含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品及其方法
专利名称：含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品及其方法
相关申请本申请要求于2004年5月26日提交的美国临时申请No.60/574,655的优先权，其并入此处作为参考。
背景技术：
高脂血是哺乳动物的一种存在浓度异常高的血清循环脂质的病理状态。循环中脂质库组分主要是由甘油三酯(脂肪酸甘油酯)、胆固醇、和胆固醇的脂肪酸酯组成。据发现，这种分子通常都以用作转运机制的复合物的形式与特定的蛋白结合。高脂血是通常与哺乳动物血清中胆固醇、磷脂、和/或甘油三酯水平升高相关的疾病。
高脂血包括六种可遗传的高脂蛋白血症；这些类型通常称作脂蛋白表型。大多数血浆脂质，包括胆固醇和甘油三酯，不能游离地在血浆溶液中循环，而是与蛋白结合，并且作为被称作脂蛋白的大分子复合物被转运。根据表型对遗传性高脂蛋白血症进行分类很重要，因为饮食控制和药物治疗在很大程度上依赖于此信息。(The Merck Manual，16thedition，Robert Berkow and Andrew J.Fletcher，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ.1992)。在当前治疗高脂血的实践中，目的是通过体重控制和饮食控制来降低脂质水平。作为饮食控制和体重控制的辅助物，还可以给药降血脂剂包括如处方药。
血浆脂蛋白是将脂质从合成部位和吸收部位运送到贮存和/或利用部位的载体。脂蛋白是内核具有甘油三酯和胆固醇酯，并且表面具有一层磷脂、非酯化的胆固醇和载脂蛋白的球状颗粒。根据水合密度(hydrateddensity)，将脂蛋白分为五大类，称作乳糜微粒的非常大的富含甘油三酯的颗粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。
载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白成分，其具有三种主要功能(1)保持脂蛋白颗粒的稳定性，(2)充当作用于脂蛋白的酶的辅因子，以及(3)通过受体介导的机制从循环中清除脂蛋白。四组载脂蛋白为载脂蛋白A(Apo A)、B(Apo B)、C(Apo C)、以及E(Apo E)。
LDL是由含胆固醇酯和甘油三酯的疏水性脂质内核组成。LDL颗粒的脂质内核被含有磷脂、非酯化的胆固醇和Apo B的两性外壳包围。
若干研究表明，血液中Apo B水平升高是冠状动脉粥样硬化的可靠的标志(Sniderman，A.等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77604-608(1980)；Kwiterovich，P.O.等.，Am.J.Cardiol.，71631-639(1993)；McGiIl等.Coron.Artery Dis.，4261-270(1993)；Tomvall，P.等.，Circulation，882180-2189(1993))。
在美国，动脉粥样硬化并发症占所有死者的大约一半，并且占年龄在35岁到65岁之间的死者的约三分之一。动脉粥样硬化，或大动脉及中等大小的动脉中粥样斑块的形成是动脉硬化最常见的形式。与潜在的原始病理变化无关，例如年龄、血浆胆固醇水平升高、高动脉血压、吸烟、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平降低、或过早的冠心病家族史的许多因素都与动脉粥样硬化的加速有关。
冠心病导致死亡的风险与大于180mg/dl的血清总胆固醇水平具有持续并分级的(graded)关系(Stamler，J.等.，(1986)JAMA 2562823)。在美国约三分之一的成年人的水平超过了240mg/dl，因此，患冠心病的风险是胆固醇水平低于180mg/dl的人的两倍。动脉粥样硬化的加速主要和LDL的升高相关，或β片段(βfraction)，与动脉粥样硬化成负相关(Castelli，W.P.等.(1986)JAMA 2562835)。HDL发挥保护作用，并且总胆固醇与HDL胆固醇的比例比各自单独的水平能够更好地预示冠心病。总胆固醇水平被分为适宜(＜200mg/dl)，临界高(borderline high，200-239mg/dl)，或高(＞240mg/dl)(Report of the National EducationProgram Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(1988)Arch Intern Med 14836)。
胆固醇代谢和冠心病的研究进展开创了更加强调预防性治疗的时代。检测和治疗成年人高血液胆固醇的新指导方针建议胆固醇水平高的患者或临界高水平并伴有两种或更多种其他危险因素的患者应该测定LDL。LDL胆固醇水平又被分为临界高危(130-159mg/dl)或高危(＞160mg/dl)。对于那些LDL处于高危水平的患者以及那些具有两种或者更多种其他危险因素的处于临界高危水平的患者而言，推荐采用饮食疗法。LDL水平高于189mg/dl的所有患者以及具有两种或者更多种其他危险因素的LDL胆固醇水平在159到189mg/dl之间的患者推荐采用药物疗法。
考虑到上述情况，发现大量化合物已被建议用于治疗哺乳动物高脂血就不足为奇了。例如，盐酸考来替泊(美国专利No.3,692,895和3,803,237)是一种碱性阴离子交换树脂，其在摄入以后，与肠中的胆酸多价鳌合(sequester)。这样就促进了胆酸的产生，从而利用并消耗了体内贮存的胆固醇。从而又降低了LDL水平。美国专利No.3,674,836中所述的吉非贝齐也用于这种治疗。也以约1.5到6g/天的剂量口服给药烟酸(3-吡啶羧酸)用于治疗高胆固醇血症。其它偶尔用于治疗高脂血的药物包括新霉素、醋酸炔诺酮、氧雄龙、右旋甲状腺素(Remington′sPharmaceutical Sciences，(第17版.，Mack Pub.Co.，1985)，pp.863-865)。美国专利No.4,499,303记载了使用一类N-苯甲酰基氨基磺酸盐和苯甲酰基磺酰胺用作有效的降血脂药物。美国专利No.4,395,417提出使用环亚胺、二酮类、还原的二酮类及类似物作为有效的药物。
本发明涉及采用类黄酮和生育三烯酚的组合预防和治疗心血管疾病(如高胆固醇血症和动脉粥样硬化)的组合物和方法。类黄酮是主要(unbiquitiously)存在于植物性食品尤其是橙、葡萄柚、和柑橘中的多酚类化合物。生育三烯酚存在于棕榈油中并且是具有不饱和侧链的一种形式的维生素E。在预防和/或治疗动脉粥样硬化和/或高胆固醇血症的实践中，类黄酮和生育三烯酚用于抑制胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)及Apo B蛋白的生成。含有柑橘类类黄酮和生育三烯酚的组合物用于预防和/或抑制血清总胆固醇、LDL及Apo B的生成。
类黄酮流行病学研究显示，存在于地中海式饮食(Mediterranean diet)中的类黄酮可以减少冠心病的死亡风险(Hertog，M.G.等，1993，Lancet342，1007-1011)。大豆异黄酮，例如作为大豆蛋白制品中的微量成分的染料木黄酮具有降低胆固醇的作用(Kurowska，E.M.等，1990，J.Nutr.120831-836)。存在于柑橘类果汁如橙汁和葡萄柚汁中的类黄酮分别包括但不限于橙皮素(hesperetin)和柚皮素(naringenin)。柑橘中存在的类黄酮包括但不限于红橘素或川陈皮素。
生育三烯酚存在于棕榈油中并且是具有不饱和侧链的一种形式的维生素E。它们包括但不限于α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
本领域仍需要用于预防及治疗心血管疾病的包括类黄酮和生育三烯酚的化合物。
本申请通篇提及了许多专利和出版物。这些出版物和专利中所公开的内容全部并入本申请作为参考。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有类黄酮和生育三烯酚的用于治疗和/或预防心血管疾病的功能性食品。
