新颖噻吩化合物的制作方法

专利名称：新颖噻吩化合物的制作方法
技术领域：
本发明关于式(I)的S1P1/EDG1受体催动剂，及其在医药组合物制备上作为活性成份的用途。本发明亦关于相关方面，包括制备此等化合物的方法，含有一或多种式(I)化合物的医药组合物，及其作为改善血管功能的化合物与作为免疫调制剂的用途，无论单独或并用其它活性化合物或疗法。本发明的进一步方面关于新颖式(IV)化合物，其用作制备式(I)化合物的中间物。
背景技术：
人类免疫统经设计以防御身体抵抗外来微生物及会造成感染或疾病的物质。复杂调节机制是确保免疫响应以抵抗突入物质或生物体，而非以抵抗宿主作为标的。在一些情况中，此等控制机制未经调节，且自身免疫响应可展开。未经控制炎性响应的结果为严重器官、细胞、组织或关节伤害。在现行治疗下，整体免疫统经常被压抑，且身体对感染反应的能力亦严重地被危害。在此种类中的典型药物包括硝基咪唑硫嘌呤、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺、环孢素或胺甲喋呤。会降低发炎与压抑免疫响应的皮质类固醇，当被使用于长期治疗时，可造成副作用。非类固醇消炎药物(NSAID)可降低疼痛与发炎，但是，其显示大量的副作用。替代治疗药品包括会活化或阻断细胞活素发出讯息的药剂。
具有免疫调制性质、不会危害免疫响应及具有减少副作用的口服活性化合物，将显著地改善未经控制炎性疾病的现行治疗法。
在器官移植领域中，宿主免疫响应必须被压抑以防止器官排斥。器官移植接受者可能历经若干排斥，即使当其服用免疫抑制药物时亦然。排斥最频繁地发生于移植后的最初数周内，但排斥偶发事件亦可在移植后数个月或甚至数年发生。经常使用高达三种或四种药物的组合，以获得最高保护以抵抗排斥，同时使副作用降至最低。用以治疗经移植器官排斥的现行标准药物，会干扰T型或B型白血球活化作用中的分立胞内途径。此种药物的实例为环孢素、达可利诸伯(daclizumab)、巴西利马伯(basiliximab)、约洛利莫斯(everolimus)或FK506，其会干扰细胞活素释出或发出讯息；硝基咪唑硫嘌呤或列弗诺酰胺(leflunomide)，其会抑制核苷酸合成；或15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)，一种白血球分化的抑制剂。
广义免疫抑制疗法的有利作用涉及其作用；但是，此等药物所产生的一般化免疫抑制，会减少免疫统抵抗感染与恶性病症的防御。再者，标准免疫抑制药物经常在高剂量下使用，且可能造成或加速器官伤害。

