N－(1－(1－苄基－4－苯基－1h－咪唑－2－基)－2,2－二甲基丙基)苯甲酰胺衍生...的制作方法

专利名称：N－(1－(1－苄基－4－苯基－1h－咪唑－2－基 )－2 , 2－二甲基丙基)苯甲酰胺衍生 ...的制作方法
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年6月18日提交的美国临时申请系列号第60/580,927号的优先权，该申请全文参考结合入本文。
背景技术：
发明领域本发明涉及取代的咪唑化合物，及其药学上可接受的盐、酯或药物前体，这些化合物与药学上可接受的载体的组合物，还涉及这些化合物的应用。
技术现状驱动蛋白是利用三磷酸腺苷与微管结合，并产生机械力的动力蛋白。驱动蛋白的特征是包含具有约350个氨基酸残基的动力结构域(motor domain)。人们已经解析了一些驱动蛋白动力结构域的晶体结构。
目前已经鉴别出了大约100种与驱动蛋白相关的蛋白质(KRP)。驱动蛋白参与许多种细胞生物活动，包括转运细胞器和泡囊，与维持内质网。一些KRP与有丝分裂纺锤体的微管相互作用，或者直接与染色体相互作用，显示在细胞周期的有丝分裂阶段发挥重要作用。这些有丝分裂KRP对开发癌症治疗法特别重要。
驱动蛋白纺锤蛋白(Kinesin spindle protein)(KSP)(也称为Eg5、HsEg5、KNSL1或KIF11)是位于有丝分裂纺锤体的几种驱动蛋白-样动力蛋白的一种，已知这种蛋白是形成双极有丝分裂纺锤体和/或双极有丝分裂纺锤体发挥功能所需的。
在1995年，利用直接针对KSP的C-末端的抗体消除KSP显示能使HeLa细胞停滞于具有单星微管排列(monoastral microtubule array)的有丝分裂期间(Blangy等，Cell，831159-1169，1995)。据信与KSP同源的bimC和cut7基因中的突变可导致构巢曲霉(Aspergillus nidulans)(Enos，A.P.，and N.R.Morris，Cell601019-1027，1990)和粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)(Hagan，L，and M.Yanagida，Nature 347563-566，1990)的中心体不能分离。用ATRA(全反式视黄酸)处理细胞(该处理减少KSP在蛋白质水平的表达)或利用反义寡核苷酸消除KSP显示明显抑制DAN-G胰腺癌细胞生长，这表明KSP可能参与全反式视黄酸的抗增殖作用(Kaiser，A.等，J Biol.Chem.，274，18925-18931，1999)。令人感兴趣的是爪蟾(Xenopus laevis)Aurora相关蛋白激酶pEg2显示能结合X1Eg5并使之磷酸化(Giet，R.等，J.Biol.Chem.，27415005-15013，1999)。Aurora-相关激酶可能的底物对癌症药物开发特别重要。例如，Aurora 1和2激酶在蛋白质和RNA水平上超量表达，这些基因在结肠癌患者中扩增。
第一个细胞可渗透的KSP小分子抑制剂，“monastrol”显示与常规化疗药物，例如紫杉烷(taxane)和长春花生物碱一样能抑制具有单极纺锤体的细胞而不影响微管聚合(Mayer，T.U.等，Science，286971-974，1999)。monastrol鉴定为表型筛选中的抑制剂，有人提出此化合物可用作开发抗癌药物的先导(化合物)。测定到该抑制(作用)不与三磷酸腺苷竞争并且可快速逆转(DeBonis，S.等，Biochemistry，42338-349，2003；Kapoor，T.M.等，J.Cell Biol.，750975-988，2000)。
鉴于改进化疗药物的重要性，需要在体内可有效用作KSP和KSP-相关蛋白质抑制剂的KSP抑制剂。

发明内容
本发明涉及式I所示的取代的咪唑化合物或者药学上可接受的盐、酯或药物前体，它们能够调节KSP的活性 式中R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧酸酯、芳基和被羟基或卤素任选取代的烷基；R2选自氢、烷基和芳基；R3选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氢或烷基；
A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被选自以下的1-4种取代基取代烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；或者R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11其中p是0-1的整数，所述亚烷基是任选被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R1和R3未同分别与其相连的碳原子和氮原子形成杂环或取代的杂环基团时，则R3和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R5选自L-A1，其中L选自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任选地被羟基、卤素或酰氨基取代的C1-C5亚烷基；A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基和取代的环烷基；R6或R7中的一个选自杂环、芳基和杂芳基，所有这些基团可任选地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整数，R6或R7中的另一个选自氢、卤素和烷基；或者R6和R7均为氢；
R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基。
在另一实施方式中，本发明涉及下式II所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1选自-C(O)-和-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可以任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R13和A没有同分别与之相连的碳原子和X1基团一起形成杂环或取代的杂环基团时，则X1-A和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R12是氢、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同与R13相连的碳原子、与X1相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R14是氢或C1-C4烷基；m1是0-2的整数；n是1-3的整数。
在另一实施方式中，本发明涉及下式III所示的化合物，或者其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；R8选自烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基、和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R15和A没有同分别与之相连的碳原子和X1一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1、A和R4同与之相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R15选自乙基，异丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同与R15相连的碳原子以及与X1相连的氮原子一起，结合形成杂环或取代的杂环基团；R16是氢或甲基；R17是氢或甲基；m1是0、1或2的整数。
在另一优选的实施方式中，本发明的化合物如下式IV所示
式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。
在另一实施方式中，本发明的化合物如下式V所示 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
在另一实施方式中，本发明涉及下式VI所示的化合物 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
还提供了包含式1-VII的化合物(包括它们的混合物)以及药学上可接受的赋形剂或载体的组合物。
本发明实施方式以下实施方式是根据所讨论的变量，选自其中化合物结构式为式I-VII中任意一种的实施方式。
在一个实施方式中，R1(或R13，或R15)是诸如甲基、异丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基、苯基和2-羟基-异丙基的基团。
在一个实施方式中，R2(或R12，或R17)是诸如氢、甲基和乙基的基团。
在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基团，例如1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，环己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氢，异噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基和噻唑-4-基。
在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的基团，例如1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氢苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，环戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，异噁唑-5-基，吗啉-2-基吗啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或杂芳基，例如5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基异噁唑-3-基，5-甲基异噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基和6-(三氟甲基)吡啶-3-基。
在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的芳基或杂芳基，例如2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的杂环或环烷基，例如3-[(氨基乙酰基)氨基]环己基和3-(2-氨基乙基磺酰基氨基)环己基。
在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的杂环或环烷基，例如1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎宁环-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氢呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羟基吡咯烷-5-基。
在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基，例如3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，对氟苯氧基甲基，羟基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺酰基甲基，(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，吗啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基以及2H-四唑-2-基甲基。
在另一实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，A是取代的烷基基团，例如咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
在一个实施方式中，X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3环化形成二价杂环基团，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
在一个实施方式中，R3和R4(或R4/X1-A)环化形成1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮或6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮。
在一个实施方式中，A是N-甲基氨基羰基。
在一个实施方式中，R4是例如以下的基团氢，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2，-CH2-氮杂环丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氢吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羟基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羟基吡啶-3-基)，-CH2-吗啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羟基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)S-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-环丙基，-(CH2)3NH-环丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羟基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羟基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-环丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺环丙基-NH2。
在一个实施方式中，L是亚甲基(式II中的n＝1)，A1或A2是诸如以下的基团苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-异噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氢吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
在一个实施方式中，R7(R14/R16)是氢，卤素或甲基，R6(Ar-(R8)m1)是诸如以下的基团苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
在另一实施方式中，R6是氢，卤素或甲基，R7是3-氟苯基之类的基团。
在一个实施方式中，m1是0，1或2。在另一个实施方式中，n＝1。
本发明的实施方式还包括以下内容技术方案1.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中R1选自被羟基或卤素任选取代的烷基、氨酰基、酰氨基、羧基、羧酸酯和芳基；R2选自氢、烷基和芳基；R3选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氢或烷基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被选自以下的1-4种取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；或者R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11其中p是0-1的整数，所述亚烷基是任选被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R1和R3未同分别与其相连的碳原子和氮原子形成杂环或取代的杂环基团时，则R3和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R5选自L-A1，其中L选自-S(O)q-(式中q是1或2)，以及任选地被羟基、卤素或酰氨基取代的C1-C5亚烷基；A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基和取代的环烷基；R6或R7中的一个选自杂环、芳基和杂芳基，所有这些基团可任选地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整数，R6或R7中的另一个选自氢、卤素和烷基；
或者R6和R7均为氢；R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基。
技术方案2.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式II表示的化合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1选自-C(O)-和-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可以任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢的时候，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R13和A没有同分别与之相连的碳原子和X1基团一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1-A和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R12是氢、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同与R13相连的碳原子、与X1相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R14是氢或C1-C4烷基；m1是0-2的整数；n是1-3的整数。
技术方案3.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式III表示的化合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9(其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基)、以及硝基；R8选自烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基、和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R15和A没有同分别与之相连的碳原子和X1一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1、A和R4同与之相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R15选自乙基，异丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同与R15相连的碳原子以及与X1相连的氮原子一起，结合形成杂环或取代的杂环基团；R16是氢或甲基；R17是氢或甲基；m1是0、1或2的整数。
技术方案4.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式IV表示的化合物
式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上文所述。
技术方案5.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物式V表示的化合物 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
技术方案6.如技术方案1所述的化合物，其中所述化合物是式VI表示的化合物 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
技术方案7.如技术方案1所述的化合物，其中R1选自苯基、甲基、异丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基和2-羟基-异丙基。
技术方案8.如技术方案1所述的化合物，其中R2选自氢、甲基和乙基。
技术方案9.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的，选自1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，环己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氢，异噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基，噻唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氢苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，环戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，异噁唑-5-基，吗啉-2-基吗啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
技术方案10.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的芳基或杂芳基5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基异噁唑-3-基，5-甲基异噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基，6-(三氟甲基)吡啶-3-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
技术方案11.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的杂环或环烷基3-[(氨基乙酰基)氨基]环己基，3-(2-氨基乙基磺酰基氨基)环己基，1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎宁环-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氢呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羟基吡咯烷-5-基。
技术方案12.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的烷基3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，对氟苯氧基甲基，羟基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺酰基甲基，(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，吗啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基，2H-四唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