本发明的另一个目的是提供通过给药含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品来治疗心血管疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低总胆固醇从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低三酰基甘油从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低LDL胆固醇从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低Apo B从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法，其中该功能性食品具有低水平的脱氧肾上腺素。
本发明某些上述目的可以通过本发明来实现，其中在某些具体实施方案中涉及包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有约75∶25到约95比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品，该功能性食品给药后使总胆固醇降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品，该功能性食品给药后使三酰基甘油降低至少15％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品，该功能性食品给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品，该功能性食品给药后使Apo B降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及通过给药本文所公开的功能性食品来治疗心血管疾病的方法。
术语“精油”是指果汁蒸发之后残留的油溶性成分(如，级分(fraction))。
术语“果皮油”是指从柑橘类水果(citrus fruit)的果皮中分离得到的油。
术语“果皮”是指柑橘类水果的果皮，为了本发明目的，它可以经过例如干燥、切碎或粒化。
术语“柑橘类水果”是指来自柑橘属的水果，包括橙、柠檬、甜柠檬(lime)、柑橘、葡萄柚(如粉红葡萄柚(pink grapefruit)、红皮柚(redpeel grapefruit))以及特别是酸橙(Citrus aurantium)。
术语“改质化的水果”是指已经被榨取果汁的水果。改质化的水果可以为如浆状物或压榨饼的形式。术语“Tomah压榨饼”是指美国专利No.5,320,861和5,320,861中记载的特别优选的压榨饼，它比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的所需的植物化学成分。具体而言，“Tomah压榨饼”形式的改质化的蔓越橘果实比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的花色素苷(anthocyanin)、酚酸和原花色素(proanthocyanidin)。例如，花色素苷含量通常占原产蔓越橘果实中含量的30％或更高，酚酸含量通常占原产蔓越橘果实的8％或更高，而原花色素含量通常占原产蔓越橘果实的60％或更高。
术语“分离”是指从其天然环境中去除或改变组分或化合物。
术语“类黄酮”包括但不限于多甲氧基化的类黄酮，是指本发明的衍生物中存在的芳香性、含氧、杂环的色素的组中的任何成员，而且包括例如以下化学亚组中的成员1)儿茶素，2)白花色素和黄烷酮，3)fiavanin、黄酮、和花色素苷，以及4)黄酮醇。在优选的具体实施方案中，类黄酮包括如原花色素、黄烷-3-醇、花色素苷、或黄烷醇。类黄酮可以包括如柚皮素、橙皮素、川陈皮素、和/或红橘素。
术语“生育三烯酚”是指以可检测水平存在于本发明水果衍生物中的任何生育酚(T)或生育三烯酚(T3)化合物，例如，α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、或其组合。
出于本发明的目的，术语“功能性食品”是用本文公开的类黄酮和生育三烯酚增强或强化的任何可食用的或可饮用的食品或饮食成分(例如果汁、焙烤食品、苹果酱等)。该功能性食品可以是如固体、液体、半固体、或其组合。术语“功能性食品”还涵盖可食用和可饮用的营养补充剂。
具体实施例方式
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，该功能性食品是可食用或可饮用的组合物的形式，例如食品如可咀嚼的或可食用的棒状食品(chewable or ediblebars)、甜食(如巧克力棒)、曲奇、果汁饮料、焙烤或仿焙烤的商品(如布朗尼(brownies))、饼干、锭剂、或口香糖。优选的可咀嚼或可饮用的棒状食品(bar)包括巧克力棒和布朗尼。这种食品因提供了如上所述的类黄酮和生育三烯酚的好处并且还提供了缓解饥饿或疲劳的好处从而是有益的。这种功能性食品对参与运动或其他形式的锻炼的人特别有益。
该功能性食品还可为如黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋(milk shakes)、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵的牛奶产品的形式。
该功能性食品还可以为用于撒在肉类、色拉或其它食物上的粉末的形式。它们可以并入固体食物如块状糖(candy bars)、谷类、健康棒状食品(health bar)和其他食物中。
其他形式的功能性食品可以是早餐谷类如谷片(grain flake)或穆兹利(muesli)。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含药物成分的功能性食品，该药物成分包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，该药物成分选自以下组中从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，该活性物质组合含有约75∶25比例到约95∶5比例、约90∶10比例、约80∶20比例或约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品的药物成分含有约50％到约90％的类黄酮和生育三烯酚、约60％到约80％的该活性物质组合、或约70％的该活性物质组合。
本发明的类黄酮可以是多甲氧基化的类黄酮。在某些具体实施方案中，该类黄酮包含选自以下组中的成员柚皮素、橙皮素、川陈皮素、红橘素及其组合。
本发明的生育三烯酚可以例如选自以下组中α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品的活性组合来源于选自以下组中的成员从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品含有治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病如高胆固醇血症或动脉粥样硬化的人类对象有效的量的类黄酮和生育三烯酚。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品每份包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮；每份约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮；或者每份约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，活性物质的每日剂量可以是如约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮、约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮、或约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，类黄酮和生育三烯酚可以相同的功能性食品或不同的功能性食品给药。
