作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物的制作方法
专利名称：作为单胺再摄取抑制剂的3－氨基－1－芳基丙基吲哚类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的式I化合物或其可药用盐和方法 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；
环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；
条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢并且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
本发明还提供了药物组合物、其使用方法以及制备上述化合物的方法。
更具体地讲，本发明提供了用作血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂的化合物以及制备和使用该类化合物的相关方法。
早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(Suppl 1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、去郁敏和nortryptyline来有效地治疗抑郁、注意力缺陷和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。目前正在研制用于治疗抑郁和焦虑症的血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、强迫行为、注意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤和脑溢血所导致的神经学损伤有关的情况。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的病症和疾病状态，并且还可以用于治疗疼痛和炎症。
因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂的化合物、其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖器病症和其它病症。本发明满足了这些需要。
在某些实施方案中，用于制备本发明化合物的方法包括将吲哚a 与醛bR1-CHOb；在存在2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮的情况下进行反应以形成化合物c 将化合物c与胺d进行反应HNR2R3d；从而形成式e的化合物 将化合物e还原成式VI的化合物
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其它实施方案中，本发明的方法包括将其中R5是氢的式VI的化合物在存在多磷酸的情况下进行加热，从而形成式V的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在另某些实施方案中，本发明的方法包括将吲哚k 与丙烯酸酯l进行反应， 从而得到吲哚丙酸酯m 将吲哚丙酸酯m还原，从而得到吲哚丙醇n
用甲磺酰氯对吲哚丙醇n进行处理，然后用氯化锂对其进行处理，从而得到吲哚丙基氯o 将吲哚丙基氯o与胺d在存在碘化钠的情况下进行反应，HNR2R3d从而得到式IV的化合物； 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在另一个实施方案中，所说的方法可包括将氨基丙基化合物f与三氟乙酸酐进行反应， 从而得到三氟乙酸酯化合物g 将三氟乙酸酯化合物g与吲哚化合物h进行反应
将所得的化合物用碱进行处理，从而得到式VI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的下面的术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非清楚地进行了说明，否则用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔-丁基，“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是氧代且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是-SO2-且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基。烷基磺酰基烷基的实例包括例如3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的单价环状芳族烃部分。该芳基可以如本文所定义的那样任选地被取代。芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧化二苯基(oxydiphenyD、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳基部分。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳烷基部分。
“氰基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是本文所定义的亚烷基且R″是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环部分。除非特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地选自羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的环烷基。
“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C4-C7-烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基所代替，应当清楚的是该杂烷基的连接点是通过碳原子来进行连接的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，该杂芳基的连接点应当位于芳族环上。该杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的卤代烷基部分。卤代烷氧基部分的实例非限制性地包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个，优选一、二或三个羟基取代的本文所定义的烷基部分，条件是相同的碳原子不能携带一个以上的羟基。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的杂芳基。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。所说的杂环基可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并呋喃基如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基，优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所说的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r选自0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所说的相互作用非限制性地包括本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所说事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的。
化合物的“可药用盐”指的是如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物。所述的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐或当在所说的母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在提及可药用盐时还包括本文所定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在这里可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”指的是当该类前体药物被给药于哺乳动物个体时能在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物是通过以可以在体内被裂解从而释放所说的母体化合物的方式对式I化合物中所存在的一个或多个官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基被结合到可以在体内被裂解从而分别产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团上的式I化合物。前体药物的实例非限制性地包括式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮类；式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design ofProdrugs)”p1-92，Elsevier，纽约-牛津大学(1985)等。
“保护基团”或“保护基”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的反应部位之一从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用并且指的是那些在合成过程中用于保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂化物的倾向。如果所说的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所说的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所说物质的组合形成的，其中所说的水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，非限制性地包括人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
与血清素和去甲肾上腺素神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，和治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤、脑溢血所导致的神经学损伤有关的情况，以及尿道的病症和疾病状态。
这里所用的“抑郁”非限制性地包括重症抑郁、长期抑郁、精神抑郁症、特征为悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、不与人接触和躯体症状如进食和睡眠障碍的的抑郁心境的精神状态。
这里所用的“焦虑”非限制性地包括与对虚构的、想象的或夸大的危险或危害预期的精神生理学响应有关的令人不愉快或不受欢迎的情感状态以及身体并发情况如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、感到危险就要来临、无力、忧惧和紧张。
可以与“尿道的症状”互换使用的“尿道的病症”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化。尿道病症的实例非限制性地包括压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应等。
可以与“尿道的症状”互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化、或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配造成的病态的尿储存或排空。尿道的症状非限制性地包括膀胱活动过度(也被称为逼肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过度”非限制性地包括表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状学变化。
“出口梗阻”非限制性地包括良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿开始困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”非限制性地包括尿道高移动性、内因性尿道括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”非限制性地包括骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、慢性阴部疼痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由特定的神经末梢刺激所产生的或多或少的定位的不适、痛苦或剧痛感。有许多类型的疼痛，非限制性地包括闪痛、幻肢痛、闪电样痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂的区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低被治疗个体所感受到的疼痛的严重程度。
“神经性疼痛”指的是由外周神经系统中的机能障碍和/或病理性变化以及非炎性损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例非限制性地包括热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性疼痛等。
“治疗有效量”指的是当被给药于个体来治疗疾病状态时足以对所说的疾病状态发挥该类治疗作用的化合物的数量。所说的“治疗有效量”将随着所用的化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其它因素来进行变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括(i)预防所说的疾病状态，即，使得可能出现所说疾病状态或者倾向于出现所说疾病状态但当时仍然还没有经历或表现出所说疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所说的疾病状态，即阻止所说疾病状态或其临床症状的形成，或(iii)缓解所说的疾病状态，即，使得所说疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。
当涉及化学反应时所用的术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在该混合物中产生一种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。
一般而言，在本申请中所用的命名法是以AUTONOMTM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统为基础的。这里所示的化学结构是用ISIS2.2版来制备的。出现于文中的结构式中的碳、氧或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。为了方便，这里所示的代表性的吲哚和相关化合物的位置的IUPAC编号如下式所示 在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。
这里所提到的所有专利和公开物在这里都被全部引入作为参考。
如上面已经提及的，本发明提供了式I化合物或其可药用盐 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；
任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
应当清楚的是本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂化物和盐。
在式I的某些实施方案中，p是1。
在式I的许多实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
在式I的许多实施方案中，Re是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式I的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式I的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式I的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是各自任选地被取代的吲哚基、吲唑基、2，3-二氢吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。在该类实施方案中，Ar优选地是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式I的许多实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是2且Ra、Rb、Rc和Rd是氢。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb和Rc是氢，并且Rd是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rc和Rd是氢，且Rb是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rc和Rd是氢，且Rb是羟基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是2，Ra、Rc和Rd是氢，R2是氢，且Rb和R3以及与其相结合的原子一起形成一种六元环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是2，Ra、Rc和Rd是氢，R2是氢，且Rb和R3以及与其相结合的原子一起形成一种四元环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb和Rc是氢，R2是氢，且R3和Rd以及与其相结合的原子一起形成一种五元环，优选咪唑啉基环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，并且Re是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在其中p是1且Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢的式I的某些实施方案中，主题化合物可以由下面的式II来表示 其中R2和R3各自独立地是氢或烷基；且Ar和R1如本文所定义；条件是当Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
在式II的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、唑基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式II的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式II的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式II的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基或异丙基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式II的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是各自任选地被取代的吲哚基、吲唑基、2，3-二氢吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。在该类实施方案中，Ar优选地是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚基，选自任选地被取代的吲哚-1-基、任选地被取代的吲哚-2-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在该类实施方案中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲唑基，选自任选地被取代的吲唑-1-基、任选地被取代的吲唑-2-基或任选地被取代的吲唑-3-基。在该类实施方案中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚基，优选地是2，3-二氢吲哚-1-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并咪唑基，优选地是苯并咪唑-1-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并呋喃基，优选地是任选地被取代的苯并呋喃-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并噻吩基，优选地是任选地被取代的苯并噻吩-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并噻唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三或四次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三或四次。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)qN(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基或1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三次。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲唑-1-基或吲唑-2-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲唑-1-基或吲唑-2-基；其各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基或1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三次。
在式II的许多实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的许多实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的某些实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的某些实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚基的式II化合物中，所说的主题化合物可以用式III来表示 其中m为0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)qC(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式IV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在式IV的某些实施方案中，所说的主题化合物更特定地是式IVa或IVb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。该类化合物优选地是式IVa的化合物。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式V的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在式V的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式VI的化合物
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在式VI的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VI的某些实施方案中，所说的主题化合物更特定地是式VIa或VIb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。该类化合物优选地是式VIa的化合物。在式VIa和VIb的实施方案中，R4优选地是氢。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基、叔-丁基或异丙基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，各R6独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是氯、甲氧基、异丙氧基、氰基或环丙基甲氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6位于该吲哚环系的4-或7位上。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是2并且R6位于该吲哚环系的4-和7位上。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是2，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式III、VI、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一是氢并且另一个是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4和R5是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。在一些具体的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4和R5是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式VI的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，m是2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VI的某些实施方案中，m是2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的氰基、卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚基，R1是任选地被取代的苯基且R3是氢的本发明的实施方案中，所说的主题化合物可以用式VII来表示 其中n是0至4；R2是烷基，优选地是甲基；
各R7独立地是烷基、烷氧基，氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，或者两个R7可以形成一个亚烷基二氧基；并且m、R4、R5、R6如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式VIII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式VIIIa或式VIIIb来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。该类化合物优选地是式VIIIa的化合物。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式IX来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在式IX的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式X来表示
