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R14可以和R13相同或者不同，表示和R13相同的值，也表示C(O)R28；C(O)N28R29；SO2R28和SO2NR28R29；R13和R14可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R15和R16可以互相相同或者不同，也可以和R13相同或者不同，选自和R13相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R17表示氢原子、烷基或者环烷基；R18可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19和R20可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R21可以和R13相同或者不同，代表和R13相同的值，也表示氢；R22和R23可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R24和R25可以相同或者不同，代表氢原子或者烷基、烯基或者炔基，所述基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24和R25可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R26表示氢原子或者烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团；R27可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R26和R27也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R28可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R29可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R30可以和R26相同或者不同，表示和R26相同的值；n表示整数0、1和2；式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
2.权利要求1定义的通式(I)的化合物，其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团-N(R6)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6)-C(O)-、-N(R6)-C(O)-N(R6′)-、-N(R6)-C(S)-N(R6′)-、-N(R6)-C(O)O-、-N(R6)-SO2-、-N(R6)-SO2-N(R6′)-、-C(O)-N(R6)-、-SO2-NR6-、和-C(O)O-；L1表示下列二价基团亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基，所有基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；亚苯基和亚杂芳基，这后两个基团任选地用选自R8的值的一个或多个取代基取代；基团NR1R2如下或者，R1和R2可以相同或不同，是R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；-SO2R9；-C(O)R9；-C(O)OR9；-C(O)NR10R11，-C(S)NR10R11和-SO2NR10R11；以及R2表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基，所有基团都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R1和R2与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，NR1和L1或者NR2和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S，任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；-NR13R14；-C(O)R13；-S(O)nR13；-C(O)OR13；-C(O)NR15R16；-S(O)nNR15R16；SF5；硝基；氰基；4员-7员杂环烷基，任选地被一个或多个基团取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8的值；值得一提的是，当A表示单环或者双环稠合11员基团时，R3更(in more)表示氧代、R4、R4’、R4”和R4，其可以相同或者不同，选自下面R4的定义值；R4表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；氧代基；应该理解的是，R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-10员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12；L2选自单键；亚烷基；亚烯基；亚炔基；亚环烷基；-O-；NR17；-C(O)-和SO2基团；Y表示饱和的、部分饱和的或者不饱和的N-杂环，任选的含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5的值；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团，所有基团任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8的值；-OR18；-NR19R20；-NR19COR20；-NR19CONR19′R20；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21；-CONR22R23；-S(O)nR18；SO2NR22R23；氰基；硝基；R6是或者，R6表示氢原子；烷基、烯基、炔基、酰基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8的值；或者，R6和NR1R2一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；或者，R6和L1一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7的值；R6’可以和R6相同或者不同，选自R6的值；R7表示卤原子；烷基；环烷基；环烷基烷基；羟基；烷氧基；环烷氧基；氰基；-CF3；-NR24R25；-NR26COR27；-NR26CONR26′R27；-NR26-S(O)2-R27；-NR26-S(O)2-NR26′R27；-COOR26；-COR26；-CO(NR24R25)；S(O)nR26；-S(O)2NR24R25；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8可以和R7相同或者不同，代表和R7相同的值，另外代表卤素原子；硝基；-OCF3；亚烷基二氧基；二氟亚甲基二氧基；苄基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R9可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R10和R11互相可以相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