技术方案13.如技术方案1所述的化合物，其中X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3环化形成二价杂环基团，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
技术方案14.如技术方案1所述的化合物，其中A是N-甲基氨基羰基。
技术方案15.如技术方案1所述的化合物，其中R4选自氢，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2)，-CH2-氮杂环丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氢吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羟基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羟基吡啶-3-基)，-CH2-吗啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羟基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)3-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-环丙基，-(CH2)3NH-环丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羟基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羟基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-环丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺环丙基-NH2。
技术方案16.如技术方案1所述的化合物，其中L是亚甲基，A1选自苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-异噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氢吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
技术方案17.如技术方案1所述的化合物，其中R7是氢，卤素或甲基。
技术方案18.如技术方案17所述的化合物，其中R6选自苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
技术方案19.如技术方案1所述的化合物，其中R6是氢，卤素或甲基。
技术方案20.如技术方案19所述的化合物，其中R7是3-氟苯基之类的基团。
技术方案21.如技术方案1所述的化合物，其中R3和R4环化形成1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮或6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮。
技术方案22.一种选自以下的化合物，及其药学上可接受的盐N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-氯苯甲酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-叔丁基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3，4-二氯苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}环己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[-苄基-4-(3-氯苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯-6-甲基异烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-糠酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-2H-咪唑-4-甲酰胺(carboxamide)；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；
N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯磺酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}异噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酰胺；2-氨基-N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丁基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基烟酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-({[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺；N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(2R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡嗪-2-甲酰胺；3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基苯甲酸酯；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺；1-苄基-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；1-苄基-6-[1-(3-氯苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]哌啶-2-酮；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丙基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2，4-二氟-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氯烟酰胺；N-(2-氨基-3-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}乙酰胺；
N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸乙酯；N-{3-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]--N-丙基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丁基)氨基](氧代)乙酸；[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丙基)氨基](氧代)乙酸；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[双(2-羟基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；1-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；(1R，3S)-3-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨基乙酰基)氨基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-(三氟甲基)烟酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；
(3R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；(3S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；[(5R)-1-苯甲酰基-5-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯；
N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]四氢呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-2H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸乙酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸新戊酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸异丁酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丙酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-氰基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丁酯；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；
N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(2S)-2-氨基-4-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丁酸；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]烟酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；
N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基烟酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-甲氧基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羟基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；
N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；
N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；(5S)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；(5R)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；N-[(2S，3R)-3-氨基-2-氟-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基甲基)-2-甲氧基乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(2-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氰基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-对甲苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-3-甲基-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；
N-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(4-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-2-甲氧基-N-{(R)-1-[1-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(2-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-252-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-5-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-4-氟-丁基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；
N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮；(3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(3-氨基-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；3-[{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-丙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺。
技术方案23.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如技术方案1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
技术方案24.如技术方案23所述的组合物，该组合物还包含至少一种另外的用来治疗癌症的药剂。
技术方案25.如技术方案23所述的组合物，其中，所述另外的用来治疗癌症的药剂选自伊立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)，吉西他滨(gemcitabine)，伊马替尼(imatinib)，曲妥珠单抗(trastuzumab)，5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛(docetaxel)，紫杉醇(paclitaxel)，特扎西他滨(tezacitabine)，环磷酰胺，长春花碱，蒽环素，利妥昔单抗(rituximab)和曲妥珠单抗。
技术方案26.一种治疗至少部分地由KSP介导的哺乳动物患者的疾病的方法，该方法包括对需要进行该治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的技术方案23所述的组合物。
技术方案27.如技术方案26所述的方法，其中，所述疾病是细胞增殖性疾病。
技术方案28.如技术方案27所述的方法，其中，细胞增殖性疾病是癌症。
技术方案29.如技术方案28所述的方法，其中，所述癌症选自肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆管癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴腺癌；黑素瘤；以及绒毛状结肠腺瘤。
技术方案30.如技术方案29所述的方法，该方法还包括对所述哺乳动物患者给予另一治疗癌症的药剂。
技术方案31.如技术方案30所述的方法，所述另外的治疗癌症的药剂选自伊立替康，拓扑替康，吉西他滨，伊马替尼，曲妥珠单抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛，紫杉醇，特扎西他滨，环磷酰胺，长春花碱，蒽环素，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
技术方案32.一种用来在哺乳动物患者体内抑制KSP驱动蛋白的方法，所述方法包括给予所述患者能够有效抑制KSP的量的技术方案1所述的化合物。
技术方案33.如技术方案23所述的组合物在制造治疗癌症的药物中的应用。
另外的实施方式在另外的实施方式中，本发明涉及下式所示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中R1是氨酰基，酰氨基，羧基，羧酸酯，芳基，C1-C6烷基，任选被羟基或卤素取代；R2选自氢，C1-C6烷基和芳基；R3是-X-A，其中A选自烷基，取代的烷基，芳基，杂芳基，杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以下的取代基取代C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6取代的烷氧基，氨基，取代的氨基，杂环，取代的杂环，杂环氧基，取代的杂环氧基，酰基，羧基，羧酸酯，氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)，卤素，羟基和硝基，X选自-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-和-S(O)2-NR，其中R是氢或C1-C6烷基；R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R4选自-亚烷基-氨酰基，-亚烷基-氧基酰基，-亚烷基-羟基，-[亚烷基]p-含氮杂环，-[亚烷基]p-含氮的取代杂环，-[亚烷基]p-含氮芳基，-[亚烷基]p-含氮的取代芳基，-[亚烷基]p-含氮杂芳基，-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NRaRb，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的C1-C6直链亚烷基氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代和卤素；Ra和Rb独立地选自氢，C1-C6烷基，C1-C6取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当Ra是氢时，Rb是羟基，烷氧基或取代的烷氧基；
R5选自L-A′，其中L选自-S(O)q-(其中q是1或2)以及任选被羟基，卤素或酰氨基取代的C1-C5亚烷基；A′选自芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷基和取代的环烷基；R6或R7中的任一个选自芳基和杂芳基，所述芳基和杂芳基可任选地被-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是0-3的整数，R6和R7中的另一个是氢或C1-C6烷基；R8选自C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，-CF3，C1-C6烷氧基，卤素和羟基。
本发明代表性的化合物实验部分的表1、表2和表3中示例性地列出了本发明范围内的具体化合物。
本发明的方法和组合物还提供了包含式I-VII所示化合物(包括其混合物)以及药学上可接受的赋形剂或载体的组合物。
在另一方面，本发明提供了对患有至少部分由KSP介导的病症的哺乳动物患者进行治疗的方法。因此，本发明提供了对需要这种治疗的哺乳动物患者进行治疗的方法，该方法包括将治疗有效量的式I-VII的化合物(包括其混合物)单独或者与其它抗癌药结合起来给予患者。
发明详述A.定义和概述如上所述，本发明涉及新颖的取代的咪唑化合物。
应当理解，本文所用的术语仅用来描述特殊的实施方式，不会限制本发明的范围。必须注意在本文和权利要求书中，除非上下文有清楚的另外的说明，单数形式“一个(种)(a)”、“和(and)”以及“该”包括复数情况。在说明书和所附的权利要求书中，将会使用大量的术语，这些术语的含义如下在本文中，“烷基”表示包含1-6个碳原子、更优选1-3个碳原子的单价饱和脂族烃基。该术语的例子为诸如以下的基团甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基等。
术语“直链烷基”表示未分支的烷基。
“取代的烷基”表示包含1-3种、优选1-2种选自以下的取代基的烷基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸酯，环烷基，取代的环烷基，螺环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，所述取代基如本文所述。
“亚烷基”表示优选包含1-5个碳原子、更优选包含1-3个碳原子的二价饱和脂族烃基，该烃基是直链的或支链的。该术语的例子是亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，正亚丙基(-CH2CH2CH2-)，异亚丙基(-CH2CH(CH3)-)等。
“烷氧基”表示“烷基-O-”基团，该基团包括例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正戊氧基等。
“取代的烷氧基”表示“取代的烷基-O-”基团。
“酰基”表示以下基团H-C(O)-，烷基-C(O)-，取代的烷基-C(O)-，链烯基-C(O)-，取代的链烯基-C(O)-，炔基-C(O)-，取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-，取代的环烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，取代的芳基-C(O)-，杂芳基-C(O)-，取代的杂芳基-C(O)-，杂环-C(O)-，和取代的杂环-C(O)-，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。
“氨酰基”表示-C(O)NRR基团，其中各R独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，各R与氮原子结合起来形成杂环或取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。
“酰氧基”表示以下基团烷基-C(O)O-，取代的烷基-C(O)O-，链烯基-C(O)O-，取代的链烯基-C(O)O-，炔基-C(O)O-，取代的炔基-C(O)O-，芳基-C(O)O-，取代的芳基-C(O)O-，环烷基-C(O)O-，取代的环烷基-C(O)O-，杂芳基-C(O)O-，取代的杂芳基-C(O)O-，杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。
“氧基酰基(oxyacyl)”或“羧酸酯”表示以下基团-C(O)O-烷基，取代的-C(O)O-烷基，-C(O)O-链烯基，-C(O)O-取代的链烯基，-C(O)O-炔基，-C(O)O-取代的炔基，-C(O)O-芳基，-C(O)O-取代的芳基，-C(O)O-环烷基，-C(O)O-取代的环烷基，-C(O)O-杂芳基，-C(O)O-取代的杂芳基，-C(O)O-杂环和-C(O)O-取代的杂环，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。
“链烯基(alkenyl)”表示包含2-6个碳原子、优选2-4个碳原子、以及至少1个、优选1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。这些基团的例子是乙烯基，烯丙基，丁-3-烯-1-基等。
“取代的链烯基”表示包含选自以下的1-3种、优选1-2种取代基的链烯基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，前提是没有任何羟基取代基与乙烯基(不饱和)碳原子相连。
“炔基”表示包含2-6个碳原子、优选包含2-3个碳原子、还包含至少1个、优选1-2个炔基不饱和位点的炔基。
“取代的炔基”表示包含选自以下的1-3种、优选1-2种取代基的炔基烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，前提是没有任何羟基取代基与炔碳原子相连。