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在式X的实施方案中，R4优选地是氢。
在式X的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式Xa或式Xb来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在该类实施方案中，所说的化合物优选地是式Xa的化合物。在式Xa和Xb的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4、R5和R6各自独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是氯、甲氧基、异丙氧基、氰基或环丙基甲氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一是氢并且另一个是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基且R4和R5是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2并且n是0、1或2。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2，n是0或2，并且R6是卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的氯或甲氧基。
在式X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是2，n是0、1或2，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的氰基、卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑基的式II化合物中，所说的主题化合物可以用式XI来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且
R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。在式XII的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XIV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式XI、XII、XIH或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基、叔-丁基或异丙基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，各R6独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6位于该吲唑环系的4-或7位上。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6是位于该吲唑环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是2，并且R6位于该吲唑环系的4-和7位上。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是2并且各R6独立地是位于该吲唑环系的4-和7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R4是氢。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R4是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑基，R1是任选地被取代的苯基且R3是氢的本发明的实施方案中，所说的主题化合物可以用式XV来表示 其中n是0至4；各R7独立地是烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，或者两个R7可以形成亚烷基二氧基；并且m、R2、R4和R6如本文所定义。
在式XV的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVI来表示
其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVIII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。在式XVIII的实施方案中，R4优选地是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R4是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R4是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基。
在式VII、VIII、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基并且R4是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2且n是0、1或2。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2，n是0或2，并且R6是卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2，n是0、1或2，并且各R6独立地是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的氯或甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XIX来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)＝C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XX的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。在式XXI的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXII来表示
其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXV来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且
R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVIII的化合物 其中m、R1、R2、R3和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIX的化合物 其中m、R1、R2、R3和R6定义如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXX来表示
其中m是0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
除非特别说明，否则在其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh中的任何一个是烷基或包含烷基部分的情况中，所述烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选地是C1-C4烷基。
与本发明方法相一致的代表性的化合物如表1所示。
表1
本发明的化合物可以用下面所示和描述的说明性合成反应流程图中所述的各种方法来进行制备。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂可以得自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley& Sons纽约，1991，第1-40卷中所述的操作来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行说明，可以对这些合成反应流程图进行许多变化并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容时，这些变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所说的技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法对这些材料进行定性，所说的常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非作出相反说明，否则这里所述的反应优选地是在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的温度下进行的。
下面的流程图A说明了一种可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的合成方法。
流程图A在流程图A的步骤1中，将吲哚a用2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮和醛b用Tetrahedron 56(2000)5479-5492的方法进行处理，得到二酮化合物c。醛b可包括例如芳基醛如苯甲醛或萘甲醛，杂芳基醛如噻吩甲醛、吡啶甲醛、呋喃甲醛、环烷基醛如环己烷甲醛、支链C4-C7-烷基醛等，它们均可以如本文所定义的那样任选地被取代。许多被取代的芳基、杂芳基和环烷基醛b可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员众所周知的技术来容易地进行制备。
在步骤2中，将二酮化合物c与胺d在存在吡啶或其它催化胺的情况下进行反应，得到吲哚丙酰胺化合物e。胺d可包括例如单烷基胺、二烷基胺或环状胺。这种类型的胺的实例包括氨、甲基胺、乙基胺、异丙基胺、苯胺、苄基胺、苯基乙基胺、环丙基胺、二甲基胺、氮杂环丙烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
将步骤3中的丙酰胺化合物e还原，得到本发明式X的3-氨基丙基吲哚化合物。该还原可以用氢化铝锂、硼烷或硼烷络合物或其它强还原剂来进行。
下面的流程图B说明了可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种合成方法。
流程图B在流程图B的步骤1中，将3-氨基-丙醇化合物f用三氟乙酸酐进行处理，得到三氟乙酰化的丙基化合物g。然后，在步骤2中，将该三氟乙酰化的化合物g在存在吲哚h的情况下进行加热，将所得的残余物用碱如氢氧化钠进行处理，得到3-氨基丙基吲哚化合物i。化合物i是其中R3是氢的本发明的式X的化合物。
然后，可以进行第三步，其中在存在强酸如多磷酸的情况下，用Kost等人(1975)，Moskovskogo Universiteta，Seria 2Khimia，16(4)，467-71所述的方法使化合物i进行热重排，得到化合物j。化合物j是其中R3是氢的本发明式XI的2-氨基丙基吲哚化合物。
下面的流程图C说明了可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明特定化合物的另一种合成方法。
流程图C在流程图C的步骤1中，将吲哚k与丙烯酸酯l进行反应，得到吲哚丙酸酯m。许多芳基、杂芳基、环烷基和支链C4-C7烷基取代的丙烯酸酯l，如各种肉桂酸酯可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的方法容易地进行制备并且可用于这一步中。
在步骤2中，将丙酸酯m还原，得到吲哚丙醇n。该还原可以用氢化铝锂或其它强还原剂来进行。
在步骤3中，将吲哚丙醇n用甲磺酰氯处理，然后用氯化锂进行处理，得到吲哚丙基氯o。或者，在这一步中可以使用亚硫酰氯、酰氯或其它氯源。
在步骤4中，将吲哚丙基氯与胺d进行反应，得到本发明式IX的3-氨基丙基吲哚化合物。如上面流程图A中所述的那样，在这一步中可以使用各种胺。
在流程图D中，说明了合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种途径。
流程图D在流程图D的步骤1中，将Meldrum′s酸化合物p与吲哚a进行反应，得到吲哚酸q。将吲哚酸q在步骤2中用胺d进行处理，从而形成吲哚酰胺r。在步骤3中，将吲哚酰胺r还原，得到本发明的式I化合物，氨基丙基吲哚化合物s。
流程图E显示了制备其中X和Y是相同或不同的离去基团并且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的主题化合物的方法。
流程图E在流程图E的步骤1中，将吲哚k与烷化剂t进行反应，得到N-烷基化的吲哚u。然后，将化合物u用胺d进行处理，得到本发明的式I化合物，氨基丙基吲哚v。
合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种途径如流程图F所示。
流程图F在流程图F的步骤1中，将吲哚化合物a用草酰氯进行处理，从而形成吲哚醛w，在步骤2中，再使其与Meldrum′s酸进行反应，得到吲哚化合物x。然后，在步骤3中，将吲哚x用格氏试剂y进行处理，从而得到吲哚化合物z。在步骤4中，使化合物z在存在吡啶的情况下与胺d进行反应，从而得到吲哚酰胺r，然后，在步骤5中，将其还原，得到氨基丙基吲哚化合物s。化合物s是本发明的式I化合物。
流程图G说明了另一种合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的方法。
流程图G在流程图G的步骤1中，将吲哚k与混合的酯化合物aa进行反应，从而形成吲哚二酯bb。在步骤2中，将化合物bb用甲苯磺酸或类似的酸进行处理，得到吲哚酯化合物cc。在步骤3中，将化合物cc还原，得到羟基丙基吲哚dd。然后，将化合物dd用甲磺酰氯处理，然后用胺d进行处理，得到氨基丙基吲哚v，其是本发明的式I化合物。
可以对流程图A至G中的方法进行许多变化，其对于本领域技术人员而言都是显而易见的。例如，吲哚a和k可以用相应的吲唑或二氢吲哚来代替，或者吲哚k可以用相应的苯并咪唑代替，从而得到本发明的3-氨基丙基吲唑或苯并咪唑。在其中R3是氢的实施方案中，流程图B步骤3的方法可以用流程图A的化合物来进行。步骤1中所用的丙烯酸酯l被表示为甲酯。但是，显而易见的是，可以用乙酯、异丙酯或其它烷基酯来代替甲酯。同样，步骤3中所用的甲磺酰氯也可以用其它烷基磺酰基或芳基磺酰基卤化物来代替。
在下面的实施例部分对制备本发明化合物的具体细节进行了描述。
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递和/或去甲肾上腺素神经传递有关的疾病或情况。该类疾病和情况包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤和脑溢血导致的神经学损伤有关的情况。
本发明的化合物还可用于治疗尿道的病症和疾病状态如压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛性，因此，预期其可用于治疗与由许多原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，其非限制性地包括炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠病如应激性肠综合征有关的疼痛。
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体的药物组合物，并且该药物组合物还可任选地包含其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明的化合物是通过具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药的。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症、以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式被给药，所说的药物制剂包括适用于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者为适于通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常为使用常规日剂量方案的口服给药，可以根据疾病的程度对其日剂量方案进行调整。
可以用一种或多种常规助剂、载体或稀释剂将本发明的化合物制备成药物组合物和单位剂量的形式。所说的药物组合物和单位剂型可以含有或不含有其它活性化合物或成分并且由常规比例的常规成分所组成，所说的单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所说的药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充的口服用胶囊的形式被使用或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂形式或者可以为用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以被制备成各种用于口服给药的剂型。所说的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒的形式。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。就粉末而言，所说的载体通常为粉碎得很细的固体，其是与粉碎得很细的活性成分的混合物。就片剂而言，通常将活性成分与具有所需结合力的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。所说的粉末和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物制剂，从而得到一种其中含或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂是适用于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液)或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎得很细的活性成分分散于水中来进行制备。固体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输入)的形式并且可以被制备为位于安瓿、预填充注射器、小容量输液中的单位剂型或可以被制备为具有添加的防腐剂的多剂量容器中的剂型。所说的组合物可以采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的用于在使用前用适宜的基质例如无菌无热源的水构建的粉末形式。
本发明的化合物可以被配制为以软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂局部给药于表皮的形式。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括包含位于进行了矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂的锭剂；包含位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或悬浮液对患者给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药，特别是对呼吸道和包括鼻内给药的时候。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如明胶或凸泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)结合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所说的药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜数量活性组分的单位剂量。所说的单位剂型可以是进行了包装的制剂，所说的包装包含离散数量的制剂，如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉末。所说的单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的这些被包装形式制剂中的任何一种。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例给出下面的制剂和实施例来使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的说明和本发明的一些典型代表。
实施例1[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 在下面的流程图D中对实施例1的合成方法进行了概括。
流程图D步骤15-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 用Tetrahedron 56(2000)5479-5492中所述的方法，将吲哚(5.0g，42.7mmol)和2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(6.15g，42.7mmol)在乙腈(50ml)中进行混合。向该混合物中加入苯甲醛(9.06g，85.4mmol)和d，l-脯氨酸(0.25g)。将该混合物在室温下搅拌18小时后，该反应混合物的大部分变为固体。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用乙醚进行研磨，过滤。将滤饼用几份乙醚进行洗涤，得到淡粉色固体形式的5-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮纯品，11.83g，(MS(M-H)＝348)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤23-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
将5-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.500g)溶解于位于可密封试管中的无水吡啶(5ml)中。向该溶液中加入甲胺(2.0ml，2M，位于THF中)，将该试管密封并将其浸入到已经预热至120℃的油浴中。将该试管在该温度下加热2小时，其后，使其冷却并用冰水对其进行稀释。将产物萃取到乙酸乙酯中，用稀HCl洗涤，干燥(MgSO4)并将其蒸发至干，得到0.338g 3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(85％，MS(M+H)＝279)，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
步骤3[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(0.400g)溶解于THF(20ml)并将其用氢化铝锂溶液(3ml 1M的THF溶液)在回流下处理4小时，然后，向其中再加入2ml氢化铝锂。在共计6小时后，使反应混合物冷却并小心地向其中加入硫酸钠十水合物(5g)。将该非均相系统搅拌15分钟，过滤，将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，用硅胶色谱法对产物进行分离，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，从而得到[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺纯品(0.235g无定形固体，MS(M+H＝265)。
用适宜的被取代的吲唑作为起始材料，类似地制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝295)；[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝300)；和-甲基-胺，MS(M+H＝296)；在另一种方法中，通过在THF(20ml)中与过量硼烷-二甲基硫醚一起回流过夜来将3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(0.400g)还原，得到[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，将其转化成草酸盐(mp123.7-134.1℃)。
在步骤1中使用各种取代的吲哚和取代的苯甲醛，用上面的方法制得的其它化合物如上面的表1所示。在某些情况中，向步骤1的反应混合物中加入一当量或多当量三乙胺改善了所需产物的收率。
实施例2[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(另一种方法)在下面的流程图E中概括了实施例2中的合成方法。
流程图E步骤1三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯
将3-甲基氨基-1-苯基-丙-1-醇(1.65g，10mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)并分批向其中加入三氟乙酸酐(5g，23.8mmol)。在造成溶剂沸腾的简短放热后，将该混合物蒸发至干并使其与二氯甲烷共沸两次，与甲苯共沸一次以除去任何过量的酸酐。将残余物吸收于二氯甲烷中，将其施加到一根短硅胶柱上并用3∶7的乙酸乙酯∶己烷对其进行洗脱。将由此分离出来的产物泵干，得到三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
步骤2[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将得自步骤1的三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯吸收于最少量的二氯甲烷中并将其转移到一个可密封的试管中。向该溶液中加入吲哚(1.17g，10mmol)并在减压下除去溶剂。加入一根小搅拌棒，将该试管用聚四氟乙烯内衬的帽密封并将其放置到被预热至110℃的反应区中。将该反应搅拌30分钟，然后使之冷却。向该反应中加入甲醇(45ml)，然后向其中加入氢氧化钠溶液(5ml，2N)(在存在碱敏感性取代基的情况中，用碳酸钠或碳酸氢钠代替氢氧化钠，同时延长反应时间)。使该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去大部分甲醇并将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行层分离并将有机层蒸发至干，得到2.06g泡沫形式的产物。将该粗品吸收于二氯甲烷中并用硅胶色谱对其进行纯化。在用二氯甲烷和乙酸乙酯进行初步洗脱后，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)对产物进行洗脱，以油状物形式分离出产物，其最终固化(0.48g)。(M+H)+＝265.3。
在步骤2中使用被适宜取代的吲哚，类似地制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝295)；和[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝300)。
在步骤2中使用各种被取代的吲哚，用上面的方法制得的其它化合物如上面的表1中所示。
实施例3(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺 在下面的流程图F中概括了实施例3的合成方法。