R12表示氢原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH、烷氧基和二烷基氨基基团；芳基和杂芳基，这最后两个基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R13可以和R6相同或者不同，代表和R6相同的值；R14可以和R13相同或者不同，表示和R13相同的值，也表示C(O)R28；C(O)N28R29；SO2R28和SO2NR28R29；R13和R14可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R15和R16可以互相相同或者不同，也可以和R13相同或者不同，选自和R13相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R17表示氢原子、烷基或者环烷基；R18可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19和R20可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R21可以和R13相同或者不同，代表和R13相同的值，也表示氢；R22和R23可以互相相同或者不同，也可以和R6相同或者不同，选自和R6相同的值，可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7的值；R24和R25可以相同或者不同，代表烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24和R25可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R26表示氢原子或者烷基、烯基或者炔基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH和烷氧基基团；R27可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R26和R27也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和OH、烷基、烷氧基和氧代基；R28可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R29可以和R26相同或者不同，代表和R26相同的值；R30可以和R26相同或者不同，表示和R26相同的值；n表示整数0、1和2；式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
3.其它权利要求任一中定义的和式(Ia)相应的式(I)的化合物 其中p表示整数0、1和2，Aa代表苯基、杂芳基和单环或者双环稠合碳环或者杂环5员-11员基团，任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3a的值；Xa代表单键或者下列二价基团-N(R6a)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6a)-C(O)-、-N(R6a)-C(O)-N(R6′a)-、-N(R6a)-SO2-、-C(O)-N(R6a)-、-SO2-NR6-；L1a表示含有1-4个碳原子并任选地用一个或多个取代基取代的亚烷基基团，所述取代基选自R7a的值；基团NR1aR2a如下或者，R1a和R2a可以相同或不同，以使R1a表示氢原子；烷基和环烷基，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中每个芳环可以任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8a的值；以及R2a表示氢原子、烷基和环烷基，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R1a和R2a与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NR12和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，NR1a和L1a或者NR2a和L1a一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；R3a表示氢原子、卤素原子；烷基、环烷基、烷氧基或者亚烷基二氧基，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；-NR13aR14a；-C(O)R13a；-S(O)nR13a；-C(O)NR15aR16a；-S(O)nNR15aR16a；芳基和杂芳基，所述后两个基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R8a的值；R4a、R4a’、R4a”和R4a，其可以相同或者不同，选自下面R4a的定义值；R4a表示氢原子、卤原子(F)、烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；应该理解的是，R4a、R4a’和R4a”中的两个取代基可以和其连接的碳原子(一个或多个)一起形成3员-7员环，所述环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和N-烷基；L2a选自单键；亚烷基；亚环烷基；-O-和-NR17a-；Ya表示N-杂环，任选的含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、S、N和NR12和任选的由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R5a的值；R5a表示氢原子、卤素原子、烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中芳环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基相同或不同，选自R8a的值；-OR18a；-NR19aR20a；-NR19aCOR20a；-NR19aCONR19′aR20a；-NR19-S(O)2-R20；-NR19-S(O)2-NR19′R20；-COR18；COOR21a；-CONR22aR23a；-S(O)nR18a；SO2NR22aR23a；氰基；R6a是或者，R6a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R6a和NR1aR2a一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；或者，R6a和L1a一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7a的值；R6’a可以和R6a相同或者不同，选自R6a的值；R7a表示卤原子(F)；烷基；羟基(OH)；烷氧基；环烷氧基；氰基基团；-CF3；-NR24aR25a；-NR26aCOR27a；-NR26aCONR26′aR27a；-NR26a-S(O)2-R27a；-NR26a-S(O)2-NR26a′R27a；-COOR26a；-COR26a；-CO(NR24aR25a)；S(O)nR26a；-S(O)2NR24aR25aO；4员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自OH和NH2基团、卤素原子(F)、和烷基、烷氧基或者氧代基团；芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