在某些具体实施方案中，该功能性食品含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
在某些具体实施方案中，该功能性食品的药物成分含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使三酰基甘油降低至少15％、25％或35％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使三酰基甘油降低至少15％、25％或35％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使LDL胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使LDL胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使Apo B降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品包含含有类黄酮和生育三烯酚及选自以下组中的另外的活性物质的活性物质组合大豆蛋白、大豆异黄酮、葡萄籽提取物、松树皮提取物、补骨脂(gugulipids)、甘蔗原素(Policosinols)、pantesine、烟酸、α硫辛酸、茶黄素(tea flavins)、辅酶q 10、叶黄素(lutein)、他汀类(statins)及其组合。
在某些具体实施方案中，他汀类药物选自以下组中普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀及其组合。
实施例实施例1研究了黄酮和生育三烯酚的组合对降低人类对象的胆固醇的作用。
研究设计对十名血清总胆固醇＞5.9mmol/L、LDL胆固醇4.0mmol/L且血清三酰基甘油＜3.5mmol/L(分别＞230mg/dl、＞155mg/dl以及＜307mg/dl)的高胆固醇血症对象每天给予由270mg多甲氧基黄酮和30mg生育三烯酚组成的补充剂四周。参与本研究的对象必须无甲状腺失调、肾脏失调和糖尿病。同时，要求服用降胆固醇药物的对象在研究之前四周停止该治疗。
为了确定该治疗是否改善了与心脏病的高风险有关的参数，在研究开始时以及4周结束时抽取禁食血样用于分析血浆总胆固醇和脂蛋白胆固醇、血浆载脂蛋白B(与LDL有关)和A1(与HDL有关)、总三酰基甘油。该草案获得西安大略大学(University of Western Ontario)人类伦理委员会(Human Ethics Committee)的批准并且从各对象处获得知情同意。
通过使用CHOL试剂或三酰基甘油GPO试剂用酶定时终点法(enzymatic timed-endpoint)测定胆固醇和三酰基甘油。Apo B和Apo A1的血浆浓度使用BNII系统进行immunoephelometrically分析。
指示对象在研究期间维持热量摄取。在治疗之前和之后通过测量体重指数(Body Mass Index，BMI)对其进行测定。
利用重复测量方差分析(ANOVA)之后通过Dunnet氏t检验来分析四周之后相对基线的变化。
结果使用90％类黄酮和10％生育三烯酚的组合治疗与许多有利的效果有关。与这种组合相关的治疗与总胆固醇、LDL胆固醇和血清三酰基甘油的显著降低有关。参见表1。结果显示类黄酮和生育三烯酚的组合使人的胆固醇降低。
表1变量0周 第4周
实施例2临床试验2多甲氧基化的黄酮和生育三烯酚的组合的降低人类对象的胆固醇的性质该项研究的目的是评价黄酮和生育三烯酚的组合在人类对象中的心脏保护能力。
研究设计对十名高胆固醇血症对象每天给予由270mg多甲氧基化的黄酮和30mg生育三烯酚组成的补充剂四周。参与本研究的对象必须无甲状腺失调、肾脏失调及糖尿病。同时，要求服用降胆固醇药物的对象在研究之前四周停止该治疗。
在开始之前(基线)及4周期间结束时从前臂静脉取血样。使用标准方法分析血脂谱(plasm lipids profile)及其他代谢参数。使用常规的水银压力计通过计算两次读数的平均值来记录坐姿血压。
结果使用90％类黄酮和10％生育三烯酚的组合治疗与许多有利的效果有关。与这种组合相关的治疗与总胆固醇(19.7％)、LDL胆固醇(22.01％)、血清三酰基甘油(28.4％)、Apo B(20.9％)及心脏收缩压的降低有关。参见表2。该结果显示类黄酮和生育三烯酚的组合对患有中度高胆固醇血症的对象具有心脏保护能力。
表2
实施例3选自从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果及其组合的含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的成分可以并入一种或多种下列食品以制备功能性食品。
a)布朗尼b)奶昔冰淇淋c)果汁d)苹果酱e)能量棒(energy bar)f)运动饮料g)巧克力棒h)早餐谷类i)酸奶酪j)人造黄油
权利要求
1.一种包含可食用的固体或液体以及含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
2.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合包含约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚。
3.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合包含约90∶10比例的类黄酮和生育三烯酚。
4.如权利要求1的药物成分，其中所述活性物质组合包含约80∶20比例的类黄酮和生育三烯酚。
5.如权利要求1的功能性食品，其中所述类黄酮包括选自以下组中的成员柚皮素、橙皮素、川陈皮素、以及红橘素。
6.如权利要求1的功能性食品，其中所述生育三烯酚选自以下组中α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、以及δ-生育三烯酚。
7.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合来源于选自以下组中的成员从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
8.如权利要求1的功能性食品，其中所述组合是以治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病的人类对象有效的量存在。
9.如权利要求10的功能性食品，其中所述心血管疾病是高胆固醇血症或动脉粥样硬化。
10.如权利要求1的功能性食品，其为可咀嚼的或可食用的棒状食品、甜食、曲奇、果汁饮料、酱状物(puree)、焙烤或仿焙烤的商品、饼干、锭剂、或口香糖的形式。
11.如权利要求1的功能性食品，其为布朗尼或巧克力棒的形式。
12.如权利要求1的功能性食品，其为黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵的牛奶产品的形式。
13.如权利要求1的功能性食品，其为粉末或谷类的形式。
14.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮。
15.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
16.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮。
17.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少10％。
18.如权利要求17的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使总胆固醇降低至少10％。
19.如权利要求17的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使总胆固醇降低至少10％。
20.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使总胆固醇降低至少10％。
21.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使总胆固醇降低至少10％。