发明内容
本发明提供新颖的式(I)化合物，其为G蛋白质偶合受体S1P1/EDG1的催动剂，并具有强力且长效免疫抑制作用，其藉由降低循环与浸润T-与B-淋巴细胞的数目而达成，不会影响其成熟、存储或扩张。由于S1P1/EDG1催动作用所造成循环T-/B-淋巴细胞的降低，且可能伴随着与S1P1/EDG1活化作用有关联内皮细胞层功能的所发现改善，使得此种化合物可用以治疗未经控制炎性疾病，及改善血管功能性。
本发明化合物为可单独使用或并用会抑制T-细胞活化作用的标准药物，以提供新颖免疫抑制疗法，当与标准免疫抑制疗法比较时，具有降低感染的倾向。再者，本发明化合物可并用降低剂量的传统免疫抑制疗法，一方面提供有效免疫抑制活性，同时另一方面降低与较高剂量的标准免疫抑制药物有关联的末端器官伤害。与S1P1/EDG1活化作用有关联的经改善内皮细胞层功能的观察，提供化合物改善血管功能的附加利益。
关于人类S1P1/EDG1受体的核苷酸顺序与胺基酸顺序，为本领域技术者已知，且被发表于例如Hla，T.与Maciag，T.J.Biol Chem.265(1990)，9308-9313；1991年10月17日公告的WO 91/15583；1999年9月16日公告的WO 99/46277中。式(I)化合物的药效与功效，在大白鼠中，于口服投药后，使用GTPγS检测以测定EC50值，及藉由度量循环淋巴细胞个别评估(参阅实例)。
下文段落提供各种化学部份基团的定义，其构成根据本发明的化合物，且意欲一致地应用于整个本专利说明书与权利要求中，除非另有明确地提出的定义提供较广义的定义。
烷基一词，单独或与其它基团并用，意谓饱和、直链或分枝链基团，具有一至七个碳原子，较佳为一至四个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、第二-丁基、第三-丁基、正-戊基、正-己基或正-庚基。
烷氧基一词意谓R-O基团，其中R为烷基。烷氧基的较佳实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、第二-丁氧基或第三-丁氧基。
羟基-烷氧基一词意谓带有羟基的直链或分枝状烷氧基链，而其中有至少两个碳原子介于羟基与烷氧基的氧之间。羟基-烷氧基的实例为2-羟基-乙氧基、3-羟基-丙氧基、2-羟基-丙氧基、4-羟基-丁氧基、3-羟基-1-甲基-丙氧基、3-羟基-丁氧基等。
单-或二-烷胺基一词意谓R′-NH-或R′-NR″-基团，其中R′与R″各独立为烷基。单-或二-烷胺基的较佳实例为甲胺基、乙胺基、N，N-二甲胺基或N-甲基-N-乙基-胺基。
卤素一词意谓氟基、氯基、溴基或碘基，较佳为氟基或氯基。
若在式(I)中A表示不对称二价基团，则该基团的取向因此为该基团的左边部份总是连接至式(I)的羰基。换言之，若A表示-CH2NH-，则此基团的CH2部份连接至式(I)的羰基。
盐较佳为式(I)化合物的药学上可接受盐。
可形成盐的基团为具有碱性或酸性性质的基团或原子团。具有至少一个碱性基团或至少一个碱性原子团(例如胺基，不会形成肽键或吡啶基的二级胺基)的化合物，可形成酸加成盐，例如与无机酸类。当数个碱性基团存在时，可形成单-或多-酸加成盐。
具有酸性基团譬如羧基或酚性羟基的化合物，可形成金属或铵盐，譬如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适当有机胺类的铵盐，譬如三级单胺类，例如三乙胺或三-(2-羟乙基)-胺，或杂环族碱类，例如N-乙基-哌啶或N，N-二甲基哌嗪。盐的混合物为可能。
具有酸性与碱性基团两者的化合物可形成内盐。
对单离或纯化的目的，以及在化合物进一步作为中间物使用的情况中，亦可使用药学上无法接受的盐，例如苦味酸盐。但是，只有药学上可接受的无毒性盐可用于治疗目的，且此等盐因此较佳。
措辞药学上可接受的盐涵盖具有无论是无机酸类或有机酸类的盐，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、醋酸、顺丁烯二酸、酒石酸、苯甲酸、甲烷磺酸、对-甲苯磺酸等，其对生命体为无毒性。若式(I)化合物在本性上为酸性，则此措辞涵盖以下盐，与无机碱，例如碱金属或碱土金属碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，或与有机碱，譬如苄星(benzathine)、胆碱、葡甲胺等，其亦为对生命体无毒性(S.M.Berge，L.D.Bighley及D.C.Monkhouse，医药盐，J.Pharm.Sci.，66(1977)，1-19；P.L.Gould，碱性药物的盐选择，Int.J.Pharmaceutics33(1986)，201-217)。
i)本发明关于新颖式(I)噻吩化合物 式(I)其中A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-、-NH-CH2-、-CH2-O-或-CH2NH-，较佳为-CH2CH2-或-CH2NH-；R1表示氢或烷基；在X表示C-R4的情况中，R1另外表示卤素；而在A表示-CH2-CH2-或-CH2NH-的情况中，R1另外表示烷氧基；R2表示氢、烷氧基、氟-烷氧基、羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、吡啶-3-基-甲氧基或吡啶-4-基-甲氧基；
R3表示氢、烷基、单-或二-烷胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；在X表示C-R4的情况中，R3另外表示卤素；而在A表示-CH2-CH2-或-CH2NH-的情况中，R3另外表示烷氧基；X表示N或C-R4；R4表示氢、烷基、烷氧基或卤素；且R5表示甲基或乙基；及组态异构物，譬如光学上纯对映异构物，对映异构物的混合物，譬如外消旋物，非对映异构物，非对映异构物的混合物，非对映异构外消旋物，及非对映异构外消旋物的混合物，以及此种化合物的盐与溶剂合物，及形态学形式。
ii)本发明的特定具体实施例关于根据上述具体实施例i)的噻吩化合物，其中A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-或-NH-CH2-；R1表示氢或烷基，而在X表示C-R4的情况中，R1另外表示卤素；R3表示氢、烷基、单-或二-烷胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；而在X表示C-R4的情况中，R3另外表示卤素；及R5表示甲基。
iii)本发明的一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)或ii)的噻吩化合物，其中A表示-CH＝CH-。
iv)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)或ii)的噻吩化合物，其中A表示-NH-CH2-。
v)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)或ii)的噻吩化合物，其中A表示-CH2CH2-。
vi)本发明的极佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)或ii)的噻吩化合物，其中A表示-CH2NH-。
vii)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至vi)中任一项的噻吩化合物，其中X表示N。
viii)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至vi)中任一项的噻吩化合物，其中X表示C-R4。
ix)本发明的进一步较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至vi)中任一项的噻吩化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示甲氧基，且R1表示氢。
x)本发明的另一项进一步较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至vi)中任一项的噻吩化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示甲氧基，且R1与R3均表示氢。
xi)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至x)中任一项的噻吩化合物，其中R2表示羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、二-(羟基-烷基)-烷基、1-甘油基或2-甘油基。
xii)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例xi)的噻吩化合物，其中R2表示(S)-1-甘油基。
xiii)本发明的另一项较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)至vi)中任一项的噻吩化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示氢，R1与R3均表示甲基，较佳对R2为邻位，且R2表示羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、二-(羟基-烷基)-烷基、1-甘油基或2-甘油基。
xiv)本发明的一项特佳具体实施例关于式(II)的噻吩化合物
式(II)根据上述具体实施例i)至xiii)的任一项。
xv)本发明的另一项较佳具体实施例关于式(III)的噻吩化合物 式(III)根据体实施例i)至xiii)的任一项。
xvi)本发明的进一步较佳具体实施例关于根据上述具体实施例i)的噻吩化合物，其中A表示-CH2CH2-、-NH-CH2-、-CH2-O-或-CH2NH-，较佳为-CH2CH2-或-CH2NH-；R2表示氢、烷氧基、氟-烷氧基、羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、1-甘油基、吡啶-3-基-甲氧基或吡啶-4-基-甲氧基；及R3表示氢、烷基或三氟甲基；在X表示C-R4的情况中，R3另外表示卤素；而在A表示-CH2-CH2-或-CH2NH-的情况中，R3另外表示烷氧基。
xvii)根据式(I)的特定噻吩化合物为(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-乙氧基-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-氯基-4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-氟-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-丙氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-异丙氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-异丁氧基-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(6-羟基-己氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-2-羟甲基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺，3-(2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-(R/S)-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-(2-氟基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，及3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮。
xviii)根据式(I)的进一步特定噻吩化合物为3-[4-(3-羟基-2-羟甲基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二乙基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，
3-[3-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，3，5-三甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3，5-二氯-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3，5-二氯-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，
3-[3，5-二氯-4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氟基-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氟基-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氟基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，
1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-3-[4-(2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，2-(2-甲氧基-苯基胺基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮，2-(3，5-二甲基-苯基胺基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮，及2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基胺基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮。
xix)本发明的进一步方面关于新颖式(IV)化合物 式(IV)其中R5如关于上文式(I)的定义；且R6表示羟基、烷氧基或甲基；及组态异构物，譬如光学上纯对映异构物，对映异构物的混合物，譬如外消旋物，非对映异构物，非对映异构物的混合物，非对映异构外消旋物，及非对映异构外消旋物的混合物，以及此种化合物的盐与溶剂合物，及形态学形式。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为药剂使用，例如呈医药组合物形式，供经肠、非经肠或局部投药。其可以下述方式投药，例如以经口方式，例如呈片剂、涂层片剂、糖衣锭、硬与软明胶胶囊、溶液、乳化液或悬浮液形式，以直肠方式，例如呈栓剂形式，以非经肠方式，例如呈注射溶液或灌注溶液形式，或以局部方式，例如呈软膏、乳膏或油类形式。
医药组合物的制造可以任何熟悉本领域技术者所熟悉的方式达成(参阅，例如Mark Gibson编辑的医药预调配与配方，IHS保健集团，Englewood，CO，USA，2001；Remington，制药科学与实务，第20版，Philadelphia药学与科学学院)，其方式是致使所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，视情况并用其它治疗上有价值的物质，成为盖伦投药形式，伴随着适当无毒性惰性治疗上可兼容固体或液体载剂物质，及若需要则包含常用医药佐剂。
适当惰性载剂物质不仅为无机载剂物质，且亦为有机载剂物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐，可作为载剂物质用于片剂、涂层片剂、糖衣锭及硬明胶胶囊。供软明胶胶囊用的适当载剂物质为例如植物油、蜡类、脂肪类及半固体与液体多元醇(依活性成份的性质而定，但是，在软明胶胶囊的情况中不需要载剂)。用于制造溶液与糖浆的适当载剂物质为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖等。供注射溶液用的适当载剂物质为例如水、醇类、多元醇、甘油及植物油。供栓剂用的适当载剂物质为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类及半液体或液体多元醇。供局部制剂用的适当载剂物质为甘油酯、半合成与合成甘油酯、氢化油类、液体蜡类、液体石蜡、液体脂肪醇类、固醇类、聚乙二醇及纤维素衍生物。
常用安定剂、防腐剂、润湿与乳化剂、稠度改良剂、味道改良剂、用以改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂及掩蔽剂与抗氧化剂，均纳入考虑作为医药佐剂。
式(I)化合物的剂量可在宽广范围内改变，依欲被控制的疾病、病患的年龄与个别状况及投药模式而定，及当然配合各特定情况的个别要求条件。对成年病患而言，日服剂量约0.5毫克至约1000毫克，尤其是约1毫克至约500毫克，纳入考虑用于治疗与成年病患的经活化免疫统有关联的病症。依剂量而定，可合宜地以数个剂量单位投予此日服剂量。
医药组合物可合宜地含有约0.5至500毫克，较佳为1至250毫克的式(I)化合物。
上文所提及的医药组合物可用于预防及治疗与经活化免疫统有关联的疾病或病症。
此种疾病或病症选自包括经移植器官、组织或细胞的排斥；因移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎；统红斑狼疮；抗磷脂征候簇；桥本氏病；淋巴球甲状腺炎；多发性硬化；重症肌无力；第I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；Kawasaki氏疾病、葡萄膜-视网膜炎；后葡萄膜炎；与Behcet氏疾病有关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎征候簇；过敏性脑脊髓炎；慢性同种移植脉管病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；炎性与过高增生性皮肤病；牛皮癣；牛皮癣关节炎；异位性皮炎；肌病；肌炎；骨髓炎；接触性皮肤炎；湿疹性皮肤炎；皮脂漏皮炎；扁平苔藓；天疱疮；大泡类天疱疮；大泡性表皮松懈；荨麻疹；血管神经性水肿；脉管炎；红斑；皮肤嗜伊红血球过多；粉刺；硬皮病；簇状秃发；角膜结膜炎；春季结合膜炎；角膜炎；疱疹角膜炎；营养不良上皮角膜；角膜白斑病；眼睛天疱疮；Mooren氏溃疡；溃疡角膜炎；巩膜炎；格雷武司(Graves)氏眼病；Vogt-Koyanagi-Harada征候簇；肉状瘤病；花粉过敏反应；可逆阻塞气道疾病；枝气管性气喘；过敏性气喘；内因性气喘；外因性气喘；粉尘气喘；慢性或痼疾气喘；晚期气喘与气道高响应性；细枝气管炎；枝气管炎；子宫内膜组织异位形成；睪丸炎；胃溃疡；绝血性肠疾病；炎性肠疾病；坏死性小肠结肠炎；与热灼伤有关联的肠损伤；腹腔疾病；直肠炎；嗜伊红胃肠炎；着色性荨麻疹；克隆氏病；溃疡性结肠炎；因绝血性疾病与血栓形成所造成的血管伤害；动脉粥瘤硬化；多脂肪心脏；心肌炎；心梗塞形成；主动脉炎征候簇；由于病毒疾病所致的恶病质；血管血栓形成；偏头痛；鼻炎；湿疹；组织间隙肾炎；IgA-所引致的肾病；Goodpasture氏征候簇；溶血-尿毒症征候簇；糖尿病患者的肾病；向管球硬化；丝球体性肾炎；管状组织间隙肾炎；间质性膀胱炎；多发性肌炎；Guillain-Barre征候簇；Meniere氏疾病；多发性神经炎；多发性神经炎；脊髓炎；单神经炎；神经根病；甲状腺机能亢进；巴塞杜氏病；甲状腺毒症；纯红血球发育不全；再生障碍性贫血；发育不全贫血；原发性血小板减少紫癜病； 自身免疫溶血性贫血； 自身免疫血小板减少症；粒性白血球缺乏症；恶性贫血症；巨胚红血球贫血；红血球成形不能；骨质疏松症；纤维性肺；自发性间质性肺炎；皮肌炎；寻常白斑病；寻常鱼鳞癣；敏感光过敏性；皮肤T细胞淋巴瘤；节结性多动脉炎；亨丁顿氏舞蹈症；Sydenham氏舞蹈病；心肌变性病；心肌炎；硬皮病；Wegener氏肉芽肿；sjogren氏征候簇；肥胖病；嗜伊红筋膜炎；齿龈、齿周膜、齿槽骨、齿骨质的损害；雄性型式秃发或老年秃发；肌肉营养不良；脓皮病；发音异常征候簇；脑垂体炎；慢性肾上腺机能不全；阿狄森氏病；发生在保存时的器官绝血-再灌注损伤；内毒素休克；假膜性结肠炎；因药物或辐射所造成的结肠炎；绝血性急性肾机能不全；慢性肾机能不全；肺脏固态癌症；淋巴样起源的恶性病症；急性或慢性淋巴球白血病；淋巴瘤；牛皮癣；肺气肿；白内障；铁质沉着；色素性视网膜炎；老年斑点变性；玻璃状体伤疤；角膜碱灼伤；皮炎红斑；大泡性皮炎；泥状皮炎；齿龈炎；齿周膜炎；败血病；胰腺炎；末梢动脉疾病；致癌作用；固态癌症肿瘤；癌瘤转移；低气压病； 自身免疫肝炎；原发性胆硬化；硬化性胆管炎；部份肝脏切除；急性肝脏坏死；肝硬化；酒精性肝硬化；肝衰竭；暴发性肝衰竭；晚期展开肝衰竭；″慢性外延急性″肝衰竭。
欲使用式(I)化合物治疗或预防的较佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，譬如肾脏、肝脏、心脏、肺脏、胰脏、角膜及皮肤；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，包括风湿性关节炎、多发性硬化，炎性肠疾病，譬如克隆氏病与溃疡性结肠炎，牛皮癣、牛皮癣关节炎，甲状腺炎，譬如桥本氏病、葡萄膜-视网膜炎；异位疾病，譬如鼻炎、结合膜炎、皮肤炎；气喘；第I型糖尿病；感染后自身免疫疾病，包括风湿热与感染后丝球体性肾炎；固态癌症与肿瘤转移。
欲使用式(I)化合物治疗或预防的特佳疾病或病症选自包括经移植器官的排斥，选自肾脏、肝脏、心脏及肺脏；因干细胞移植所导致的移植物-对-宿主疾病；自身免疫征候簇，选自风湿性关节炎、多发性硬化、牛皮癣、牛皮癣关节炎、克隆氏病及桥本氏病；及异位性皮炎。
本发明亦关于预防或治疗本文中所提及疾病或病症的方法，其包括对病患投予医药活性量的式(I)化合物。
再者，式(I)化合物亦可并用一或数种免疫调制剂，用于预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。根据本发明的一项较佳具体实施例，该药剂选自包括免疫抑制剂，类固醇，譬如尤其是皮质类固醇、NSAID、细胞毒性药物、粘连分子抑制剂、细胞活素、细胞活素抑制剂、细胞活素受体拮抗剂及重组细胞活素受体。
特定言之，式(I)化合物可并用一或数种药剂，选自包含或包括环孢素，单株抗体，譬如达可利诸伯(daclizumab)与巴西利马伯(basiliximab)、约洛利莫斯(everolimus)、塔可利马斯(tacrolimus)(FK506)、喜洛利莫斯(sirolimus)、硝基咪唑硫嘌呤、列弗诺酰胺(leflunomide)、15-去氧史伯加林(deoxyspergualin)、分枝酚酸莫非替(mycophenolate mofetil)、胺甲喋呤及5-胺基柳酸。
本发明的又进一步目的为一种制备包含式(I)化合物的医药组合物的方法，其方式是将一或多种活性成份与惰性赋形剂，以本质上已知的方式混合。
本发明亦关于利用式(I)化合物以制备医药组合物，视情况与一或数种免疫调制剂合并使用，以预防或治疗本文中所提及的疾病与病症。
本发明亦关于式(I)化合物的前体药物，其会在活体内转变成式(I)化合物本身。因此，对式(I)化合物的任何指称，应明了亦指式(I)化合物的相应前体药物，按适当与权宜方式。
式(I)化合物可藉由下文所予的方法，藉由实例中所予的方法，或藉由类似方法制造。最适宜反应条件可随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此种条件可由熟悉本领域技术者，藉由例行最佳化程序测定。
本发明的式(I)化合物可根据下文所概述反应的一般顺序制备。只有少数会导致式(I)化合物的合成可能性经描述。
若A表示-NH-CH2-，则式(I)化合物可经由使结构1化合物与结构2化合物，于活化剂，譬如EDC、DCC、HOBt、BOP、PyBOP、BOP-Cl等存在下，在溶剂譬如THF、二恶烷、DMF、DCM、乙腈等之中反应而制成。依存在于残基R1至R3中的官能基性质而定，此等官能基可能需要暂时保护。适当保护基为熟悉本领域技术者所已知，且包括例如苄基或三烷基硅烷基以保护醇，缩酮以保护二醇等。此等保护基可根据标准操作法采用(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，有机合成的保护基，第3版，Wiley，New York，1991；P.J.Kocienski，保护基，Thieme Stuttgart，1994)。或者，所要的残基R1至R3亦可在稍后步骤中被引进，其在结构1化合物与结构2化合物的适当先质反应的后。结构2化合物为无论是市购可得，或根据熟悉本领域技术者已知的程序制成。
若A表示-CH2-CH2-，则式(I)化合物可经由使结构3化合物与结构4化合物，在Grignard条件下，较佳在低于室温的温度下反应而制成。结构4的Grignard试剂根据标准操作法制成。如上述，存在于残基R1至R3中的官能基可能需要暂时保护，或甚至可于附加步骤中引进，其在Grignard反应之后。结构3的Weinreb酰胺化合物经由以N，O-二甲基羟基胺盐酸盐处理结构1化合物，于偶合试剂譬如EDC、DCC等存在下制成(M.Mentzel，H.M.R.Hoffmann，于现代有机合成中的N-甲氧基N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339(1997)，517-524；J.Singh，N.Satyamurthi，I.S.Aidhen，Weinreb酰胺的成长中合成利用性，Journal fuer Praktische Chemie(Weinheim，Germany)342(2000)340-347；V.K.Khlestkin，D.G.Mazhukin，N，O-二烷基羟基胺类于有机化学应用上的最近进展，现代有机化学7(2003)，967-993)。
若A表示-CH＝CH-，则式(I)化合物可经由使结构5化合物与结构6化合物反应而制成。式(I)化合物，其中A表示-CH2-CH2-，亦可经由使式(I)化合物，其中A表示-CH＝CH-，与氢，于触媒譬如Pd/C、Pt/C、PtO2等存在下，在溶剂譬如乙醇、甲醇、THF等之中反应而制成。
结构5化合物可经由在溶剂譬如THF、二恶烷及乙醚中，在低于室温的温度下，以MeLi处理结构1化合物而制成。
结构1化合物可经由使结构7化合物与含水碱，譬如NaOH水溶液、LiOH水溶液、KOH水溶液等，或酸，譬如HCl水溶液、TFA等，在溶剂譬如水、乙醇、甲醇、THF等或其混合物中反应而制成。
结构7结构7化合物可经由以非水性碱，譬如NaOMe、NaOEt、KO-第三-Bu、DBU等，在溶剂譬如甲醇、乙醇、THF、DMF等或其混合物中，较佳在高温下，处理结构8化合物而制成。
结构8 结构7结构8化合物可于碱存在下，譬如NaH，在THF、二恶烷、DMF或其混合物中，经由以2-巯基醋酸酯处理结构9化合物而制成。