流程图F步骤13-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯 在室温下，向吲哚(2.88g，25mmol)和反式-肉桂酸甲酯(3.98g，25mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液中加入60％NaH的混悬液(0.29g，7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物倾倒到水(300ml)中并用EtOAc(2×200ml)对产物进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(5×200ml)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并在真空下对其进行蒸发。用色谱法对其进行纯化(SiO2，苯-己烷，1∶9)，得到1.51g(收率为22％)白色粉末形式的3-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯MS 280(M+H)+。
步骤23-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇 在0℃下，向3-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯(0.2g，0.71mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入1M LiAlH4在THF(0.71ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。通过小心加入Na2SO4·10H2O将该反应混合物淬熄并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。将该混合物过滤并在真空下除去溶剂。得到澄清油状物形式的3-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇(0.166g，收率为92％)。
步骤31-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚 在0℃下，向3-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇(0.166g，0.66mmol)在CH2Cl2(20ml)和三乙胺(0.087g，0.85mmol)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.083g，0.72mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液(50ml)中并用CH2Cl2(2×50ml)对其进行萃取。将有机层用Na2SO4进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用MeCN(50ml)稀释并用LiCl(0.084g，1.98mmol)进行处理，将该反应混合物加热回流24小时。在真空下除去溶剂并用色谱法对粗品进行纯化(SiO2，己烷/EtOAc，9∶1)，得到0.145g(收率为81％)油状物形式的1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚。
步骤4(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺 将NaI(0.235g，1.56mmol)和1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚(0.141mg，0.52mmol)在甲胺乙醇溶液(33％)(2ml)中的混悬液在100℃下在微波辐射下加热1小时(密封的试管)。将该反应混合物倾倒到水(30ml)中并用CH2Cl2(3×25ml)对其进行萃取。将所合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下对其进行蒸发。用色谱法对其进行纯化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，18∶1∶0.1)，得到0.125g(收率为90％)油状物形式的(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺纯品。将该氨基化合物用HCl的醚制溶液(2M)(0.26ml)进行处理，得到相应的白色粉末形式的盐酸盐mp＝218-219℃；1H NMR(DMSO)δ2.53(s，3H)，2.60-2.89(m，4H)，5.86-5.91(m，1H)，6.585(d，1H，J＝3.22Hz)，6.98-7.12(m，2H)，7.20-7.34(m，5H)，7.52-7.54(m，2H)，7.71(d，1H，J＝3.22Hz)，9.0(brs，1H)；MS(EI)m/z 265(M+H)+。
在步骤1中用各种被取代的吲哚和/或被取代的丙烯酸酯，用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
用上面的方法，但是在步骤1中用吲唑或苯并咪唑代替吲哚，得到相应的本发明的吲唑和苯并咪唑化合物，其代表性的化合物如表1中所示。
实施例4[3-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 用Kost等人，Vestnik Moskovskogo Universiteta，Seriya 2Khimiya(1975)，16(4)，467-71中所述的方法，将[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(0.477g，1.8mmol)放到含有10g多磷酸和一根搅拌棒的试管中。将该试管密封并将其放置到100℃的反应加热区中。在90分钟后，将反应混合物用水(约50ml)稀释并通过缓慢加入2N NaOH而小心地将其碱化。将该被碱化了的溶液用乙酸乙酯进行萃取，将少量有色的聚合物滤出并将其弃去。蒸发掉溶剂，将所得的残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)混合物进行洗脱，得到油状物形式的[3-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(0.265g)，265(M+H)+。
实施例5[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将5-甲氧基苯并呋喃(0.48g)和三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯(0.48g)混合并将其在110℃下在密封的试管中加热90分钟。在冷却后，将该反应混合物吸收于甲醇中并用足以形成强碱性溶液的过量的1N氢氧化钠溶液对其进行处理。在搅拌20分钟后，将该反应混合物减压浓缩以除去大量甲醇。将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行层分离并将有机层蒸发至干。用柱色谱(硅胶，二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1))纯化，然后用制备型tlc进行纯化，得到作为主要组分的[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(M+H＝296)。
用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例6[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图K中概括了实施例6的合成方法。
流程图G步骤12，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 在搅拌的情况下，在氮气气氛下，将吡啶-4-甲醛(2.04g)与Meldrum’s酸(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，2.7g)和脯氨酸(0.20g)一起在乙腈(40ml)中进行混合。产物几乎立即开始沉淀。将该混合物搅拌过夜，过滤，用乙醚进行洗涤，得到3.7g 2，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤23-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸 将2，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.27g)和4-甲氧基吲哚(0.17g，Miwa等人，WO 2001027105)进行混合并将其在密封的试管中在110℃下加热2小时。将冷却了的残余物用硅胶色谱进行纯化，首先用乙酸乙酯，然后用二氯甲烷(60)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.09g 3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸。
步骤33-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺 将3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸(0.09g)溶解于5ml二氯甲烷和1ml二甲基甲酰胺的混合物中。向该混合物中加入甲胺(0.2ml 2.0M的THF溶液)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(Bop试剂)(0.16g)和三乙胺(0.084g)。将该混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。向其中加入乙酸乙酯并将该混合物用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。将有机层干燥，浓缩，将其在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.095g 3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺。
步骤4[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙基]-甲基-胺
用实施例1步骤3中所述的方法(只是用硼烷代替氢化铝锂)将3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺用硼烷进行还原，得到[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝296)。
用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例7[3-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图H中概括了实施例7的合成方法。
流程图H步骤1 将4-甲氧基吲哚(0.735g)溶解于乙酸(25ml)中并在冰浴上对其进行冷却。向该溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.942g)。在完全加入后，使该溶液的温度升至室温并将该溶液搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物吸收于乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液、水并最后用盐水进行洗涤。将有机层蒸发并将所得的产物用硅胶柱进行纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)进行洗脱，得到0.404g 4-甲氧基二氢吲哚。
步骤2 将4-甲氧基二氢吲哚(0.220g)和(3-氯-3-苯基-丙基)-甲基-胺盐酸盐(0.162g，Foster等人，US 4902710)合并到一个密闭的小瓶中并将其在搅拌的情况下加热至120℃加热3小时。将冷去了的材料吸收于乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液和水进行洗涤，然后将其蒸发至干。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.126g[3-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝297)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例8[3-(6-甲氧基-吲唑-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将6-甲氧基吲唑(0.24g，Tiefenthaler等人，Helvetica Chimica Acta(1967)，50(8)，2244-58)和三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯(0.596g)放置到一个密封的小瓶中并将其加热至120℃加热4小时。将该深色的树胶状物质吸收到二氯甲烷中并通过与三氟乙酸酐(2ml)一起搅拌2小时来将其再次进行保护。将该混合物蒸发至干并在硅胶上对其进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)进行洗脱，得到0.146g(3-吲唑-2-基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基甲酸三氟甲基酯(未示出)。将该三氟乙酸酯溶解于甲醇(25ml)中并向其中加入1N氢氧化钠水溶液。在将其在室温下搅拌3小时后，将该混合物蒸发至干并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层干燥并将其蒸发至干。用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.067g[3-(6-甲氧基-吲唑-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝296)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例9将[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺拆分为(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺和(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将3.2g[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(用实施例1的方法制得)溶解于二氯甲烷(300ml)中并向其中加入碳酸二-叔丁酯(3.2g)。将由此形成的溶液在室温下搅拌过夜，然后将其蒸发至干。将该粗品混合物施加到硅胶柱上并用乙酸乙酯-己烷(1∶9)对其进行洗脱。当开始洗脱下产物时，将溶剂变为15∶85的乙酸乙酯和己烷的混合物。在对所有纯级分进行蒸发后，以无色泡沫形式分离出Boc-保护的产物(未示出)，在彻底干燥后，得到4.06g该物质。
然后，通过多次注射到一根50×500mm Chiralpak AD制备柱上来对该Boc-保护的对映异构体的混合物进行分离，用75∶25己烷∶异丙醇的混合物以50ml/min的流速进行洗脱。将得自第一个峰的物质(0.99g)溶解于无水乙腈(50ml)中并向其中加入碘化钠(2.02g)。在搅拌的情况下向其中滴加三甲基氯硅烷(1.46g)。在加入后25分钟，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后向其中加入乙酸乙酯。将该两相系统温和地搅拌10分钟并进行层分离，将有机层蒸发至干，得到0.992g晶状固体，将其首先用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯进行研磨，得到0.805g(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐，LC/MS分析表明其是同质的。通过将其溶解于100ml水和25ml甲醇的混合物中，然后用4ml 2N氢氧化钠溶液进行处理将该盐转化成游离碱。在搅拌10分钟后，将该乳状混悬液用两份乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，将其蒸发至干，得到白色固体形式的(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺游离碱(0.543g)。然后，通过将所说的物质吸收于乙酸乙酯中并向其中滴加3ml 1M盐酸的乙醚溶液来制备所说的盐酸盐。立即在不加热的情况下除去溶剂。将残余的盐酸盐吸收于二氯甲烷中并将其蒸发至干以除去任何过量的HCl。最后，将该残余物吸收于最少量二氯甲烷中，向其中加入乙酸乙酯并在40℃下在减压下除去溶剂。将所得的淡棕色粉末在40℃下干燥过夜，得到0.575g(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐，LC/MS表明其是同质的，M+H＝295。
用得自第二个峰的物质重复进行上面的方法，得到(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，M+H＝295。
用上面的方法分离出来的其它化合物的立体异构体如上面表1中所示。
实施例10[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲胺在下面的流程图I中概括了实施例10的合成方法。
流程图I步骤14-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 将无水DMF(0.75g)在50ml二氯乙烷中的溶液冷却至0℃并将其放置在氮气下。在搅拌的情况下，向其中滴加溶于二氯乙烷(5ml)中的草酰氯(1.03g)。将该溶液搅拌至不再起泡(约15-20分钟)。向该溶液中加入固体形式的4-甲氧基吲哚(1.0g，6.7mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。通过小心加入10％碳酸钠溶液将该反应淬熄。将该两相混合物在室温下搅拌2小时。进行层分离并将水层用二氯甲烷进行萃取，将所合并的有机萃取液干燥并将其蒸发至干。使该粗品残余物通过一根短硅胶柱，用3∶7乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷进行洗脱，得到1.13g(95％)4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛。
步骤25-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮
将4-甲氧基吲哚-3-甲醛(5.0g)和Meldrum’s酸(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，4.11g)一起在甲苯(200ml)中进行混合。向该混合物中加入0.6ml哌啶和0.6ml乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将沉淀滤出并用甲苯进行洗涤，得到4.25g橙色固体形式的5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮粗品，将其不进行进一步纯化地进行使用。
步骤35-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 将5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.392g)溶解于无水THF(15ml)中并将其在搅拌的情况下，在室温下缓慢加入到10ml 1M环己基-溴化镁中。将该反应搅拌20分钟，然后通过小心加入饱和氯化铵溶液、用稀HCl酸化和用乙酸乙酯进行萃取来对其进行后处理。将该粗品在硅胶上进行纯化。用3∶7乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到0.390g 5-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮。
步骤43-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺
用实施例1步骤2的方法，将5-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮用甲胺进行处理，得到3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺，(M+H＝315)。
步骤5[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺 用实施例1步骤3的方法，将3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺用氢化铝锂进行处理，得到[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺，(M+H＝301)。
在步骤3中用适宜的格氏试剂，类似地制备[3-环己基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-戊基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4，4-二甲基-戊基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4-苯基-丁基]-甲基-胺；和[3-(1H-吲哚-3-基)-5-苯基-戊基]-甲基-胺。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例111-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈在下面的流程图J中概括了实施例11的合成方法。
流程图J步骤1 将4-溴吲唑(1.0g，Judkins等人，WO 9641803)和氰化锌(0.6g)加入到N-甲基吡咯烷酮(12.5ml)中并将其放置在氩气气氛下。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.88g)并将该反应加热至85℃加热过夜。使该反应混合物冷却并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其蒸发至干。将产物用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂，得到0.581g 4-氰基吲唑纯品。
步骤21-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈 将氢化钠(0.092g，60％，位于油中)加入到4-氰基吲唑(0.300g)在N-甲基吡咯烷酮中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入固体甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯(0.573g)，然后再向其中加入3ml N-甲基吡咯烷酮。将该反应混合物在室温下再搅拌6小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，将有机层用水，然后用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)。将其蒸发至干得到残余物，用硅胶柱色谱对其进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)进行洗脱，得到泡沫形式的1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈(0.228g)，(M+H＝297)。
步骤31-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈 将1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈(0.228g)溶解于3ml 33％的甲胺在甲醇中的溶液中并向其中加入碘化钠(0.100g)。将该反应混合物用微波辐射在100℃下处理45分钟。从冷却了的反应混合物中除去溶剂并将粗品在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层洗涤，蒸发，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.151g1-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈，(M+H＝291)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。在许多情况中都省略了步骤1并在步骤2中用适宜的被取代的吲哚来代替4-氰基吲唑。
实施例12(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图K中概括了实施例12的合成方法。
流程图K步骤1甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯 在0℃下，向(R)3-氯-1-苯基-丙-1-醇(Aldrich)(0.250g)在40ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.272g)，然后向其中滴加甲磺酰氯(0.185g)。将该反应混合物在这一温度下搅拌2小时，然后通过加入碳酸氢钠溶液将其淬熄。进行相分离并将有机相蒸发至干，得到油状物形式的甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯，将其直接用于下一步。
步骤2(S)-4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚 在室温下，向4-氯吲哚(0.222g)在无水DMF(7.5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.064g)。将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后将得自前一步的甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯粗品溶解于DMF(5ml)中并在0℃下，将其加入到该反应混合物中并搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后将其用硫酸镁干燥，过滤并将其蒸发至干，得到一种油状物。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)来对所需的产物进行洗脱。由此得到0.251g(S)4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚，其纯度足以用于下一步。
步骤3(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 使(S)4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚(0.228g)与甲胺按照实施例11步骤3的方法进行反应，得到0.135g(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝300)。
实施例13[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图L中概括了实施例12的合成方法。
流程图L步骤12-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯
将吡啶-3-甲醛(2.72g)、丙二酸1，1-二甲基乙基甲基酯(4.42g)、哌啶(0.173g)和苯甲酸(0.155g)在苯(100ml)中的混合物在回流下加热12小时，同时将水除去到Dean-Stark分水器中。将冷却了的混合物用碳酸氢盐溶液进行洗涤，在真空下浓缩并将残余物用柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)进行洗脱，以油状物形式得到外消旋的2-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯(3.21g)。