；杂芳基，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；苯氧基，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；R8a可以和R7a相同或者不同，代表和R7a相同的值，另外代表卤素原子(Cl、Br或I)和-OCF3、亚烷基二氧基和二氟亚甲基二氧基；R12a表示氢原子或者烷基、环烷基、烷基CO或烷基SO2基团，所有基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷氧基基团；R13a表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，素数取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；苯基基团，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；5员或者6员杂环基团，任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；R14a表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；C(O)R28a；R13a和R14a可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和N烷基并任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R15a和R16a可以互相相同或者不同，也可以和R13a相同或者不同，选自和R13a相同的值，可以任选地和其连接地氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12A并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R17a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R18a可以和R6相同或者不同，表示和R6相同的值；R19a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R20a表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R7a的值；芳基和杂芳基，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R8a的值；R19a和R20a可以互相相同或者不同，也可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12a并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R21a可以和R13a相同或者不同，选自R13a的值，也表示氢；R22a和R23a可以互相相同或者不同，也可以和R6a相同或者不同，选自R6a的值，可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和NR12a并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7a的值；R24a和R25a可以相同或者不同，代表任选地由一个或者多个取代基取代的烷基基团，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH和烷氧基基团，或者，可替换地，R24a和R25a可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH、烷基、烷氧基或者氧代基基团；R26a表示氢原子或者烷基基团，所述基团任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH和烷氧基基团；R27a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R26a和R27a也可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、N-烷基和N-C(O)烷基，和任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和OH、烷基、烷氧基或者氧代基基团；R28a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R29a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；R30a可以和R26a相同或者不同，选自R26a的值；n表示整数0、1和2；p表示整数0、1和2；式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
4.其它权利要求任一中定义的式(I)的化合物，其中p表示整数0，式(I)的所述化合物的其它取代基具有在其它权利要求任一中定义的任何值。
5.其它权利要求任一中定义的式(I)的化合物，其中p表示整数1，式(I)的所述化合物的其它取代基具有在其它权利要求任一中定义的任何值。
6.其它权利要求任一中定义的式(I)的化合物，其中p表示整数2，式(I)的所述化合物的其它取代基具有在其它权利要求任一中定义的任何值。
7.前述权利要求的式(I)或者(Ia)的、和式(Ib)相应的化合物 其中Ab代表苯基、杂芳基或者碳环或者杂环7员-11员环状基团，任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3b的值；Xb代表单键或者下列二价基团-N(R6b)-、-O-、-C(O)-、-S(O)n-、-N(R6b)-C(O)-和-N(R6b)-SO2-；L1b表示含有1-4个碳原子并任选地用一个或多个取代基取代的亚烷基基团，所述取代基选自卤素原子和OH和烷氧基基团；基团NR1bR2b如下或者，R1b和R2b可以相同或不同，以使R1b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所述后两个基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；芳基和杂芳基，都任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R8b的值；以及R2b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，所述后两个基团任选地都用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；或者，R1b和R2b与其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；或者，NR1b和L1b或者NR2b和L1b一起形成4员-8员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个其它杂原子，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；R3b表示氢原子、烷基、烷氧基(-OCH3)或者环烷基基团，所有基团任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F；OCF3；S(O)n-烷基基团，所述烷基残基含有1-4个碳原子而且任选地用一个或多个F取代；烷基氨基，任选地用一个