结构9 结构8结构9的外消旋形式可自(+)-3-蒈烯开始，按照文献中所示的程序制成(W.Cocker，D.H.Grayson，Tetrahedron Lett.51(1969)，4451-4452；S.Lochynski；B.Jarosz，M.Walkowicz，K.Piatkowski，J.Prakt.Chem.(Leipzig)330(1988)，284-288；M.Walkowicz，H.Kuczynsky，C.Walkowicz，Roczniki Chemii.Ann.Soc.Chim.Polonorum 41(1967)，927-937；H.Kuczynski，M.Walkowicz，C.Walkowicz，K.Nowak，I.Z.Siemion，Roczniki Chemii.Ann.Soc.Chim.Polonorum，38(1964)，1625-1633；A.V.Pol，V.G.Naik，H.R.Sonawane，Ind.J.Chem.Sect.B，19(1980)603-604；S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya及A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)，且举例于下文。
式(II)化合物可自结构9的纯(1S，5R)-立体异构物(2-[1-氯-亚乙基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮的(1S，5R)-异构物，结构10)开始而制成，后者可自市购可得的(+)-3-蒈烯开始，根据文献中所示的程序制成(例如S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya与A.V.Tkachev，Tetrahedron Asymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；Synthetic Commun.31(2001)，233-243)。
结构10式(III)化合物可经由将式(I)化合物或其先质的一(例如结构9)的外消旋混合物，藉由熟悉本领域技术者本质上已知的方法，较佳藉层析或结晶化作用，解析成其纯对映异构物而获得。
式(I)化合物，其中A表示-CH2-O-或-CH2-NH-，可经由使结构11化合物与结构12化合物，于碱譬如K2CO3、Na2CO3、第三-丁氧化K、NaOH、NaH、三乙胺、DIPEA等的存在或不存在下，在溶剂譬如丙酮、DMF、THF、二恶烷等或其混合物中反应而制成。结构11化合物可经由使结构5化合物与溴化剂，譬如二溴化苯基三甲基溴化铵、三溴化苄基三甲基铵、二溴化三苯膦等，在溶剂譬如DCM、氯仿、THF、乙醚、甲醇、乙醇等及其混合物中反应而制成。
结构1化合物，其中R5表示乙基，亦可制自结构1化合物，其中R5表示氢，其方式是使后述化合物与过量强碱，譬如n-BuLi、第三-BuLi、LDA等，在溶剂中，譬如THF、乙醚等，接着与适当烷基化剂(例如碘化乙烷)反应。结构1化合物，其中R5表示氢，可以类似上文引述的文献，制自结构9化合物，其中R5表示氢。
具体实施例方式
实例下述实例说明本发明，但绝非限制其范围。
所有温度均以℃叙述。化合物藉由1H-NMR(300MHz)或13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford；化学位移以相对于所使用溶剂的ppm表示；多重性s＝单重峰，d＝双重峰，t＝三重峰；p＝五重峰，hex＝六重峰，hept＝七重峰，m＝多重峰，br＝宽广，偶合常数以Hz表示)；藉LC-MS(Finnigan Navigator，具有HP 1100二元泵与DAD，管柱4.6×50毫米，Zorbax SB-AQ，5米，120A，梯度液水中的5-95％乙腈，1分钟，具有0.04％三氟醋酸，流量4.5毫升/分钟)，tR以分钟表示；藉TLC(薄层层析板，得自Merck，硅胶60F254)；或藉由熔点表现其特征。化合物藉预备的HPLC(管柱X-terra RP18，50×19毫米，5微米，梯度液水中的10-95％乙腈，含有0.5％甲酸)，或藉MPLC(Labomatic MD-80-100泵，线性UVIS-201侦测器，管柱350×18毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度液水中的10％甲醇至100％甲醇)纯化。
缩写(当于本文中使用时)abs. 无水aq. 水溶液atm 大气压BOC-酐 二碳酸二-叔丁酯BOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲胺基)-膦BOP-Cl 氯化双-(2-酮基-3-唑烷基)-次膦酰BSA 牛血清白蛋白Bu 丁基
CC 管柱层析DBU1，8-二氮双环并[5.4.0]十一-7-烯DCC环己基碳化二亚胺DCM二氯甲烷DIPEA 异丙基乙胺DMF甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜EA 醋酸乙酯EDCN-(3-二甲胺基丙基)-N′-乙基-碳化二亚胺Et 基h 小时HOBt 1-羟基苯并三唑HPLC 高性能液相层析法LC-MS 液相层析法-质量光谱法LDA锂二异丙基胺Me 甲基min分钟MPLC 中压液相层析法prep. 预备PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基膦TBTU 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基TBME 叔-丁基甲基醚TFA三氟醋酸THF四氢呋喃rt 室温sat. 饱和
S1P 神经鞘胺醇1-磷酸盐tR滞留时间(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸乙酯(结构7化合物的实例) a)将NaH(7.0克，矿油中的60％分散液，175毫摩尔)以戊烷(100毫升)洗涤，然后使其悬浮于THF(400毫升)中。使此悬浮液冷却至0℃，并添加2-巯基醋酸乙酯(12.62克，105毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液，历经20分钟期间。使反应温度保持在5-10℃下。于添加完成时，移除冷却，并持续搅拌30分钟。将(1S，5R)-2-(1-氯-(E)-亚乙基)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(S.A.Popov，A.Yu.Denisov，Yu.V.Gatilov，I.Yu.Bagryanskaya及A.V.Tkachev，TetrahedronAsymmetry 5(1994)，479-489；S.A.Popov，A.V.Tkachev；SyntheticCommun.31(2001)，233-243)(12.93克，70毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液添加至此悬浮液中，且将所形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。过滤此混合物，使滤液浓缩至约100毫升，以1M NaOH水溶液(100毫升)稀释，并以DCM(150毫升)萃取两次。使萃液以Na2SO4脱水干燥，并蒸发，以获得粗制{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-酮基-双环并[3.1.0]亚己基]-乙基硫基}-醋酸乙酯的E/Z混合物(18.2克)，为褐色油。LC-MStR＝1.00分钟，[M+1]+＝269.13.1H NMR(CDCl3)δ4.22(q，J＝7.0Hz，2H两种异构物)，3.67(d，J＝15.8Hz，1H主要异构物)，3.63(d，J＝15.8Hz，1H较少异构物)，3.58(d，J＝15.8Hz，1H主要异构物)，3.54(d，J＝15.8Hz，1H较少异构物)，2.67(dd，J＝6.4，19.4Hz，1H较少异构物)，2.60(dd，J＝7.0，19.4Hz，1H主要异构物)，2.58(s，3H较少异构物)，2.52(s，3H主要异构物)，2.36-2.32(m，1H主要异构物)，2.30-2.26(m，1H主要异构物，1H较少异构物)，2.18(d，J＝7.0Hz，1H较少异构物)，2.00(d，J＝7.0Hz，1H主要异构物)，1.95(d，J＝7.6Hz，1H较少异构物)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H主要异构物)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H较少异构物)，1.18(s，3H主要异构物)，1.15(s，3H较少异构物)，0.89(s，3H较少异构物)，0.85(s，3H主要异构物).
b)将Na(1.70克，74.8毫摩尔)在无水乙醇(75毫升)中的溶液加热至60℃，然后以粗制{1-[(1S，5R)-6，6-二甲基-3-酮基-双环并[3.1.0]亚己(2Z)-基]-乙基硫基}-醋酸乙酯(18.2克，68.0毫摩尔)在无水乙醇(200毫升)中的溶液处理。将混合物于75℃下搅拌20分钟，接着冷却至室温，以0.5M NaOH水溶液(500毫升)稀释，并以DCM(450+200毫升)萃取。使合并的萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，并于真空中移除溶剂。这产生粗制(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸乙酯(10.5克)，为87％纯度的黄色油(LC-MS，UV 280毫微米)。LC-MStR＝1.11分钟，[M+1]+＝251.14；1H NMR(CDCl3)δ4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，2.95(dp，Jd＝18.8Hz，Jp＝3.5Hz，1H)，2.79(d，J＝19.3，1H)，2.37(s，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H).
(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1化合物的实例) 于粗制(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸乙酯(10.3克，41.2毫摩尔)在乙醇(200毫升)中的溶液内，添加2N LiOH水溶液(300毫升)。将所形成的混合物于70℃下搅拌1小时，冷却至室温，并以水(250毫升)稀释。将水溶液以DCM(125毫升)萃取三次，然后藉由添加柠檬酸，酸化至pH 3。将已酸化的溶液以DCM(2×250毫升)萃取两次。合并此等第二份萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发，留下(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(7.0克)，为黄色固体。LC-MStR＝0.95分钟，[M+1]+＝223.00.1H NMR(CDCl3)δ3.04-2.92(m，1H)，2.83(d，J＝19.3Hz，1H)，2.39(s，3H)，1.91-1.87(m，2H)，1.13(s，3H)，0.73(s，3H).(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(结构3化合物的实例) 将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(158毫克，1.62毫摩尔)与(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(300毫克，1.35毫摩尔)在DCM(30毫升)与乙腈(10毫升)中的混合物，以二异丙基乙胺(209毫克，1.62毫摩尔)处理。于所形成的透明溶液中，添加EDC-HCl(311毫克，1.62毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后将其以DCM(50毫升)稀释，并以1N HCl水溶液(2×50毫升)与1N NaOH水溶液(50毫升)洗涤。使有机层以Na2SO4脱水干燥，并蒸发。使粗产物藉预备的HPLC纯化(Phenomenex AQUA 30×75毫米，水中的20-95％乙腈梯度液，含有0.5％甲酸)，以获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(200毫克)，为淡黄色固体。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝266.04.1H NMR(CDCl3)δ3.75(s，3H)，3.29(s，3H)，3.12-3.01(m，1H)，2.93(d，J＝19.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.12(s，3H)，0.71(s，3H).
(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环4基)-乙酮(结构5化合物的实例) 于(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(220毫克，1.00毫摩尔)在乙醚(10毫升)中的溶液内，添加MeLi(1.6M，1.4毫升，2.10毫摩尔)在乙醚中的溶液，于反应混合物温和地回流的速度下。于添加完成时，在室温下持续搅拌30分钟。藉由添加饱和NH4Cl水溶液(3毫升)使反应淬灭。分离有机层，以Na2SO4脱水干燥，并蒸发溶剂，而得标题化合物(165毫克)，为淡黄色油。LC-MStR＝1.03分钟，[M+1]+＝221.20；1H NMR(CDCl3)δ3.00(ddd，J＝1.8，4.7，18.8Hz，1H)，2.80(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，6H)，1.93-1.90(m，2H)，1.14(s，3H)，0.74(s，3H).
2-溴基-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮 于(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(1.0克，4.5毫摩尔)在THF(50毫升)中的溶液内，在0℃下，添加二溴化苯基三甲基溴化铵(2.05克，5.4毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌3小时，过滤，并蒸发滤液的溶剂。使粗产物藉预备的HPLC纯化(Grom-Sil 120ODS-4-HE，30×75毫米，10微米，水中的20％至95％乙腈，含有0.5％HCOOH)，而得标题化合物(800毫克)，为无色油；MStR＝1.07分钟，[M+1]+＝299.11，1H NMR(CDCl3)δ4.20-4.10(m，2H)，3.04(dd，J＝5.3，18.8Hz，1H)，2.86(d，J＝18.8Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.98-1.90(m，2H)，1.13(s，3H)，0.73(s，3H).
外消旋-(1S，5R)-2-[1-氯-亚乙-(E)-基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(结构9化合物的实例) 外消旋a)于(+)-3-蒈烯(82克，0.6摩尔)与CaCO3(80克，0.8摩尔)在水(300毫升)与二恶烷(600毫升)中的悬浮液内，添加N-溴基琥珀酰亚胺(142克，0.8摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，以水(1500毫升)稀释，并以乙醚(500毫升)萃取。将有机萃液以水(3×1000毫升)与5％Na2S2O3水溶液(2×500毫升)洗涤，并以Na2SO4脱水干燥。在减压下移除溶剂，并使粗产物于硅胶上藉管柱层析纯化，以己烷/EA 4∶1溶离，而产生(1S，3R，4R，6R)-4-溴基-3，7，7-三甲基-双环并[4.1.0]庚-3-醇(48.3克)，为米黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ4.05(dd，J＝7.6，10.6Hz，1H)，2.48-2.36(m，2H)，2.20(dd，J＝10.0，14.7Hz，1H)，1.42-1.38(m，1H)，1.36(s，3H)，1.02(s，3H)，0.98(s，3H)，0.90-0.80(m，1H)，0.72-0.66(m，1H).
b)于(1S，3R，4R，6R)-4-溴基-3，7，7-三甲基-双环并[4.1.0]庚-3-醇(58.0克，0.25摩尔)在水(120毫升)与二恶烷(1600毫升)中的溶液内，添加Ag2O(156.4克，0.675摩尔)。将所形成的悬浮液在室温下搅拌18小时，然后于硅藻土上过滤。在减压下蒸发滤液。使残留固体溶于乙醚(650毫升)中，并以水(2×1000毫升)洗涤。使有机萃液以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂，以获得1-((1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-基)-乙酮(36.6克)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ2.83-2.70(m，1H)，2.14-2.03(m，5H)，1.82(dd，J＝10.0，14.1Hz，2H)，1.16-1.13(m，2H)，0.95(s，6H).
c)于1-((1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-基)-乙酮(36.5克，0.24摩尔)在DCM(700毫升)中的溶液内，分次添加70％间-氯过苯甲酸(77克，0.312摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌36小时，然后将其以0.2N NaOH水溶液(1000毫升)洗涤。将洗涤溶液以DCM(2×300毫升)逆萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂，以获得醋酸(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-基酯(37.8克)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ4.94(七重峰，J＝3.5Hz，1H)，2.02-1.93(m，5H)，1.87-1.78(m，2H)，1.22-1.15(m，2H)，0.95(s，3H)，0.83(s，3H).
d)将醋酸(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-基酯(37.85克，225毫摩尔)在乙醇(700毫升)中的溶液，以2N LiOH水溶液(700毫升)处理。将混合物在室温下搅拌1小时，以水(600毫升)稀释，并以EA(2×150毫升)萃取。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并蒸发，而得(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-醇(23.9克)，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ4.23(七重峰，J＝2.9Hz，1H)，1.87-1.70(m，4H)，1.23-1.20(m，2H)，0.96(s，3H)，0.81(s，3H).
e)于吡啶(80毫升)与DCM(720毫升)的混合物中，添加CrO3(50克，0.5摩尔)。将混合物搅拌5分钟，然后添加(1S，3S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-醇(11.5克，0.08摩尔)。在室温下持续搅拌2.5小时。将混合物自油状残留物倾析，以DCM(100毫升)稀释，并以2N HCl水溶液(3×80毫升)洗涤，接着为饱和NaHCO3水溶液(80毫升)。使已分离的有机相以NaSO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂，而得(1S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮，为淡黄色油。1H NMR(CDCl3)δ2.58-2.46(m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，1.09(s，3H)，0.87(s，3H).
f)于NaH(873毫克，矿油中55％分散液，20毫摩尔，在使用的前，以二恶烷洗涤)在二恶烷(15毫升)中的悬浮液内，添加醋酸甲酯(2.22克，30毫摩尔)。将此悬浮液在室温下搅拌5分钟，并添加(1S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(1.24克，10毫摩尔)在二恶烷(5毫升)中的溶液。将反应混合物于65℃下搅拌过夜。将混合物倾倒在冷10％柠檬酸水溶液(75毫升)上，并以DCM(3×75毫升)萃取。将有机萃液以水洗涤，以MgSO4脱水干燥，并蒸发，而得粗制外消旋(1R，2R，5R)-2-乙酰基-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(2.45克，含有二恶烷)，为深黄色液体。1H NMR(CDCl3)δ2.61(dd，J＝7.3，19.6Hz，1H)，2.34-2.20(m，1H)，2.01(s，3H)，1.72(d，J＝8.2Hz，1H)，1.40-1.20(m，2H)，1.09(s，3H)，0.81(s，3H).
g)将上述黄色液体(1.66克，10毫摩尔)、三苯膦(4.53克，17毫摩尔)、CCl4(5毫升)在氯仿(15毫升)中的混合物，加热至65℃，历经1小时。使混合物浓缩，并将其余残留物与戊烷一起搅拌。倾析戊烷，将其余残留物以戊烷再处理一次。合并戊烷离份，及浓缩，留下外消旋-(1S，5R)-2-[1-氯-亚乙-(E)-基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(1.9克)，为褐色油。将此物质使用于下一步骤中，无需进一步纯化。LC-MStR＝1.02分钟.外消旋-1-((1aS，5aR)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮 a)将(1S，5R)-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(2.0克，16.1毫摩尔，上文步骤f)在THF(20毫升)中的溶液，以叔-丁基化K.(1.99克，17.7毫摩尔)处理。将深褐色溶液在室温下搅拌30分钟，然后添加丙酸乙酯(18.5毫升，161毫摩尔)。在室温下持续搅拌1小时。将混合物以10％柠檬酸水溶液稀释，并以乙醚萃取。将有机萃液以盐水洗涤，以NaSO4脱水干燥，并蒸发溶剂，留下外消旋-(1S，5R)-6，6-二甲基-2-丙酰基-双环并[3.1.0]己-3-酮(2.35克)，为褐色油。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝181.29，1H NMR(CDCl3)δ2.64(dd，J＝7.6，20.0Hz，1H)，2.36-2.22(m，3H)，1.75(d，J＝7.6Hz，1H)，1.30-1.22(m，1H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)，1.10(s，3H)，0.82(s，3H).
b)于外消旋-(1S，5R)-6，6-二甲基-2-丙酰基-双环并[3.1.0]己-3-酮(14.37克，80毫摩尔)在氯仿(145毫升)与CCl4(53毫升)中的溶液内，添加三苯膦(41.8克，160毫摩尔)。将所形成的溶液于60℃下搅拌75分钟，然后添加第二部份的三苯膦(4.2克，16毫摩尔)。于60℃下持续搅拌30分钟。蒸发溶剂，并使残留物悬浮于戊烷中。将戊烷溶液自褐色油状残留物倾析。将残留物再一次以戊烷处理。使合并的戊烷离份小心地蒸发，留下粗制(1R，5S)-2-[1-氯-亚丙基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(11.0克)，为黄色油。
c)于(1R，5S)-2-[1-氯-亚丙基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮(11.0克，55.4毫摩尔)在THF(40毫升)中的溶液内，于30℃下，添加2-巯基醋酸乙酯(9.6毫升，87.2毫摩尔)在刚制成的Na(3.9克，170毫摩尔)在乙醇(95毫升)中的溶液所形成的溶液内。将反应混合物于30℃下搅拌2小时，然后将其以EA稀释，并以1N NaOH水溶液与盐水洗涤。使有机萃液以Na2SO4脱水干燥，并于真空中移除溶剂。使所形成的褐色油(9.66克)溶于乙醇(365毫升)中，并以1N LiOH水溶液(365毫升)稀释。于真空中移除有机溶剂之前，使混合物回流1小时。滤出固体物质，并将滤液以乙醚萃取两次。将有机层以1N LiOH水溶液与盐水逆萃取。使含水萃液以HCl水溶液(37％)酸化。收集所形成的沉淀物，以水洗涤，接着为己烷，并在高真空下干燥，而得外消旋-(1aS，5aR)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(3.6克)，为米黄色结晶。蒸发溶剂后，从己烷洗液获得第二份收取产物(2.37克)；LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝237.24，1H NMR(CDCl3)δ3.00(dd，J＝5.9，19.3Hz，1H)，2.84-2.70(m，3H)，1.92-1.86(m，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.70(s，3H).
d)于外消旋-(1aS，5aR)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(5.9克，25.0毫摩尔)在乙醚(420毫升)中的溶液内，在室温下，添加MeLi(30毫升，乙醚中的1.6M溶液)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加另一部份MeLi(6毫升)。在室温下持续搅拌1小时。将混合物倾倒在冰/水上，分离有机层，以1N NaOH水溶液与盐水洗涤，以Na2SO4脱水干燥，及过滤。于真空中移除溶剂，并使粗产物于硅胶上藉由CC纯化，以己烷∶EA 9∶1溶离，而得外消旋-1-((1aS，5aR)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(3.7克)，为淡黄色油；LC-MStR＝1.07分钟，[M+1]+＝235.31，1H NMR(CDCl3)δ2.98(dd，J＝5.9，18.8Hz，1H)，2.83-2.70(m，3H)，2.40(s，3H)，1.94-1.87(m，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.12(s，3H)，0.71(s，3H).