“氨基”表示-NH2。
“氰基”表示-CN。
“取代的氨基”表示-NR′R″基团，式中R′和R″独立地选自氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，以及当R′和R″均不为氢时，R′和R″同与其相连的氮结合起来形成杂环或取代的杂环基团。当R′为氢、且R″为烷基时，在本文中有时将取代的氨基称为烷基氨基。当R′和R″为烷基时，在本文中有时将取代的氨基称为二烷基氨基。当表述为单取代氨基时，表示R′或R″为氢，但不是同时为氢。当表述为二取代氨基时，表示R′或R″均不是氢。
“酰氨基”表示以下基团-NRC(O)烷基，-NRC(O)取代的烷基，-NRC(O)环烷基，-NRC(O)取代的环烷基，-NRC(O)链烯基，-NRC(O)取代的链烯基，-NRC(O)炔基，-NRC(O)取代的炔基，-NRC(O)芳基，-NRC(O)取代的芳基，-NRC(O)杂芳基，-NRC(O)取代的杂芳基，-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基，取代的环烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环如本文所述。
“硝基”表示基团-NO2。
“芳基”或“Ar”表示包含6-14个碳原子、包含单环(例如苯基)或多重稠环(例如萘基或蒽基)的一价芳香碳环基团，所述稠环可以是芳香性的也可以不是(例如，2-苯并噁唑啉酮，2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，只要连接点是芳香性碳原子即可。优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”表示被选自以下的1-3种、优选1-2种取代基取代的芳基羟基，酰基，酰氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，羧基，羧酸酯，氰基，巯基(thiol)，烷硫基，取代的烷硫基，芳硫基，取代的芳硫基，杂芳硫基(heteroarylthio)，取代的杂芳硫基，环烷硫基(cycloalkylthio)，取代的环烷硫基，杂环硫基(heterocyclicthio)，取代的杂环硫基，环烷基，取代的环烷基，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氨基磺酰基(NH2-SO2-)和取代的氨基磺酰基。
“芳氧基”表示芳基-O-，其包括例如苯氧基，萘氧基等。
“取代的芳氧基”表示取代的芳基-O-基团。
“羧基”表示-COOH或其盐。
“环烷基”包含3-20个碳原子、具有单环或多环的环烷基，其包括例如金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环辛基等。
“螺环烷基”表示包含3-10个碳原子、具有例如以下结构所示的螺接(通过作为所述环的仅有的共同成员的单个原子形成的连接)的环烷基环的环状基团 “取代的环烷基”表示包含1-5种选自以下的取代基的环烷基烷基，取代的烷基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，酰氧基，氨基，取代的氨基，氨酰基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧酸酯，环烷基，取代的环烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环。
“卤代”或“卤素”表示氟，氯，溴和碘，优选为氟或氯。
“羟基”表示-OH基团。
“杂芳基”表示环内包含1-10个碳原子以及1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。这些杂芳基可以包含单环(例如吡啶基或呋喃基)或多重稠环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，所述稠合的环可以是芳香性的，也可不是芳香性的，和/或包含杂原子，前提是连接点是通过芳香族杂芳基的一个原子。在一个实施方式中，所述杂芳基的氮和/或硫环原子被任选地氧化，以提供N-氧化物(N→O)亚磺酰基或磺酰基部分。优选的杂芳基包括吡啶基，吡咯基，吲哚基，苯硫基和呋喃基。
“取代的杂芳基”表示被1-3种选自用于取代芳基的相同的取代基取代的杂芳基。
“含氮杂芳基”和“含氮的取代杂芳基”表示包含至少一个氮环原子、任选包含硫、氧等之类的其它非氮杂环原子的杂芳基和取代杂芳基。
“杂芳氧基”表示-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”表示-O-取代的杂芳基，其中杂芳基和取代的杂芳基如本文所述。
“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”表示包含单个环或多个稠环的饱和或不饱和基团，这些基团包含稠合的桥环和螺环体系，环中包含1-4个碳原子以及1-4个选自以下的杂原子氮、硫或氧，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基，芳基或杂芳基，但是连接点是通过杂环连接。在一个实施方式中，对所述杂环基的氮原子和/或硫原子任选地氧化，以提供N-氧化物，亚磺酰基，磺酰基部分。
“取代的杂环”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”表示被1-3种用于取代的环烷基的取代基取代的杂环基。
杂环基和杂芳基的例子包括但不限于氮杂环丁烷，吡咯，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，中氮茚，异吲哚，吲哚，二氢吲哚，吲唑，嘌呤，喹嗪，异喹啉，喹啉，酞嗪，萘基吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，蝶啶，咔唑，咔啉，菲啶，吖啶，菲咯啉，异噻唑，吩嗪，异噁唑，吩噁嗪，吩噻嗪，咪唑烷，咪唑啉，哌啶，哌嗪，二氢吲哚，苯邻二甲酰亚胺，1，2，3，4-四氢异喹啉，4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩，噻唑，噻唑烷，噻吩，苯并[b]噻吩，吗啉基，硫代吗啉基(也被称为硫吗啉基)，1，1-二氧代硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷，四氢呋喃基等。
“含氮杂环”和“含氮的取代杂环”表示包含至少一个氮环原子、且任选包含硫、氧等之类的另外的非氮杂环原子的杂环基团和取代的杂环基团。
“巯基”表示-SH基团。
“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示-S-烷基。
“取代的烷硫基”或“取代的硫代烷氧基”表示-S-取代的烷基。
“芳硫基”表示-S-芳基，其中芳基如上所述。
“取代的芳硫基”表示-S-取代的芳基，其中取代的芳基如上所述。
“杂芳硫基”表示-S-杂芳基，其中杂芳基如上所述。
“取代的杂芳硫基”表示-S-取代的杂芳基，其中取代的杂芳基如上所述。
“杂环硫基”表示-S-杂环基团，“取代的杂环硫基”表示-S-取代的杂环基团，其中杂环和取代的杂环如上所述。
“杂环氧基”表示杂环基-O-，“取代的杂环氧基”表示取代的杂环基-O-，其中杂环基和取代的杂环基如上所述。
“环烷硫基”表示-S-环烷基基团，“取代的环烷硫基”表示-S-取代的环烷基，其中环烷基和取代的环烷基如上所述。
本文所用的“生物活性”表示在实施例20-27中所列的试验中的至少一项中测得的抑制浓度。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示式I-VII的化合物的无毒的酸盐或碱土金属盐。这些盐可通过在式I-VII的化合物的最终分离和提纯的过程中原位制得，或者通过使碱或酸官能团分别独立地与合适的无机或有机的酸或碱反应制得。代表性的盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同时，碱性含氮基团可被以下试剂季铵化，如烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物，等等。从而可获得水溶性或油溶性、或水或油可分散性的产品。
可用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括无机酸，如盐酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸和柠檬酸。碱加成盐可在式I-VII的化合物最终的分离和纯化过程中原位制备，或使羧酸部分与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲、叔胺反应来单独制备。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝盐等，以及铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于，铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。用来形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
术语“药学上可接受的酯”在这里指在体内水解的酯，并包括那些在人体内分解以释放母体化合物或其盐的酯。合适的酯基团包括，例如，衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸，尤其是链烷酸，链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中各烷基或链烯基部分宜含有不超过6个碳原子。具体的酯的代表性的例子包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的前药，在合理的医学判断范围内，这些前药适合与人和低等动物的组织接触使用，不具有不应有的毒性、刺激性、过敏性反应，等等，有合理的利益/风险比，且对于它们的预期用途是有效的，并且，如果可能的话，还包括本发明化合物的两性离子形式。术语″前药″是指在体内迅速转化(如通过在血液中水解)形成具有上述通式的母体化合物的化合物。关于前药的详细叙述提供在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型输递系统的前药”(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roche编写的“药物设计中的生物可逆载体”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American PharmaceuticalAssociation，Pergamon Press，1987，这两种文献都纳入本文作为参考。
在本文中，“抗癌剂”或“治疗癌症的药剂”表示以下药剂，其包括(仅作为例子)诱导细胞凋亡的药剂；多核苷酸(例如核糖酶)；多肽(例如酶)；药品；生物模拟物；生物碱；烷化剂；抗肿瘤抗生素；抗代谢剂；激素；铂类化合物；结合于抗癌药、毒素和/或放射性核素的单克隆抗体；生物反应修饰剂(如干扰素和白介素等)；过继性免疫治疗剂；造血生长因子；肿瘤分化诱导剂(如全反式维甲酸等)；基因治疗试剂；反义治疗试剂和核苷酸；肿瘤疫苗；新生血管发生抑制剂等。本领域技术人员已知许多其它的药剂的例子。
应理解本发明并不意于包括在所有上述取代的基团中包含其本身作为取代基而得到聚合物的情况(例如取代的芳基包含取代的芳基作为取代基，该取代基自身又被取代的芳基取代，依此类推)。在此情况下，这种取代的最大数量为三。也即是说，上述各定义的限制为例如取代的芳基限于-取代的芳基-(取代的芳基)-取代的芳基。
类似的，应当理解上述定义不包括不允许的取代形式(例如被5个氟基取代的甲基，或位于烯基或炔基不饱和基团α-位的羟基)。这些不允许的取代形式是本领域技术人员众所周知的。
由于本发明化合物中存在一个或多个不对称或手性中心，该化合物可具有立体异构现象。本发明考虑了它们的各种立体异构体及其混合物。某些本发明化合物包含不对称取代的碳原子。这种不对称取代的碳原子可导致本发明化合物包含在具体不对称取代碳原子上的立体异构体的混合物或一种立体异构体。结果是，本发明包括本发明化合物的外消旋混合物、非对映异构体混合物、一种对映异构体、以及一种非对映异构体。本文所用术语″S″和″R″构型如IUPAC1974“部分E的推荐条件，基础立体化学”(RECOMMENDATIONS FORSECTION E，FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY)，Pure Appl.Chem.451330，1976所定义。可用本领域熟知方法从市售的手性原材料通过手性合成获得所需对映异构体；或者可用已知技术分离所需对映异构体，从而从对映异构体混合物中获得所需对映异构体。
本发明化合物也可具有几何异构现象。几何异构体包括具有烯基或亚烯基部分的本发明化合物的顺式和反式形式。本发明包括单独的几何异构体和立体异构体及其混合物。
B.化合物制备本发明的化合物可采用以下的常规的方法和步骤，由很容易从市场上购得的原料制备。除非另外说明，原料是在市场上购得的，是本领域众所周知的。应当理解，除非另外说明，当给出常规的或优选的工艺条件(即反应温度，时间，反应物摩尔比，溶剂，压力)时，也可采用其它的工艺条件。最佳反应条件可随着所用的具体反应物或溶剂变化，但是本领域技术人员可通过常规的最优化步骤来确定这些条件。
另外，对本领域技术人员显而易见的是，可能需要用常规的保护基团来防止某些官能团发生不希望发生的反应。各种官能团所适用的保护基团，以及对特定官能团进行保护和脱保护的适当条件是本领域众所周知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991中描述了大量的保护基团，该文献参考结合入本文。
另外，本发明的化合物可包含一个或多个手性中心。因此，如果需要的话，这些化合物可以以纯立体异构体(即单独的对映异构体或非对映异构体)的形式、或者以立体异构体富集混合物的形式制备或分离。除非另外说明，所有这些立体异构体(和富集混合物)包括在本发明范围之内。可以使用例如本领域众所周知的光学活性原料或立体有择试剂制备纯立体异构体(或富集混合物)。或者可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等对这些化合物的外消旋混合物进行分离。
通过以下合成方案可以更好地理解本发明的化合物，所述方案显示了本发明化合物的合成方法。除非另外说明，用于以下实施例的试剂是可在市场上购得的，可购自Sigma-Aldrich有限公司(美国，威斯康辛州，密尔沃基)之类的供应商。
可通过以下方案1合成芳基咪唑化合物方案1
R1，Ar，A2和A如本文所述。
-CH2-R4’是R4，其中R4如本文所述。
PG表示BOC之类的保护基团。
PG′表示苯邻二甲酰亚胺之类的保护基团。
X表示溴之类的卤素。
具体来说，在方案1中，将适当保护的(PG)氨基酸1000溶解在适量的惰性溶剂(例如甲醇或乙醇)中。应当注意氨基酸1000是市售的常规产品，是α，α-二取代氨基酸(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)。向其中加入近似化学计量比的一价阳离子，例如碳酸铯(Cs2CO3)，以形成羧酸盐(未显示)。当该反应基本完成的时候，通常在大约15分钟至2小时之后，在减压条件下除去过量的溶剂。然后将剩余的盐重新溶解在DMF之类的合适的溶剂中，然后用1-4当量的合适的α-卤素酮1001(例如2-溴苯乙酮)处理，然后在室温下搅拌，直至反应基本完成。
制得的β-酮酸酯1002可通过例如沉淀、过滤、蒸发、结晶等常规方法回收并任选地纯化。或者β-酮酸酯1002可以不经纯化或分离直接用于下一步。
接下来，在搅拌的条件下，向β-酮酸酯1002在合适的惰性溶剂(例如甲苯，二甲苯等)的溶液中加入过量的乙酸铵，通常加入量约为2-20当量，优选约为5当量。在一个实施方式中，加装了迪安-斯达克分水器，所得的混合物在大约120-160℃的升高的温度下加热，直至反应完全。一旦反应完成，使该混合物冷却至室温。然后通过常规的方法，例如沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等对制得的芳基咪唑1003进行回收和任选的纯化。或者芳基咪唑1003可不经纯化和/或分离用于下一步。
然后使芳基咪唑1003与溴苄之类的合适的芳基或杂芳基-取代的烷基卤化物反应。通常这可通过将芳基咪唑1003与过量的碳酸钾和DMF一起搅拌，然后加入至少等摩尔量的芳基或杂芳基-取代的烷基卤化物。
当R5是L-A1，L是-S(O)q-的时候，可使用合适的磺酰氯合成本发明的化合物。对各种磺酰氯的描述可参见例如美国专利第6,489,300号，该专利参考结合入本文。
然后通过常规方法除去保护基团PG，以提供胺1004，然后通过沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法任选地对其进行纯化。或者胺1004可不经纯化和/或分离直接用于下一步。
胺1004在常规的还原胺化条件下与醛1005反应，以制备取代的胺1006，然后通过沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法对其进行回收和任选的纯化。或者取代的胺1006可不经纯化和/或分离直接用于下一步。
然后使取代的胺1006在常规的酰胺化条件下与酰氯1007反应。可通过常规的方法除去制得的酰胺产物1008上残余的保护基团(例如PG′)，产物可通过沉淀、过滤、蒸发、结晶、色谱法等之类的常规方法进行回收和纯化。
本领域技术人员有能力对上述制备进行进一步的调整，以合成本发明的其它化合物。
C.药物制剂当本发明的化合物被用作药物的时候，通常以药物组合物的形式给药。这些组合物可通过各种方式给药，给药方式包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药、局部给药、直肠给药和鼻内给药。这些化合物可有效地用作例如可注射组合物和口服组合物。这些组合物以药学领域众所周知的方法制备，包含至少一种活性化合物。
本发明还包括药物组合物，该组合物包含与药学上可接受的载体一起使用的一种或多种上述本发明化合物作为活性组分。在制备本发明组合物的时候，所述活性组分通常与赋形剂混合，用赋形剂稀释，或者包封在载体中，所述载体可以是胶囊、小袋、纸或其它的容器。所用的赋形剂通常是适用于对人类对象或其它哺乳动物给药的赋形剂。当赋形剂用作稀释剂的时候，赋形剂可以是可以是固体、半固体或液体材料，作为活性组分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶(固体形式，或者在液体介质中)、包含例如高达10重量％所述活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌封装粉末。
在制备制剂的时候，可能需要研磨所述活性化合物以提供合适的粒度，然后将其与其它的组分相混合。如果活性化合物是基本不溶的，通常将其研磨至粒度小于200目。如果活性化合物基本可溶于水，通常通过研磨调节粒度，使其能够基本均匀地分散在制剂中，例如将粒度调节至40目。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂还可包含润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，例如羟基-苯甲酸甲酯和羟基-苯甲酸丙酯；甜味剂；以及增香剂。可以对本发明的组合物进行配制，以便在采用本领域已知的步骤对患者给药之后，可以迅速地、持久地或延迟地释放活性组分。
可以根据具体用途、具体化合物的效能以及所需的浓度在很大范围内改变或调节药物组合物中的活性组分(即本发明的化合物)的质量及其单位剂型。
所述组合物优选配制成单位剂型的形式，每剂量包含约1-500毫克、通常约5-100毫克、有时约10-30毫克的活性组分。术语“单位剂型”表示适合用作用于人类对象和其它哺乳动物的单位剂型的物理分散的单位，每单位包含预定量的活性材料，该含量是计算获得的，用以提供所需的治疗效果，所述单位中还包含合适的药物赋形剂。较佳的是，药物组合物中上述本发明的化合物含量不大于约20重量％，更优选不大于约15重量％，余量为药学上惰性的载体。
所述活性化合物在很宽的剂量范围内都是有效的，通常以药学有效量或治疗有效量给药，但是应当理解，所述化合物的实际给药量应由医生根据相关的情况，包括所治疗的病情、所治疗病情的严重性、所选的给药途径、实际给药的化合物、具体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重性等来决定。
当所述化合物或其药物组合物被用于治疗或抵抗哺乳动物的癌症的治疗用途时，所述化合物或其药物组合物可通过任意合适的方式以一定的剂量给药，例如口服给药、局部给药、透皮给药和/或胃肠外给药，使得接受治疗的哺乳动物体内获得和保持一定的治疗有效的活性组分浓度(即含量或血液中的含量)。通常，所述活性组分的治疗有效剂量(即有效剂量)约为0.1-100、更优选约1.0-50毫克/千克体重/天。
为了制备片剂之类的固体组合物，将主要活性组分与药物赋形剂混合，形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当这些预制剂组合物被称为均匀组合物的时候，意味着所述活性组分均匀地分散在该组合物中，使得该组合物可以很容易地进一步分为片剂、丸剂和胶囊之类的等效的单位剂型。然后将所述固体预制剂进一步分为包含例如约0.1-500毫克的本发明活性组分的上述种类的单位剂型。
可已对本发明的片剂或丸剂进行涂敷或通过其他方式进行化合，以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，所述片剂或丸剂可包含内制剂和外制剂组分，后者是包覆在前者上的形式。这两种组分可以用肠衣层分隔开，肠衣层用来防止内组分在胃内解体，使其完好地通过进入十二指肠，或者缓释。可将许多种材料用作这种肠衣层或肠衣涂层，这些材料包括大量聚合物酸，以及聚合物酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料的混合物。
可以将本发明的新颖组合物结合在其中，用于口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液，合适的调味的糖浆，水分散体或油性分散体，以及用食用油(例如玉米油、棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液、酏剂和类似的药物媒介物。
用于吸入剂或吹入剂的组合物包括溶解在药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液、以及粉末。所述液体或固体组合物可包含上文所述的合适的药学可接受的赋形剂。较佳的是，所述组合物通过口服给药或鼻内呼吸途径给药以发挥局部效果或全身效果。可使用惰性气体使溶解在优选的药学可接受的溶剂中的组合物雾化。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者可以将雾化装置与面罩或间歇式正压呼吸机相连。可以由以合适的方式递送所述制剂的装置，对溶液、悬浮液或粉末组合物进行给药，优选口服给药或鼻内给药。
以下的制剂实施例说明了本发明代表性的药物组合物。
制剂实施例1制备了包含以下组分的硬明胶胶囊含量组分 (毫克/胶囊)活性组分 30.0淀粉 305.0硬脂酸镁 5.0将上述组分混合，以340毫克的量填入硬明胶胶囊中。
制剂实施例2使用以下组分制备了片剂制剂含量组分 (毫克/片)活性组分 25.0纤维素，微晶 200.0胶体二氧化硅 10.0硬脂酸5.0将这些组分混合起来，压制成每片重240毫克的片剂。
制剂实施例3制备了包含以下组分的干粉吸入剂制剂组分 重量％活性组分 5乳糖 95将活性组分与乳糖混合，将该混合物加入干粉吸入装置。