22.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使总胆固醇降低至少10％。
23.如权利要求21的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使总胆固醇降低至少10％。
24.如权利要求17-23任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少20％。
25.如权利要求17-23任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少30％。
26.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少15％。
27.如权利要求26的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使三酰基甘油降低至少15％。
28.如权利要求26的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使三酰基甘油降低至少15％。
29.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使三酰基甘油降低至少15％。
30.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使三酰基甘油降低至少15％。
31.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使三酰基甘油降低至少15％。
32.如权利要求30的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使三酰基甘油降低至少15％。
33.如权利要求26-32任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少25％。
34.如权利要求26-32任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少35％。
35.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少10％。
36.如权利要求35的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使LDL胆固醇降低至少10％。
37.如权利要求35的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使LDL胆固醇降低至少10％。
38.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
39.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
40.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
41.如权利要求39的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使LDL胆固醇降低至少10％。
42.如权利要求35-41任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少20％。
43.如权利要求35-41任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少30％。
44.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少10％。
45.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使Apo B降低至少10％。
46.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使Apo B降低至少10％。
47.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使Apo B降低至少10％。
48.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使Apo B降低至少10％。
49.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使Apo B降低至少10％。
50.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使Apo B降低至少10％。
51.如权利要求44-50任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少20％。
52.如权利要求44-50任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少30％。
53.如权利要求1的功能性食品，其还包含选自以下组中的另外的活性物质大豆蛋白、大豆异黄酮、葡萄籽提取物、松树皮提取物、补骨脂、甘蔗原素、pantesine、烟酸、α硫辛酸、茶黄素、辅酶q 10、叶黄素、他汀类及其组合。
54.一种治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求1-53中任意一项的功能性食品。
55.如权利要求54的方法，其中所述心血管疾病是高胆固醇血症或动脉粥样硬化。
56.一种降低患者的总胆固醇的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求17-25的功能性食品。
57.一种降低患者的三酰基甘油的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求26-34的功能性食品。
58.一种降低患者的LDL胆固醇的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求35-43的功能性食品。
59.一种降低患者的Apo B的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求44-52的功能性食品。
60.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约10mg/天到约80mg/天生育三烯酚和约150mg/天到约750mg/天类黄酮的每日剂量给药。
61.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约30mg/天生育三烯酚和约270mg/天类黄酮的每日剂量给药。
62.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约60mg/天生育三烯酚和约560mg/天类黄酮的每日剂量给药。
63.如权利要求56-59的方法，其中所述给药是单剂量给药。
64.如权利要求56-59的方法，其中所述给药是多剂量给药。
65.如权利要求56-59的方法，其中所述给药达到稳态。
66.如权利要求64的方法，其中所述给药维持至少4周。
67.如权利要求7的功能性食品，其中所述柑橘类水果是酸橙。
68.前述权利要求中任意一项的功能性食品，其含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
全文摘要
本发明的某些具体实施方案中公开了一种含有包含类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。类黄酮可以包含柚皮素、橙皮素、川陈皮素或红橘素。生育三烯酚可以包含α－生育三烯酚、γ－生育三烯酚或δ－生育三烯酚。所述制剂可以通过如降低总胆固醇、三酰基甘油、LDL胆固醇或Apo B用于治疗心血管疾病。它们可以为可咀嚼或可食用的棒状食品、甜食、果汁饮料、酱状物、焙烤或仿焙烤的商品、饼干或口香糖的形式。
文档编号A61K36/752GK1988902SQ200580025406
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年5月26日