实例1 于(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1化合物)(4.0毫克，0.018毫摩尔)、TBTU(7.1毫克，0.022毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(8.4毫克，0.065毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的溶液内，添加2-甲氧基-苄胺(3.3毫克，0.022毫摩尔)在DMF(0.2毫升)中的溶液。使混合物在室温下静置1小时，然后使其接受藉由预备的HPLC纯化(Water Xterra Prep.RpCl8，19×5毫米，5微米粒子大小，梯度液水中的20至95％乙腈，含有0.5％饱和氢氧化铵)。这获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺(4.8毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.08分钟，[M+1]+＝342.12.
实例2 按照实例1中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1的化合物)(4.4毫克，0.020毫摩尔)与2，4-二甲氧基苄胺(4.0毫克，0.024毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺(4.9毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.08分钟，[M+1]+＝372.18.
实例3 按照实例1中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1的化合物)(12.2毫克，0.055毫摩尔)与4-乙氧基-2-甲氧基-苄胺盐酸盐(12.0毫克，0.055毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-乙氧基-2-甲氧基-苄基酰胺(13.3毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.10分钟，[M+1]+＝386.15.
实例4 按照实例1中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1的化合物)(4.0毫克，0.018毫摩尔)与2-甲苄基胺(2.7毫克，0.022毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲基-苄基酰胺(4.5毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.09分钟，[M+1]+＝326.07.
实例5
a)于LiAIH4(1.51克，39.8毫摩尔)在乙醚(40毫升)中的悬浮液内，在室温下，逐滴添加4-羟基-3，5-二甲基-苄腈(4.89克，33.2毫摩尔)在乙醚(20毫升)与THF(10毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌22小时，然后以冰浴冷却，并以水(10毫升)小心地处理，以25％HCl水溶液酸化，并以水(30毫升)稀释。将混合物以乙醚萃取。将醚萃液抛弃。藉由添加固体NaHCO3使水相碱化至pH～8，以NaCl饱和，并以乙醚萃取，接着为EA。使合并的有机萃液以MgSO4脱水干燥，并蒸发，留下4-胺基甲基-2，6-二甲基-酚(1.20克)，为固体。LC-MStR＝0.51分钟，[M+1]+＝152.19.
b)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(67毫克，0.30毫摩尔)、TBTU(106毫克，0.33毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(169微升，0.99毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液，在室温下静置10分钟。添加4-胺基甲基-2，6-二甲基-酚(45毫克，0.30毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的溶液，并使混合物在室温下静置3小时。于添加甲酸(0.2毫升)后，藉HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(100毫克)，为无色油。LC-MStR＝1.03分钟，[M+1]+＝356.23.
c)于(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(8.9毫克，0.025毫摩尔)在异丙醇(1毫升)中的溶液内，添加2N NaOH水溶液(100微升)、NaI(1毫克，0.007毫摩尔)及(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(11.1毫克，0.1毫摩尔)。将反应混合物加热至90℃，并振荡8小时，然后使其冷却至室温。添加甲酸(0.2毫升)，并藉预备的HPLC分离反应混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(3.7毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.94分钟，[M+1]+＝430.27.
实例6 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(8.9毫克，0.025毫摩尔，实例5步骤b)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(11.1毫克，0.1毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(3.1毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.94分钟，[M+1]+＝430.27.
实例7 a)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(78毫克，0.35毫摩尔)、TBTU(124毫克，0.39毫摩尔)及乙基二异丙基胺(264微升，1.54毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，在室温下静置10分钟，然后添加4-胺基甲基-3-甲氧基-酚(73毫克，0.39毫摩尔，自4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛开始，以类似文献程序J.Org.Chem.53(1988)，1064-1071 J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，1709-1719制成)与乙基-二异丙基-胺(64微升，0.39毫摩尔)在DMF(0.75毫升)中的溶液。在藉预备的HPLC分离反应混合物之前，使其静置3小时。这产生(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-甲氧基-苄基酰胺(105毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝358.13.
b)按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-甲氧基-苄基酰胺(10.0毫克，0.028毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(12.4毫克，0.11毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(5.8毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.92分钟，[M+1]+＝432.14；1H NMR(CDCl3)7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝2.3Hz，1H)，6.43(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.16(t br，J＝5.6Hz，1H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，4.15-4.06(m，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.87(s，3H)，3.75(dd，J＝5.3，11.1Hz，1H)，2.90(dd，J＝5.3，17.6Hz，1H)，2.69(d，J＝17.6Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.09(s br，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.11(s，3H)，0.72(s，3H).
实例8 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-甲氧基-苄基酰胺(10.0毫克，0.028毫摩尔，实例7步骤a)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(12.4毫克，0.11毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(4.6毫克)，为无色冻干物。
LC-MStR＝0.92分钟，[M+1]+＝432.18.
实例9 a)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(111毫克，0.50毫摩尔)、TBTU(177毫克，0.55毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(282微升，1.65毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，在室温下静置20分钟。添加4-胺基甲基-2-甲基-酚盐酸盐(96毫克，0.55毫摩尔)与乙基-二异丙基胺(94微升，0.55毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，并使混合物在室温下静置3小时。于添加甲酸(0.2毫升)后，藉HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-甲基-苄基酰胺(86毫克)，为无色油。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝342.17.
b)按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-甲基-苄基酰胺(7.8毫克，0.023毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺(1.9毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.93分钟，[M+1]+＝416.25.
实例10
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-甲氧基-苄基酰胺(7.8毫克，0.023毫摩尔，实例9步骤a)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺(2.4毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.93分钟，[M+1]+＝416.30.
实例11 a)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(111毫克，0.50毫摩尔)、TBTU(177毫克，0.55毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(282微升，1.65毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，在室温下静置20分钟。添加4-胺基甲基-2-氯-酚盐酸盐(104毫克，0.55毫摩尔)与乙基-二异丙基胺(94微升，0.55毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，并使混合物在室温下静置3小时。于添加甲酸(0.2毫升)后，藉HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(114毫克)，为无色油。
LC-MStR＝1.00分钟，[M+1]+＝362.14.
b)按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺(1.5毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.94分钟，[M+1]+＝436.20.
实例12 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例11步骤a)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺(1.6毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.94分钟，[M+1]+＝436.19.
实例13 a)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(111毫克，0.50毫摩尔)、TBTU(177毫克，0.55毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(282微升，1.65毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，在室温下静置20分钟。添加4-胺基甲基-3-氯-酚盐酸盐(104毫克，0.55毫摩尔)与乙基-二异丙基胺(94微升，0.55毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，并使混合物在室温下静置3小时。于添加甲酸(0.2毫升)后，藉HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(51毫克)，为无色油。LC-MStR＝1.01分钟，[M+1]+＝362.13.
b)按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺(1.6毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.95分钟，[M+1]+＝436.19.
实例14 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例13步骤a)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺(1.5毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.95分钟，[M+1]+＝436.17.
实例15
a)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(111毫克，0.50毫摩尔)、TBTU(177毫克，0.55毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(282微升，1.65毫摩尔)在DMF(15毫升)中的溶液，在室温下静置20分钟。添加4-胺基甲基-酚盐酸盐(88毫克，0.55毫摩尔)与乙基-二异丙基胺(94微升，0.55毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液，并使混合物在室温下静置3小时。于添加甲酸(0.2毫升)后，藉HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(45毫克)，为无色油。LC-MStR＝0.96分钟，[M+1]+＝328.17.
b)按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺(2.1毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.91分钟，[M+1]+＝402.25.
实例16
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔，实例15步骤a)与(R)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(10.2毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺(2.4毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.90分钟，[M+1]+＝402.20.
实例17 于(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(100毫克)(8.9毫克，0.025毫摩尔)在异丙醇(1毫升)中的溶液内，添加2N NaOH水溶液(100微升)、NaI(1毫克，0.007毫摩尔)及2-溴-乙醇(12.5毫克，0.1毫摩尔)。将反应混合物加热至90℃，并振荡8小时，然后使其冷却至室温。添加甲酸(0.2毫升)，并藉预备的HPLC分离反应混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(5.4毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.00分钟，[M+1]+＝400.26.
实例18 a)于4-胺基甲基-3-甲氧基-酚(5.0克，26.5毫摩尔，自4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛开始，以类似文献程序J.Org.Chem.53(1988)，1064-1071；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，1709-1719制成)在甲醇(140毫升)与2N NaOH水溶液(70毫升)中的溶液内，添加BOC-酐(8.7克，39.8毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后添加另外的BOC-酐(5.8克，26.5毫摩尔)。持续搅拌30分钟，并添加另一部份BOC-酐(5.8克，26.5毫摩尔)。将混合物搅拌30分钟。于真空中移除有机溶剂，将残留溶液以2N NaOH水溶液稀释，并以DCM萃取。藉由添加1N HCl水溶液使水相中和至pH 7，并以DCM(3×200毫升)萃取。合并此等第二份有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤并蒸发，而得(4-羟基-2-甲氧基-基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.9克)，为米黄色固体。LC-MStR＝1.20分钟，[M+1]+＝254.08；1H NMR(D6-DMSO)δ9.24(s，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.33(d，J＝2.3Hz，1H)，6.26(dd，J＝2.3，7.6，1H)，3.95(d，J＝5.9Hz，2H)，3.69(s，3H)，1.37(s，9H).
b)于(4-羟基-2-甲氧基-苄基)-胺甲基酸第三叔-丁酯(22.8毫克，0.09毫摩尔)在2-丙醇(1毫升)与2N NaOH水溶液(0.15毫升)中的经搅拌溶液内，添加2-溴基乙醇(22.5毫克，0.18毫摩尔)。将反应混合物加热至85℃，并搅拌8小时。使混合物冷却至室温，并使其接受预备的HPLC纯化，而得[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苄基]-胺甲基酸叔-丁酯(10.3毫克)，为无色油。LC-MStR＝0.85分钟，[M+1]+＝298.07.
c)将上述的[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苄基]-胺甲基酸第三-丁酯(10.3毫克，0.35毫摩尔)，以37％HCl水溶液(0.1毫升)与醋酸(1毫升)在室温下处理1.5小时。藉由冷冻干燥移除溶剂。使残留物溶于2N NaOH水溶液(1毫升)与乙醇(0.25毫升)中，并加热至80℃，历经1小时。使混合物冷却至室温，并以EA萃取两次。合并有机萃液，以Na2SO4脱水干燥，过滤并蒸发，而得2-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-乙醇(6.4毫克)，为米黄色油。LC-MStR＝0.58分钟，[M+1]+＝198.11.
d)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(7.8毫克，0.035毫摩尔)、TBTU(11.2毫克，0.035毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(18.0微升，0.105毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，于室温下静置30分钟。将溶液添加至2-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-乙醇(6.4毫克，0.035毫摩尔)中，并使混合物在室温下静置1小时。藉预备的HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(7.6毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.98分钟，[M+1]+＝402.16.
实例19 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-甲基-苄基酰胺(7.9毫克，0.023毫摩尔，实例9步骤a)与2-溴基乙醇(11.5毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苄基酰胺(1.9毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝386.27.
实例20
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例11步骤a)与2-溴基乙醇(11.5毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-氯-苄基酰胺(1.2毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.00分钟，[M+1]+＝406.24.
实例21 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例13步骤a)与2-溴基乙醇(11.5毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-氯-苄基酰胺(1.3毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.01分钟，[M+1]+＝406.18.
实例22
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔，实例15步骤a)与2-溴基乙醇(11.5毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-苄基酰胺(2.2毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.96分钟，[M+1]+＝372.20.
实例23 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(8.9毫克，0.025毫摩尔，实例5步骤b)与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇(13.9毫克，0.1毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(5.7毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.03分钟，[M+1]+＝414.26.
实例24 a)(外消旋)-1-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇开始，以类似实例18步骤a至c中所示的程序制成。LC-MStR＝0.66分钟，[M+1]+＝212.13.
b)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(9.6毫克，0.043毫摩尔)、TBTU(13.8毫克，0.043毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(22微升，0.129毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，在室温下静置30分钟。将溶液添加至(外消旋)-1-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-丙-2-醇(9.1毫克，0.043毫摩尔)中，并使混合物在室温下静置1小时。藉预备的HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(7.6毫克)，为无色油。LC-MStR＝0.98分钟，[M+1]+＝402.16；1HNMR(CDCl3)δ7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(d，J＝2.3Hz，1H)，6.44(d，J＝8.2Hz，1H)，6.16(t br，J＝5.3Hz，1H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，3.93(dd，J＝2.9，11.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82-3.72(m，1H)，2.90(dd，J＝5.3，17.6Hz，1H)，2.69(d，J＝18.1Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.92-1.85(m，2H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.11(s，3H)，0.72(s，3H).