制剂实施例4如下所述制备了每片包含30毫克活性组分的片剂含量组分(毫克/片)活性组分30.0毫克淀粉45.0毫克微晶纤维素 35.0毫克聚乙烯吡咯烷酮 4.0毫克(溶于无菌水的10％的溶液)羧甲基淀粉钠4.5毫克硬脂酸镁0.5毫克滑石粉 1.0毫克总计120毫克所述活性组分、淀粉和纤维素用20号筛孔的U.S.筛网筛分，然后充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与制得的粉末相混合，然后用16号筛目的U.S.筛网筛分。这样制得的颗粒在50-60℃下干燥，用16号筛目的U.S.筛网筛分。羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉首先用30号筛目的U.S.筛网筛分，然后加入到所述颗粒中，在混合之后，在压片机上进行压制，将其制成每片重120毫克的片剂。
制剂实施例5如下所示制备了胶囊，每个胶囊包含40毫克的药剂含量组分 (毫克/胶囊)活性组分 40.0毫克淀粉 109.0毫克硬脂酸镁 1.0毫克总计 150.0毫克将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合起来，用20号筛目的U.S.筛网筛分，以150毫克的用量填入硬明胶胶囊。
制剂实施例6如下所示制备了栓剂，每个所述栓剂包含25毫克的活性组分组分 含量活性组分 25毫克饱和脂肪酸甘油酯 至2,000毫克所述活性组分用60号筛孔的U.S.筛网筛分，然后悬浮在提前通过所需最小程度加热而熔融的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入标称容量2.0克的栓剂模具内，使其冷却。
制剂实施例7如下所示制备了悬浮液，每5.0毫升剂量的所述悬浮液包含50毫克药剂组分 含量活性组分 50.0毫克黄原胶4.0毫克羧甲基纤维素钠(11％) 50.0毫克微晶纤维素(89％)蔗糖 1.75克苯甲酸钠 10.0毫克调味剂和着色剂参照该条纯净水至5.0毫升将活性组分、蔗糖和黄原胶混合起来，用10号筛目的U.S.筛网筛分，然后与之前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合起来。用一些水稀释苯甲酸钠、调味剂和着色剂，然后在搅拌下加入。然后加入足量的水，以获得所需的体积。
制剂实施例8含量组分 (毫克/胶囊)活性组分 15.0毫克淀粉 407.0毫克硬脂酸镁 3.0毫克总计 425.0毫克将活性组分、淀粉和硬脂酸镁混合起来，用20号筛目的U.S.筛网筛分，然以425.0毫克的量填入硬明胶胶囊。
制剂实施例9如下所述制备了皮下用制剂组分 含量活性组分 5.0毫克玉米油1.0毫升制剂实施例10如下所述制备了局部制剂组分含量活性组分1-10克乳化蜡 30克液体石蜡20克白色软石蜡 至100克将白色软石蜡加热至熔融。混入液体石蜡和乳化蜡，搅拌至溶解。加入活性组分并持续进行搅拌，直至分散。然后冷却该混合物，直至形成固体。
制剂实施例11可如下所示制备静脉内制剂组分 含量活性组分 250毫克等渗盐水 1000毫升另一种优选用于本发明方法的制剂使用透皮递送装置(“贴片(patch)”)。这种透皮贴片可用来以可控的量连续或不连续地注入本发明的化合物。用来递送药物制剂的透皮贴片的结构和应用是本领域众所周知的。例如参见1991年6月11日出版的美国专利第5,023,252号，该文献参考结合入本文。这些贴片可以设计成连续式、间歇式或即时递送药剂。
通常需要或必须将药物组合物直接或间接地导向大脑。直接技术通常包括将输药导管置入受者的脑室系统，以绕过血-脑屏障。在美国专利第5011472号中描述了一种这样的用来向身体的特定解剖区域递送生物因子的可植入传输系统，该专利参考结合入本文。
间接技术是通常优选的，其通常包括配制组合物，通过将亲水性药物转化为脂溶性药物，以提供药物潜伏化。潜伏化通常是通过对药物上所含的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基进行封闭完成的，使得药物的脂溶性更高，更容易传输通过血-脑屏障。或者可通过用能够暂时打开血-脑屏障的高渗溶液进行动脉内输液，来提高亲水性药物的递送。
其它适用于本发明的制剂可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，美国宾夕法尼亚州，费城，Mack Publishing公司，第17版(1985)。
D.剂量和用法如上所述，本文所述化合物适用于上述各种药物递送系统。另外，为了提高所给予的化合物的体内血清半衰期，可以将这些化合物包封起来，导入脂质体腔管内，制成胶体，或者可以采用其它的能够延长化合物血清半衰期的常规技术。如Szoka等在美国专利第4,235,871号、第4,501,728号和第4,837,028号所述，可以通过许多种方法制备脂质体，这些专利参考结合入本文。
本发明的化合物可用来抑制或治疗至少部分地由KSP的活性介导的疾病。一方面，所述至少部分地由KSP介导的疾病是细胞增殖性疾病。术语″细胞增殖性疾病″包括以下疾病，例如，癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫疾病和炎症。本发明提供了治疗需要该治疗的人类或哺乳动物对象的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I-VII化合物单独或与其它抗癌剂组合给予对象。
本发明化合物可用于体外或体内抑制癌细胞生长。术语″癌症″指癌症疾病，包括例如肺和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆道癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑色素瘤和绒毛性结肠腺瘤。
癌症也包括选自以下的肿瘤或瘤癌、腺癌、肉瘤、恶性血液病。
此外，癌症类型可选自生长的实体瘤/恶性肿瘤、粘液状和圆形细胞癌、局部晚期肿瘤、人软组织癌、癌转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、肾上腺皮质癌、产ACTH的肿瘤、非小细胞癌、乳腺癌、胃肠道癌、泌尿系统癌、女性生殖道恶性肿瘤、男性生殖道恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、视网膜母细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸腔积液、间皮瘤、韦尔姆斯氏肿瘤、胆囊癌、滋养层瘤、血管外皮细胞瘤或卡波济氏肉瘤。
可通过合适的途径，例如口服给药、静脉给药、胃肠外给药、透皮给药、局部给药、直肠给药或鼻内给药，将本发明的化合物或组合物给予哺乳动物。
哺乳动物包括例如人类和其它的灵掌动物，猫和狗之类的宠物或陪伴动物，大鼠、小鼠和兔之类的实验室动物，以及马、猪、羊和牛之类的农场动物(farm animal)。
肿瘤或瘤包括其中的细胞扩增不受控制或是进行性的组织细胞生长。一些这种生长是良性的，但其它称为“恶性”，可导致生物死亡。恶性瘤或“癌症”与良性生长的区别在于除了显示侵袭性细胞增殖外，它们还侵入周围组织并转移。此外，与彼此和周围组织相比，恶性瘤的特征在于更大地丧失分化(更大的“去分化”)与组构。此特性称为“间变”。
可以按照需要修饰出具有所需生物学活性的化合物，以提供所需特性，例如改善的药理学特性(如，体内稳定性、生物利用度)，或在诊断应用中可被检测的能力。可以各种方式检测稳定性，例如检测与肽酶或人血浆或血清培育期间这些化合物的半衰期。
为诊断目的，可将能直接或间接提供可检测信号的各种标记物与这些化合物相连。因此，可为各种最终目的以各种方法修饰本发明的这些化合物和/或组合物，而仍保留生物学活性。此外，可引入各种反应性位点来与颗粒、固体底物、大分子等相连。
标记的化合物可用于各种体内或体外应用。可利用各种标记物，例如放射性核素(如，发射γ的放射性同位素，如锝-99或铟-111)、荧光剂(如，荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域普通技术人员应知道用于结合这些化合物的其它合适标记物，或者能采用常规实验确定这种物质。采用对于本领域普通技术人员来说很普通的标准技术可实现这些标记物的结合。
本发明的药物组合物适用于各种药物递送系统。本发明所用合适的制剂见《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，Mace PublishingCompany，Philadelphia，Pa.，第17版，(1985)。
给予患者的用量取决于所给予的物质、给药的目的(例如预防或治疗)、患者的状态、给药的方式等而不同。在治疗性应用中，给予早已患病的患者充足量的组合物来治疗该疾病的进展或症状及其并发症或至少使之部分停滞。足以实现此目的的用量定义为“治疗有效剂量”。为此应用的有效用量取决于所治疗的疾病状况以及主治医师对以下因素的判断，例如疾病的严重性、疾病或状况、患者的年龄、体重与整体情况等。
给予患者的化合物一般采取上述药物组合物的形式。可通过常规灭菌技术使这些组合物灭菌，或可过滤灭菌。得到的水溶液可不再处理或冻干后包装待用，冻干的制剂可与无菌水性载体混合然后给药。化合物制剂的pH值一般是约3-11，更优选约5-9，最优选约7-8。应该知道利用上述某些赋形剂、载体或稳定剂可导致形成药物盐。
本发明化合物和/或组合物的治疗剂量可根据，例如治疗所作出的具体应用、化合物的给予方式、患者的健康与状况、开处方医生的判断而不同。例如，为口服给药，剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重/天，优选约1mg-约10mg/公斤体重/天。或者，为静脉内给药，剂量一般是约5μg-约50mg/公斤体重、优选约500μg-约5000μg/公斤体重。所考虑的其它给药途径包括但不限于鼻内、透皮、吸入、皮下与肌肉内。可从体外或动物模型测试系统获得的剂量-应答曲线外推得到有效剂量。
总体上，可通过任何已认可的给予相似用途药物的方式来给予治疗有效量的本发明化合物和/或组合物。可通过标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定这些化合物的毒性与疗效，例如测定LD50(50％(动物)群体致死的剂量)与ED50(50％(动物)群体治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比率是治疗指数，可表达为LD50/ED50之比。优选显示大治疗指数的化合物。
可利用细胞培养试验与动物研究所得的数据来制定人用剂量范围。这些化合物的剂量优选处于包括ED50且毒性低或没有的循环浓度范围内。所述剂量可根据所采用的剂型与给药途径而在此范围内变化。就本发明方法所用的任何化合物和/或组合物而言，首先可从细胞培养试验估计治疗有效剂量。可在动物模型中制定剂量来得到包含在细胞培养中测定的IC50(达到活性的半最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度。可利用这种信息更精确地确定人用剂量。例如可通过高效液相检测血浆水平。
给予以下合成与生物学实施例是为说明本发明，不能理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例参照以下实施例，用本文所述方法或本领域熟知的其它方法合成本发明化合物。
用装有2690分离模块的Waters Millenium色谱系统(Milford，马萨诸塞州)以高效液相色谱(HPLC)表征化合物和/或中间体。分析柱是Alltech(Deerfield，伊利诺斯州)的Alltima C-18反相4.6×250mm柱。采用梯度洗脱，一般从5％乙腈/95％水开始，在40分钟时间内增加到100％乙腈。所有溶剂都含有0.1％三氟乙酸(TFA)。用220或254nm处的紫外线(UV)吸收来检测化合物。HPLC溶剂购自Burdick and Jackson(Muskegan，密歇根州)或Fisher Scientific(Pittsburgh，宾夕法尼亚州)。在一些情况下，通过薄层色谱(TLC)用背衬有玻璃或塑料的硅胶板，如Baker-Flex硅胶1B2-F软片估计纯度。在紫外线下，或者利用熟知的碘蒸气和其它各种显色技术不难目测到TLC结果。
在两种LCMS设备之一上进行质谱分析Waters系统(Alliance HT HPLC和Micromass ZQ质谱仪；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系5-95％(或35-95％、65-95％或95-95％)乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.8毫升/分钟；分子量范围500-1500；锥电压20V；柱温度40℃)或Hewlett Packard系统(1100系列HPLC；柱Eclipse XDB-C18，2.1×50mm；溶剂体系1-95％乙腈的水溶液(含有0.05％TFA)；流速0.4毫升/分钟；分子量范围150-850；锥电压50V；柱温度30℃)。所有质量都报道为质子化母离子的质量。
GCMS分析是在Hewlett Packard设备(装有质量选择性检测器5973的HP6890系列气相色谱；注射器体积1毫升；起始柱温度50℃；最终柱温度250℃；升温时间(ramp time)20分钟；气流流速1毫升/分钟；柱5％苯基甲基硅氧烷，型号HP190915-443，尺寸30.0m×25m×0.25m)上进行的。
用Varian 300MHz NMR(Palo Alto，加利福尼亚州)对一些化合物进行核磁共振(NMR)分析。参比谱是TMS或溶剂的已知化学位移。在较高温度(如75℃)下操作一些化合物样品，以促使样品溶解性增加。
通过元素分析(Desert Analytics，Tucson，亚利桑那州)评价一些本发明化合物的纯度。
在实验室装置Mel-Temp设备(Holliston，马萨诸塞州)上测定熔点。
通过Flash 40色谱系统和KP-Sil，60A(Biotage，Charlottesville，维吉尼亚州)，或通过采用硅胶填充料的快速柱色谱(230-400目)，或通过采用C-18反相柱的HPLC进行制备型分离。用于Flash 40 Biotage系统和快速柱色谱的溶剂一般是二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、丙酮、羟胺水溶液和三乙胺。用于反相HPLC的溶剂一般是不同浓度的乙腈和水(含有0.1％三氟乙酸)。
除非另有说明，所有温度都是摄氏度。同时，在这些实施例和其它地方，简写具有以下含义μg ＝毫克μl ＝毫升μM ＝微摩尔/升(micromolar)AcOH ＝乙酸aq＝水性ATP ＝5’-三磷酸腺苷Boc ＝叔丁氧基羰基BSA ＝牛血清蛋白cbz ＝苄氧基羰基DCM ＝二氯甲烷DIAD ＝偶氮二羧酸二异丙酯DIBAL ＝氢化二异丁基铝DIPEA ＝二异丙基乙基胺DMAP ＝二甲基氨基吡啶DMF ＝二甲基甲酰胺DMSO ＝二甲亚砜DTT ＝二硫苏糖醇EDC ＝1，2-二氯乙烷eq. ＝当量ES/MS ＝电雾化质谱Et＝乙基Et2O ＝乙醚Et3N ＝三乙基胺EtOAc ＝乙酸乙酯EtOH ＝乙醇g ＝克GCMS ＝气相色谱-质谱h ＝小时HOAT ＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HPLC ＝高效液相色谱kg＝千克L ＝升LCMS ＝液相色谱-质谱LiHMDS＝六甲基二硅基胺基锂(lithiumhexamethyldisilazide)M ＝摩尔/升(molar)m ＝米m/z ＝质/荷比
MeOH ＝甲醇mg＝毫克min ＝分钟ml＝毫升mM＝毫摩/升(millimolar)mm＝毫米mM＝毫摩/升mmol ＝毫摩mol ＝摩尔N ＝当量浓度(normal)nm＝纳米NMR ＝核磁共振PTFE ＝特弗隆，四氟乙烯PyBOP ＝六氟合磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷鳞室温或r.t.＝室温sat. ＝饱和的TEA ＝三乙胺TFA ＝三氟乙酸THF ＝四氢呋喃TMS ＝四甲基硅烷TMSCl ＝氯化三甲基甲硅烷实施例1具有以下结构式的本发明化合物的制备 式中R1如本文所述步骤A酮酸酯合成 式中R1如本文所述。
在搅拌的条件下用Cs2CO3(2.0毫摩尔)对溶于EtOH(10毫升)的合适的N-Boc-酸1-1(4.0毫摩尔)进行处理。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。残余的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用合适的α-卤素-酮1-2(例如2-溴苯乙酮(4.0毫摩尔))处理，并在室温下搅拌直至反应完全。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，分离有机物，然后先后用H2O(三次)和盐水(三次)洗涤，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得纯度足以直接用于下一步的酮酸酯1-3。
步骤B形成苯基-咪唑 向搅拌的酮酸酯1-3(4.0毫摩尔)的二甲苯(40毫升)溶液中加入乙酸铵(20毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器(Dean-Stark trap)并将该反应加热至140℃。一旦反应完成，使混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得纯度足以直接用于下一步的苯基咪唑1-4。
步骤C苯基咪唑的苄基化 在搅拌的条件下，向咪唑1-4(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液/悬浮液中加入苄基化试剂(例如溴苄(4.40毫摩尔))。一旦反应完成，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，依次用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗制的苄基化苯基咪唑1-6。然后对该粗反应材料进行结晶(EtOAc，己烷)制得纯产物。通过1HNMR测定区域化学的结果(regiochemical outcome)。
步骤D脱保护生成游离胺
用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)对Boc-保护的胺1-6(1.0毫摩尔)进行处理。一旦反应完全，对该反应进行真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得纯度足以直接用于下一步的苯基咪唑游离胺1-7。
步骤E还原胺化 在搅拌的条件下，向胺1-7(1.0毫摩尔)和合适的醛1-8(例如2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉(azoline)-1，3-二酮(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(7毫升)溶液加入AcOH(1.0毫摩尔)。对该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(1.10毫摩尔)。一旦反应完成，对该混合物真空浓缩，在EtOAc和Na2CO3的2M水溶液之间进行分配。分离有机物，然后依次用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产物1-9，该产物可通过反相制备型HPLC纯化，或者更常见的情况是该产物的纯度足以直接用于下一步。
步骤F酰化
在搅拌的条件下向胺1-9(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液中加入Et3N(2.0毫摩尔)，然后加入合适的酰基氯1-10(例如苯甲酰基氯)(1.0毫摩尔)。一旦反应完成，使该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，依次用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物1-11。
步骤G最后脱保护 在不搅拌的条件下向邻苯二甲酰亚氨基化合物1-12(0.3毫摩尔)的乙醇(1.5毫升)溶液加入无水肼(1.5毫摩尔)。一旦反应完全，对该反应进行过滤，减压蒸发滤液，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，制得纯产物1-13。
实施例2N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺(化合物175)的制备步骤A酮酸酯合成 在搅拌条件下，用Cs2CO3(2.0毫摩尔)对合适的N-Boc-酸(4.0毫摩尔)、化合物2-1、叔丁基甘氨酸的EtOH(10毫升)溶液进行处理。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残余的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用合适的α-卤素-酮(例如2-溴苯乙酮(4.0毫摩尔))处理，在室温下搅拌，直至反应完全。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，然后依次用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸馏，制得纯度足以直接用于下一步的酮酸酯2-2。
步骤B苯基-咪唑形成 在搅拌的条件下向酮酸酯2-2(4.0毫摩尔)的二甲苯溶液(40毫升)加入乙酸铵(20毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃。一旦反应完全，使反应物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后依次用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得纯度足以直接用于下一步的苯基咪唑2-3。
步骤C苯基咪唑苄基化 在搅拌的条件下向咪唑2-3(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液/悬浮液中加入苄基化试剂(例如溴苄)(4.40毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，依次用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑。然后对该粗反应材料结晶(EtOAc，己烷)制得纯产物2-4。
步骤D脱保护生成游离胺
用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)处理Boc-保护的胺2-4(1.0毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用NaHCO3饱和水溶液(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得纯度足以直接用于下一步的苯基咪唑游离胺2-5。
步骤E醛的合成 在搅拌的条件下向Cbz保护的氨基醇2-6(12.25毫摩尔)的丙酮(50毫升)溶液加入二甲氧基丙烷(24.5毫摩尔)，然后加入BF3醚合物(20微升，催化量)。16小时之后，再加入二甲氧基丙烷(80.6毫摩尔)，再继续搅拌16小时。然后减压浓缩该混合物，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得酯类产物2-7。
步骤FDIBAL还原制备醛 在进行冷却(-78℃)和搅拌的条件下，向酯2-7(5.11毫摩尔)的甲苯(25毫升)溶液滴加DIBAL-H(6.64毫摩尔)。3小时之后，通过小心加入NH4Cl饱和水溶液(40毫升)来猝灭该反应。该混合物用EtOAc稀释，分离有机相，水相用EtOAc萃取(两次)。合并有机物，然后用10％的罗谢尔盐洗涤(三次)，用H2O洗涤(1次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗醛2-8，该粗醛直接用于还原胺化。