发明者纳杰拉·格思里 申请人:Kgk协同公司
相关申请本申请要求于2004年5月26日提交的美国临时申请No.60/574,655的优先权，其并入此处作为参考。
背景技术：
高脂血是哺乳动物的一种存在浓度异常高的血清循环脂质的病理状态。循环中脂质库组分主要是由甘油三酯(脂肪酸甘油酯)、胆固醇、和胆固醇的脂肪酸酯组成。据发现，这种分子通常都以用作转运机制的复合物的形式与特定的蛋白结合。高脂血是通常与哺乳动物血清中胆固醇、磷脂、和/或甘油三酯水平升高相关的疾病。
高脂血包括六种可遗传的高脂蛋白血症；这些类型通常称作脂蛋白表型。大多数血浆脂质，包括胆固醇和甘油三酯，不能游离地在血浆溶液中循环，而是与蛋白结合，并且作为被称作脂蛋白的大分子复合物被转运。根据表型对遗传性高脂蛋白血症进行分类很重要，因为饮食控制和药物治疗在很大程度上依赖于此信息。(The Merck Manual，16thedition，Robert Berkow and Andrew J.Fletcher，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ.1992)。在当前治疗高脂血的实践中，目的是通过体重控制和饮食控制来降低脂质水平。作为饮食控制和体重控制的辅助物，还可以给药降血脂剂包括如处方药。
血浆脂蛋白是将脂质从合成部位和吸收部位运送到贮存和/或利用部位的载体。脂蛋白是内核具有甘油三酯和胆固醇酯，并且表面具有一层磷脂、非酯化的胆固醇和载脂蛋白的球状颗粒。根据水合密度(hydrateddensity)，将脂蛋白分为五大类，称作乳糜微粒的非常大的富含甘油三酯的颗粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。
载脂蛋白是脂蛋白中的蛋白成分，其具有三种主要功能(1)保持脂蛋白颗粒的稳定性，(2)充当作用于脂蛋白的酶的辅因子，以及(3)通过受体介导的机制从循环中清除脂蛋白。四组载脂蛋白为载脂蛋白A(Apo A)、B(Apo B)、C(Apo C)、以及E(Apo E)。
LDL是由含胆固醇酯和甘油三酯的疏水性脂质内核组成。LDL颗粒的脂质内核被含有磷脂、非酯化的胆固醇和Apo B的两性外壳包围。
若干研究表明，血液中Apo B水平升高是冠状动脉粥样硬化的可靠的标志(Sniderman，A.等.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，77604-608(1980)；Kwiterovich，P.O.等.，Am.J.Cardiol.，71631-639(1993)；McGiIl等.Coron.Artery Dis.，4261-270(1993)；Tomvall，P.等.，Circulation，882180-2189(1993))。
在美国，动脉粥样硬化并发症占所有死者的大约一半，并且占年龄在35岁到65岁之间的死者的约三分之一。动脉粥样硬化，或大动脉及中等大小的动脉中粥样斑块的形成是动脉硬化最常见的形式。与潜在的原始病理变化无关，例如年龄、血浆胆固醇水平升高、高动脉血压、吸烟、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平降低、或过早的冠心病家族史的许多因素都与动脉粥样硬化的加速有关。
冠心病导致死亡的风险与大于180mg/dl的血清总胆固醇水平具有持续并分级的(graded)关系(Stamler，J.等.，(1986)JAMA 2562823)。在美国约三分之一的成年人的水平超过了240mg/dl，因此，患冠心病的风险是胆固醇水平低于180mg/dl的人的两倍。动脉粥样硬化的加速主要和LDL的升高相关，或β片段(βfraction)，与动脉粥样硬化成负相关(Castelli，W.P.等.(1986)JAMA 2562835)。HDL发挥保护作用，并且总胆固醇与HDL胆固醇的比例比各自单独的水平能够更好地预示冠心病。总胆固醇水平被分为适宜(＜200mg/dl)，临界高(borderline high，200-239mg/dl)，或高(＞240mg/dl)(Report of the National EducationProgram Expert Panel on Detection，Evaluation，and Treatment of HighBlood Cholesterol in Adults(1988)Arch Intern Med 14836)。
胆固醇代谢和冠心病的研究进展开创了更加强调预防性治疗的时代。检测和治疗成年人高血液胆固醇的新指导方针建议胆固醇水平高的患者或临界高水平并伴有两种或更多种其他危险因素的患者应该测定LDL。LDL胆固醇水平又被分为临界高危(130-159mg/dl)或高危(＞160mg/dl)。对于那些LDL处于高危水平的患者以及那些具有两种或者更多种其他危险因素的处于临界高危水平的患者而言，推荐采用饮食疗法。LDL水平高于189mg/dl的所有患者以及具有两种或者更多种其他危险因素的LDL胆固醇水平在159到189mg/dl之间的患者推荐采用药物疗法。
考虑到上述情况，发现大量化合物已被建议用于治疗哺乳动物高脂血就不足为奇了。例如，盐酸考来替泊(美国专利No.3,692,895和3,803,237)是一种碱性阴离子交换树脂，其在摄入以后，与肠中的胆酸多价鳌合(sequester)。这样就促进了胆酸的产生，从而利用并消耗了体内贮存的胆固醇。从而又降低了LDL水平。美国专利No.3,674,836中所述的吉非贝齐也用于这种治疗。也以约1.5到6g/天的剂量口服给药烟酸(3-吡啶羧酸)用于治疗高胆固醇血症。其它偶尔用于治疗高脂血的药物包括新霉素、醋酸炔诺酮、氧雄龙、右旋甲状腺素(Remington′sPharmaceutical Sciences，(第17版.，Mack Pub.Co.，1985)，pp.863-865)。美国专利No.4,499,303记载了使用一类N-苯甲酰基氨基磺酸盐和苯甲酰基磺酰胺用作有效的降血脂药物。美国专利No.4,395,417提出使用环亚胺、二酮类、还原的二酮类及类似物作为有效的药物。
本发明涉及采用类黄酮和生育三烯酚的组合预防和治疗心血管疾病(如高胆固醇血症和动脉粥样硬化)的组合物和方法。类黄酮是主要(unbiquitiously)存在于植物性食品尤其是橙、葡萄柚、和柑橘中的多酚类化合物。生育三烯酚存在于棕榈油中并且是具有不饱和侧链的一种形式的维生素E。在预防和/或治疗动脉粥样硬化和/或高胆固醇血症的实践中，类黄酮和生育三烯酚用于抑制胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)及Apo B蛋白的生成。含有柑橘类类黄酮和生育三烯酚的组合物用于预防和/或抑制血清总胆固醇、LDL及Apo B的生成。
类黄酮流行病学研究显示，存在于地中海式饮食(Mediterranean diet)中的类黄酮可以减少冠心病的死亡风险(Hertog，M.G.等，1993，Lancet342，1007-1011)。大豆异黄酮，例如作为大豆蛋白制品中的微量成分的染料木黄酮具有降低胆固醇的作用(Kurowska，E.M.等，1990，J.Nutr.120831-836)。存在于柑橘类果汁如橙汁和葡萄柚汁中的类黄酮分别包括但不限于橙皮素(hesperetin)和柚皮素(naringenin)。柑橘中存在的类黄酮包括但不限于红橘素或川陈皮素。
生育三烯酚存在于棕榈油中并且是具有不饱和侧链的一种形式的维生素E。它们包括但不限于α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
本领域仍需要用于预防及治疗心血管疾病的包括类黄酮和生育三烯酚的化合物。
本申请通篇提及了许多专利和出版物。这些出版物和专利中所公开的内容全部并入本申请作为参考。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有类黄酮和生育三烯酚的用于治疗和/或预防心血管疾病的功能性食品。