步骤22-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯 在0℃下，向7-甲氧基吲哚在DMF中的溶液中加入氢化钠(0.086g，60％，位于油中)并将所得的混合物搅拌30分钟。向其中加入2-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯(0.470g)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后将其用硫酸镁干燥，过滤并将其蒸发至干，得到2-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯，将其用己烷-乙醚混合物结晶(0.207g)。
步骤33-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯
将2-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯(0.200g)溶解于甲苯(50ml)中并用对-甲苯磺酸(0.102g)对其进行处理。使该混合物的温度升至回流温度并将其搅拌4小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液之间进行分配，将有机层用硫酸镁进行干燥，过滤并将其蒸发至干，得到油状物形式的3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇，将其用柱色谱(乙酸乙酯-己烷3∶7)进行纯化。
步骤43-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇 在0℃下，向3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯(0.290g)在THF(10ml)中的溶液中加入氢化铝锂溶液(1M THF溶液，1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入硫酸钠十水合物(1g)并将其继续搅拌至不再起泡。将该混悬液用硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，以油状物形式得到3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇(0.178g)，(M+H＝283)。
步骤5[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺 在0℃下，向3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.086g)，然后向其中滴加甲磺酰氯(0.071g)。将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后通过将其在水和二氯甲烷之间进行分配来将反应淬熄。将有机层用碳酸氢盐溶液进行洗涤，干燥并将其蒸发至干。将该粗品吸收于甲胺的乙醇溶液(33％，4ml)中，将其在室温下搅拌30分钟，然后在微波反应器中在100℃下搅拌30分钟。在冷却后，除去溶剂，将粗品在二氯甲烷和碳酸氢盐溶液之间进行分配，分离出有机层。将所得的残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的混合物进行洗脱，得到0.088g[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺。
实施例14制剂如下表所示的那样来制备用于通过各种途径进行给药的药物组合物。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物
将上述成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合到一起，从而形成一种用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需体积，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
将这些成分一起在蒸气浴上熔化并对其进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂
将除水外的所有成分合并到一起并在搅拌的情况下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使得这些成分乳化，然后，向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂制备一些包含约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常传递约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行传递。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例15用闪烁亲近测定法(SPA)对人血清素转运器(hSERT)拮抗剂进行筛选用本实施例的筛选试验通过用[3H]-西酞普兰进行竞争来测定配体对hSERT转运器的亲合力。
闪烁亲近测定法(SPA)的工作原理是通过将放射性配体放到小珠的闪烁剂附近来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适宜的放射性配体与该转运器的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。因为远离闪烁剂(缺乏能量转移)，所以未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养烧瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所说的膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜由单立方体(single cube)(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定介质冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，除去上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w:v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
对于闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全log/半log稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入[3H]-西酞普兰放射配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)。将130μl膜小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围低，效率模式正常，区域A1.50-35.00，区域B1.50-256.00，计数时间(分钟)0.40，背景减除无，半衰期矫正无，熄灭指示器tSIS，Platemap空白减除无，串扰减少关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)y=max-min1+(IC50/x)n+min]]>其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人血清素转运器具有亲合力。例如，在上面的试验中，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50为大约8.9。
实施例16用闪烁亲近测定法(SPA)对作用于人去甲肾上腺素转运器(hNET)的化合物进行的筛选用本试验通过用[3H]-尼索西汀进行竞争来测定配体对hNET转运器的亲合力。如在上面实施例的hSERT试验中那样，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适宜的放射性配体与该转运器的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(克隆HEK-hNET#3)(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养烧瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所说的膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜由单立方体(single cube)(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定介质冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，除去上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w:v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
用[3H]尼索西汀放射配体(Amersham Cat.#TRK942或Perkin ElmerCat.#NET1084，比活度70-87Ci/mmol，储备浓度1.22e-5M，终浓度8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH7.4)缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全log/半log稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入放射配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mgPVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)。将130μl膜小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在PackardTopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围低，效率模式正常，区域A1.50-35.00，区域B1.50-256.00，计数时间(分钟)0.40，背景减除无，半衰期矫正无，熄灭指示器tSIS，Platemap空白减除无，串扰减少关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)y=max-min1+(IC50/x)n+min]]>
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人去甲肾上腺素转运器具有亲合力。例如，在上面的试验中，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50为大约7.3。
虽然已经参考其具体的实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员应当清楚的是，可以对其进行各种变化，并且可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其进行许多等同替换。此外，根据本发明的精神和范围，还可以进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质的组合、处理、处理步骤等。所有这些改变都落在所附权利要求的范围内。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中p是1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Re是氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3之一是氢并且另一个是烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物是式II的化合物或其可药用盐 其中R2和R3各自独立地是氢或烷基；且Ar和R1如权利要求1所述；条件是当Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是各自任选地被取代的苯基或吡啶基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Ar是吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被取代。
13.如权利要求7所述的化合物，其中所说的化合物是式III的化合物 其中m是0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；且R1、R2和R3如权利要求6中所述。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
15.如权利要求14所述的化合物。其中R2和R3之一是氢并且另一个是烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中m是0、1或2且R6是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中m是1，且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R4和R5是氢。
19.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式IV化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
20.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式V化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
21.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VI化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
22.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VIa或VIb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
23.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VII化合物 其中n是0至4；各R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或氰基，或者两个R7可以形成亚烷基二氧基；且m、R2、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式VIII化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
25.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式IX化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
26.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式X化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述的化合物是式Xa或Xb的化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求25中所述。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和可药用的载体。
29.如权利要求1至27中任意一项所述的式I化合物用于制备治疗由血清素或去甲肾上腺素神经传递所介导的疾病的药物的应用，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
30.如权利要求29所述的应用，其中所述的疾病是抑郁或焦虑。
31.如上文所述的本发明。
全文摘要
其中p、Ar、R
文档编号A61K31/4045GK1993321SQ200580026076
公开日2007年7月4日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年6月1日
发明者R·格林豪斯, S·贾梅-菲圭罗阿, L·拉普托瓦, D·C·勒特尔, K·A·施泰因, R·J·韦克特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的式I化合物或其可药用盐和方法 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；
环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；
条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢并且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
本发明还提供了药物组合物、其使用方法以及制备上述化合物的方法。
更具体地讲，本发明提供了用作血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂的化合物以及制备和使用该类化合物的相关方法。
早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(Suppl 1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6。具体地讲，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制剂如瑞波西汀、阿托西汀、去郁敏和nortryptyline来有效地治疗抑郁、注意力缺陷和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。目前正在研制用于治疗抑郁和焦虑症的血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、强迫行为、注意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤和脑溢血所导致的神经学损伤有关的情况。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的病症和疾病状态，并且还可以用于治疗疼痛和炎症。
因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和/或血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂的化合物、其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生殖器病症和其它病症。本发明满足了这些需要。
在某些实施方案中，用于制备本发明化合物的方法包括将吲哚a 与醛bR1-CHOb；在存在2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮的情况下进行反应以形成化合物c 将化合物c与胺d进行反应HNR2R3d；从而形成式e的化合物 将化合物e还原成式VI的化合物
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其它实施方案中，本发明的方法包括将其中R5是氢的式VI的化合物在存在多磷酸的情况下进行加热，从而形成式V的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在另某些实施方案中，本发明的方法包括将吲哚k 与丙烯酸酯l进行反应， 从而得到吲哚丙酸酯m 将吲哚丙酸酯m还原，从而得到吲哚丙醇n
用甲磺酰氯对吲哚丙醇n进行处理，然后用氯化锂对其进行处理，从而得到吲哚丙基氯o 将吲哚丙基氯o与胺d在存在碘化钠的情况下进行反应，HNR2R3d从而得到式IV的化合物； 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在另一个实施方案中，所说的方法可包括将氨基丙基化合物f与三氟乙酸酐进行反应， 从而得到三氟乙酸酯化合物g 将三氟乙酸酯化合物g与吲哚化合物h进行反应
将所得的化合物用碱进行处理，从而得到式VI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的下面的术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非清楚地进行了说明，否则用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物。
“激动剂”指的是增强另一种化合物或受体部位的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成的具有1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃部分。“低级烷基”指的是1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。“支链烷基”指的是异丙基、异丁基、叔-丁基，“亚烷基”指的是1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基部分的实例非限制性地包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的烷氧基。烷氧基烷基的实例例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是氧代且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是-SO2-且R″是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式Ra-SO2-Rb-的部分，其中Ra是烷基且Rb是本文所定义的亚烷基。烷基磺酰基烷基的实例包括例如3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“拮抗剂”指的是减弱或阻止另一种化合物或受体部位的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、二-或三环芳环组成的单价环状芳族烃部分。该芳基可以如本文所定义的那样任选地被取代。芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧化二苯基(oxydiphenyD、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、benzodioxylyl、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。
“芳氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳基部分。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的芳烷基部分。
“氰基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是本文所定义的亚烷基且R″是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单-或二环组成的单价饱和碳环部分。除非特别说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基所取代，其中各取代基独立地选自羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基烷基”指的是式-R′-R″的部分，其中R′是亚烷基且R″是本文所定义的环烷基。
“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C4-C7-烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基所代替，应当清楚的是该杂烷基的连接点是通过碳原子来进行连接的，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子、剩余的环原子是C的芳环，应当清楚地是，该杂芳基的连接点应当位于芳族环上。该杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替的本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如，-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR的部分，其中R是本文所定义的卤代烷基部分。卤代烷氧基部分的实例非限制性地包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个，优选一、二或三个羟基取代的本文所定义的烷基部分，条件是相同的碳原子不能携带一个以上的羟基。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是亚烷基且Rb是本文所定义的杂芳基。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和部分。所说的杂环基可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基部分的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并呋喃基如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基，优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所说的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r选自0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、链烷烃-或亚芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所说的相互作用非限制性地包括本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不一定发生，并且该描述包括所说事件或情形发生的情况和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其相关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人药用而言是可接受的。
化合物的“可药用盐”指的是如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物。所述的盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐或当在所说的母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基三丁醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在提及可药用盐时还包括本文所定义的相同酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型)。