步骤G还原胺化以添加侧链 在搅拌的条件下，向步骤D制得的(R)-胺2-5(1.15毫摩尔)和醛2-8(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液加入AcOH(1.15毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(1.28毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间进行分配。分离有机物，用1M的NaOH洗涤(两次)，用H2O洗涤(1次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物2-9，该粗产物直接用于下一步。
步骤H酰化 在搅拌的条件下向胺2-9(0.25毫摩尔)的CH2Cl2(2毫升)溶液加入DIPEA(0.5毫摩尔)，然后加入合适的酰基氯，例如苯甲酰氯(0.27毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产物2-10，该产物直接用于下一步。
步骤I最后脱保护
在氢气气氛下，在催化量的10％Pd/C的存在下，对步骤H制得的Cbz-保护的胺2-10(0.25毫摩尔)的MeOH溶液进行氢化。2小时后，过滤该溶液(硅藻土(Celite))，然后减压浓缩。残余物用10％的TFA/CH2Cl2(5毫升)处理。一旦反应完全，该反应减压蒸发，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，制得表2中的纯化合物175。
实施例3(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(化合物404)的制备步骤A烯醇醚的形成 N-Boc-3-甲酰基吡咯烷(50毫摩尔)、TMSCl(125毫摩尔)和Et3N(250毫摩尔)在DMF(60毫升)中的混合物加热6小时。该混合物用己烷稀释，然后过滤(硅藻土)。然后减压蒸发滤液，制得为E型和Z型异构体混合物的TMS烯醇醚3-1，该产物直接用于下一步。
步骤B醛的形成 向TMS烯醇醚3-1(3.7毫摩尔)的丙酮(8毫升)溶液加入溶于水(1.2毫升)的N-甲基吗啉N-氧化物(5.5毫摩尔)。在快速搅拌下向该溶液加入OsO4(0.074毫摩尔)。3小时之后，该混合物在减压下与苯(3×5毫升)共沸蒸干，制得粗羟基醛。通过硅胶色谱纯化制得纯羟基醛3-2。
步骤C还原胺化 在搅拌的条件下，向溶于CH2Cl2(3毫升)的(R)-胺3-3(0.282毫摩尔)和醛3-2(0.3毫摩尔)的溶液中加入AcOH(0.31毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(0.31毫摩尔)。化合物3-3依照与实施例1类似的方式，使用合适的氟取代的原料制备。18小时之后，再加入三乙酸基硼氢化钠(0.157毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间分配。分离有机物，然后用1M的NaOH洗涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得单独的非对映体3-4，但是不知道其为R，R还是R，S对映体。
步骤D环化形成5，6-螺环化合物 在搅拌的条件下，向氨基醇3-4(0.115毫摩尔)的CH2Cl2(1.0毫升)溶液加入DIPEA(0.575毫摩尔)，然后加入氯乙酰基氯(0.127毫摩尔)。1小时之后，再加入氯乙酰基氯(0.075毫摩尔)，然后加入DIPEA(0.287毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物减压蒸发，制得螺环化合物3-5，该化合物直接用于下一步。
步骤E最后脱保护
用10％TFA/CH2Cl2(3毫升)处理Boc-保护的胺3-5(0.115毫摩尔)。一旦反应完成，减压蒸发该反应，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，得到表3所示的纯化合物404。
实施例4N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物257)以及N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物258)的制备步骤A 向来自实施例3的步骤A的TMS烯醇醚3-1(42毫摩)的CH3CN(400毫升)溶液中加入SelectFluor_(购自Air Products and Chemicals，Inc.)(43.2毫摩尔)。一旦反应完全，该反应物减压蒸发，余下的固体/油用Et2O萃取(5次)。醚萃取物减压蒸发，制得粗醛。硅胶色谱纯化制得所需的醛4-1。
步骤B还原胺化
在搅拌的条件下向(R)-胺2-5(2.0毫摩尔)和醛4-1(2.2毫摩尔)的CH2Cl2(20毫升)溶液中加入AcOH(2.0毫摩尔)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(3.0毫摩尔)。19小时之后，再加入三乙酸基硼氢化钠(1.0毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和1M的NaOH之间进行分配。分离有机物，然后用1M的NaOH洗涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物。硅胶色谱纯化制得作为(R，R)和(R，S)非对映体混合物的胺4-2。
步骤C酰化 向(R)胺4-2(0.069毫摩尔)的THF(0.5毫升)溶液加入DIPEA(0.138毫摩尔)，然后加入1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(0.076毫摩尔)。该混合物在50℃加热。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，然后通过反相制备型HPLC纯化，所述HPLC将(R，R)4-4和(R，S)4-3非对映异构体分离。
步骤D最终脱保护
用10％的TFA/CH2Cl2(1毫升)处理Boc-保护的胺4-3(0.004毫摩尔)。一旦反应完全，减压蒸发该反应，通过反相制备型HPLC纯化，制得表2中的纯化合物257。表2中的化合物258(未显示)使用类似的步骤，以47作为步骤D中的原料合成得到。
实施例5(5S)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮(化合物319)以及(5R)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮(化合物320)的制备步骤A 在搅拌的条件下，向氨基醇5-1(0.96毫摩尔)的DMF(0.4毫升)溶液加入咪唑(0.482毫摩尔)，DMAP(催化量)和TMSCl。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(一次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗产物。通过硅胶色谱纯化制得甲硅烷基醚5-2。
步骤B环化制备5，5-螺环化合物 向甲硅烷基醚5-2(0.073毫摩尔)的CH2Cl2(0.8毫升)溶液加入DIPEA(0.876毫摩尔)，然后加入光气(0.584毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，然后通过反相制备型HPLC纯化，制得纯的螺环化合物5-3，为(R，R)和(R，S)非对映异构体的混合物。
步骤C最终脱保护 用10％TFA/CH2Cl2(0.3毫升)处理Boc-胺5-3(0.0135毫摩尔)。一旦反应完成，该反应减压蒸发，通过反相制备型HPLC纯化，以制备分离的320(R，R)和319(R，S)非对映异构体。
实施例6N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺(化合物1)的制备步骤A酮酸酯合成 在搅拌的条件下用Cs2CO3(0.75g，2.30毫摩尔)处理D-Boc-Valine(4.605毫摩尔)的EtOH(10毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(0.916克，4.605毫摩尔)处理，在室温下搅拌，直至反应完成。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯6-1，其纯度足以直接用于下一步。
步骤B苯基-咪唑的合成 在搅拌下向来自步骤A的酮酸酯6-1(1.589克，4.743毫摩尔)的二甲苯(50毫升)溶液加入乙酸铵(1.82克，23.7毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃。一旦反应完全，使该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑6-2，其纯度足以直接用于下一步。
步骤C苯基咪唑的苄基化 在搅拌的条件下，向来自步骤B的产物化合物6-2(1.00克，3.17毫摩尔)和K2CO3(0.876克，6.34毫摩尔)在DMF(10毫升)中的溶液/悬浮液中加入溴苄(0.415毫升，3.49毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑。然后对粗反应材料进行结晶(EtOAc，己烷)，制得纯的产物化合物6-3。通过1H nOe NMR证实区域化学的结果。
步骤D脱保护制备游离胺 用10％的溶于CH2Cl2的TFA(5毫升)处理来自步骤C的Boc-保护的胺化合物(0.406克，1.0毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑游离胺化合物6-4，其纯度足以直接用于下一步。
步骤E还原胺化
在搅拌的条件下，向步骤D制得的胺6-4(59毫克，0.193毫摩尔)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(39毫克，0.193毫摩尔)的CH2Cl2(1.5毫升)溶液加入AcOH(11微升，0.193毫摩尔)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(45毫克，0.212毫摩尔)。1小时之后，该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物6-5，其纯度足以直接用于下一步。
步骤F酰化 在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺6-5(42毫克，0.085毫摩尔)的CH2Cl2(1.2毫升)溶液加入DIPEA(30微升，0.170毫摩尔)然后加入对甲苯酰氯(12.4升，1.0毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物6-6，该产物的纯度足以直接用于下一步。
步骤G最终脱保护
在不进行搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物6-6(52毫克，0.085毫摩尔)的EtOH(1.5毫升)溶液中加入无水肼(26微升，0.85毫摩尔)。一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，制得表1所示的纯产物1。
实施例7N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物99)的制备步骤A酮酸酯的合成 在搅拌条件下，用Cs2CO3(7.04克，21.6毫摩尔，0.5当量)处理N-Boc-酸(10.0克，43.2毫摩尔，1.0当量)的EtOH(150毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新溶解在DMF(150毫升)中，用2-溴苯乙酮(8.60克，43.2毫摩尔，1.0当量)处理，在室温下搅拌1小时。然后反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯2-2，其纯度足以直接用于下一步。
步骤B苯基咪唑形成 在搅拌的条件下，向得自步骤A的酮酸酯2-2(15.1克，43.2毫摩尔，1.0当量)的二甲苯(500毫升)溶液加入乙酸铵(16.6克，216.2毫摩尔，5.0当量)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃1小时。一旦反应完全，使反应混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑2-3，其纯度足以直接用于下一步。
步骤C苄基化 在搅拌的条件下，向得自步骤B的咪唑2-3(14.26克，43.2毫摩尔，1.0当量)和K2CO3(12.00克，86.4毫摩尔，2.0当量)在DMF(150毫升)的溶液/悬浮液中加入溴苄(5.65毫升，47.53毫摩尔，1.1当量)。该反应在室温下搅拌12小时。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑2-4，其纯度足以直接用于下一步。
步骤D游离胺的脱保护 用15％的溶于CH2Cl2的TFA(35毫升)处理得自步骤C的Boc-保护的胺2-4(5.0克，11.93毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑游离胺2-5，其纯度足以直接用于下一步。
步骤E还原胺化
在搅拌的条件下，向得自步骤D的胺2-5(1.00克，3.13毫摩尔，1.0当量)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮25(0.51克，2.51毫摩尔，1.0当量)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入AcOH(0.18毫升，3.13毫摩尔，1.0当量)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(0.73克，3.44毫摩尔，1.1当量)。一旦反应完全，对该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用2M的Na2CO3洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物7-1，其纯度足以直接用于下一步。
步骤F酰化 在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺7-1(0.04克，0.08毫摩尔，1.0当量)的CH2Cl2(0.3毫升)溶液中加入酸(0.024克，0.17毫摩尔，2.2当量)，HOAT(0.24克，0.17毫摩尔，2.2当量)和TEA(0.05毫升，0.33毫摩尔，4.2当量)。5分钟之后，加入EDC(0.04克，0.18毫摩尔，2.3当量)，该反应加热至55℃，加热24小时。然后该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得产物7-2。
步骤G99的合成
在不搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物7-2(0.02克，0.03毫摩尔，1.0当量)的EtOH(0.1毫升)溶液加入无水肼(0.005克，0.15毫摩尔，5.0当量)。一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，对齐进行反相制备型HPLC纯化，制得纯产物99。
实施例8N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物71)的制备步骤A酮酸酯的合成 在搅拌条件下用Cs2CO3(6.0克，18.4毫摩尔，0.5当量)处理N-Boc-酸(8.0克，36.8毫摩尔1.0当量)的EtOH(130毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐再溶解在DMF(130毫升)中，用氯-取代的2-溴苯乙酮(8.60克，36.84毫摩尔，1.0当量)处理，在室温下搅拌1小时。然后该反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯8-1，其纯度足以直接用于下一步。
步骤B苯基-咪唑的形成 在搅拌条件下向得自步骤A的酮酸酯8-1(13.5克，36.8毫摩尔，1.0当量)的二甲苯(450毫升)溶液加入乙酸铵(14.2克，185.0毫摩尔，5.0当量)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃，加热1小时。一旦反应完全，使该反应物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑8-2，其纯度足以直接用于下一步。
步骤C苄基化 在搅拌的条件下向得自步骤B的咪唑8-2(12.85克，36.8毫摩尔，1.0当量)和K2CO3(10.17克，73.6毫摩尔，2.0当量)的DMF(122毫升)溶液/悬浮液中加入溴苄(5.20毫升，40.49毫摩尔，1.1当量)。反应在室温下搅拌12小时。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化苯基咪唑8-3，其纯度足以直接用于下一步。
步骤D胺的脱保护 用溶于CH2Cl2的15％的TFA(35毫升)处理得自步骤C的Boc-保护的胺8-3(5.0克，11.40毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑游离胺8-4，其纯度足以直接用于下一步。
步骤E还原胺化
在搅拌的条件下，向得自步骤D的胺8-4(3.86克，11.40毫摩尔，1.0当量)和2-(3-氧代丙基)苯并[c]偶氮啉-1，3-二酮(2.31克，11.40毫摩尔，1.0当量)的CH2Cl2(40毫升)溶液中加入AcOH(0.65毫升，11.40毫摩尔，1.0当量)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(2.65克，12.52毫摩尔，1.1当量)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物8-5，其纯度足以直接用于下一步。
步骤F酰化 在搅拌的条件下，向得自步骤E的胺8-5(0.05克，0.10毫摩尔，1.0当量)的CH2Cl2(0.3毫升)溶液加入酸(0.02克，0.11毫摩尔，1.0当量)，HOAT(0.15克，0.10毫摩尔，1.0当量)和TEA(0.03毫升，0.20毫摩尔，2.1当量)。5分钟之后，加入EDC(0.22克，0.20毫摩尔，2.0当量)，该反应加热至55℃加热24小时。然后该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物8-6。
步骤G胺的脱保护
在不搅拌的条件下，向得自步骤F的邻苯二甲酰亚氨基化合物8-6(0.01克，0.02毫摩尔，1.0当量)的EtOH(0.6毫升)溶液加入无水肼(0.003克，0.10毫摩尔，5.0当量)。一旦反应完全，过滤该反应，减压蒸发滤液，制得标题化合物，该化合物通过反相制备型HPLC纯化，制得纯产物71。
实施例9中间体(3R，4S)-3-甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备该标题化合物可用作合成本发明化合物的中间体。
步骤A 在氮气气氛、室温的条件下，5.0克(29.5毫摩尔)2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯和11.7克(67.9毫摩尔)3-氯过苯甲酸在70毫升DCM搅拌20小时。向该反应混合物加入过量的1N的NaOH，所得溶液用DCM萃取(三次)。合并有机层，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得5.2克(28.1毫摩尔，95％)黄色油状物9-1。
步骤B 将在50毫升无水THF中的4.3克(23.3毫摩尔)化合物9-1和0.21克(2.33毫摩尔)CuCN冷却至-78℃。滴加入乙烯基溴化镁(73.3毫摩尔)，使所得溶液在7小时内升温至室温。通过薄层色谱监控该反应，产物用1∶2的乙酸乙酯和己烷洗脱，用茚三酮染色。该反应用饱和NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层用MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得4.75克(22.3毫摩尔，96％)褐色油状物9-2。
步骤C 将2.0克(9.4毫摩尔)9-2溶解在20毫升THF和10毫升H2O中，然后加入3.51克(16.4毫摩尔)NaIO4和0.23毫升四氧化锇。该反应在氮气气氛、室温的条件下搅拌30分钟后，制得白色沉淀。通过薄层色谱监控该反应，产物用1∶1的乙酸乙酯和己烷洗脱，用茚三酮染色。大约8小时后反应结束。向反应混合物加入过量的H2O，所得溶液用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，制得1.35克(6.3毫摩尔，67％)褐色泡沫体9-3。
依照与实施例6、7和8类似的步骤，使用中间体9-3作为还原胺化步骤中的中间体，合成了化合物297，298，299，300，307，308，309，310，326和327。
实施例10N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺(化合物100)的制备 在搅拌的条件下向Boc-L-β-高天冬酰胺10-1(8.0毫摩尔)和乙硫醇(16毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入1，3-二环己基碳二亚胺(8.8毫摩尔)和DMAP(0.8毫摩尔)。该反应在室温下搅拌直至反应完成。过滤沉淀，用乙酸乙酯洗涤。合并有机物进行浓缩。在硅胶柱上用乙酸乙酯分离制得所需的硫代酸酯10-2。
步骤B醛合成 在室温、氩气气氛、搅拌的条件下，向在丙酮(1毫升)中的硫代酸乙酯10-2(0.1毫摩尔)和10％的钯碳(20摩尔％)加入Et3SiH(4.4毫摩尔)。在室温下继续搅拌，直至在大约30分钟内还原完成。用硅藻土(Celite)过滤除去催化剂，用丙酮洗涤。减压蒸发制得醛10-3，其直接用于下一步。
步骤C还原胺化以添加侧链 在搅拌的条件下，向得自以上实施例2的胺2-5(1.0毫摩尔)的CH2Cl2溶液加入合适的醛10-3(1.0毫摩尔)(7毫升)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(1.0毫摩尔)。一旦反应完全，对混合物真空浓缩，在EtOAc和2M的Na2CO3水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用2M的Na2CO3水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物10-4，其直接用于下一步。
步骤D酰化 在搅拌的条件下，向胺10-4(1.0毫摩尔)的CH2Cl2(6毫升)溶液加入Et3N(2.0毫摩尔)，DMAP(10.1毫摩尔)，然后加入苯甲酰氯(1.0毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得产物10-5，该产物10-5通过反相HPLC进一步纯化。
E最终脱保护 用HCl的二噁烷溶液(4N，10当量)处理Boc保护的化合物10-530分钟，除去溶剂制得HCl盐形式的最终产物100。
实施例11N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺(化合物113)的制备 使用类似的步骤由3-(1H-咪唑-2-基)-丙酸制备硫代酸酯，然后还原成醛。如以下流程所示，进行还原胺化，然后进行酰化，形成最终化合物113。
步骤A醛的形成 采用如实施例10中步骤A和步骤B所述类似的方式合成化合物11-2。
步骤B胺化和酰化
使用与实施例10中步骤C、D和E类似的步骤合成化合物11-4。