本发明的另一个目的是提供通过给药含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品来治疗心血管疾病的方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低总胆固醇从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低三酰基甘油从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低LDL胆固醇从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来降低Apo B从而治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法。
本发明的另一个目的是提供利用类黄酮和生育三烯酚来治疗动脉粥样硬化或高胆固醇血症的功能性食品和方法，其中该功能性食品具有低水平的脱氧肾上腺素。
本发明某些上述目的可以通过本发明来实现，其中在某些具体实施方案中涉及包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有约75∶25到约95比例的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品，该功能性食品给药后使总胆固醇降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品，该功能性食品给药后使三酰基甘油降低至少15％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及含有类黄酮和生育三烯酚的功能性食品，该功能性食品给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品，该功能性食品给药后使Apo B降低至少10％。
在某些具体实施方案中，本发明涉及通过给药本文所公开的功能性食品来治疗心血管疾病的方法。
术语“精油”是指果汁蒸发之后残留的油溶性成分(如，级分(fraction))。
术语“果皮油”是指从柑橘类水果(citrus fruit)的果皮中分离得到的油。
术语“果皮”是指柑橘类水果的果皮，为了本发明目的，它可以经过例如干燥、切碎或粒化。
术语“柑橘类水果”是指来自柑橘属的水果，包括橙、柠檬、甜柠檬(lime)、柑橘、葡萄柚(如粉红葡萄柚(pink grapefruit)、红皮柚(redpeel grapefruit))以及特别是酸橙(Citrus aurantium)。
术语“改质化的水果”是指已经被榨取果汁的水果。改质化的水果可以为如浆状物或压榨饼的形式。术语“Tomah压榨饼”是指美国专利No.5,320,861和5,320,861中记载的特别优选的压榨饼，它比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的所需的植物化学成分。具体而言，“Tomah压榨饼”形式的改质化的蔓越橘果实比通过常规方法制备的压榨饼含有更高水平的花色素苷(anthocyanin)、酚酸和原花色素(proanthocyanidin)。例如，花色素苷含量通常占原产蔓越橘果实中含量的30％或更高，酚酸含量通常占原产蔓越橘果实的8％或更高，而原花色素含量通常占原产蔓越橘果实的60％或更高。
术语“分离”是指从其天然环境中去除或改变组分或化合物。
术语“类黄酮”包括但不限于多甲氧基化的类黄酮，是指本发明的衍生物中存在的芳香性、含氧、杂环的色素的组中的任何成员，而且包括例如以下化学亚组中的成员1)儿茶素，2)白花色素和黄烷酮，3)fiavanin、黄酮、和花色素苷，以及4)黄酮醇。在优选的具体实施方案中，类黄酮包括如原花色素、黄烷-3-醇、花色素苷、或黄烷醇。类黄酮可以包括如柚皮素、橙皮素、川陈皮素、和/或红橘素。
术语“生育三烯酚”是指以可检测水平存在于本发明水果衍生物中的任何生育酚(T)或生育三烯酚(T3)化合物，例如，α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、或其组合。
出于本发明的目的，术语“功能性食品”是用本文公开的类黄酮和生育三烯酚增强或强化的任何可食用的或可饮用的食品或饮食成分(例如果汁、焙烤食品、苹果酱等)。该功能性食品可以是如固体、液体、半固体、或其组合。术语“功能性食品”还涵盖可食用和可饮用的营养补充剂。
具体实施例方式
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
在某些具体实施方案中，该功能性食品是可食用或可饮用的组合物的形式，例如食品如可咀嚼的或可食用的棒状食品(chewable or ediblebars)、甜食(如巧克力棒)、曲奇、果汁饮料、焙烤或仿焙烤的商品(如布朗尼(brownies))、饼干、锭剂、或口香糖。优选的可咀嚼或可饮用的棒状食品(bar)包括巧克力棒和布朗尼。这种食品因提供了如上所述的类黄酮和生育三烯酚的好处并且还提供了缓解饥饿或疲劳的好处从而是有益的。这种功能性食品对参与运动或其他形式的锻炼的人特别有益。
该功能性食品还可为如黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋(milk shakes)、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵的牛奶产品的形式。
该功能性食品还可以为用于撒在肉类、色拉或其它食物上的粉末的形式。它们可以并入固体食物如块状糖(candy bars)、谷类、健康棒状食品(health bar)和其他食物中。
其他形式的功能性食品可以是早餐谷类如谷片(grain flake)或穆兹利(muesli)。
在某些具体实施方案中，本发明涉及包含药物成分的功能性食品，该药物成分包含含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合，该药物成分选自以下组中从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，该活性物质组合含有约75∶25比例到约95∶5比例、约90∶10比例、约80∶20比例或约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品的药物成分含有约50％到约90％的类黄酮和生育三烯酚、约60％到约80％的该活性物质组合、或约70％的该活性物质组合。
本发明的类黄酮可以是多甲氧基化的类黄酮。在某些具体实施方案中，该类黄酮包含选自以下组中的成员柚皮素、橙皮素、川陈皮素、红橘素及其组合。
本发明的生育三烯酚可以例如选自以下组中α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品的活性组合来源于选自以下组中的成员从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品含有治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病如高胆固醇血症或动脉粥样硬化的人类对象有效的量的类黄酮和生育三烯酚。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品每份包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮；每份约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮；或者每份约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，活性物质的每日剂量可以是如约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮、约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮、或约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
在本发明的方法中，类黄酮和生育三烯酚可以相同的功能性食品或不同的功能性食品给药。
在某些具体实施方案中，该功能性食品含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