在这里可以互换使用的术语“前药”和“前体药物”指的是当该类前体药物被给药于哺乳动物个体时能在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物是通过以可以在体内被裂解从而释放所说的母体化合物的方式对式I化合物中所存在的一个或多个官能团进行修饰来进行制备的。前体药物包括其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基被结合到可以在体内被裂解从而分别产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团上的式I化合物。前体药物的实例非限制性地包括式I化合物中羟基官能团的酯类(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯类(例如，N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-Mannich碱、Schiff碱和烯胺酮类；式I化合物中酮和醛官能团的肟类、缩醛类和烯醇酯类等，见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design ofProdrugs)”p1-92，Elsevier，纽约-牛津大学(1985)等。
“保护基团”或“保护基”指的是在合成化学的常规含义中，可以选择性阻断多官能团化合物的反应部位之一从而使得可以在另一个未被保护的反应部位上选择性进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用并且指的是那些在合成过程中用于保护氮原子不发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”指的是包含化学计量量或非化学计量量溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比溶剂分子从而形成溶剂化物的倾向。如果所说的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所说的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所说物质的组合形成的，其中所说的水保留其H2O的分子状态，该类组合能形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，非限制性地包括人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。
与血清素和去甲肾上腺素神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，和治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤、脑溢血所导致的神经学损伤有关的情况，以及尿道的病症和疾病状态。
这里所用的“抑郁”非限制性地包括重症抑郁、长期抑郁、精神抑郁症、特征为悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责、不与人接触和躯体症状如进食和睡眠障碍的的抑郁心境的精神状态。
这里所用的“焦虑”非限制性地包括与对虚构的、想象的或夸大的危险或危害预期的精神生理学响应有关的令人不愉快或不受欢迎的情感状态以及身体并发情况如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、感到危险就要来临、无力、忧惧和紧张。
可以与“尿道的症状”互换使用的“尿道的病症”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化。尿道病症的实例非限制性地包括压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应等。
可以与“尿道的症状”互换使用的“与尿道有关的疾病状态”或“尿道疾病状态”或“尿路病”指的是尿道中的病理学变化、或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配造成的病态的尿储存或排空。尿道的症状非限制性地包括膀胱活动过度(也被称为逼肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼肌活动过度”非限制性地包括表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼肌不稳定性等的症状学变化。
“出口梗阻”非限制性地包括良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿开始困难、尿急、耻骨弓上疼痛等。
“出口机能不全”非限制性地包括尿道高移动性、内因性尿道括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”非限制性地包括骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、慢性阴部疼痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由特定的神经末梢刺激所产生的或多或少的定位的不适、痛苦或剧痛感。有许多类型的疼痛，非限制性地包括闪痛、幻肢痛、闪电样痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、复杂的区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低被治疗个体所感受到的疼痛的严重程度。
“神经性疼痛”指的是由外周神经系统中的机能障碍和/或病理性变化以及非炎性损害所造成的疼痛。神经性疼痛的实例非限制性地包括热或机械痛觉过敏、热或机械异常性疼痛、糖尿病性疼痛、压迫性疼痛等。
“治疗有效量”指的是当被给药于个体来治疗疾病状态时足以对所说的疾病状态发挥该类治疗作用的化合物的数量。所说的“治疗有效量”将随着所用的化合物、被治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医从业者的判断以及其它因素来进行变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义及最优选的定义，如果有的话。
疾病状态的“治疗”包括(i)预防所说的疾病状态，即，使得可能出现所说疾病状态或者倾向于出现所说疾病状态但当时仍然还没有经历或表现出所说疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制所说的疾病状态，即阻止所说疾病状态或其临床症状的形成，或(iii)缓解所说的疾病状态，即，使得所说疾病状态或其临床症状临时或永久性消退。
当涉及化学反应时所用的术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制得所示和/或所需的产物。应当意识到产生所示和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在该混合物中产生一种或多种最终可形成所示和/或所需产物的中间体。
一般而言，在本申请中所用的命名法是以AUTONOMTM，第4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机系统为基础的。这里所示的化学结构是用ISIS2.2版来制备的。出现于文中的结构式中的碳、氧或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。为了方便，这里所示的代表性的吲哚和相关化合物的位置的IUPAC编号如下式所示 在化学结构中存在手性碳时，该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体。
这里所提到的所有专利和公开物在这里都被全部引入作为参考。
如上面已经提及的，本发明提供了式I化合物或其可药用盐 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；
任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
应当清楚的是本发明的范围不仅包括可能存在的各种异构体，而且还包括可能形成的各种异构体的混合物。此外，本发明的范围还包括式I化合物的溶剂化物和盐。
在式I的某些实施方案中，p是1。
在式I的许多实施方案中，Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
在式I的许多实施方案中，Re是氢。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式I的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式I的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式I的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式I的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基或异丙基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基、萘-2-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式I的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式I的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，Ar是各自任选地被取代的吲哚基、吲唑基、2，3-二氢吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。在该类实施方案中，Ar优选地是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式I的许多实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是2且Ra、Rb、Rc和Rd是氢。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb和Rc是氢，并且Rd是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rc和Rd是氢，且Rb是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rc和Rd是氢，且Rb是羟基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是2，Ra、Rc和Rd是氢，R2是氢，且Rb和R3以及与其相结合的原子一起形成一种六元环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是2，Ra、Rc和Rd是氢，R2是氢，且Rb和R3以及与其相结合的原子一起形成一种四元环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb和Rc是氢，R2是氢，且R3和Rd以及与其相结合的原子一起形成一种五元环，优选咪唑啉基环。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基且R1可以是任选地被取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，并且Re是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是任选地被取代的吲哚基，R1可以是任选地被取代的苯基，并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基。
在式I的某些实施方案中，p是1；Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢；Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在其中p是1且Ra、Rb、Rc、Rd和Re是氢的式I的某些实施方案中，主题化合物可以由下面的式II来表示 其中R2和R3各自独立地是氢或烷基；且Ar和R1如本文所定义；条件是当Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
在式II的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、唑基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式II的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式II的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式II的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基或异丙基。
在式II的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式II的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式II的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式II的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是各自任选地被取代的吲哚基、吲唑基、2，3-二氢吲哚基、苯并咪唑基或苯并呋喃基。在该类实施方案中，Ar优选地是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚基或任选地被取代的吲唑基。在Ar是任选地被取代的吲哚基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在Ar是任选地被取代的吲唑基的情况中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲哚基，选自任选地被取代的吲哚-1-基、任选地被取代的吲哚-2-基或任选地被取代的吲哚-3-基。在该类实施方案中，Ar更优选地是任选地被取代的吲哚-1-基或任选地被取代的吲哚-3-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的吲唑基，选自任选地被取代的吲唑-1-基、任选地被取代的吲唑-2-基或任选地被取代的吲唑-3-基。在该类实施方案中，Ar更优选地是任选地被取代的吲唑-1-基或任选地被取代的吲唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚基，优选地是2，3-二氢吲哚-1-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并咪唑基，优选地是苯并咪唑-1-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并呋喃基，优选地是任选地被取代的苯并呋喃-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并噻吩基，优选地是任选地被取代的苯并噻吩-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是任选地被取代的苯并噻唑-2-基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三或四次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三或四次。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)qN(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基或1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三次。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲唑-1-基或吲唑-2-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次，其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
在式II的某些实施方案中，Ar是吲唑-1-基或吲唑-2-基；其各自任选地被氟、氯、溴、甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基或1-甲基-吡唑-4-基取代一、二或三次。
在式II的许多实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的许多实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲哚基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲哚-3-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的某些实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式II的某些实施方案中Ar是任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次的吲唑基；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；R1是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基；并且R2和R3之一是氢同时另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-1-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。或者，在该类实施方案中，Ar可以是吲唑-2-基，其可以在4-或7-位上被卤素或烷氧基取代一次。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚基的式II化合物中，所说的主题化合物可以用式III来表示 其中m为0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)qC(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式IV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在式IV的某些实施方案中，所说的主题化合物更特定地是式IVa或IVb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。该类化合物优选地是式IVa的化合物。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式V的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在式V的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式VI的化合物
其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。在式VI的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VI的某些实施方案中，所说的主题化合物更特定地是式VIa或VIb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。该类化合物优选地是式VIa的化合物。在式VIa和VIb的实施方案中，R4优选地是氢。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式III、IV、IVa、IVb、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基、叔-丁基或异丙基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb的任何一种的某些实施方案中，各R6独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是氯、甲氧基、异丙氧基、氰基或环丙基甲氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6位于该吲哚环系的4-或7位上。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是2并且R6位于该吲哚环系的4-和7位上。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是2，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式III、VI、V、VI、VIa或VIb的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一是氢并且另一个是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4和R5是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。在一些具体的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4和R5是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式III、IV、V、VI、VIa或VIb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是吡啶-3-基。
在式VI的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，m是2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VI的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VI的某些实施方案中，m是2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的氰基、卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式VIa的某些实施方案中，m是1，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4和R5是氢，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在其中Ar是任选地被取代的吲哚基，R1是任选地被取代的苯基且R3是氢的本发明的实施方案中，所说的主题化合物可以用式VII来表示 其中n是0至4；R2是烷基，优选地是甲基；
各R7独立地是烷基、烷氧基，氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，或者两个R7可以形成一个亚烷基二氧基；并且m、R4、R5、R6如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式VIII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式VIIIa或式VIIIb来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。该类化合物优选地是式VIIIa的化合物。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式IX来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在式IX的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VIII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式X来表示
其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在式X的实施方案中，R4优选地是氢。
在式X的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式Xa或式Xb来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R5、R6和R7如本文所定义。在该类实施方案中，所说的化合物优选地是式Xa的化合物。在式Xa和Xb的实施方案中，R4优选地是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4、R5和R6各自独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是氯、甲氧基、异丙氧基、氰基或环丙基甲氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R4和R5之一是氢并且另一个是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基且R4和R5是氢。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2并且n是0、1或2。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2，n是0或2，并且R6是卤素或烷氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4和R5是氢，m是0、1或2，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式VII、VIII、VIIIa、VIIIb、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的氯或甲氧基。
在式X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲哚环系的4-位上的卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是2，n是0、1或2，并且各R6独立地是位于该吲哚环系的4-和7-位上的氰基、卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑基的式II化合物中，所说的主题化合物可以用式XI来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且
R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。在式XII的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地可以是式XIV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的芳基，优选地是任选地被取代的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的杂芳基。在该类实施方案中，R1可以是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或喹啉基。当R1是任选地被取代的杂芳基时，R1优选地是各自任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。R1更优选地是吡啶基或嘧啶基。R1还更优选地是任选地被取代的吡啶基，如任选地被取代的吡啶-2-基、任选地被取代的吡啶-3-基或任选地被取代的吡啶-4-基，并且更特定地是任选地被取代的吡啶-2-基或任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的苯基在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是芳基烷基，优选地是任选地被取代的苄基或任选地被取代的苯基乙基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是杂芳基烷基，优选地是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是环烷基，优选地是环己基。