实施例12N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺(化合物101)的制备 步骤A氨基酸偶联 在搅拌的条件下，用PyBOP(0.15毫摩尔)和Et3N(0.3毫摩尔)对合适的N-Boc-酸(例如N-Boc-甘氨酸(0.15毫摩尔))和苯基咪唑胺化合物23(0.1毫摩尔)的THF(3毫升)溶液进行处理。使用实施例1所述的方法制备化合物23。反应在室温下搅拌，直至反应完全，减压蒸发。用硅胶柱纯化，制得保护的胺12-1。
步骤B最终脱保护
Boc保护的化合物12-1用HCl的二噁烷溶液(4N，10当量)进行处理。一旦反应完全，除去溶剂，制得最终产物，化合物101，该产物通过反相制备型HPLC进行纯化。
使用类似的步骤制备了以下的化合物 化合物102 化合物146实施例13本发明的含羧基和含羧酸酯的化合物的制备
在搅拌的条件下，向胺23(0.1毫摩尔)的溶液中加入合适的醛，例如溶于CH2Cl2(1毫升)的乙醛酸(0.1毫摩尔)。使该混合物搅拌5分钟，然后加入三乙酸基硼氢化钠(0.1毫摩尔)。一旦反应完全，浓缩该混合物，通过反相制备型HPLC纯化，制得TFA盐形式的标题化合物。
通过该方法制备了以下化合物 化合物139 化合物145实施例141-苄基-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮(化合物114)的制备
步骤A内酰胺形成 将水合DL-α-氨基己二酸14-1(2克，11毫摩尔)溶解在2M的NaOH(11毫升，22毫摩尔)中。将苯甲醛(1.4毫升，11毫摩尔)溶解在3.0毫升的乙醇中，将此溶液加入第一溶液。10分钟之后，将此混合物冷却到0℃，加入硼氢化钠(0.13克，3.3毫摩尔)。1小时之后，根据LCMS监控，反应完成。该溶液用醚萃取三次，每次用量为20毫升，冷却至0℃，用浓HCl酸化至pH＝2，过滤制得的沉淀，制得白色固体。固体用最少量的乙腈(1毫升)洗涤1次，用醚洗涤三次。将该粗制固体溶解在55毫升乙醇中，溶液回流过夜。对溶液进行蒸发，制得内酰胺产物14-2。
步骤B酮酸酯形成 在搅拌的条件下，用Cs2CO3(2.0毫摩尔)处理溶于EtOH(10毫升)的丙氨酸14-2(4.0毫摩尔)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用2-溴苯乙酮(4.0毫摩尔)处理，在室温下搅拌，直至反应完成。然后该反应混合物在EtOAc和H2O之间进行分配，分离有机物，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发。残余物用硅胶柱纯化，制得酮酸酯14-3。
步骤C苯基-咪唑的形成
在搅拌的条件下，向酮酸酯14-3(4.0毫摩尔)的二甲苯(40毫升)溶液加入乙酸铵(20毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，将该反应加热至140℃。一旦反应完全，使该混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得苯基咪唑，苯基咪唑用硅胶柱纯化，制得标题化合物14-4。
在搅拌的条件下，向咪唑14-4(4.0毫摩尔)和K2CO3(8.0毫摩尔)在DMF(10毫升)中的悬浮液加入苄基化试剂，溴苄(4.40毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发，制得粗制苄基化苯基咪唑114。然后用硅胶柱或反相HPLC对该粗制反应材料进行纯化。以下化合物也通过类似的步骤制备。
化合物115实施例15N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺(化合物393)的制备步骤A(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基)-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺的合成向溶于N，N-二甲基甲酰胺的2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-甲基丙酸(1当量)加入碳酸铵(1当量)，该混合物加热至110℃，加热10分钟。将反应混合物冷却至60℃，向其中加入2-溴-1-(3-氟苯基)乙-1-酮(0.2当量)，将该混合物加热至125℃，加热3小时。LCMS显示了(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺的形成。对反应混合物进行浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。制得的粗产物用硅胶色谱纯化，制得(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺。
MSMH+＝320。
步骤B(叔丁氧基)-N{1-[4-(3-氟苯基-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺的合成在搅拌的条件下，向(叔丁氧基)-N-{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺(1当量)和碳酸钾(2当量)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液/悬浮液中加入1-(溴甲基)-3-氟苯(1.1当量)。一旦反应完全，该混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，用水、饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发，制得粗制苄基化苯基咪唑。粗制反应材料用硅胶色谱纯化。
MSMH+＝428。
步骤C2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺的合成向(叔丁氧基)-N{1-[4-(3-氟苯基-咪唑-2-基]-异丙基}甲酰胺(1当量)加入溶于二氯甲烷的10％的三氟乙酸。一旦反应完全，对该混合物进行浓缩，在碳酸钠和乙酸乙酯之间进行分配。分离有机层，用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发制得2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺。
MSMH+＝328。
步骤D2-{3-[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-异丙基)氨基]丙基}苯并[C]偶氮啉-1，3-二酮的合成。
在0℃、搅拌的条件下向2-{4-(3-氟苯基}-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}丙-2-基-胺(1当量)和2-(3-氧代丙基)苯并[C]偶氮啉-1，3-二酮(1当量)的二氯甲烷溶液加入乙酸(1当量)，然后加入三乙酸基硼氢化钠(1.5当量)。一旦反应完全，该混合物真空浓缩，在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间进行分配。分离有机层，用饱和碳酸氢盐和水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发制得粗产物，该粗产物通过硅胶色谱纯化。
MSMH+＝515。
步骤EN-[3-(1，3-二氧代苯并[C]偶氮啉-2-基)丙基]-N-(1-{4-(3-氟苯基}-1-[3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-异丙基)-2-甲氧基乙酰胺在搅拌的条件下向2-{(1S)-1-(氟甲基)-3[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-异丙基)氨基]丙基}苯并{C}偶氮啉-1，3-二酮)(1当量)的二氯甲烷溶液中加入甲氧基乙酰氯(3当量)和三乙基胺(3当量)。一旦反应完全，该混合物在真空中浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。分离有机层，用饱和碳酸氢盐溶液和水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发制得N-[3-(1，3-二氧代苯并[C]偶氮啉-2-基)丙基]-N-(1-{4-(3-氟苯基}-1-[3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-异丙基)-2-甲氧基乙酰胺。
MSMH+＝587。
步骤FN-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺的合成在搅拌的条件下，向2-{(1S)-1-(氟甲基)-3[(1-{4-(3-氟苯基)-1-[(3-氟苯基)甲基]咪唑-2-基}-异丙基)氨基]丙基}苯并{C}偶氮啉-1，3-二酮)的乙醇溶液中加入肼(1.5当量)。一旦反应完成，对其进行过滤，滤液减压蒸发。用制备型HPLC纯化，制得N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺。
MSMH+＝457。
实施例16N-((S)-3-氨基-4-甲氧基丁基)-N-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺(化合物422)的另一种制备步骤A(S)-1-((苄氧基)羰基)-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成在0℃向(S)-1-((苄氧基)羰基)-3-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量)的二氯甲烷溶液加入2，6-二-叔丁基4-甲基吡啶(2.5当量)和四氟硼酸三甲氧鎓盐(1.25当量)。该反应混合物逐渐升温至室温，搅拌过夜。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用冷的饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。用硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)纯化，制得纯的无色粘稠液体产物。
MSMH+＝324.1。
步骤B(S)-1-甲酰基-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成
(S)-1-((苄氧基)羰基)-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量)与甲苯共沸(x＝3)。将其溶解在二氯甲烷中，冷却至-78℃。在氮气气氛下向其中滴加1M的DIBAL甲苯溶液(2当量)并在-78℃的温度下搅拌两小时。该反应用甲醇猝灭，并进行浓缩。在0℃向浓缩残余物加入2M的酒石酸钾钠溶液，在室温下剧烈搅拌30分钟。在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。过滤，蒸发，高压真空干燥，制得无色粘稠液体产物。
MSMH+＝218.2。
步骤C(S)-4-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成向溶于二氯甲烷的(R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺(1当量)加入(S)-1-甲酰基-3-甲氧基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5当量)和乙酸(1当量)。该反应混合物在室温下搅拌1小时。在0℃加入三乙酸基硼氢化钠(2当量)。将该反应混合物升温至室温，搅拌过夜。浓缩溶剂，粗产物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间进行分配。有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)纯化制得白色泡沫状固体纯产物。
MSMH+＝557.2。
步骤D(S)-4-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯的合成向(S)-4-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1当量)的THF溶液加入三乙基胺(2当量)和氯化甲氧基乙缩醛(methoxyacetalchloride)(10当量)。在室温下搅拌30分钟。该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥。过滤，蒸发，减压干燥，制得无色半固态产物。
MSMH+＝629.2。
步骤EN-((S)-3-氨基-4-甲氧基丁基)-N-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰胺的合成向(S)-4-((R)-1-(1-苄基-4-(2，5-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基)-2-甲氧基乙酰氨基)-1-甲氧基丁-2-基氨基甲酸叔丁酯加入30％的TFA/DCM。在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂。用制备型色谱纯化，制得白色固体产物。
MSMH+＝529.1。
实施例17
中间体(R)-1-(1-苄基-4-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙-1-胺的制备该中间体可用于制备包含吡嗪取代基的本发明化合物，例如化合物328、331等。
步骤ATMS-烯醇醚合成 在搅拌的条件下，用滴液漏斗向处于-78℃的丙酮/干冰浴中的乙酰基吡嗪17-1(24.6毫摩尔)和TMSCl(24.6毫摩尔)的THF(12.3毫升)溶液中滴加LiHMDS(24.6毫摩尔，1.0M的THF溶液)。90分钟之后，使该反应升温至室温。向该反应中加入冷EtOAc，有机物用NaHCO3饱和水溶液洗涤(三次)，用冷盐水洗涤(一次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，制得黄色液体。该黄色液体用快速色谱(5％EtOAc/己烷)纯化，制得85％纯产物17-2(余下的15％是原料吡嗪)。
步骤Bα-溴酮合成 在搅拌的条件下向TMS烯醇醚17-2(6.5毫摩尔)的冷戊烷(15.2毫升)溶液中滴加溴(6.8毫摩尔)的戊烷(5.3毫升)溶液。1小时之后，该溶液用EtOAc稀释。该有机物用NaHCO3饱和水溶液洗涤(三次)，用盐水洗涤(一次)，进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得棕色固体。
步骤C酮酸酯合成 在搅拌的条件下用Cs2CO3(2.25毫摩尔)处理叔丁基亮氨酸2-1(4.5毫摩尔)的EtOH(15毫升)溶液。45分钟之后，减压蒸发除去EtOH。将残留的铯盐重新溶解在DMF(15毫升)中，用α-溴酮17-3(4.5毫摩尔)处理，在室温下搅拌，直至反应完成。然后在EtOAc和H2O之间分配反应混合物，分离有机物，然后用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得酮酸酯17-4，其纯度足以直接用于下一步。
步骤D吡嗪-咪唑形成 在搅拌的条件下向酮酸酯17-4(4.4毫摩尔)的二甲苯(44毫升)溶液加入乙酸铵(22毫摩尔)。加装迪安-斯达克分水器，该反应加热至140℃。一旦反应完全，使混合物冷却至室温，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得吡嗪-咪唑17-5，其纯度足以直接用于下一步。
步骤E吡嗪-咪唑的苄基化 在搅拌的条件下，向咪唑17-5(0.9毫摩尔)和K2CO3(1.8毫摩尔)在DMF(3毫升)中的溶液/悬浮液中加入溴苄(0.95毫摩尔)。一旦反应完全，该混合物在EtOAc和H2O之间进行分配。分离有机层，用H2O洗涤(三次)，用盐水洗涤(三次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得粗苄基化咪唑。然后粗制反应材料用快速色谱(15％EtOAc/己烷)纯化，制得纯产物17-6。
步骤F脱保护制得游离胺
用溶于CH2Cl2(5毫升)的20％的TFA(5毫升)处理Boc-保护的胺17-6(0.5毫摩尔)。一旦反应完成，该反应真空浓缩，然后在EtOAc和NaHCO3饱和水溶液之间进行分配。分离有机物，然后用NaHCO3饱和水溶液洗涤(两次)，用H2O洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)，然后进行干燥(Na2SO4)，过滤，减压蒸发制得咪唑游离胺17-7，其纯度足以用作合成包含吡嗪取代基的本发明化合物的中间体。
实施例18β-氟醛侧链中间体的制备 步骤A胺保护 在搅拌的条件下，向无水K2CO3(46.53克，0.3371摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(500毫升)溶液中一次性加入盐酸D-丝氨酸甲基酯(35.0克，0.2250摩尔)、KI(18.66克，0.1124摩尔)和溴苄(96.18克，0.5623摩尔)。该反应混合物在室温下剧烈搅拌5小时。反应完成之后，将物料倾倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩制得粗产物18-2。用柱色谱进行纯化，制得浅黄色油状纯产物(61.7克，91.7％)。
步骤B氟化 在室温和搅拌的条件下，在3小时内向三氟化硫二乙基胺(32.3毫升，0.2006摩尔)的THF(400毫升)溶液中滴加溶于THF(400毫升)的醇(100.0克，0.3344摩尔)，化合物18-2。加完之后，再继续搅拌1小时。该混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用NaHCO3饱和溶液洗涤。真空除去溶剂制得粗产物，该粗产物用柱色谱纯化制得淡黄色油状产物18-3(70.4克，69.9％)，所述柱色谱使用的洗脱剂为己烷，逐渐变化到3％的EtOAc的己烷溶液。
步骤C还原
在-15℃、氮气气氛、进行机械搅拌的条件下，用滴液漏斗在3小时内向LiBH4(230.8毫升，0.4651摩尔)的THF(2.0升)溶液中滴加溶于THF(1.0升)的甲酯(100.0克，0.3322摩尔)18-3。加完之后，在室温下继续搅拌4小时。将NH4Cl(500毫升)滴加入上述混合物，用EtOAc萃取。合并有机相，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残留的油状物溶解在1N的HCl(200毫升)中，用乙醚萃取，用NH4OH(50％，300毫升)将水层的pH值调节到10。所得物用EtOAc萃取，合并萃取液，真空浓缩，制得浅棕色油状产物(86.2克，95.0％)。
步骤D脱保护 在50-60psi的氢气压下，醇18-4(50克，0.18315摩尔)和负载在碳上的Pd(OH)2(20％，6.26克，0.04395摩尔)在无水乙醇(500毫升)中的混合物搅拌7小时。反应之后，过滤除去碳，用旋转蒸发仪对残留物进行浓缩，制得浅棕色油状产物18-5(15.8克，92.7％)。
步骤EBoc-保护 在搅拌的条件下，在0℃向氨基醇18-5(15.0克，0.16129摩尔)和K2CO3(33.39克，0.24195摩尔)在含水二噁烷(约25％，375毫升二噁烷，包含125毫升水)的混合物中滴加(Boc)2O(38.66克，0.17733摩尔)。加入之后，该反应混合物在室温下搅拌过夜。将KHSO4饱和溶液加入上述混合物，以将pH值调节到3-4，用EtOAc萃取。有机相真空浓缩，制得浅棕色油状纯产物(27.7克，89.0％)。
步骤F氧化生成醛 向冷却的(-78℃)搅拌的乙二酰氯(84毫摩尔)的CH2Cl2(180毫升)溶液加入DMSO(168毫摩尔)的CH2Cl2(90毫升)溶液。1小时之后，加入醇18-6(56毫摩尔)的CH2Cl2(90毫升)溶液。1小时之后，加入三乙胺(281毫摩尔)，再搅拌1小时。然后加入NH4Cl的饱和水溶液，并使其升温至室温。分离有机物，用H2O洗涤(两次)，用饱和盐水洗涤(两次)，然后进行干燥，过滤，减压蒸发制得粗醛。用柱色谱纯化制得纯(S)-醛。
以其它对映异构体为原料，由(L)-丝氨酸甲酯制得(R)对映异构体。
实施例19β-氟甲基醛侧链中间体的制备 步骤A(S)-3-((苄氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙酸 在搅拌条件下，向Boc-Asp(Obzl)-OH 19-1(10.0毫摩尔)溶于20毫升DCM的溶液中加入10毫升三氟乙酸。该混合物在室温下搅拌24小时。该反应历程用LCMS追踪检测。完成之后，减压蒸发除去溶剂和TFA，冻干(lypholization)制得TFA盐形式的白色固体。将此粗制固体悬浮在50毫升的THF中，加入N-碳乙氧基苯邻二甲酰亚胺(10.5毫摩尔)、Et3N(10毫摩尔)。该混合物在N2气氛下回流18小时。然后将该反应冷却，蒸发除去溶剂。加入DCM，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，制得2.68克无色油状19-2，产率76％。
步骤B(S)-4-羟基-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸苄酯
在-15℃、搅拌的条件下，向(S)-3-((苄氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙酸(19-2，6.07毫摩尔)溶于30毫升无水THF的溶液中依次加入N-甲基吗啉(6.07毫摩尔)，氯甲酸异丁酯(6.07毫升)。在-15℃搅拌5分钟之后，一次性加入NaBH4(689毫克，18.21毫摩尔)在2.73毫升水中的溶液。该反应在-15℃搅拌2分钟，然后用水(30毫升)水解。用EtOAc萃取(三次)，用水洗涤(三次)，用盐水洗涤(一次)，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，制得1.9克无色油状19-3，产率为92％。
步骤C(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸苄酯 在搅拌下向(S)-4-羟基-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸苄酯(19-3，5.6毫摩尔)的乙腈(28毫升)溶液加入全氟-1-丁烷磺酰基氟(44.8毫摩尔)，二异丙基乙基胺(44.8毫摩尔)和三氢氟酸二异丙基乙基胺(diisopropylethylaminetrihydrofluoride)(134毫摩尔)。该混合物在50℃搅拌过夜。该反应过程用LCMS追踪检测。完成之后，将该反应冷却至室温，减压蒸发。然后用DCM萃取该混合物，用水洗涤(三次)，用盐水洗涤(两次)，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，制得浅黄色油状19-4，产率为40％。
步骤D(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁醛 在-78℃、搅拌的条件下向(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸苄酯(19-4，0.5毫摩尔)的无水醚(5毫升)溶液中滴加氢化二异丁基铝(1.0M的甲苯溶液，1.5毫摩尔)。在使用LC-MS监控的条件下，该反应在-78℃搅拌大约30分钟。完成之后，在-78℃加水(10毫升)使该反应猝灭。用乙酸乙酯萃取，用水洗涤(三次)，用盐水洗涤(两次)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物19-5用于下一反应步骤。
下面显示了另一种制备19-5的历程。