在某些具体实施方案中，该功能性食品的药物成分含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使三酰基甘油降低至少15％、25％或35％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使三酰基甘油降低至少15％、25％或35％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使LDL胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使LDL胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品使Apo B降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品在单个患者或患者群中、在单剂量给药、多剂量给药(如四星期后)或稳态给药后使总胆固醇降低至少10％、20％或30％。
在某些具体实施方案中，本发明的功能性食品包含含有类黄酮和生育三烯酚及选自以下组中的另外的活性物质的活性物质组合大豆蛋白、大豆异黄酮、葡萄籽提取物、松树皮提取物、补骨脂(gugulipids)、甘蔗原素(Policosinols)、pantesine、烟酸、α硫辛酸、茶黄素(tea flavins)、辅酶q 10、叶黄素(lutein)、他汀类(statins)及其组合。
在某些具体实施方案中，他汀类药物选自以下组中普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀及其组合。
实施例实施例1研究了黄酮和生育三烯酚的组合对降低人类对象的胆固醇的作用。
研究设计对十名血清总胆固醇＞5.9mmol/L、LDL胆固醇4.0mmol/L且血清三酰基甘油＜3.5mmol/L(分别＞230mg/dl、＞155mg/dl以及＜307mg/dl)的高胆固醇血症对象每天给予由270mg多甲氧基黄酮和30mg生育三烯酚组成的补充剂四周。参与本研究的对象必须无甲状腺失调、肾脏失调和糖尿病。同时，要求服用降胆固醇药物的对象在研究之前四周停止该治疗。
为了确定该治疗是否改善了与心脏病的高风险有关的参数，在研究开始时以及4周结束时抽取禁食血样用于分析血浆总胆固醇和脂蛋白胆固醇、血浆载脂蛋白B(与LDL有关)和A1(与HDL有关)、总三酰基甘油。该草案获得西安大略大学(University of Western Ontario)人类伦理委员会(Human Ethics Committee)的批准并且从各对象处获得知情同意。
通过使用CHOL试剂或三酰基甘油GPO试剂用酶定时终点法(enzymatic timed-endpoint)测定胆固醇和三酰基甘油。Apo B和Apo A1的血浆浓度使用BNII系统进行immunoephelometrically分析。
指示对象在研究期间维持热量摄取。在治疗之前和之后通过测量体重指数(Body Mass Index，BMI)对其进行测定。
利用重复测量方差分析(ANOVA)之后通过Dunnet氏t检验来分析四周之后相对基线的变化。
结果使用90％类黄酮和10％生育三烯酚的组合治疗与许多有利的效果有关。与这种组合相关的治疗与总胆固醇、LDL胆固醇和血清三酰基甘油的显著降低有关。参见表1。结果显示类黄酮和生育三烯酚的组合使人的胆固醇降低。
表1变量0周 第4周
实施例2临床试验2多甲氧基化的黄酮和生育三烯酚的组合的降低人类对象的胆固醇的性质该项研究的目的是评价黄酮和生育三烯酚的组合在人类对象中的心脏保护能力。
研究设计对十名高胆固醇血症对象每天给予由270mg多甲氧基化的黄酮和30mg生育三烯酚组成的补充剂四周。参与本研究的对象必须无甲状腺失调、肾脏失调及糖尿病。同时，要求服用降胆固醇药物的对象在研究之前四周停止该治疗。
在开始之前(基线)及4周期间结束时从前臂静脉取血样。使用标准方法分析血脂谱(plasm lipids profile)及其他代谢参数。使用常规的水银压力计通过计算两次读数的平均值来记录坐姿血压。
结果使用90％类黄酮和10％生育三烯酚的组合治疗与许多有利的效果有关。与这种组合相关的治疗与总胆固醇(19.7％)、LDL胆固醇(22.01％)、血清三酰基甘油(28.4％)、Apo B(20.9％)及心脏收缩压的降低有关。参见表2。该结果显示类黄酮和生育三烯酚的组合对患有中度高胆固醇血症的对象具有心脏保护能力。
表2
实施例3选自从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果及其组合的含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的成分可以并入一种或多种下列食品以制备功能性食品。
a)布朗尼b)奶昔冰淇淋c)果汁d)苹果酱e)能量棒(energy bar)f)运动饮料g)巧克力棒h)早餐谷类i)酸奶酪j)人造黄油
权利要求
1.一种包含可食用的固体或液体以及含有多甲氧基化的类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。
2.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合包含约75∶25到约95∶5比例的类黄酮和生育三烯酚。
3.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合包含约90∶10比例的类黄酮和生育三烯酚。
4.如权利要求1的药物成分，其中所述活性物质组合包含约80∶20比例的类黄酮和生育三烯酚。
5.如权利要求1的功能性食品，其中所述类黄酮包括选自以下组中的成员柚皮素、橙皮素、川陈皮素、以及红橘素。
6.如权利要求1的功能性食品，其中所述生育三烯酚选自以下组中α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、以及δ-生育三烯酚。
7.如权利要求1的功能性食品，其中所述活性物质组合来源于选自以下组中的成员从柑橘类水果中分离得到的精油、从柑橘类水果中分离得到的果皮油、从柑橘类水果中分离得到的果皮、改质化的柑橘类水果、以及其组合。
8.如权利要求1的功能性食品，其中所述组合是以治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病的人类对象有效的量存在。
9.如权利要求10的功能性食品，其中所述心血管疾病是高胆固醇血症或动脉粥样硬化。
10.如权利要求1的功能性食品，其为可咀嚼的或可食用的棒状食品、甜食、曲奇、果汁饮料、酱状物(puree)、焙烤或仿焙烤的商品、饼干、锭剂、或口香糖的形式。
11.如权利要求1的功能性食品，其为布朗尼或巧克力棒的形式。
12.如权利要求1的功能性食品，其为黄油、人造黄油、面包、蛋糕、奶昔冰淇淋、冰淇淋、酸奶酪和其他发酵的牛奶产品的形式。
13.如权利要求1的功能性食品，其为粉末或谷类的形式。
14.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约10mg到约80mg的生育三烯酚和约150mg到约750mg的类黄酮。
15.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约30mg的生育三烯酚和约270mg的类黄酮。
16.如权利要求1的功能性食品，其每份包含约60mg的生育三烯酚和约560mg的类黄酮。
17.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少10％。
18.如权利要求17的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使总胆固醇降低至少10％。
19.如权利要求17的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使总胆固醇降低至少10％。
20.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使总胆固醇降低至少10％。
21.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使总胆固醇降低至少10％。