或多个F取代；二烷基氨基，其中两个烷基残基可以任选地和其连接的氮原子一起形成4员-10员杂环基团，所述基团任选地含有一个或者多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、N、N-烷基和S并任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F和烷基和烷氧基基团；R4b和R4b’可以相同或者不同，表示氢原子、卤素原子F和烷基或者环烷基基团，任选地由一个或多个F取代；应该理解的是，两个取代基R4b可以和其连接的碳原子一起形成3员-5员螺环环；L2b选自单键和亚甲基；Yb表示单环或者双环杂芳基基团，选自哌啶基、嘧啶基、哒嗪、吡嗪、氮杂吲哚基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、噻唑基、咪唑基、唑基、吡唑基、异唑基、1H-吡咯并[2，3-b]哌啶基、呋咱基、吗啉基、吡咯烷基、3H-咪唑-(4，5b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4b)-吡啶、1H-吡唑并-(3，4d)-嘧啶、哌啶基、噻吩基、吲哚基、吡咯基、嘌呤基、苯并嗪基、苯并咪唑基、这些基团任选地被选自R5b的值的一个或多个基团取代；R5b表示氢原子；卤素原子；烷基；环烷基；-NHR20b；-NHCOR20b；-NHCONR19bR20b；-NH-S(O)2-R20b；R6b表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基基团；R6b和NR1bR2b可以任选地一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自R7b的值；R7b表示卤原子；羟基；氰基；COOH；-CF3；烷基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、-NHCO-烷基、-CO(NH-烷基)和CO(N二烷基)，其中烷基残基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子、OH和甲氧基；芳基基团，任选被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基和烷氧基基团；4员-7员杂环；杂芳基，任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和NH2、烷基和烷氧基基团；R8b可以和R7b相同或者不同，选自R7b的值，另外代表卤素原子和-OCF3、亚烷基二氧基和二氟亚甲基二氧基基团；R19b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团；R20b表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R7b的值；芳基和杂芳基，任选地由一个或者多个取代基取代，所述取代基相同或者不同，选自R8b的值；R19b和R20b可以互相相同或者不同，也可以和其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N和N烷基并任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R7b的值；n表示整数0、1和2；式(Ib)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ib)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
8.前述权利要求的式(I)、(Ia)或者(Ib)的、和式(Ic)相应的化合物 其中A表示苯基、5-6员杂芳基或者选自下列的缩合杂环环体系1，2，3，4-四氢-喹啉、1，2，3，4-四氢-异喹啉、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、2，3-二氢-1H-异吲哚基、2，3-二氢-苯并噻唑、四氢喹啉或者四氢异喹啉，所有这些基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自烷基、烷氧基、环烷基、烷基氨基和二烷基氨基基团，每个烷基基团任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自F、-OCF3、SCF3和SO2CF3基团；Xc表示单键或者下列二价基团-N(R6c)-；-O-；-C(O)-；和-N(R6c)-C(O)-；L1c表示含有1-4个碳原子并任选地用羟基基团取代的亚烷基基团；或者，R1c和R2c可以相同或不同，以使R1c表示任选被一个或多个取代基取代的烷基或者环烷基基团，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子；羟基；烷氧基；氰基、游离或者酯化的羧基、苯基、3-7员环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、-NHCO-烷基、-CO(NH-烷基)、CO(N二烷基)、和饱和的、部分饱和的或者不饱和的5员、6员或者7员杂芳基，所述杂芳基含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基并任选地被一个或者多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子和烷基、NH2和烷氧基基团；或者，可替换地，R1c表示苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，其自身含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的杂原子，并任选的被一个或多个选自卤素原子和烷基、NH2和烷氧基基团的基团取代；以及R2c表示氢原子或者烷基或者环烷基基团，任选地用一个或多个卤素原子取代；或者，R1c和R2c与其连接的氮原子一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选的含有一个或多个其它杂原子，所述杂原子可以相同或不同，选自O、N、NH、N-烷基和S并任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基、CF3和游离或者酯化的羧基基团；或者，NR1c和L1c或者NR2c和L1c一起形成4员-7员杂环，所述杂环任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子和烷基、烷氧基和游离或者酯化的羧基基团；L2c选自单键和亚甲基；R4c和R4c’可以相同或者不同，表示氢原子、烷基或者环烷基基团，任选地由一个或多个卤素原子取代；应该理解的是，两个取代基R4c可以和其连接的碳原子一起形成3员-5员螺环环；Yc表示选自哌啶-4-基、嘧啶-4-基、喹啉-4-基、异喹啉-5-基、氮杂吲哚-4-基和喹唑啉-4-基，这些基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R5的值；R5c表示氢原子、卤素原子；烷基、环烷基、NH2、-NH-环烷基、-NHCO-烷基、-NHCO-环烷基、-NHCONH-烷基或者-NHCON(二烷基)基团，所述烷基和环烷基残基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自卤素原子(F)和烷氧基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基和COOH基团；NH-芳基、NH-杂芳基、-NHCO-芳基和-NHCO-杂芳基，其中芳族残基任选地被一个或者多个选自卤素原子和烷基、烷氧基和COOH基团的基团取代；R6c表示氢原子或者含有1-4个碳原子的烷基基团；R6c和NR1cR2c可以任选地一起形成5员-7员杂环，所述杂环任选地由一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，选自卤素原子(F)和烷基和烷氧基基团；式(Ic)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ic)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