步骤A-1(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸 将(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁酸19-4(0.20毫摩尔)溶解在乙醇(5毫升)中。该溶液用氮气吹扫10分钟，然后在氮气气氛下加入10％的钯碳(0.02毫摩尔钯)。然后在搅拌的条件下使氢气在该溶液中快速鼓泡约1小时。反应过程用LCMS追踪检测。用硅藻土过滤反应混合物以除去钯。硅藻土用二氯甲烷淋洗两次。然后浓缩滤液，制得粗产物。粗产物19-6用于下一反应步骤。
步骤A-2(S)-S-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁硫代酸乙酯 将19-6(0.20毫摩尔)，1，3二环己基碳二酰亚胺(0.30毫摩尔)，乙硫醇(0.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(0.10毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中。该混合物在室温下搅拌过夜。用LCMS测定反应是否完成。将EtOAc加入反应混合物中。该混合物用水洗涤(两次)，用盐水洗涤(两次)。然后用硫酸钠干燥EtOAc层，过滤，然后浓缩。然后使用快速色谱纯化粗产物。
步骤A-3(S)-4-氟-3-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丁醛 将19-7(0.20毫摩尔)溶解在无水丙酮(10毫升)中。在氮气气氛下加入10％的钯(0.02毫摩)碳。然后加入三乙基硅烷(0.5毫摩)。在大约10秒后开始起泡，该反应继续进行，直至停止起泡(30分钟)。使用LCMS测定反应是否完成。所得反应混合物用硅藻土塞过滤。该硅藻土塞用二氯甲烷洗涤两次，浓缩滤液制得粗产物。粗产物用于下一反应。
以另外的(R)对映异构体(R)-3-((苄氧基)羰基)-2-(1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)丙酸为原料，制得其它的对映异构体。
使用以上实施例和方法所述的方法制备了下表所示的化合物。下表还包括实验中所述的化合物。这些合成中所用的原料是本领域技术人员已知的，可在市场上购得，或者通过已知的方法制备。这些化合物使用ACD/Name Batch版本5.04(Advanced Chemistry Development Inc.；Toronto，Ontario；www.acdlabs.corn)命名。






















表2









































表3






















实施例20测定KSP活性的试验该实施例提供了确定KSP体外活性的代表性体外测定法。纯化的牛脑微管购自Cytoskeleton Inc(Denver，美国科罗拉多州)。人KSP的驱动结构域(Eg 5，KNSL1)被克隆、表达、并纯化至均匀性(homogeneity)大于95％。Biomol Green购自Affinity Research Products Ltd.(Matford Court，Exeter，Devon，英国)。微管和KSP发动蛋白(即KSP驱动结构域)用测定缓冲液(20mM Tris-HCl(pH 7.5)，1mM MgCl2，10mM DTT和0.25mg/mL BSA)稀释至最终浓度为35μg/mL(微管)和45nM(KSP)。然后将微管/KSP混合物在37℃预孵育10分钟以促进KSP与微管结合。
测定平板(384孔板)的每个孔中含有1.25μL溶于DMSO的抑制剂或测试化合物(对照仅含DMSO)，在其中加入25μL ATP溶液(ATP用测定缓冲液稀释至浓度为300μM)和25μL上述微管/KSP溶液。平板在室温下孵育1小时。孵育后在每个孔中加入65μL Biomol Green(一种检测无机磷酸盐释放的基于孔雀绿的染料)。再将平板孵育5-10分钟，然后在630nm用Victor II平板读数计测定吸光度。630nm吸光度的量对应于样品中KSP活性的量。然后基于每种浓度下630nm吸光度的降低，用Excel的XLFit或GraphPad Software Inc的Prism数据分析软件通过非线性回归计算每种抑制剂或测试化合物的IC50。
实施例21KSP抑制剂处理的肿瘤细胞系中细胞增殖的抑制将细胞以500个细胞/96-孔板的孔的密度接种在96-孔板中，使之黏附/生长24小时。然后用各种浓度的药物处理72小时。再加入100μL CellTiter Gio，利用试剂3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓(MTS)(美国专利号5,185,450)(进行)四唑鎓试验(参见Promega产物目录#G3580，CellTiter 96水性单溶液细胞增殖试验(Aqueous One Solution CellProliferation Assay))，在暗处培育30分钟。利用Walloc Trilux板读数计测定与每孔细胞数相关的发光量。只接受DMSO(0.5％)的孔中存活细胞的数目用作0％抑制数据点，无细胞的孔用作细胞生长的100％抑制。导致50％生长抑制(GI50)的药物浓度从连续接触药物72小时的log-转化剂量-细胞计数(对照百分比)的S形剂量-应答曲线图测定。
所用的细胞系如下所示。
如上所述进行细胞增殖试验。
癌症细胞系Colo 205-结肠癌RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+1％丙酮酸钠(NaPyr.)+Hepes+4.5g/L葡萄糖+1％碳酸氢钠MDA 435-乳腺癌-高甲硫氨酸(high met)EMEM+10％FBS+1％P/S+1％L-谷氨酰胺+1％NEAA+1％丙酮酸钠+1％维生素HCT-15与HCTl 16-结肠癌RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S抗药性细胞系KB3.1-结肠表皮癌；亲代细胞系Iscove+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/SKBVl-p-糖蛋白相关的多药抗性细胞系RPMI 1640+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+0.2ug/ml长春花碱KB85-p-糖蛋白相关的多药抗性细胞系DMEM+10％FBS+1％L-谷氨酰胺+1％P/S+10ng/ml秋水仙素实施例22产克隆软琼脂试验方案(Clonogenic Softagar Assay Protocol)将人癌细胞以3×105个细胞/孔的密度接种在6-孔板中。第二天向每孔中加入某一浓度的感兴趣化合物。在有感兴趣的化合物存在下培育24与48小时后，收集这些细胞，洗涤并计数。利用Multimek 96机器人进行以下步骤。然后按500个存活细胞/孔接种于预先涂布了PolyHema以防细胞与孔底相连的96-孔板中。融化琼脂(3％储备物)用温热的培养基稀释，加入到细胞至终浓度为0.5％。软琼脂固化后，板于37℃培育6天。向细胞中加入Alamar蓝染料，板再培育6小时。利用Tecan板读数计检测OD变化，认为这种变化与软琼脂中形成的菌落数有关。
本发明优选的化合物具有在实施例20-22所述试验方案中检测到IC50小于约1mM的生物学活性，更优选的实施方案具有小于约25μM的生物学活性，特别优选的实施方案具有小于约1000nM的生物学活性，最优选的实施方案具有小于约100nM的生物学活性。
实施例23细胞系HCT-116人结肠癌细胞系得自美国模式培养物保藏所(ATCC；Rockville，MD)。
采用标准技术在补加了10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠的RPMI 1640(Life Technologies Inc.，Gaithersburg，MD)中培养细胞，常规维持在37℃和5％二氧化碳的湿化培养箱中。
实施例24体内植入细胞系与效力研究从指数生长期的细胞培养烧瓶中收集待植入小鼠的细胞，用无菌磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤一次，计数并重悬在Hank平衡盐溶液中达到合适的浓度再植入。
按照实验室动物研究协会(国家卫生研究院，Bethesda，MD)的实验室动物照料与使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)进行所有动物研究。利用购自Charles River Laboratories(Wilmington，马萨诸塞州)的9-12周龄雌性无胸腺nu/nu小鼠。
在第0天将5×106个HCT-116细胞皮下注射入小鼠后肋。就多剂效力研究而言，将已具有肿瘤(约300mm3)的动物随机分为每组约10只的治疗组用于效力研究。将感兴趣的化合物或其载体口服给予小鼠，用含有10％Captisol_的载体将这些化合物制备为合适的浓度。治疗期间每周利用游标卡尺检测肿瘤生长两次。肿瘤体积计算为(长度×宽度2)/2的乘积。为统计学分析，采用双尾(two-tailed)斯氏t检验计算p值。
实施例25HCT-116结肠癌肿瘤中的体内机械研究为评估用KSP抑制剂治疗后对肿瘤的早期药效变化，用一次口服剂量的各种浓度感兴趣化合物治疗具有体积为300-600mm3肿瘤的小鼠。对照动物接受口服剂量的载体。在预定的时间点安乐处死各小鼠，收集血浆与一半的所切除的肿瘤用于PK(分析)，一半的肿瘤固定在10％缓冲福尔马林中，然后转移入70％乙醇固定24小时。
实施例26磷酸-组蛋白H3、切割的PARP与切割的胱天蛋白酶3免疫组织化学制备福尔马林固定、石蜡包埋的皮下肿瘤切片。为检测磷酸-组蛋白H3，利用家兔多克隆抗-人抗体(目录号9701L，Cell Signaling，Beverley MA)。此检测试验也利用了生物素化的抗-家兔继发性抗体(Jackson Labs，West Grove，PA)。利用自动载玻片染色仪(stainer)与相容的辅助试剂(Ventana MedicalSystems，Tucson AZ)对载玻片染色。为磷酸-组蛋白而调理的细胞是CC2温和的。为检测切割的PARP，利用家兔多克隆抗体(目录号44-698G，BioSource，Camarillo CA)与生物素化的抗-家兔继发性抗体(Jackson Labs，West Grove，PA)然后进行基于过氧化物酶的免疫染色方案(Vectastain_ABC Elite KIT，VectorLaboratories，Burlingame，CA)。利用柠檬酸盐缓冲液(Decloaker，BioCare，Walnut Creek，CA)实现热诱导的表位回收(epitope retrieval)，然后在自动染色仪(Dako，Carpenteria，CA)上染色。为检测切割的胱天蛋白酶3，利用家兔多克隆抗体(目录号44-698G，BioSource，Camarillo CA)与生物素化的抗-家兔继发性抗体(Jackson Labs，West Grove，PA)然后进行基于过氧化物酶的免疫染色方案(Vectastain_ABC Elite KIT，Vector Laboratories，Burlingame，CA)。利用柠檬酸盐缓冲液(Decloaker，BioCare，Walnut Creek，CA)实现热诱导的表位回收，然后在自动染色仪(Dako，Carpenteria，CA)上染色。在所有情况中，这些试验所用的发色团(chromagen)是DAB。
实施例27KSP免疫组织化学制备福尔马林固定、石蜡包埋的皮下肿瘤切片。为检测KSP，利用家兔多克隆抗-人抗体(Cytoskeleton的目录号AKIN03)。此检测试验也利用了生物素化的抗-家兔继发性抗体(Jackson Labs，West Grove，PA)。利用自动载玻片染色仪与相容的辅助试剂(Ventana Medical Systems，Tucson AZ)对载玻片染色。为KSP而调理的细胞是CC1标准品。此试验所用的发色团是DAB。
权利要求
1.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中R1选自氨酰基、酰氨基、羧基、羧酸酯、芳基和被羟基或卤素任选取代的烷基；R2选自氢、烷基和芳基；R3选自氢和-X-A，其中X选自-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)2-N(R)-，其中R是氢或烷基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被选自以下的1-4种取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；或者R1和R3同与R1相连的碳原子以及与R3相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，所述亚烷基是任选被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R1和R3未同分别与它们相连的碳原子和氮原子形成杂环或取代的杂环基团时，则R3和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R5选自L-A1，其中L选自-S(O)q-，以及任选地被羟基、卤素或酰氨基取代的C1-C5亚烷基，其中q是1或2；A1选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基和取代的环烷基；R6或R7中的一个选自杂环、芳基和杂芳基，所有这些基团可任选地用-(R8)m取代，其中R8如本文所述，m是1-3的整数，R6或R7中的另一个选自氢、卤素和烷基；或者R6和R7均为氢；R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式II表示的化合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基和噻唑基；X1选自-C(O)-和-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可以任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9、以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基、取代的氨基、羟基、烷基、取代的烷基、羧基、羧酸酯、氧代、螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢、烷基、取代的烷基、-S(O)-烷基、-S(O)-取代的烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、杂环、取代的杂环、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R13和A没有同分别与之相连的碳原子和X1基团一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1-A和R4同与之相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R8选自氰基、烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R12是氢、烷基；R13是烷基或芳基；R13和X1-A同与R13相连的碳原子、与X1相连的氮原子一起形成杂环或取代的杂环基团；R14是氢或C1-C4烷基；m1是0-2的整数；n是1-3的整数。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式III表示的化合物，或者是其药学上可接受的盐、酯或药物前体 式中X1是-C(O)-或-S(O)2-；A2选自芳基、杂芳基、杂环和环烷基，这些基团都可任选地被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、卤素、羟基和硝基；A选自氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的芳基、羧基、羧酸酯、氨酰基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环和任选取代的环烷基，所述任选取代的基团被1-4种选自以下的取代基取代烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、芳氧基、取代的芳氧基、氰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、杂环氧基、取代的杂环氧基、酰基、羧基、羧酸酯、氧代(除了当A是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时)、卤素、羟基、-S(O)2-R9以及硝基，其中R9是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R8选自烷基、链烯基、炔基、-CF3、烷氧基、卤素和羟基；R4选自氢、直链烷基、-亚烷基-氨酰基、-亚烷基-氧基酰基、-亚烷基-酰氧基、-亚烷基-羟基、-[亚烷基]p-含氮杂环、-[亚烷基]p-含氮的取代杂环、-[亚烷基]p-含氮杂芳基、-[亚烷基]p-含氮的取代杂芳基、和-[亚烷基]p-NR10R11，其中p是0-1的整数，亚烷基是任选地被选自以下的上述取代基中的一种单取代或双取代的直链亚烷基氨基，取代的氨基，羟基，烷基，取代的烷基，羧基，羧酸酯，氧代，螺环烷基和卤素；R10和R11独立地选自氢，烷基，取代的烷基，-S(O)-烷基，-S(O)-取代的烷基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，杂环，取代的杂环，酰基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，环烷基和取代的环烷基，或者当R10是氢时，R11是羟基、烷氧基或取代的烷氧基；或者当R15和A没有同分别与之相连的碳原子和X1一起形成杂环或取代的杂环基团的时候，则X1、A和R4同与之相连的氮原子一起，形成杂环或取代的杂环基团；R15选自乙基，异丙基，叔丁基或苯基；R15和X1-A同与R15相连的碳原子以及与X1相连的氮原子一起，结合形成杂环或取代的杂环基团；R16是氢或甲基；R17是氢或甲基；m1是0、1或2的整数。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式IV表示的化合物 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式V表示的化合物 V式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是式VI表示的化合物 式中X1，A，A2，R4，R8，R15，R16，R17和m1如上所述。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自苯基、甲基、异丙基、叔丁基、1-甲基-正丙-1-基和2-羟基-异丙基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2选自氢、甲基和乙基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是未被取代的，选自1，3-苯并噻二唑-4-基，叔丁氧基，丁氧基，正丁氧基，羧基，环己基，2，2-二甲基丙氧基，乙氧基，呋喃-3-基，氢，异噁唑-3-基，甲氧基，甲基，2-甲基丙氧基，苯基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，正丙氧基，吡啶-2-基，吡嗪-2-基，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基，四氢-2H-吡喃-4-基，1H-四唑-1-基，2H-四唑-2-基，噻唑-4-基，1，3，4-噻二唑-2-基，1，3-苯并噻二唑-6-基，3，3-二氢苯并[1，2，3]噻二唑-4-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-6-基，苯并[1，2，5]噻二唑，苯并噁二唑-4-基，环戊基，咪唑-4-基，吲唑-6-基，异噁唑-5-基，吗啉-2-基吗啉代，噁唑-4-基，哌啶-N-基，吡唑-3-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-N-基，四唑-5-基和噻二唑-4-基。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的芳基或杂芳基5-甲基-2H-咪唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-叔丁基苯基，2-氯苯基，2-氯-6-甲基吡啶-4-基，3-氯苯基，4-氯苯基，6-氯吡啶-3-基，3，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，2，4-二甲基噻唑-5-基，1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基，2-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基异噁唑-3-基，5-甲基异噁唑-4-基，4-甲基苯基，1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基，1-甲基-5-氯-1H-吡唑-4-基，5-甲基-1H-吡唑-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-吡咯烷-3-基苯基，4-(三氟甲基)苯基，6-(三氟甲基)吡啶-3-基，2，5-二甲基噁唑-4-基，2-氨基噻唑-4-基，4-甲基吡唑-5-基，3-三氟甲基吡唑-4-基，2-甲基-3-三氟甲基吡唑-5-基，4-氯-1，3-二甲基吡唑并[3，4]吡啶和1-甲基苯并咪唑-2-基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的杂环或环烷基3-[(氨基乙酰基)氨基]环己基，3-(2-氨基乙基磺酰基氨基)环己基，1-甲基哌嗪-4-基，1-甲基羰基哌啶-4-基，1-甲氧基羰基哌啶-4-基，奎宁环-3-基，2-氧代吡咯烷-5-基，2-氧代吡咯烷-4-基，2-氧代-二氢呋喃-5-基，2-氧代噻唑烷-4-基和3-羟基吡咯烷-5-基。
12.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，A是选自以下的取代的烷基3-氨基-2-氧代-1(2H)-吡啶基甲基，氰基甲基，(N，N-二甲基氨基)甲基，乙氧基甲基，对氟苯氧基甲基，羟基甲基，1H-咪唑-1-基甲基，甲氧基甲基，(N-甲基氨基)甲基，甲基磺酰基甲基，(5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基，(5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基，吗啉-4-基甲基，1H-吡唑-1-基甲基，1H-1，2，3-三唑-1-基甲基，2H-1，2，3-三唑-2-基甲基，1H-1，2，4-三唑-1-基甲基，2H-1，2，4-三唑-2-基甲基，4H-1，2，4-三唑-4-基甲基，1H-四唑-1-基甲基，1H-四唑-5-基甲基，2H-四唑-2-基甲基，咪唑-4-基甲基，1-甲基吡唑-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，三氟甲基，二甲基氨基乙基和2-氧代-3-氨基吡咯烷-1-基甲基。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X或X1是C(O)或S(O)2，R1和R3环化形成二价杂环基团，例如2-氧代哌啶-N-6-基或吡咯烷-1-基。