实例25 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-甲基-苄基酰胺(7.9毫克，0.023毫摩尔，实例9步骤a)与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺(1.7毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝400.28.
实例26 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例11步骤b)与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺(1.0毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝420.22.
实例27 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例13步骤b)与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺(1.1毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.03分钟，[M+1]+＝420.13.
实例28
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔，实例15步骤b)与(外消旋)-1-溴-丙-2-醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-苄基酰胺(1.86毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝386.25.
实例29 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(8.9毫克，0.025毫摩尔，实例5步骤b)与3-溴-丙醇(13.9毫克，0.1毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(5.0毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝414.23.
实例30
a)3-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-丙-1-醇自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚与1-溴-丙醇开始，以类似实例18步骤a至c中所示的程序制成。LC-MStR＝0.67分钟，[M+1]+＝212.16.
b)使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(8.2毫克，0.037毫摩尔)、TBTU(11.9毫克，0.037毫摩尔)及乙基-二异丙基胺(19微升，0.111毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液，在室温下静置30分钟。将溶液添加至1-(4-胺基甲基-3-甲氧基-苯氧基)-丙醇(7.8毫克，0.037毫摩尔)中，并使混合物在室温下静置1小时。藉预备的HPLC分离混合物，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(6.5毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.01分钟，[M+1]+＝416.12.
实例31 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-甲基-苄基酰胺(7.9毫克，0.023毫摩尔，实例9步骤b)与3-溴-丙醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺(1.2毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝400.25.
实例32 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例11步骤b)与1-溴-丙醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺(0.7毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝420.22.
实例33 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例13步骤b)与1-溴-丙醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺(0.4毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.03分钟，[M+1]+＝420.20.
实例34
按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔，实例15步骤b)与1-溴-丙醇(12.8毫克，0.092毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-苄基酰胺(0.9毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝0.99分钟，[M+1]+＝386.30.
实例35 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(8.9毫克，0.025毫摩尔，实例5步骤b)与1-溴基-2-氟-乙烷(12.7毫克，0.1毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(4.6毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.10分钟，[M+1]+＝402.24.
实例36
a)[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄基]-胺甲基酸第三-丁酯自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚与1-溴基-2-氟-乙烷开始，以类似实例18步骤a与b中所示的程序制成。LC-MStR＝0.97分钟，[M+1]+＝300.12.
b)将上述[4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄基]-胺甲基酸叔-丁酯(9.9毫克，0.33毫摩尔)以37％HCl水溶液(0.1毫升)与醋酸(1毫升)在室温下处理1.5小时。藉由冷冻干燥移除溶剂，而得4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄胺盐酸盐(7.8毫克)，为米黄色树脂。LC-MStR＝0.73分钟，[M+1]+＝200.04.
c)按照实例18步骤d中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(7.3毫克，0.033毫摩尔)与4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄胺盐酸盐(7.8毫克，0.033毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺(7.3毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.08分钟，[M+1]+＝404.18.
实例37 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-2-氯-苄基酰胺(8.3毫克，0.023毫摩尔，实例13步骤b)与1-溴基-2-氟-乙烷(11.7毫克，0.92毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-氯基-4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺(0.3毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.09分钟，[M+1]+＝408.17.
实例38 按照实例5步骤c中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-苄基酰胺(7.5毫克，0.023毫摩尔，实例15步骤b)与1-溴基-2-氟-乙烷(11.7毫克，0.92毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺(1.3毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.05分钟，[M+1]+＝374.10.
实例39 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-氟-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、1-溴基-3-氟-丙烷与(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝1.10分钟，[M+1]+＝418.14.
实例40
(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-丙氧基-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、溴丙烷及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝1.13分钟，[M+1]+＝400.19.
实例41 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-异丙氧基-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、2-碘化丙烷及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝1.12分钟，[M+1]+＝400.17.
实例42 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-异丁氧基-2-甲氧基-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、1-溴基-2-甲基-丙烷及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝1.16分钟，[M+1]+＝414.17.
实例43 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(6-羟基-己氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、6-溴基己醇及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例18中所示的程序制成。LC-MStR＝1.08分钟，[M+1]+＝458.25.
实例44 a)于(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-羟基-3，5-二甲基-苄基酰胺(28.8毫克，0.08毫摩尔，实例5步骤b)在异丙醇(3.5毫升)与2N NaOH水溶液(0.6毫升)中的溶液内，添加催化量的NaI，接着为甲烷磺酸2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲酯(90毫克，0.40毫摩尔，B.Xu，G.Kirschenheuter，A.F.Greslin，X.Cheng，J.Sennelo，M.Cattaneo，M.L.Zighetti，A.Chen，S.-A，Kim，H.S.Kim，N.Bischofberger，G.Cook，K.A.Jacobson，J.Med.Chem.45(2002)5694-5709)。使反应混合物在室温下振荡8小时，以1N NaOH水溶液稀释，并以DCM萃取两次。使有机萃液以MgSO4脱水干燥，过滤，并蒸发。使残留物藉预备的HPLC纯化，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(28毫克)，为无色固体。LC-MStR＝1.13分钟，[M+1]+＝484.34.
b)将(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-5-基甲氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(28毫克，0.058毫摩尔)在醋酸(1.6毫升)与水(0.4毫升)中的溶液，在室温下搅拌1小时，然后藉预备的HPLC分离，而得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-2-羟甲基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺(22毫克)，为无色固体。LC-MStR＝0.96分钟，[M+1]+＝444.30；1H NMR(CDCl3)δ6.95(s，2H)，5.77(t br，J＝5.8Hz，1H)，4.51-4.37(m，2H)，4.00(d，J＝5.3Hz，4H)，3.90(d，J＝5.3Hz，2H)，2.93(dd，J＝5.9，17.6Hz，1H)2.73(d，J＝17.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.33-2.20(m，9H)，1.93-1.86(m，2H)，1.12(s，3H)，0.74(s，3H).
实例45 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、3-溴基甲基-吡啶氢溴酸盐及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝0.90分钟，[M+1]+＝449.20.
实例46 (1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基酰胺自4-胺基甲基-3-甲氧基-酚、4-溴基甲基-吡啶氢溴酸盐及(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸开始，以类似实例36中所示的程序制成。LC-MStR＝0.88分钟，[M+1]+＝449.21.
实例47 按照实例1中所示的程序，自(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(结构1的化合物)(4.0毫克，0.018毫摩尔)与C-吡啶-2-基-甲基胺(2.4毫克，0.022毫摩尔)开始，获得(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺(4.2毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝0.79分钟，[M+1]+＝313.03.
实例48
a)将三乙基硅烷(34.9克，0.3摩尔)、TFA(96毫升)及2-溴基-1-(2-甲氧基-苯基)-乙酮(6.9克，30毫摩尔)的混合物，在室温下搅拌30分钟，然后倾倒在冰/水混合物(600毫升)上。藉由添加2N NaOH水溶液与饱和NaHCO3水溶液(200毫升)使混合物中和，并以DCM(2×200毫升)萃取。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发。使所获得的残留物于硅胶上藉层析纯化(TBME∶EA 40∶1)，而得1-(2-溴-乙基)-2-甲氧基-苯(4.50克)，为无色液体。LCtR＝1.00分钟b)在室温下，将1-(2-溴-乙基)-2-甲氧基-苯(1.0克，4.15毫摩尔)在无水THF(5毫升)中的溶液添加至悬浮于无水THF(5毫升)中的Mg旋屑(0.13克，5.35毫摩尔)内，历经20分钟期间。然后，将经如此获得的Grignard试剂添加至(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(400毫克，1.5毫摩尔)在THF(5毫升)中的冰冷溶液内。将反应混合物在室温下搅拌1小时，藉由添加饱和NH4Cl水溶液(10毫升)使反应淬灭，以水(100毫升)稀释，并以DCM(100毫升)萃取两次。使合并的有机萃液以Na2SO4脱水干燥，过滤，并蒸发。使所形成的残留物藉预备的HPLC纯化，而得3-(2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(390毫克)，为无色油。LC-MStR＝1.15分钟，[M+1]+＝341.21；1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.14(m，2H)，6.90-6.81(m，2H)，3.82(s，3H)，3.20-2.90(m，5H)，2.79(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.88(d，J＝2.9Hz，2H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H).
实例49 a)将(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(110毫克，0.5毫摩尔)、4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(150毫克，0.99毫摩尔)及KOH(0.5克，8.9毫摩尔)在乙醇(5毫升)中的经搅拌溶液，加热至60℃，历经6小时，接着为80℃，历经2小时。添加甲酸(1毫升)，并藉预备的HPLC分离混合物，而得3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙烯酮(75毫克)，为黄色固体。LC-MStR＝1.08分钟，[M+1]+＝355.15；1H NMR(D6-DMSO)δ10.15(s，1H)，7.73(d，J＝15.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.23(d，J＝15.8Hz，1H)，6.47-6.40(m，2H)，3.84(s，3H)，3.12(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.88(d，J＝18.8Hz，1H)，2.07(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).
b)于3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙烯酮(71毫克，0.2毫摩尔)在乙醇(3.5毫升)中的溶液内，添加Pd/C(30毫克，10％Pd)。将所形成的悬浮液在室温及1大气压H2下搅拌30分钟。于硅藻土上过滤此混合物，并蒸发滤液。使残留物藉预备的HPLC纯化，而得3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(22毫克)，为微黄色树脂。LC-MStR＝1.06分钟，[M+1]+＝357.22；1H NMR(CD3OD)δ6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.37(d，J＝2.3Hz，1H)，6.26(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.00-2.74(m，6H)，2.04(s，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.12(s，3H)，0.70(s，3H).
c)按照实例5步骤c中所示的程序，自上述3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与(S)-3-氯-丙烷-1，2-二醇(11.1毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(3.3毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.00分钟，[M+1]+＝431.26；1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝8.02Hz，1H)，6.45(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，4.14-4.06(m，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.85(dd，J＝4.1，11.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.75(dd，J＝5.3，11.1Hz，1H)，3.02-2.90(m，5H)，2.79(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.97(s br，2H)，1.91-1.85(m，2H)，1.12(s，3H)，0.71(s，3H).
实例50 按照实例5步骤c中所示的程序，自3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔，实例49步骤b)与2-溴基乙醇(12.5毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(1.9毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.06分钟，[M+1]+＝400.72；1H NMR(CDCl3)δ7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.47(d，J＝2.3Hz，1H)，6.41(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，4.09-4.05(m，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.81(s，3H)，3.01-2.90(m，5H)，2.79(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.90-1.86(m，2H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H).
实例51 a)将(1aS，5aR)-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(441毫克，1.8毫摩尔)、4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(751毫克，0.99毫摩尔)在乙醇(10毫升)与HCl(5毫升，1N，在异丙醇中)中的经搅拌溶液，于室温下搅拌80分钟。藉预备的HPLC分离蓝色反应混合物，而得3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙烯酮(360毫克)，为黄色固体。LC-MStR＝1.13分钟，[M+1]+＝353.17；1H NMR(CDCl3)δ7.62(d，J＝15.2Hz，1H)，7.24(s，2H)，7.06(d，J＝15.2Hz，1H)，4.93(s br，1H)，3.13(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.96(d，J＝18.8Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，6H)，1.99-1.90(m，2H)，1.15(s，3H)，0.76(s，3H).
b)于3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙烯酮(360毫克，1.03毫摩尔)在乙醇(20毫升)中的溶液内，添加Pd/C(450毫克，10％Pd)。将所形成的悬浮液在室温及1大气压H2下搅拌4.5小时。于硅藻土上过滤此混合物，并蒸发滤液。使残留物藉预备的HPLC纯化，而得3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(280毫克)，为微黄色树脂。LC-MStR＝1.11分钟，[M+1]+＝355.20.
c)按照实例5步骤c中所示的程序，自上述3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与(S)-3-溴-丙烷-1，2-二醇(15.5毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(4.4毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝429.25.
实例52 以类似实例51中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与(R)-3-溴-丙烷-1，2-二醇(15.5毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(5.4毫克)，为无色冻干物。LC-MStR＝1.02分钟，[M+1]+＝429.29.
实例53 以类似实例51中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与2-溴基乙醇(12.5毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(3.1毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.09分钟，[M+1]+＝499.2.
实例54 以类似实例51中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与外消旋-1-溴-丙-2-醇(13.9毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-(2-(R/S)-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(1.2毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.12分钟，[M+1]+＝413.24.
实例55 以类似实例51中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与1-溴基-2-氟基乙烷(12.7毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-(2-(2-氟基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(3.1毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.18分钟，[M+1]+＝401.25.
实例56