9.根据前述权利要求的式(I)的化合物，其中A表示苯基、2，3-二氢-1H-吲哚基、或者任选由选自R3的值的一个或多个基团取代的吲哚基基团，X表示单键、-NH-烷基、亚烷基、-O-、-N烷基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-烷基-、-NH-CO-NH、-CO-NH-、-SO2、-NR6d或者-CO-，L1表示单键、含有1-5个碳原子的亚烷基基团，任选被羟基基团、环烷基烷基基团、苯基基团取代，R1和R2可以相同或者不同，以使或者，R1表示氢原子、任选被选自卤素原子和羟基的一个或者多个基团取代的烷基基团、烷氧基、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、氰基、游离或者酯化羧基、苯基和3-7员环烷基基团的和饱和、部分饱和或者未饱和的4员-7员杂环基团，自身任选被一个或多个烷基基团取代并含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，或者R1表示3-7员环烷基基团、苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者未饱和的4-7员杂环基团，自身任选地被一个或者多个烷基基团取代并含有选自O、S、N、NH和N-烷基地一个或多个杂原子，和R2表示氢原子或烷基基团，或者R1和R2和其连接的氮原子一起形成饱和的或者不饱和的4员-7员杂环基团，所述杂环基团任选含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的其它杂原子，该基团由R1和R2和N形成，自身任选地被一个或者多个选自烷基、卤素、NH2、NH(烷基)、N(烷基)2、CF3和游离或者酯化羧基基团的基团取代，所有上述烷基和烷氧基基团是直链或者支链的，并含有多达6个碳原子，或者NR1R2和L1形成饱和的或者未饱和的4-10员杂环，所述杂环含有至少一个氮原子并任选地含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的杂原子，所述由NR1R2和L1形成的基团自身任选地由选自烷基、环烷基和自由或者酯化羧基基团的一个或者多个基团取代，R3表示环A的一个或者多个取代基，其可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基或者烷氧基基团，任选的由一个或者多个F取代；烷基-S(O)n，任选被F取代；OCF3；SO2CF2；或者SCF3；n表示0或者2；R4和R4’可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基基团，R6表示氢原子、任选由一个或者多个F取代的酰基基团、或者含有1-4个碳原子的烷基基团，L2表示亚烷基基团，Y2表示喹啉基、哌啶基或者嘧啶基基团，任选的由NH2取代；式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
10.根据前述权利要求的式(I)的、和式(Id)相应的化合物； 其中Ad表示苯基或者吲哚基基团，任选用选自R3d值的一个或者多个基团取代，Xd表示-O-、-NH-CO、-NR6或者-CO-，L1d表示含有1-3个碳原子的亚烷基基团，任选由羟基基团取代，R1d和R2d可以相同或者不同，以使或者，R1d表示任选地被选自卤素原子和羟基的一个或多个基团取代的基团、烷氧基、氰基、游离或者酯化羧基、苯基和3-7员环烷基基团和饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-7员杂环基团，其自身任选的由一个或者多个烷基基团取代并含有一个或者多个杂原子，所述杂原子可以相同或者不同，选自O、S、N、NH和N-烷基，或者，R2d表示3-7员环烷基基团、苯基基团或者饱和的、部分饱和的或者不饱和的4-7员杂环基团，其自身任选地被一个或者多个烷基基团取代并含有选自O、S、N、NH和N-烷基的一个或者多个杂原子，和R2d表示氢原子或者烷基基团，或者R1d和R2d和其连接的氮原子一起形成饱和的或者未饱和的4-7员杂环基团，所述基团任选地含有一个或者多个选自O、S、N、NH和N-烷基的其它杂原子，由R1a和R2d与N形成的所述基团自身任选地由选自烷基、CF3和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，所有上述烷基和烷氧基基团是直链或者支链并含有多达6个碳原子，或者NR1dR2d和L1d一起形成饱和的或者不饱和的4-8员杂环，所述杂环含有至少一个氮原子并任选地含有选自O、S、N、NH和N-烷基的一个或多个其它杂原子，由NR1dR2d和L1d形成的所述基团自身任选地由选自烷基和游离或者酯化的羧基基团的一个或者多个基团取代，R3d表示环Ad的一个或者多个取代基，所述取代基可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基或者烷氧基基团，任选地由一个或者多个F取代；烷基-S(O)n，任选由F取代；OCF3；SO2CF2；或者SCF3；n表示0或者2；R4d和R4’d可以相同或者不同，选自氢原子和含有多达4个碳原子的烷基基团，L2d表示亚烷基基团，Y2d表示喹啉基、吡啶基或者嘧啶基基团，式(Id)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Id)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
11.前述任一权利要求中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的化合物，其中，当A表示苯基基团，然后Xd表示-O-、-NR6或者-NH-CO-，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述化合物的其它取代基具有在前述任一权利要求中定义的意义时，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述化合物是所有可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