在式XI、XII、XIH或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R1是支链烷基如异丁基、叔-丁基或异丙基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是任选地被取代的吡啶基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是环烷基甲基，优选地是环己基甲基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基、2-氯-苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是苯基、3，4-亚甲二氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、4-氟-苯基、3-氟-苯基、2-氟-苯基、4-氯-苯基、3-氯-苯基或2-氯-苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-5-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的某些实施方案中，R1是吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、喹啉-2-基、2-氯-吡啶-3-基、6-氟-2-甲基-吡啶-3-基、2-氯-5-氟-吡啶-3-基、5-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基或4-甲氧基-吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，各R6独立地是氟、氯、溴、甲氧基、二氟甲氧基、氰基、乙氧基、异丙氧基、二甲基氨基-氧代-乙酰胺、羧酸甲酯、羧酸酰胺、羧酸甲基酰胺、羧酸二甲基酰胺、乙酰胺、甲磺酰氨基、甲磺酰基、苄氧基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙氧基、噻吩-2-基、环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、吗啉-4-基甲酮、吡啶-3-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6位于该吲唑环系的4-或7位上。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是1，并且R6是位于该吲唑环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是2，并且R6位于该吲唑环系的4-和7位上。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是2并且各R6独立地是位于该吲唑环系的4-和7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R4是氢。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，R4是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的苯基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的苯基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二、三或四次的苯基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，并且R4是氢。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在式XI、XII、XIII或XIV中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2，R1是任选地被取代的吡啶基，R2和R3之一是氢并且另一个是烷基，优选地是甲基，R4是氢，并且各R6独立地是卤素、氰基或烷氧基。在该类实施方案中，任选地被取代的吡啶基可以是任选地被烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基取代一、二或三次的吡啶基。在一些特定的实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。在该类实施方案中，优选的卤素是氯，并且在该类实施方案中，优选的烷氧基是甲氧基。在该类实施方案中，R1优选地是任选地被取代的吡啶-3-基。
在其中Ar是任选地被取代的吲唑基，R1是任选地被取代的苯基且R3是氢的本发明的实施方案中，所说的主题化合物可以用式XV来表示 其中n是0至4；各R7独立地是烷基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基或羟基烷基，或者两个R7可以形成亚烷基二氧基；并且m、R2、R4和R6如本文所定义。
在式XV的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVI来表示
其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。
在式VII的某些实施方案中，本发明的化合物更特定地可以用式XVIII来表示 其中m、n、R1、R2、R4、R6和R7如本文所定义。在式XVIII的实施方案中，R4优选地是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，m是0、1或2并且各R6独立地是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，m是1并且R6是位于该吲唑环系的4-或7位上的卤素、氰基或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R4是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R4是烷基、氰基、卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基。
在式VII、VIII、IX、X、Xa或Xb中任何一种的某些实施方案中，R2是甲基并且R4是氢。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2且n是0、1或2。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2，n是0或2，并且R6是卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是0、1或2，n是0、1或2，并且各R6独立地是位于该吲唑环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
在式XV、XVI、XVII或XVIII中的任何一种的某些实施方案中，R2是甲基，R4是氢，m是1，n是0、1或2，并且R6是位于该吲唑环系的4-或7-位上的氯或甲氧基。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XIX来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)＝C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XX的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并咪唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。在式XXI的实施方案中，R4优选地是氢。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXII来表示
其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并呋喃基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIV的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXV来表示 其中m是0至4；R4是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且
R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻吩基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXVIII的化合物 其中m、R1、R2、R3和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的苯并噻唑-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXIX的化合物 其中m、R1、R2、R3和R6定义如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚基的式II的化合物中，所说的主题化合物可以用式XXX来表示
其中m是0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、杂烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；并且R1、R2和R3如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-1-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXI的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-2-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
在其中Ar是任选地被取代的2，3-二氢吲哚-3-基的式II的实施方案中，本发明的化合物更特定地是式XXXIII的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
除非特别说明，否则在其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg或Rh中的任何一个是烷基或包含烷基部分的情况中，所述烷基优选地是低级烷基，即C1-C6烷基，并且更优选地是C1-C4烷基。
与本发明方法相一致的代表性的化合物如表1所示。
表1
本发明的化合物可以用下面所示和描述的说明性合成反应流程图中所述的各种方法来进行制备。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂可以得自商业供应商，如Aldrich Chemical Co.，或者可以用本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley& Sons纽约，1991，第1-40卷中所述的操作来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是为了对可以合成本发明化合物的一些方法进行说明，可以对这些合成反应流程图进行许多变化并且本领域技术人员在参考本申请所包含的公开内容时，这些变化对于本领域技术人员而言是显而易见的。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所说的技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规方法对这些材料进行定性，所说的常规方法包括物理常数和光谱数据。
除非作出相反说明，否则这里所述的反应优选地是在惰性气氛下在大气压下在约-78℃至约150℃，更优选约0℃至约125℃，并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的温度下进行的。
下面的流程图A说明了一种可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的合成方法。
流程图A在流程图A的步骤1中，将吲哚a用2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮和醛b用Tetrahedron 56(2000)5479-5492的方法进行处理，得到二酮化合物c。醛b可包括例如芳基醛如苯甲醛或萘甲醛，杂芳基醛如噻吩甲醛、吡啶甲醛、呋喃甲醛、环烷基醛如环己烷甲醛、支链C4-C7-烷基醛等，它们均可以如本文所定义的那样任选地被取代。许多被取代的芳基、杂芳基和环烷基醛b可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员众所周知的技术来容易地进行制备。
在步骤2中，将二酮化合物c与胺d在存在吡啶或其它催化胺的情况下进行反应，得到吲哚丙酰胺化合物e。胺d可包括例如单烷基胺、二烷基胺或环状胺。这种类型的胺的实例包括氨、甲基胺、乙基胺、异丙基胺、苯胺、苄基胺、苯基乙基胺、环丙基胺、二甲基胺、氮杂环丙烷、吡咯烷、哌啶和哌嗪。
将步骤3中的丙酰胺化合物e还原，得到本发明式X的3-氨基丙基吲哚化合物。该还原可以用氢化铝锂、硼烷或硼烷络合物或其它强还原剂来进行。
下面的流程图B说明了可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种合成方法。
流程图B在流程图B的步骤1中，将3-氨基-丙醇化合物f用三氟乙酸酐进行处理，得到三氟乙酰化的丙基化合物g。然后，在步骤2中，将该三氟乙酰化的化合物g在存在吲哚h的情况下进行加热，将所得的残余物用碱如氢氧化钠进行处理，得到3-氨基丙基吲哚化合物i。化合物i是其中R3是氢的本发明的式X的化合物。
然后，可以进行第三步，其中在存在强酸如多磷酸的情况下，用Kost等人(1975)，Moskovskogo Universiteta，Seria 2Khimia，16(4)，467-71所述的方法使化合物i进行热重排，得到化合物j。化合物j是其中R3是氢的本发明式XI的2-氨基丙基吲哚化合物。
下面的流程图C说明了可用于制备其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明特定化合物的另一种合成方法。
流程图C在流程图C的步骤1中，将吲哚k与丙烯酸酯l进行反应，得到吲哚丙酸酯m。许多芳基、杂芳基、环烷基和支链C4-C7烷基取代的丙烯酸酯l，如各种肉桂酸酯可以通过商业途径获得或者可以用本领域技术人员已知的方法容易地进行制备并且可用于这一步中。
在步骤2中，将丙酸酯m还原，得到吲哚丙醇n。该还原可以用氢化铝锂或其它强还原剂来进行。
在步骤3中，将吲哚丙醇n用甲磺酰氯处理，然后用氯化锂进行处理，得到吲哚丙基氯o。或者，在这一步中可以使用亚硫酰氯、酰氯或其它氯源。
在步骤4中，将吲哚丙基氯与胺d进行反应，得到本发明式IX的3-氨基丙基吲哚化合物。如上面流程图A中所述的那样，在这一步中可以使用各种胺。
在流程图D中，说明了合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种途径。
流程图D在流程图D的步骤1中，将Meldrum′s酸化合物p与吲哚a进行反应，得到吲哚酸q。将吲哚酸q在步骤2中用胺d进行处理，从而形成吲哚酰胺r。在步骤3中，将吲哚酰胺r还原，得到本发明的式I化合物，氨基丙基吲哚化合物s。
流程图E显示了制备其中X和Y是相同或不同的离去基团并且m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的主题化合物的方法。
流程图E在流程图E的步骤1中，将吲哚k与烷化剂t进行反应，得到N-烷基化的吲哚u。然后，将化合物u用胺d进行处理，得到本发明的式I化合物，氨基丙基吲哚v。
合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的另一种途径如流程图F所示。
流程图F在流程图F的步骤1中，将吲哚化合物a用草酰氯进行处理，从而形成吲哚醛w，在步骤2中，再使其与Meldrum′s酸进行反应，得到吲哚化合物x。然后，在步骤3中，将吲哚x用格氏试剂y进行处理，从而得到吲哚化合物z。在步骤4中，使化合物z在存在吡啶的情况下与胺d进行反应，从而得到吲哚酰胺r，然后，在步骤5中，将其还原，得到氨基丙基吲哚化合物s。化合物s是本发明的式I化合物。
流程图G说明了另一种合成其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义的本发明化合物的方法。
流程图G在流程图G的步骤1中，将吲哚k与混合的酯化合物aa进行反应，从而形成吲哚二酯bb。在步骤2中，将化合物bb用甲苯磺酸或类似的酸进行处理，得到吲哚酯化合物cc。在步骤3中，将化合物cc还原，得到羟基丙基吲哚dd。然后，将化合物dd用甲磺酰氯处理，然后用胺d进行处理，得到氨基丙基吲哚v，其是本发明的式I化合物。
可以对流程图A至G中的方法进行许多变化，其对于本领域技术人员而言都是显而易见的。例如，吲哚a和k可以用相应的吲唑或二氢吲哚来代替，或者吲哚k可以用相应的苯并咪唑代替，从而得到本发明的3-氨基丙基吲唑或苯并咪唑。在其中R3是氢的实施方案中，流程图B步骤3的方法可以用流程图A的化合物来进行。步骤1中所用的丙烯酸酯l被表示为甲酯。但是，显而易见的是，可以用乙酯、异丙酯或其它烷基酯来代替甲酯。同样，步骤3中所用的甲磺酰氯也可以用其它烷基磺酰基或芳基磺酰基卤化物来代替。
在下面的实施例部分对制备本发明化合物的具体细节进行了描述。
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递和/或去甲肾上腺素神经传递有关的疾病或情况。该类疾病和情况包括抑郁和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿耳茨海默氏病、注意力缺陷病症如ADHD、强迫行为、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍如肥胖、厌食症、食欲过盛和“狂饮-进食”、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺血、颅脑损伤和脑溢血导致的神经学损伤有关的情况。
本发明的化合物还可用于治疗尿道的病症和疾病状态如压力性尿失禁、紧迫性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、自发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛性，因此，预期其可用于治疗与由许多原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，其非限制性地包括炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、局部缺血损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠病如应激性肠综合征有关的疼痛。
本发明包括包含至少一种本发明化合物或其单独的异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体的药物组合物，并且该药物组合物还可任选地包含其它治疗和/或预防成分。
一般而言，本发明的化合物是通过具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药的。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选地为每天1-30mg，其取决于许多因素如被治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应症、以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式被给药，所说的药物制剂包括适用于口服(包括颊和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者为适于通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常为使用常规日剂量方案的口服给药，可以根据疾病的程度对其日剂量方案进行调整。
可以用一种或多种常规助剂、载体或稀释剂将本发明的化合物制备成药物组合物和单位剂量的形式。所说的药物组合物和单位剂型可以含有或不含有其它活性化合物或成分并且由常规比例的常规成分所组成，所说的单位剂型可包含与所用的所需日剂量范围相称的任何适宜有效量的活性成分。所说的药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充的口服用胶囊的形式被使用或者可以为用于直肠或阴道给药的栓剂形式或者可以为用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以被制备成各种用于口服给药的剂型。所说的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒的形式。固体载体可以是一种或多种也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料的物质。就粉末而言，所说的载体通常为粉碎得很细的固体，其是与粉碎得很细的活性成分的混合物。就片剂而言，通常将活性成分与具有所需结合力的载体以适宜的比例进行混合并将其压制成所需的形状和大小。所说的粉末和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可豆脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体配制的活性化合物制剂，从而得到一种其中含或不含载体的活性成分被与之相关的载体围绕着的胶囊。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂是适用于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂(包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬液)或用于在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过用粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将粉碎得很细的活性成分分散于水中来进行制备。固体形式的制剂包括溶液、混悬液和乳剂，并且除活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以被制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射，例如推注或连续输入)的形式并且可以被制备为位于安瓿、预填充注射器、小容量输液中的单位剂型或可以被制备为具有添加的防腐剂的多剂量容器中的剂型。所说的组合物可以采取诸如位于油性或水性基质中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如可以为位于聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或水性载体、稀释剂、溶剂或基质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)和可注射的有机酯类(例如，油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过对无菌固体进行无菌分离获得的或者通过对溶液进行冷冻干燥获得的用于在使用前用适宜的基质例如无菌无热源的水构建的粉末形式。
本发明的化合物可以被配制为以软膏、乳膏或洗剂或经皮贴剂局部给药于表皮的形式。软膏和乳膏例如可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质来进行配制。洗剂可以用水性或油性基质来进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口腔中局部给药的制剂包括包含位于进行了矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶)中的活性剂的锭剂；包含位于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；和包含位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成以栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物也可以制备成用于阴道给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可制备成经鼻给药的形式。通过常规方法如采用滴管、吸管或喷雾器将溶液或悬浮液直接用于鼻腔。制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以采用适宜的预定体积的溶液或悬浮液对患者给药。当采用喷雾器时，可例如通过计量雾化喷雾泵来给药。
本发明的化合物可制备成气雾剂给药，特别是对呼吸道和包括鼻内给药的时候。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米或更小。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)获得。活性成分可以以含有适宜抛射剂的加压包装提供，所述的抛射剂例如为氯氟烃类(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以便利地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如明胶或凸泡包装的胶囊或药筒，粉末可从其中通过吸入给药。
如果需要，制剂可采用适于将活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣制备。例如，本发明的化合物可以制备成经皮或皮下药物传递装置。当有必要使化合物缓释和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些传递系统是有利的。透皮传递系统中的化合物通常附着在皮肤粘着性固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂如氮酮(1-十二基氮杂环庚-2-酮)结合。缓释传递系统可以通过手术或注射皮下植入皮下层中。皮下植入剂将化合物包封在脂溶性膜如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所说的药物制剂优选地为单位剂型。在该类形式中，这些制剂被细分为包含适宜数量活性组分的单位剂量。所说的单位剂型可以是进行了包装的制剂，所说的包装包含离散数量的制剂，如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉末。所说的单位剂型还可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的这些被包装形式制剂中的任何一种。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚中对其它适宜的药用载体以及其制剂进行了描述。在下面对包含本发明化合物的代表性药物制剂进行了描述。
实施例给出下面的制剂和实施例来使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的说明和本发明的一些典型代表。
实施例1[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 在下面的流程图D中对实施例1的合成方法进行了概括。