以类似实例51中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮(8.9毫克，0.025毫摩尔)与3-溴基丙醇(13.9毫克，0.1毫摩尔)开始，获得3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-(1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮(3.4毫克)，为无色树脂。LC-MStR＝1.11分钟，[M+1]+＝413.23.
实例57至63下述实例以类似实例5c中所示的程序，自3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙烯酮开始而制成。


实例631H NMR(CDCl3)δ6.85(s，2H)，4.03-3.96(m，4H)，3.90(d，J＝5.3Hz，2H)，3.02-2.85(m，5H)，2.78(d，J＝18.8Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.25(s，6H)，2.25-2.15(m，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).
实例64至68下述实例类似实例51制成。

实例69a)于2，6-二乙基酚(3.80克，25.3毫摩尔)在醋酸(30毫升)中的溶液内，添加六亚甲基四胺(5.3克，37.9毫摩尔)，并将混合物加热至120℃。蒸馏出溶剂的第一个馏份(Dean-Stark)，然后使混合物回流3小时。使混合物冷却至室温，以水(100毫升)稀释，并以EA(2×200毫升)萃取两次。将有机萃液以饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，并于真空中移除溶剂。使粗产物藉管柱层析纯化，以含有2％甲醇的DCM溶离，而得3，5-二乙基-4-羟基苯甲醛(1.8克)，为无色固体；1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.57(s，2H)，5.32(s，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H).
b)下述实例使用上述3，5-二乙基-4-羟基苯甲醛，以类似实例51中所示的程序制成。