12.权利要求1-11中任一中定义的式(I)的化合物，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基--苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺；和三氟乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷e-3-羧酸甲基酯2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-[4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶e-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[4-甲氧基-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(4-甲氧基-3-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{4-甲氧基-3-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(吡啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-羟基-3-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-丙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
13.权利要求1-11任一中定义的式(I)的化合物，其名称如下N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(二甲基-吗啉-4-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-硫代吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-羟基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-(氰基甲基-氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1--基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-甲基-[1，4]二氮杂-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(1，2，2-三甲基-丙基氨基)-乙酰胺三氟乙酸酯({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸甲基酯；和三氟-乙酸的化合物2-(2，2-二氟-乙基氨基)-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺和三氟-乙酸的化合物N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4，4-二甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[1，4]oxazepan-4-基-乙酰胺1-{[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-羧酸甲基酯-2-氮杂丁烷-1-基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-(2-氟-乙基氨基)-乙酰胺N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙酰胺({[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基氨基甲酰基]-甲基}-氨基)-乙酸三氟乙酸酯2-环己基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环丙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(二甲基-吗啉-4-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-哌啶-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-硫代吗啉-4-基-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺三氟乙酸酯3-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-3-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-丙酰胺；和三氟-乙酸的化合物3-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-丙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-吗啉-4-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-哌啶-1-基-乙酰胺三氟乙酸酯N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺三氟乙酸酯2-二甲基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-二乙基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-叔-丁基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯2-环戊基氨基-N-[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-异丙基-苯基]-乙酰胺三氟乙酸酯1-甲基-哌啶-4-羧酸[5-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-2-三氟甲氧基-苯基]-酰胺，三氟-乙酸酯3-[3-(2-环戊基氨基-乙氧基)-4-甲氧基-苯基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-(3-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-苯基)-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-{3-[2-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-乙氧基]-4-甲氧基-苯基}-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷-2，4-二酮3-[3，3-二甲基-1-(2-硫代吗啉-4-基-乙酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-1-喹啉-4-基甲基-咪唑烷e-2，4-二酮式(I)的所述化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的加成盐。
14.权利要求1-11任一中定义的式(I)的化合物作为医药化合物，和其前药，所述式(I)的化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的药用可接受的加成盐。
15.前述权利要求中定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的化合物作为医药化合物，和其前药，所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的化合物为任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或者(Id)的所述化合物和矿物酸和有机酸、或者和矿物碱和有机碱的药用可接受的加成盐。
16.权利要求12或13定义的化合物作为医药化合物，和其前药，以及这些化合物与矿物和有机酸或者与矿物和有机碱的药用可接受的加成盐。