流程图D步骤15-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 用Tetrahedron 56(2000)5479-5492中所述的方法，将吲哚(5.0g，42.7mmol)和2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(6.15g，42.7mmol)在乙腈(50ml)中进行混合。向该混合物中加入苯甲醛(9.06g，85.4mmol)和d，l-脯氨酸(0.25g)。将该混合物在室温下搅拌18小时后，该反应混合物的大部分变为固体。在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用乙醚进行研磨，过滤。将滤饼用几份乙醚进行洗涤，得到淡粉色固体形式的5-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮纯品，11.83g，(MS(M-H)＝348)，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤23-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺
将5-[(1H-吲哚-3-基)-苯基-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.500g)溶解于位于可密封试管中的无水吡啶(5ml)中。向该溶液中加入甲胺(2.0ml，2M，位于THF中)，将该试管密封并将其浸入到已经预热至120℃的油浴中。将该试管在该温度下加热2小时，其后，使其冷却并用冰水对其进行稀释。将产物萃取到乙酸乙酯中，用稀HCl洗涤，干燥(MgSO4)并将其蒸发至干，得到0.338g 3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(85％，MS(M+H)＝279)，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
步骤3[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(0.400g)溶解于THF(20ml)并将其用氢化铝锂溶液(3ml 1M的THF溶液)在回流下处理4小时，然后，向其中再加入2ml氢化铝锂。在共计6小时后，使反应混合物冷却并小心地向其中加入硫酸钠十水合物(5g)。将该非均相系统搅拌15分钟，过滤，将滤饼用乙酸乙酯充分洗涤。将滤液浓缩，用硅胶色谱法对产物进行分离，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，从而得到[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺纯品(0.235g无定形固体，MS(M+H＝265)。
用适宜的被取代的吲唑作为起始材料，类似地制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝295)；[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝300)；和-甲基-胺，MS(M+H＝296)；在另一种方法中，通过在THF(20ml)中与过量硼烷-二甲基硫醚一起回流过夜来将3-(1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-苯基-丙酰胺(0.400g)还原，得到[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，将其转化成草酸盐(mp123.7-134.1℃)。
在步骤1中使用各种取代的吲哚和取代的苯甲醛，用上面的方法制得的其它化合物如上面的表1所示。在某些情况中，向步骤1的反应混合物中加入一当量或多当量三乙胺改善了所需产物的收率。
实施例2[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(另一种方法)在下面的流程图E中概括了实施例2中的合成方法。
流程图E步骤1三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯
将3-甲基氨基-1-苯基-丙-1-醇(1.65g，10mmol)溶解于二氯甲烷(5ml)并分批向其中加入三氟乙酸酐(5g，23.8mmol)。在造成溶剂沸腾的简短放热后，将该混合物蒸发至干并使其与二氯甲烷共沸两次，与甲苯共沸一次以除去任何过量的酸酐。将残余物吸收于二氯甲烷中，将其施加到一根短硅胶柱上并用3∶7的乙酸乙酯∶己烷对其进行洗脱。将由此分离出来的产物泵干，得到三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯，其不经进一步纯化直接用于随后的步骤。
步骤2[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将得自步骤1的三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯吸收于最少量的二氯甲烷中并将其转移到一个可密封的试管中。向该溶液中加入吲哚(1.17g，10mmol)并在减压下除去溶剂。加入一根小搅拌棒，将该试管用聚四氟乙烯内衬的帽密封并将其放置到被预热至110℃的反应区中。将该反应搅拌30分钟，然后使之冷却。向该反应中加入甲醇(45ml)，然后向其中加入氢氧化钠溶液(5ml，2N)(在存在碱敏感性取代基的情况中，用碳酸钠或碳酸氢钠代替氢氧化钠，同时延长反应时间)。使该混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去大部分甲醇并将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行层分离并将有机层蒸发至干，得到2.06g泡沫形式的产物。将该粗品吸收于二氯甲烷中并用硅胶色谱对其进行纯化。在用二氯甲烷和乙酸乙酯进行初步洗脱后，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)对产物进行洗脱，以油状物形式分离出产物，其最终固化(0.48g)。(M+H)+＝265.3。
在步骤2中使用被适宜取代的吲哚，类似地制备[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝295)；和[3-(4-氯-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，MS(M+H＝300)。
在步骤2中使用各种被取代的吲哚，用上面的方法制得的其它化合物如上面的表1中所示。
实施例3(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺 在下面的流程图F中概括了实施例3的合成方法。
流程图F步骤13-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯 在室温下，向吲哚(2.88g，25mmol)和反式-肉桂酸甲酯(3.98g，25mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液中加入60％NaH的混悬液(0.29g，7mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌6小时。将该反应混合物倾倒到水(300ml)中并用EtOAc(2×200ml)对产物进行萃取。将所合并的有机萃取物用水(5×200ml)进行洗涤，用Na2SO4进行干燥并在真空下对其进行蒸发。用色谱法对其进行纯化(SiO2，苯-己烷，1∶9)，得到1.51g(收率为22％)白色粉末形式的3-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯MS 280(M+H)+。
步骤23-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇 在0℃下，向3-吲哚-1-基-3-苯基-丙酸甲酯(0.2g，0.71mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入1M LiAlH4在THF(0.71ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。通过小心加入Na2SO4·10H2O将该反应混合物淬熄并将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。将该混合物过滤并在真空下除去溶剂。得到澄清油状物形式的3-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇(0.166g，收率为92％)。
步骤31-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚 在0℃下，向3-吲哚-1-基-3-苯基-丙-1-醇(0.166g，0.66mmol)在CH2Cl2(20ml)和三乙胺(0.087g，0.85mmol)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.083g，0.72mmol)并将该混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倾倒到饱和NaHCO3水溶液(50ml)中并用CH2Cl2(2×50ml)对其进行萃取。将有机层用Na2SO4进行干燥并在真空下除去溶剂。将残余物用MeCN(50ml)稀释并用LiCl(0.084g，1.98mmol)进行处理，将该反应混合物加热回流24小时。在真空下除去溶剂并用色谱法对粗品进行纯化(SiO2，己烷/EtOAc，9∶1)，得到0.145g(收率为81％)油状物形式的1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚。
步骤4(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺 将NaI(0.235g，1.56mmol)和1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚(0.141mg，0.52mmol)在甲胺乙醇溶液(33％)(2ml)中的混悬液在100℃下在微波辐射下加热1小时(密封的试管)。将该反应混合物倾倒到水(30ml)中并用CH2Cl2(3×25ml)对其进行萃取。将所合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空下对其进行蒸发。用色谱法对其进行纯化(SiO2，CH2Cl2-MeOH-NH4OH，18∶1∶0.1)，得到0.125g(收率为90％)油状物形式的(3-吲哚-1-基-3-苯基-丙基)-甲基-胺纯品。将该氨基化合物用HCl的醚制溶液(2M)(0.26ml)进行处理，得到相应的白色粉末形式的盐酸盐mp＝218-219℃；1H NMR(DMSO)δ2.53(s，3H)，2.60-2.89(m，4H)，5.86-5.91(m，1H)，6.585(d，1H，J＝3.22Hz)，6.98-7.12(m，2H)，7.20-7.34(m，5H)，7.52-7.54(m，2H)，7.71(d，1H，J＝3.22Hz)，9.0(brs，1H)；MS(EI)m/z 265(M+H)+。
在步骤1中用各种被取代的吲哚和/或被取代的丙烯酸酯，用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
用上面的方法，但是在步骤1中用吲唑或苯并咪唑代替吲哚，得到相应的本发明的吲唑和苯并咪唑化合物，其代表性的化合物如表1中所示。
实施例4[3-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 用Kost等人，Vestnik Moskovskogo Universiteta，Seriya 2Khimiya(1975)，16(4)，467-71中所述的方法，将[3-(1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(0.477g，1.8mmol)放到含有10g多磷酸和一根搅拌棒的试管中。将该试管密封并将其放置到100℃的反应加热区中。在90分钟后，将反应混合物用水(约50ml)稀释并通过缓慢加入2N NaOH而小心地将其碱化。将该被碱化了的溶液用乙酸乙酯进行萃取，将少量有色的聚合物滤出并将其弃去。蒸发掉溶剂，将所得的残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)混合物进行洗脱，得到油状物形式的[3-(1H-吲哚-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(0.265g)，265(M+H)+。
实施例5[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将5-甲氧基苯并呋喃(0.48g)和三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯(0.48g)混合并将其在110℃下在密封的试管中加热90分钟。在冷却后，将该反应混合物吸收于甲醇中并用足以形成强碱性溶液的过量的1N氢氧化钠溶液对其进行处理。在搅拌20分钟后，将该反应混合物减压浓缩以除去大量甲醇。将所得的混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。进行层分离并将有机层蒸发至干。用柱色谱(硅胶，二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1))纯化，然后用制备型tlc进行纯化，得到作为主要组分的[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(M+H＝296)。
用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例6[3-(5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图K中概括了实施例6的合成方法。
流程图G步骤12，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 在搅拌的情况下，在氮气气氛下，将吡啶-4-甲醛(2.04g)与Meldrum’s酸(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，2.7g)和脯氨酸(0.20g)一起在乙腈(40ml)中进行混合。产物几乎立即开始沉淀。将该混合物搅拌过夜，过滤，用乙醚进行洗涤，得到3.7g 2，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤23-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸 将2，2-二甲基-5-吡啶-4-基亚甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.27g)和4-甲氧基吲哚(0.17g，Miwa等人，WO 2001027105)进行混合并将其在密封的试管中在110℃下加热2小时。将冷却了的残余物用硅胶色谱进行纯化，首先用乙酸乙酯，然后用二氯甲烷(60)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.09g 3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸。
步骤33-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺 将3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙酸(0.09g)溶解于5ml二氯甲烷和1ml二甲基甲酰胺的混合物中。向该混合物中加入甲胺(0.2ml 2.0M的THF溶液)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(Bop试剂)(0.16g)和三乙胺(0.084g)。将该混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。向其中加入乙酸乙酯并将该混合物用水洗涤3次，然后用盐水洗涤1次。将有机层干燥，浓缩，将其在硅胶上进行纯化，用二氯甲烷(130)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.095g 3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺。
步骤4[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙基]-甲基-胺
用实施例1步骤3中所述的方法(只是用硼烷代替氢化铝锂)将3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-3-吡啶-4-基-丙酰胺用硼烷进行还原，得到[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-吡啶-4-基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝296)。
用上面的方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例7[3-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图H中概括了实施例7的合成方法。
流程图H步骤1 将4-甲氧基吲哚(0.735g)溶解于乙酸(25ml)中并在冰浴上对其进行冷却。向该溶液中分批加入氰基硼氢化钠(0.942g)。在完全加入后，使该溶液的温度升至室温并将该溶液搅拌1小时。在真空下除去溶剂并将残余物吸收于乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液、水并最后用盐水进行洗涤。将有机层蒸发并将所得的产物用硅胶柱进行纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(5∶95)进行洗脱，得到0.404g 4-甲氧基二氢吲哚。
步骤2 将4-甲氧基二氢吲哚(0.220g)和(3-氯-3-苯基-丙基)-甲基-胺盐酸盐(0.162g，Foster等人，US 4902710)合并到一个密闭的小瓶中并将其在搅拌的情况下加热至120℃加热3小时。将冷去了的材料吸收于乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液和水进行洗涤，然后将其蒸发至干。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.126g[3-(4-甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝297)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例8[3-(6-甲氧基-吲唑-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将6-甲氧基吲唑(0.24g，Tiefenthaler等人，Helvetica Chimica Acta(1967)，50(8)，2244-58)和三氟乙酸3-[甲基-(2，2，2-三氟-乙酰基)-氨基]-1-苯基-丙酯(0.596g)放置到一个密封的小瓶中并将其加热至120℃加热4小时。将该深色的树胶状物质吸收到二氯甲烷中并通过与三氟乙酸酐(2ml)一起搅拌2小时来将其再次进行保护。将该混合物蒸发至干并在硅胶上对其进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)进行洗脱，得到0.146g(3-吲唑-2-基-3-苯基-丙基)-甲基-氨基甲酸三氟甲基酯(未示出)。将该三氟乙酸酯溶解于甲醇(25ml)中并向其中加入1N氢氧化钠水溶液。在将其在室温下搅拌3小时后，将该混合物蒸发至干并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层干燥并将其蒸发至干。用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.067g[3-(6-甲氧基-吲唑-2-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝296)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例9将[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺拆分为(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺和(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 将3.2g[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺(用实施例1的方法制得)溶解于二氯甲烷(300ml)中并向其中加入碳酸二-叔丁酯(3.2g)。将由此形成的溶液在室温下搅拌过夜，然后将其蒸发至干。将该粗品混合物施加到硅胶柱上并用乙酸乙酯-己烷(1∶9)对其进行洗脱。当开始洗脱下产物时，将溶剂变为15∶85的乙酸乙酯和己烷的混合物。在对所有纯级分进行蒸发后，以无色泡沫形式分离出Boc-保护的产物(未示出)，在彻底干燥后，得到4.06g该物质。
然后，通过多次注射到一根50×500mm Chiralpak AD制备柱上来对该Boc-保护的对映异构体的混合物进行分离，用75∶25己烷∶异丙醇的混合物以50ml/min的流速进行洗脱。将得自第一个峰的物质(0.99g)溶解于无水乙腈(50ml)中并向其中加入碘化钠(2.02g)。在搅拌的情况下向其中滴加三甲基氯硅烷(1.46g)。在加入后25分钟，向其中加入饱和碳酸氢钠溶液，然后向其中加入乙酸乙酯。将该两相系统温和地搅拌10分钟并进行层分离，将有机层蒸发至干，得到0.992g晶状固体，将其首先用二氯甲烷，然后用乙酸乙酯进行研磨，得到0.805g(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐，LC/MS分析表明其是同质的。通过将其溶解于100ml水和25ml甲醇的混合物中，然后用4ml 2N氢氧化钠溶液进行处理将该盐转化成游离碱。在搅拌10分钟后，将该乳状混悬液用两份乙酸乙酯进行萃取。将所合并的有机萃取物用水洗涤，用硫酸镁干燥，将其蒸发至干，得到白色固体形式的(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺游离碱(0.543g)。然后，通过将所说的物质吸收于乙酸乙酯中并向其中滴加3ml 1M盐酸的乙醚溶液来制备所说的盐酸盐。立即在不加热的情况下除去溶剂。将残余的盐酸盐吸收于二氯甲烷中并将其蒸发至干以除去任何过量的HCl。最后，将该残余物吸收于最少量二氯甲烷中，向其中加入乙酸乙酯并在40℃下在减压下除去溶剂。将所得的淡棕色粉末在40℃下干燥过夜，得到0.575g(R)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺盐酸盐，LC/MS表明其是同质的，M+H＝295。
用得自第二个峰的物质重复进行上面的方法，得到(S)-[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，M+H＝295。
用上面的方法分离出来的其它化合物的立体异构体如上面表1中所示。
实施例10[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲胺在下面的流程图I中概括了实施例10的合成方法。
流程图I步骤14-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛 将无水DMF(0.75g)在50ml二氯乙烷中的溶液冷却至0℃并将其放置在氮气下。在搅拌的情况下，向其中滴加溶于二氯乙烷(5ml)中的草酰氯(1.03g)。将该溶液搅拌至不再起泡(约15-20分钟)。向该溶液中加入固体形式的4-甲氧基吲哚(1.0g，6.7mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌4小时。通过小心加入10％碳酸钠溶液将该反应淬熄。将该两相混合物在室温下搅拌2小时。进行层分离并将水层用二氯甲烷进行萃取，将所合并的有机萃取液干燥并将其蒸发至干。使该粗品残余物通过一根短硅胶柱，用3∶7乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷进行洗脱，得到1.13g(95％)4-甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛。
步骤25-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]-二烷-4，6-二酮
将4-甲氧基吲哚-3-甲醛(5.0g)和Meldrum’s酸(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮，4.11g)一起在甲苯(200ml)中进行混合。向该混合物中加入0.6ml哌啶和0.6ml乙酸。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将沉淀滤出并用甲苯进行洗涤，得到4.25g橙色固体形式的5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮粗品，将其不进行进一步纯化地进行使用。
步骤35-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮 将5-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基亚甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮(0.392g)溶解于无水THF(15ml)中并将其在搅拌的情况下，在室温下缓慢加入到10ml 1M环己基-溴化镁中。将该反应搅拌20分钟，然后通过小心加入饱和氯化铵溶液、用稀HCl酸化和用乙酸乙酯进行萃取来对其进行后处理。将该粗品在硅胶上进行纯化。用3∶7乙酸乙酯-己烷进行洗脱，得到0.390g 5-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮。
步骤43-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺
用实施例1步骤2的方法，将5-[环己基-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4，6-二酮用甲胺进行处理，得到3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺，(M+H＝315)。
步骤5[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺 用实施例1步骤3的方法，将3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-甲基-丙酰胺用氢化铝锂进行处理，得到[3-环己基-3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺，(M+H＝301)。
在步骤3中用适宜的格氏试剂，类似地制备[3-环己基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4-甲基-戊基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4，4-二甲基-戊基]-甲基-胺；[3-(1H-吲哚-3-基)-4-苯基-丁基]-甲基-胺；和[3-(1H-吲哚-3-基)-5-苯基-戊基]-甲基-胺。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。
实施例111-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈在下面的流程图J中概括了实施例11的合成方法。