实例70至74下述实例类似实例51，自3-氯基-4-羟基-5-甲基苯甲醛开始而制成。


实例75至80下述实例类似实例51，自3-氯基-4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例751H NMR(CDCl3)δ7.23(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，4.16-4.04(m，3H)，3.91-3.78(m，2H)，3.02-2.90(m，5H)，2.78(d，J＝18.8Hz，2.76(d br，J＝4Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.15(t br，J＝6Hz，1H)，1.92-1.85(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).
实例81至85下述实例类似实例51，自2-氯基-4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例86至90下述实例类似实例51，自3-甲基-4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例861H NMR(CDCl3)δ7.03-6.96(m，2H)，6.77-6.72(m，1H)，4.16-4.08(m，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.90-3.73(m，2H)，3.02-2.90(m，5H)，2.78(d，J＝18.8Hz，1H)，2.56(s br，1H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，2.02(s br，1H)，1.91-1.85(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).
实例91至95下述实例类似实例51，自2，6-二甲基-4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例96至100下述实例类似实例51，自2，3，5-三甲基-4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例101至105下述实例以类似实例51，自3，5-二氯-4-羟基苯甲醛开始而制成。

实例106至109下述实例类似实例51，自3-氯基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛开始而制成。

实例1061H NMR(CDCl3)δ6.85(d，J＝1.8Hz，1H)，6.70(d，J＝1.8Hz，1H)，4.25-4.17(m，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83-3.70(m，2H)，3.48-3.35(m，2H)，3.05-2.88(m，5H)，2.78(d，J＝18.8Hz，1H)，2.38(s，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.11(s，3H)，0.70(s，3H).
实例110至114下述实例类似实例51，自3-氟基-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛开始而制成。

实例115至120下述实例类似实例51，自香草醛开始而制成。

实例121至126下述实例类似实例51，自3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛开始而制成。

实例127至129下述实例类似实例49，自2，6-二甲氧基-4-羟基苯甲醛开始而制成。

实例130至134下述实例类似实例51，自4-羟基苯甲醛开始而制成。


实例135

3-苯基-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]-双戊环-4-基)-丙-1-酮类似实例48，经由使(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸甲氧基-甲基-酰胺与苯乙基氯化镁反应而制成；LC-MStR＝1.15，[M+1]+＝311.00.
实例136