17.药用组合物，含有权利要求14-16定义的至少一种医药化合物作为活性成分。
18.权利要求17的药用组合物，特征在于其用作医药化合物，尤其用于癌症化疗。
19.权利要求18的药用组合物，除了所述活性成分之外，还含有其它用于攻击癌症的化疗医药化合物。
20.权利要求任一中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受盐的用途，用于制备用于抑制蛋白质激酶活性，尤其是蛋白质激酶的活性的医药化合物。
21.前述权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是蛋白质酪氨酸激酶。
22.前述权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶选自IGF1、Raf、EGF、PDGF、VEGF、Tie2、KDR、Flt1-3、FAK、Src、Ab1、cKit、cdk1-9、Aurara1-2、cdc7、Akt、Pdk、S6K、Jnk、IR、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、PLK、Pyk2、CDK7、CDK2 et EGFR。
23.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶选自IGF1、cdc7、Aurora1-2、Src、Jnk、FAK、KDR、IR、Tie2、CDK7、CDK2et EGFR。
24.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是IGF1R。
25.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是FAK或者AKT。
26.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶是细胞培养物。
27.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐的用途，其中蛋白质激酶在哺乳动物内。
28.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备医药化合物中的用途，所述医药化合物用于预防或者治疗特征在于蛋白质激酶活性失调的疾病。
29.前述权利要求的式(I)的化合物的用途，其中所述待预防或者治疗的疾病是哺乳动物得的疾病。
30.前述任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备医药化合物中的用途，所述医药化合物用于预防或者治疗下列疾病血管增生紊乱、纤维变性紊乱、肾小球细胞增生紊乱、肢端肥大、新陈代谢紊乱、过敏、哮喘、Crohn疾病、血栓病、神经系统疾病、视网膜病、牛皮癣、风湿性关节炎、糖尿病、肌变性、老化、年龄相关性黄斑变性、肿瘤疾病和癌症。
31.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备用于治疗肿瘤疾病的医药化合物中的用途。
32.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备用于治疗癌症的医药化合物中的用途。
33.前述权利要求的式(I)的化合物的用途，其中待治疗的疾病是实体瘤癌症。
34.前述权利要求的式(I)的化合物的用途，其中待治疗的疾病是抗细胞毒素剂的癌症。
35.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备用于治疗癌症的医药化合物中的用途，所述癌症是乳癌、胃癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、子宫癌、脑癌、肾癌、喉癌、淋巴系癌、甲状腺癌、泌尿生殖器导管癌、包含精囊和前列腺的导管癌、骨癌、胰腺癌和黑素瘤。
36.前述权利要求的式(I)的化合物的用途，其中待治疗的疾病是乳癌、结肠癌或者肺癌。
37.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备用于癌症化疗的医药化合物中的用途。
38.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备用于癌症化疗的医药化合物中的用途，所述医疗化合物单独使用或者组合使用。
39.任一权利要求中定义的式(I)的化合物或者式(I)的所述化合物的药用可接受的盐在制备医药化合物中的用途，所述医疗化合物单独使用或者与化疗或者放射疗法组合使用或者可替换地与其它治疗剂组合使用。
40.前述权利要求的式(I)的化合物的用途，其中所述治疗剂可以是常用的抗肿瘤剂。
41.权利要求任一中定义的式(I)的化合物作为蛋白质激酶抑制剂，式(I)的所述化合物是任何可能的外消旋、对映体的、和非对映异构的异构体形式，也是式(I)的所述化合物和药用可接受的矿物酸和有机酸、或者和药用可接受的矿物碱和有机碱的加成盐，以及其前药。
42.任一权利要求中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)或者(Tc)的化合物作为IGF1R抑制剂。
43.前述权利要求中定义的式(Id)的化合物作为IGFIR抑制剂。
全文摘要
本发明公开了用作药物的通式(I)的化合物，其中p表示整数0、1和2，A代表芳基、杂芳基或者单环或者双环稠合碳环或者杂环5员－11员基团，所有这些基团任选用一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或者不同，选自R3的值；X代表单键或者下列二价基团－N(R6)－、－NH－烷基－、亚烷基、－O－、－C(O)－、－S(O)n－、－N(R6)－C(O)－、－NH－CO－烷基－、－N(R6)－C(O)－N(R6′)－、－N(R6)－C(S)－N(R6′)－、－N(R6)－C(O)O－、－N(R6)－SO2－、－N(R6)－SO2－N(R6′)－、－C(O)－N(R6)－、－SO2－NR6－、和－C(O)O－；L1表示单键或亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基；R1表示氢原子；烷基、烯基、炔基和环烷基、－SO2R9；－C(O)R9；－C(O)OR9；－C(O)NR1OR11，－C(S)NR10R11和－SO2NR10R11；R2表示氢原子、烷基、烯基、炔基和环烷基；或者R1和R2与N、或NR12与L1一起形成含O、N和S的饱和或不饱和的杂环；R3表示氢原子；卤素原子；羟基；烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基和亚烷基二氧基；R4、R4’和R4”表示氢原子；卤原子；烷基、烯基、炔基或者环烷基基团、氧代基；或者R4、R4’和R4”中的两个取代基可以和其连接的碳原子一起形成含有O、S、N的环；L2选自单键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、－O－、－NR17－、－C(O)－和SO2基团；Y表示含有O、S、N的N－杂环；R5表示氢原子；卤素原子；烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基。
文档编号A61K31/4166GK101031559SQ200580025080
公开日2007年9月5日 申请日期2005年7月25日 优先权日2004年7月27日
发明者H·斯特罗贝尔, S·鲁夫, D·勒素塞, C·尼默塞克, Y·埃尔-阿马德, S·古斯勒根, A·勒布伦, K·里特, D·比纳德, A·希丁杰, H·鲍查德 申请人:艾文蒂斯药品公司