22.如权利要求17-19任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使总胆固醇降低至少10％。
23.如权利要求21的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使总胆固醇降低至少10％。
24.如权利要求17-23任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少20％。
25.如权利要求17-23任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使总胆固醇降低至少30％。
26.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少15％。
27.如权利要求26的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使三酰基甘油降低至少15％。
28.如权利要求26的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使三酰基甘油降低至少15％。
29.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使三酰基甘油降低至少15％。
30.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使三酰基甘油降低至少15％。
31.如权利要求26-28任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使三酰基甘油降低至少15％。
32.如权利要求30的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使三酰基甘油降低至少15％。
33.如权利要求26-32任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少25％。
34.如权利要求26-32任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使三酰基甘油降低至少35％。
35.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少10％。
36.如权利要求35的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使LDL胆固醇降低至少10％。
37.如权利要求35的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使LDL胆固醇降低至少10％。
38.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
39.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
40.如权利要求35-37任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使LDL胆固醇降低至少10％。
41.如权利要求39的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使LDL胆固醇降低至少10％。
42.如权利要求35-41任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少20％。
43.如权利要求35-41任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使LDL胆固醇降低至少30％。
44.如权利要求1的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少10％。
45.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在单个患者中使Apo B降低至少10％。
46.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在患者群中使Apo B降低至少10％。
47.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在单剂量给药后使Apo B降低至少10％。
48.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在多剂量给药后使Apo B降低至少10％。
49.如权利要求44-46任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品在稳态给药后使Apo B降低至少10％。
50.如权利要求44的功能性食品，其中所述功能性食品在给药4周后使Apo B降低至少10％。
51.如权利要求44-50任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少20％。
52.如权利要求44-50任意一项的功能性食品，其中所述功能性食品使Apo B降低至少30％。
53.如权利要求1的功能性食品，其还包含选自以下组中的另外的活性物质大豆蛋白、大豆异黄酮、葡萄籽提取物、松树皮提取物、补骨脂、甘蔗原素、pantesine、烟酸、α硫辛酸、茶黄素、辅酶q 10、叶黄素、他汀类及其组合。
54.一种治疗具有患心血管疾病的风险或患有心血管疾病的人类对象的方法，其包括给药有效量的如权利要求1-53中任意一项的功能性食品。
55.如权利要求54的方法，其中所述心血管疾病是高胆固醇血症或动脉粥样硬化。
56.一种降低患者的总胆固醇的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求17-25的功能性食品。
57.一种降低患者的三酰基甘油的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求26-34的功能性食品。
58.一种降低患者的LDL胆固醇的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求35-43的功能性食品。
59.一种降低患者的Apo B的方法，其包括对有此需要的患者给药权利要求44-52的功能性食品。
60.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约10mg/天到约80mg/天生育三烯酚和约150mg/天到约750mg/天类黄酮的每日剂量给药。
61.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约30mg/天生育三烯酚和约270mg/天类黄酮的每日剂量给药。
62.如权利要求54-59的方法，其中所述组合是以约60mg/天生育三烯酚和约560mg/天类黄酮的每日剂量给药。
63.如权利要求56-59的方法，其中所述给药是单剂量给药。
64.如权利要求56-59的方法，其中所述给药是多剂量给药。
65.如权利要求56-59的方法，其中所述给药达到稳态。
66.如权利要求64的方法，其中所述给药维持至少4周。
67.如权利要求7的功能性食品，其中所述柑橘类水果是酸橙。
68.前述权利要求中任意一项的功能性食品，其含有低于约1％的脱氧肾上腺素、低于约0.5％的脱氧肾上腺素、或低于0.1％的脱氧肾上腺素。
全文摘要
本发明的某些具体实施方案中公开了一种含有包含类黄酮和生育三烯酚的活性物质组合的功能性食品。类黄酮可以包含柚皮素、橙皮素、川陈皮素或红橘素。生育三烯酚可以包含α－生育三烯酚、γ－生育三烯酚或δ－生育三烯酚。所述制剂可以通过如降低总胆固醇、三酰基甘油、LDL胆固醇或Apo B用于治疗心血管疾病。它们可以为可咀嚼或可食用的棒状食品、甜食、果汁饮料、酱状物、焙烤或仿焙烤的商品、饼干或口香糖的形式。
文档编号A61K36/752GK1988902SQ200580025406
公开日2007年6月27日 申请日期2005年5月24日 优先权日2004年5月26日
发明者纳杰拉·格思里 申请人:Kgk协同公司
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