3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮以类似实例49，自4-(3-羟基-丙基)-苯甲醛开始而制成；LC-MStR＝1.09，[M+1]+＝369.10.
实例137至140下述实例类似实例51，自外消旋-1-((1aS，5aR)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮与3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛开始而制成。

实例141至149于2-溴基-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(8毫克，27微摩尔)在丙酮(0.7毫升)中的溶液内，添加K2CO3(11毫克，81微摩尔)，接着为适当酚(54微摩尔)。使混合物在室温下振荡27小时，然后将其以醋酸∶甲醇1∶1稀释，并藉预备的HPLC(Waters Symmetry，19×50毫米，5微米，水中的20至95％乙腈，含有0.5％HCOOH)分离，而得到示于下文的实例化合物

实例1431H NMR(CDCl3)δ7.00-6.84(m，4H)，4.98(s，2H)，3.88(s，3H)，3.03(dd，J＝5.3，18.8Hz，1H)，2.84(d，J＝19.3Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.94-1.88(m，2H)，1.12(s，3H)，0.72(s，3H).
实例150至163于2-溴基-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮(8毫克，27微摩尔)在丙酮(0.7毫升)中的溶液内，添加K2CO3(11毫克，81微摩尔)，接着为适当苯胺(54微摩尔)。使混合物在室温下振荡27小时，然后将其以醋酸∶甲醇1∶1稀释，并藉预备的HPLC(Waters Symmetry，19×50毫米，5微米，水中的20至95％乙腈，含有0.5％HCOOH)分离，而得列示于下文的实例化合物


实例1571H NMR(CDCl3)δ6.40(s，1H)，6.29(s，1H)，4.25(s，2H)，3.06(dd，J＝6.4，18.8Hz，1H)，2.86(d，J＝18.8Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.26(s，6H)，2.00-1.91(m，2H)，1.14(s，3H)，0.74(s，3H).
实例164 外消旋外消旋-(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺类似实例1，自外消旋-(1S*，5R*)-2-[1-氯-亚乙-(E)-基]-6，6-二甲基-双环并[3.1.0]己-3-酮开始而制成。LC-MStR＝1.07分钟，[M+1]+＝342.32.
实例165 (1aR，5aS)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺于HPLC(Chiralcel OD 4.6×250毫米，10微米，以己烷中的10％乙醇溶离(0.8毫升/分钟))上，藉由其相应外消旋物的对掌性解析获得；HPLCtR＝13.0分钟(Chiralcel，具有上述条件)；((1aS，5aR)-异构物tR＝9.6分钟)。
实例166(GTPγS检测以测定EC50值)GTPγS结合检测在96井微滴定板(Nunc，442587)中，于最后体积200微升中，使用表现重组人类S1P1受体的CHO细胞的细胞膜制剂进行。检测条件为20mM Hepes(Fluka，54461)，100mM NaCl(Fluka，71378)，5mM MgCl2(Fluka，63064)，0.1％BSA(Calbiochem，126609)，1μM GDP(Sigma，G-7127)，2.5％DMSO(Fluka，41644)，50pM35S-GTPγS(AmershamBiosciences，SJ1320)。pH值为7.4。使待测化合物溶解，并稀释于100％DMSO中，及在150微升上述检测缓冲剂中，于35S-GTPγS不存在下，在室温下预培养30分钟。于添加50微升35S-GTPγS后，使检测物在室温下培养1小时。经由反应混合物转移至Multiscreen板(Millipore，MAHFC1H60)使检测终止，使用得自Packard Bioscience的细胞采集器，并将板以冰冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70％/30％)洗涤，干燥，于底部密封，并于添加25微升Microscint20(PackardBioscience，订单#6013621)后，于顶部密封。细胞膜结合的35S-GTPγS以得自Packard Bioscience的TopCount度量。
EC50为引致最高专一35S-GTPγS结合的50％的催动剂浓度。专一性结合经由从最高结合减去非专一性结合而测得。最高结合为于10μM S1P存在下，结合至Multiscreen板的化合物量。非专一性结合为在此检测中，于催动剂不存在下的结合量。
表1显示按上文所述测得的一些实例的EC50值表1


实例167(活体内功效的评估)式(I)化合物的功效在口服投予30毫克/公斤式(I)化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠的后，藉由度量循环淋巴细胞进行评估。动物被饲养在气候控制条件中，具有12小时-亮/暗循环，且具有自由获取的大白鼠食物与饮用水。于药物投药的前及3及/或6小时后，收集血液。使全血液接受血液学检测，使用Advia血液学统(Bayer诊断剂，Zurich，Switzerland)。
所有数据均以平均值±SEM呈现。统计分析藉由方差分析(ANOVA)，使用Statistica(StatSoft)与Student-Newman-Keuls程序进行，供多重比较。当p＜0.05时，解消假设被舍弃。
作为实例，表2显示在口服投予30毫克/公斤本发明的两种化合物至血压正常雄性Wistar大白鼠后3小时，当与仅以媒剂处理的动物组群比较时，对于淋巴细胞计数的作用。
表2

权利要求
1.一种化合物，其选自包括式(I)噻吩 式(I)其中A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-、-NH-CH2-、-CH2-O-或-CH2NH-；R1表示氢或烷基；在X表示C-R4的情况中，R1另外表示卤素；而在A表示-CH2-CH2-或-CH2NH-的情况中，R1另外表示烷氧基；R2表示氢、烷氧基、氟-烷氧基、羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、1-甘油基、2-甘油基、吡啶-3-基-甲氧基或吡啶-4-基-甲氧基；R3表示氢、烷基、单-或二-烷胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；在X表示C-R4的情况中，R3另外表示卤素；而在A表示-CH2-CH2-或-CH2NH-的情况中，R3另外表示烷氧基；X表示N或C-R4；R4表示氢、烷基、烷氧基或卤素；且R5表示甲基或乙基；及光学上纯对映异构物，对映异构物的混合物，譬如外消旋物，非对映异构物，非对映异构物的混合物，非对映异构外消旋物，及非对映异构外消旋物的混合物，以及此种化合物的盐与溶剂，及形态学形式。
2.如权利要求1的化合物，其中A表示-CH2CH2-、-CH＝CH-或-NH-CH2-；R1表示氢或烷基，而在X表示C-R4的情况中，R1另外表示卤素；R3表示氢、烷基、单-或二-烷胺基、三氟甲基或三氟甲氧基；而在X表示C-R4的情况中，R3另外表示卤素；且R5表示甲基。
3.如权利要求1或2的化合物，其中A表示-CH＝CH-。
4.如权利要求1或2的化合物，其中A表示-NH-CH2-。
5.如权利要求1或2的化合物，其中A表示-CH2CH2-。
6.如权利要求1或2的化合物，其中A表示-CH2NH-。
7.如权利要求1或2的化合物，其中X表示N。
8.如权利要求1或2的化合物，其中X表示C-R4。
9.如权利要求1或2的化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示甲氧基，且R1表示氢。
10.如权利要求1或2的化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示甲氧基，且R1与R3均表示氢。
11.如权利要求1或2的化合物，其中R2表示羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、二-(羟基-烷基)-烷基、1-甘油基或2-甘油基。
12.如权利要求11的化合物，其中R2表示(S)-1-甘油基。
13.如权利要求1或2的化合物，其中X表示C-R4，而其中R4表示氢，R1与R3均表示甲基，且R2表示羟基-烷氧基、羟基-烷基、二-(羟基-烷基)-烷氧基、二-(羟基-烷基)-烷基、1-甘油基或2-甘油基。
14.如权利要求1或2的化合物，其为式(II)化合物 式(II).
15.如权利要求1或2的化合物，其为式(III)化合物 式(III).
16.如权利要求1的化合物，其选自包括(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-乙氧基-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-羟基-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-((R/S)-2-羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-3-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-2-氯-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-丙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-氯基-4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(2-氟-乙氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-氟-丙氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-丙氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-异丙氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-异丁氧基-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(6-羟基-己氧基)-2-甲氧基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸4-(3-羟基-2-羟甲基-丙氧基)-3，5-二甲基-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸2-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基酰胺，(1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-羧酸(啶-2-基甲基)-酰胺，3-(2-甲氧基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羟基-乙氧基)-2-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-羟基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-(R/S)-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(2-(2-氟基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基)-1-((1aS，5aaR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，及3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮。
17.如权利要求1的化合物，其选自包括3-[4-(3-羟基-2-羟甲基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-(4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-乙基-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-乙基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二乙基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-丙氧基)-5-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[2-氯基-4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-2，3，5-三甲基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3，5-二氯-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3，5-二氯-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-(3，5-二氯-4-(2-羟基-丙氧基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氯基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氟基-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-氟基-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[3-氟基-4-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-(3-羟基-丙基)-苯基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，3-[4-((R)-2，3-二羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-丙-1-酮，1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-3-[4-(3-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，1-((1aR，5aS)-2-乙基-1，1-二甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-3-[4-(2-羟基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-丙-1-酮，2-(2-甲氧基-苯基胺基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮，2-(3，5-二甲基-苯基胺基)-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮及2-[4-(2-羟基-乙基)-苯基胺基]-1-((1aS，5aR)-1，1，2-三甲基-1，1a，5，5a-四氢-3-硫-环丙并[a]双戊环-4-基)-乙酮。
18.一种化合物，其选自包括式(IV)噻吩 式(IV)其中R5如权利要求1中关于式(I)的定义；且R6表示羟基、烷氧基或甲基；及光学上纯对映异构物，对映异构物的混合物，譬如外消旋物，非对映异构物，非对映异构物的混合物，非对映异构外消旋物，及非对映异构外消旋物的混合物，以及此种化合物的盐与溶剂，及形态学形式。
19.一种医药组合物，其包含如权利要求1至17中任一项的化合物，及药学上可接受的载剂物质。
20.如权利要求1，2，16或17中任一项的化合物，其作为药剂使用。
21.一种如权利要求1至17中任一项的化合物于医药组合物制备上的用途，该组合物用于预防或治疗与经活化免疫统有关联的疾病或病症。
全文摘要
本发明关于新颖噻吩衍生物，其制备及其作为医药活性化合物的用途。该化合物特别用作免疫抑制剂。
文档编号A61P37/06GK1993346SQ200580025590
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月20日 优先权日2004年7月29日
发明者马丁·博利, 丹尼尔·比尔, 马丁内·克洛泽尔, 瓦尔特·菲施利, 大卫·莱曼, 博里斯·马蒂斯, 克劳斯·米勒, 奥利弗·内勒, 米夏埃尔·舍茨, 托马斯·韦勒 申请人:埃科特莱茵药品有限公司