流程图J步骤1 将4-溴吲唑(1.0g，Judkins等人，WO 9641803)和氰化锌(0.6g)加入到N-甲基吡咯烷酮(12.5ml)中并将其放置在氩气气氛下。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.88g)并将该反应加热至85℃加热过夜。使该反应混合物冷却并将其在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并将其蒸发至干。将产物用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯-二氯甲烷(5∶95)作为洗脱剂，得到0.581g 4-氰基吲唑纯品。
步骤21-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈 将氢化钠(0.092g，60％，位于油中)加入到4-氰基吲唑(0.300g)在N-甲基吡咯烷酮中的溶液中并将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入固体甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯(0.573g)，然后再向其中加入3ml N-甲基吡咯烷酮。将该反应混合物在室温下再搅拌6小时。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配，将有机层用水，然后用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)。将其蒸发至干得到残余物，用硅胶柱色谱对其进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)进行洗脱，得到泡沫形式的1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈(0.228g)，(M+H＝297)。
步骤31-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈 将1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈(0.228g)溶解于3ml 33％的甲胺在甲醇中的溶液中并向其中加入碘化钠(0.100g)。将该反应混合物用微波辐射在100℃下处理45分钟。从冷却了的反应混合物中除去溶剂并将粗品在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层洗涤，蒸发，将残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷(200)∶甲醇(10)∶氢氧化铵(1)进行洗脱，得到0.151g1-(3-甲基氨基-1-苯基-丙基)-1H-吲唑-4-甲腈，(M+H＝291)。
用上面方法制得的其它化合物如上面表1中所示。在许多情况中都省略了步骤1并在步骤2中用适宜的被取代的吲哚来代替4-氰基吲唑。
实施例12(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图K中概括了实施例12的合成方法。
流程图K步骤1甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯 在0℃下，向(R)3-氯-1-苯基-丙-1-醇(Aldrich)(0.250g)在40ml二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(0.272g)，然后向其中滴加甲磺酰氯(0.185g)。将该反应混合物在这一温度下搅拌2小时，然后通过加入碳酸氢钠溶液将其淬熄。进行相分离并将有机相蒸发至干，得到油状物形式的甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯，将其直接用于下一步。
步骤2(S)-4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚 在室温下，向4-氯吲哚(0.222g)在无水DMF(7.5ml)中的溶液中加入氢化钠(0.064g)。将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后将得自前一步的甲磺酸3-氯-1-苯基-丙酯粗品溶解于DMF(5ml)中并在0℃下，将其加入到该反应混合物中并搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后将其用硫酸镁干燥，过滤并将其蒸发至干，得到一种油状物。用硅胶柱色谱对该粗品进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶9)来对所需的产物进行洗脱。由此得到0.251g(S)4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚，其纯度足以用于下一步。
步骤3(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 使(S)4-氯-1-(3-氯-1-苯基-丙基)-1H-吲哚(0.228g)与甲胺按照实施例11步骤3的方法进行反应，得到0.135g(S)-[3-(4-氯-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺，(M+H＝300)。
实施例13[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺在下面的流程图L中概括了实施例12的合成方法。
流程图L步骤12-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯
将吡啶-3-甲醛(2.72g)、丙二酸1，1-二甲基乙基甲基酯(4.42g)、哌啶(0.173g)和苯甲酸(0.155g)在苯(100ml)中的混合物在回流下加热12小时，同时将水除去到Dean-Stark分水器中。将冷却了的混合物用碳酸氢盐溶液进行洗涤，在真空下浓缩并将残余物用柱色谱进行纯化，用乙酸乙酯-己烷(3∶7)进行洗脱，以油状物形式得到外消旋的2-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯(3.21g)。
步骤22-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯 在0℃下，向7-甲氧基吲哚在DMF中的溶液中加入氢化钠(0.086g，60％，位于油中)并将所得的混合物搅拌30分钟。向其中加入2-吡啶-3-基亚甲基-丙二酸叔-丁酯甲酯(0.470g)并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，将有机层用水洗涤两次并用盐水洗涤一次，然后将其用硫酸镁干燥，过滤并将其蒸发至干，得到2-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯，将其用己烷-乙醚混合物结晶(0.207g)。
步骤33-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯
将2-[(7-甲氧基-吲哚-1-基)-吡啶-3-基-甲基]-丙二酸叔-丁酯甲酯(0.200g)溶解于甲苯(50ml)中并用对-甲苯磺酸(0.102g)对其进行处理。使该混合物的温度升至回流温度并将其搅拌4小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢盐水溶液之间进行分配，将有机层用硫酸镁进行干燥，过滤并将其蒸发至干，得到油状物形式的3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇，将其用柱色谱(乙酸乙酯-己烷3∶7)进行纯化。
步骤43-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇 在0℃下，向3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙酸甲酯(0.290g)在THF(10ml)中的溶液中加入氢化铝锂溶液(1M THF溶液，1ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该溶液中加入硫酸钠十水合物(1g)并将其继续搅拌至不再起泡。将该混悬液用硅藻土过滤并将滤液蒸发至干。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用乙酸乙酯进行洗脱，以油状物形式得到3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇(0.178g)，(M+H＝283)。
步骤5[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺 在0℃下，向3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙-1-醇在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三乙胺(0.086g)，然后向其中滴加甲磺酰氯(0.071g)。将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟，然后通过将其在水和二氯甲烷之间进行分配来将反应淬熄。将有机层用碳酸氢盐溶液进行洗涤，干燥并将其蒸发至干。将该粗品吸收于甲胺的乙醇溶液(33％，4ml)中，将其在室温下搅拌30分钟，然后在微波反应器中在100℃下搅拌30分钟。在冷却后，除去溶剂，将粗品在二氯甲烷和碳酸氢盐溶液之间进行分配，分离出有机层。将所得的残余物用硅胶色谱进行纯化，用二氯甲烷、甲醇和氢氧化铵的混合物进行洗脱，得到0.088g[3-(7-甲氧基-吲哚-1-基)-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺。
实施例14制剂如下表所示的那样来制备用于通过各种途径进行给药的药物组合物。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I化合物。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物
将上述成分合并，并采用溶剂如甲醇制粒。然后，将颗粒干燥，用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
将这些成分混合到一起，从而形成一种用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌的情况下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需体积，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
将这些成分一起在蒸气浴上熔化并对其进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂
将除水外的所有成分合并到一起并在搅拌的情况下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使得这些成分乳化，然后，向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂制备一些包含约0.025-0.5％活性化合物的水性混悬液作为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分如，例如，微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动通常传递约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来进行传递。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例15用闪烁亲近测定法(SPA)对人血清素转运器(hSERT)拮抗剂进行筛选用本实施例的筛选试验通过用[3H]-西酞普兰进行竞争来测定配体对hSERT转运器的亲合力。
闪烁亲近测定法(SPA)的工作原理是通过将放射性配体放到小珠的闪烁剂附近来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适宜的放射性配体与该转运器的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。因为远离闪烁剂(缺乏能量转移)，所以未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养烧瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所说的膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜由单立方体(single cube)(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定介质冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，除去上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w:v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
对于闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全log/半log稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入[3H]-西酞普兰放射配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mg PVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)。将130μl膜小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围低，效率模式正常，区域A1.50-35.00，区域B1.50-256.00，计数时间(分钟)0.40，背景减除无，半衰期矫正无，熄灭指示器tSIS，Platemap空白减除无，串扰减少关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)y=max-min1+(IC50/x)n+min]]>其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人血清素转运器具有亲合力。例如，在上面的试验中，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50为大约8.9。
实施例16用闪烁亲近测定法(SPA)对作用于人去甲肾上腺素转运器(hNET)的化合物进行的筛选用本试验通过用[3H]-尼索西汀进行竞争来测定配体对hNET转运器的亲合力。如在上面实施例的hSERT试验中那样，将包含受体的膜与SPA小珠预先偶联并测量适宜的放射性配体与该转运器的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(克隆HEK-hNET#3)(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷酰胺的DMEM高葡萄糖)维持并将其在37℃，5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养烧瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后将其用于制备所说的膜。
这些细胞膜是用50mM TRIS(pH7.4)膜制备缓冲液来进行制备的。这些细胞膜由单立方体(single cube)(共计7.5×109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(设定介质冲击4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后，除去上清液并将其弃去，将沉积物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉积物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w:v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
用[3H]尼索西汀放射配体(Amersham Cat.#TRK942或Perkin ElmerCat.#NET1084，比活度70-87Ci/mmol，储备浓度1.22e-5M，终浓度8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH7.4)缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，用系列稀释方案将本发明的化合物稀释(从10mM至0.1nM FAC)(10点曲线，全log/半log稀释)。然后，将试验化合物转移(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入放射配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，每孔加入0.7mgPVT-WGA Amersham小珠(Cat#RPQ0282V)。将130μl膜小珠混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在PackardTopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法计数方案设置(能量范围低，效率模式正常，区域A1.50-35.00，区域B1.50-256.00，计数时间(分钟)0.40，背景减除无，半衰期矫正无，熄灭指示器tSIS，Platemap空白减除无，串扰减少关)。
计算所试验的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性CPM)/总CPM*100]。用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合技术来测定产生50％抑制的浓度(IC50)y=max-min1+(IC50/x)n+min]]>
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来测定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人去甲肾上腺素转运器具有亲合力。例如，在上面的试验中，[3-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺的IC50为大约7.3。
虽然已经参考其具体的实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员应当清楚的是，可以对其进行各种变化，并且可以在不脱离本发明精神和范围的情况下对其进行许多等同替换。此外，根据本发明的精神和范围，还可以进行许多修改以适应特定的情况、材料、物质的组合、处理、处理步骤等。所有这些改变都落在所附权利要求的范围内。
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐 其中p是1或2；Ar是任选地被取代的选自吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基的吲哚基；任选地被取代的选自2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基的2，3-二氢吲哚基；任选地被取代的选自吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基的吲唑基；任选地被取代的选自苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基的苯并咪唑基；任选地被取代的选自苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基的苯并呋喃基；任选地被取代的选自苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基的苯并噻吩基；任选地被取代的苯并唑-2-基或任选地被取代的苯并噻唑-2-基；R1是任选地被取代的选自苯基和萘基的芳基；任选地被取代的选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基和异喹啉基的杂芳基；任选地被取代的芳基烷基；任选地被取代的杂芳基烷基；环烷基；环烷基甲基或支链烷基；R2和R3各自独立地是氢；烷基；羟基烷基；烷氧基烷基；苄基；或R2和R3可以和与其相结合的氮一起形成一种任选地被取代的任选地包含一个选自N、O和S的另外的杂原子的四至七元环；Ra是氢或烷基；Rb是氢；烷基；羟基；烷氧基或羟基烷基；Rc和Rd各自独立地是氢或烷基；或R2和R3之一与Ra和Rb之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的五或六元环；或R2和R3之一与Rc和Rd之一以及与其相结合的原子一起形成一种任选地包含一个选自O、N和S的另外的杂原子的四至六元环；且Re是氢或烷基；条件是当p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基并且不能形成六元环，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基，p是1，Ra、Rb、Rc和Rd是氢，且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
2.如权利要求1所述的化合物，其中p是1。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd是氢。
4.如权利要求3所述的化合物，其中Re是氢。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R1是芳基或杂芳基。
6.如权利要求2所述的化合物，其中R2和R3之一是氢并且另一个是烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所说的化合物是式II的化合物或其可药用盐 其中R2和R3各自独立地是氢或烷基；且Ar和R1如权利要求1所述；条件是当Ar是吲哚-1-基且R1是苯基时，R2和R3不能同时是甲基，并且另一个条件是当Ar是吲哚-3-基且R1是苯基或3-甲氧基苯基时，R2和R3不能同时是氢。
8.如权利要求7所述的化合物，其中R1是各自任选地被取代的苯基或吡啶基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基；吲哚-3-基；2，3-二氢吲哚-1-基；吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二、三或四次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg取代一、二或三次；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中Ar是吲哚-1-基；吲哚-2-基或吲哚-3-基；其各自任选地被取代。
12.如权利要求10所述的化合物，其中Ar是吲唑-1-基；吲唑-2-基或吲唑-3-基；其各自任选地被取代。
13.如权利要求7所述的化合物，其中所说的化合物是式III的化合物 其中m是0至4；R4和R5各自独立地是氢；烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；各R6独立地是烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基烷基、烷氧基烷基、杂烷基、苄氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、吗啉-4-基羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基；且R1、R2和R3如权利要求6中所述。
14.如权利要求13所述的化合物，其中R1是任选地被取代的苯基或任选地被取代的吡啶基。
15.如权利要求14所述的化合物。其中R2和R3之一是氢并且另一个是烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中m是0、1或2且R6是卤素、烷基、烷氧基或氰基。
17.如权利要求15所述的化合物，其中m是1，且R6是位于该吲哚环系的4-或7-位上的卤素或烷氧基。
18.如权利要求15所述的化合物，其中R4和R5是氢。
19.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式IV化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
20.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式V化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
21.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VI化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
22.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VIa或VIb的化合物 其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
23.如权利要求13所述的化合物，其中所述的化合物是式VII化合物 其中n是0至4；各R7独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基或氰基，或者两个R7可以形成亚烷基二氧基；且m、R2、R4、R5和R6如权利要求13中所述。
24.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式VIII化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
25.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式IX化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
26.如权利要求23所述的化合物，其中所述的化合物是式X化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求23中所述。
27.如权利要求26所述的化合物，其中所述的化合物是式Xa或Xb的化合物 其中m、n、R2、R4、R5、R6和R7如权利要求25中所述。
28.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的化合物和可药用的载体。
29.如权利要求1至27中任意一项所述的式I化合物用于制备治疗由血清素或去甲肾上腺素神经传递所介导的疾病的药物的应用，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的如权利要求1所述的化合物。
30.如权利要求29所述的应用，其中所述的疾病是抑郁或焦虑。
31.如上文所述的本发明。
全文摘要
其中p、Ar、R
文档编号A61K31/4045GK1993321SQ200580026076
公开日2007年7月4日 申请日期2005年5月27日 优先权日2004年6月1日
发明者R·格林豪斯, S·贾梅-菲圭罗阿, L·拉普托瓦, D·C·勒特尔, K·A·施泰因, R·J·韦克特 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司
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