14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，A是N-甲基氨基羰基。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自氢，哌啶-4-基，-(CH2)2-NH2)-CH2-氮杂环丁烷-3-基，-CH2-(2，5-二氢吡咯-3-基)，-(CH2)3-咪唑-1-基，-CH2-(1H-咪唑-4-基)，-CH2-吡啶-3-基，-CH2-(2-羟基吡啶-4-基)，-CH2-(6-羟基吡啶-3-基)，-CH2-吗啉-2-基，-CH2-吡咯烷-3-基，-CH2-(3-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(3-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-氟吡咯烷-3-基)，-CH2-(4-羟基吡咯烷-3-基)，-CH2-(2-羟基甲基吡咯烷-3-基)，-CH2-哌啶-3-基，-CH2-[1H-(1，2，3-三唑-4-基)]，-CH2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)3-OH，-(CH2)3-O(CO)-苯基，-(CH2)3-NH2，-(CH2)3-NHCH3，-(CH2)3-N(CH3)2，-(CH2)3-NHOCH3，-(CH2)3-NHSO2CH3，-(CH2)3NH-(5-氰基吡啶-2-基)，-(CH2)3NH-环丙基，-(CH2)3NH-环丁基，-(CH2)3-(1H-咪唑-2-基)，-(CH2)3-(2-羟基乙基哌啶-1-基)，-(CH2)3NH(2-羟基甲基苯基)，-(CH2)3NH-(5-三氟甲基吡啶-2-基)，-(CH2)3NHCH2-环丙基，-(CH2)3NHCH2-{5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基}，-(CH2)3NHCH2-(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)，-(CH2)3NHCH2-(6-氟-1H-吲唑-3-基)，-CH2CHOHCH2NH2，-CH2CH(CH2OH)CH2NH2，-CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2，-CH2C(CH3)2CH2-(4-甲基哌嗪-1-基)，-(CH2)2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)C(O)OH，-(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2CH(NH2)CH3，-(CH2)3NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2，-CH2CHFCH2NH2，-(CH2)2NHC(O)CH2NH2，-(CH2)3-NHCH2CH2OH，-(CH2)3-NHCH2CO2H，-(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3，-(CH2)3-N(CH2CH2OH)2，-(CH2)3-NHCH(CH2OH)2，-(CH2)3CH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2OH，-(CH2)2C(CH3)2NH2，-(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3，-(CH2)2CH(NH2)CH2F，-CH2CHFCH(NH2)CH2OH和-(CH2)2螺环丙基-NH2。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L是亚甲基，A1选自苯基，6-氨基吡啶-2-基，3-氯苯基，3-氰基苯基，2，4-二氟苯基，2，5-二氟苯基，3，5-二氟苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-羟基苯基，3-甲氧基苯基，1-(5-甲基)-异噁唑-3-基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，四氢吡喃-4-基，噻唑-4-基和5-三氟甲基呋喃-2-基。
17.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7是氢，卤素或甲基。
18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，R6选自苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，4-氰基苯基，2，5-二氟苯基，3-氟苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-甲基苯基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，2-三氟甲基苯基和3-三氟甲基苯基。
19.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是氢，卤素或甲基。
20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，R7是3-氟苯基之类的基团。
21.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3和R4环化形成1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮或6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮。
22.一种选自以下的化合物，及其药学上可接受的盐N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(R)-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)(苯基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{2-甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3，5-二氟苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基-N-{3-[(甲基磺酰基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(4-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[1-(2-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[2，2-二甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-{1-苄基-4-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}-2-甲基丙基)-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-叔丁基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3，4-二氯苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-溴苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(3-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}环己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(2，4-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-N-[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-6-氯烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[-苄基-4-(3-氯苯基-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-氯-6-甲基异烟酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-3-糠酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-2H-咪唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡啶-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-1，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(2-氨基乙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯磺酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基异噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}异噁唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]-2-甲基丙基}哌啶-4-甲酰胺；2-氨基-N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1，3-噻唑-4-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(1H-咪唑-4-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(2-羟基吡啶-4-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(6-羟基吡啶-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丁基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基烟酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[(环丙基甲基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-({[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(5-甲氧基-1H-吲唑-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[(6-氟-1H-吲唑-3-基)甲基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[5-(吡啶-3-基氧基)-1H-吲唑-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，5-二氨基-5-氧代戊基]苯甲酰胺；N-{3-[(氨基乙酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-{2-[(氨基乙酰基)氨基]乙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；(2R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}吡嗪-2-甲酰胺；3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基苯甲酸酯；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(1H-咪唑-2-基)丙基]苯甲酰胺；1-苄基-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；1-苄基-6-[1-(3-氯苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]哌啶-2-酮；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(环丙基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-4-甲基-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2，4-二氟-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-6-氯-N-{(1R)-2-甲基-1-[4-苯基-1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]丙基}因酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2，4-二氟苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-吡啶-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-氯烟酰胺；N-(2-氨基-3-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R，2S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丁基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-咪唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吗啉-4-基乙酰胺；[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-((1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；[(3-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丙基)氨基]乙酸乙酯；N-{3-[(2-氨基-3-甲基丁酰基)氨基]丙基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丙基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-丁基-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丁基)氨基](氧代)乙酸；[[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基](丙基)氨基](氧代)乙酸；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[2-(羟基甲基)哌啶-1-基]丙基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{3-[双(2-羟基乙基)氨基]丙基}苯甲酰胺；1-(2-氨基-1-苯基乙基)-6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；6-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-2-酮；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(3-{[2-(羟基甲基)苯基]氨基}丙基)苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-哌啶-4-基苯甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-N-(哌啶-3-基甲基)苯甲酰胺；2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；(1R，3S)-3-{[(2-氨基乙基)磺酰基]氨基}-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；(1R，3S)-3-[(氨基乙酰基)氨基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]环己烷甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-6-(三氟甲基)烟酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(3R)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；(3S)-N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}哌啶-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；[(5R)-1-苯甲酰基-5-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-2-基]甲胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2，1，3-苯并噻二唑-4-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-吡咯烷-3-基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-2-(1H-吡唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸甲酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(4H-1，2，4-三唑-4-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2S)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(2R)-吗啉-2-基甲基]乙酰胺；(2S)-N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]四氢呋喃-2-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-氰基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[4-(3-氯苯基)-1-(3-甲基苄基)-2H-咪唑-2-基]-2-甲基丙基}苯甲酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸乙酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸新戊酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸异丁酯；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丙酯；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-氰基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；3-氨基丙基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基甲酸丁酯；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3R)-3，4-二氨基-4-氧代丁基]苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；(2S)-2-氨基-4-{苯甲酰基[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]氨基}丁酸；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-5-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]烟酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-羟基丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[3-(甲氧基氨基)丙基]苯甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基-N-[(3R)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-(3-氨基-2-羟基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}苯甲酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-羟基乙酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-2-甲氧基乙酰胺；N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-6-甲基烟酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-氟吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-羟基-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-N-(吡咯烷-3-基甲基)苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-羟基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-2-甲氧基-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羟基乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-甲氧基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-1，5-二甲基-N-(吡咯烷-3-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-{(1R)-1-[1-(3-氰基苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-羟基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-1，2，3-三唑-1-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-1，2，3-三唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基]乙酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-乙氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-[(3-羟基吡咯烷-3-基)甲基]-1，5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1S)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-羟基-2-甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-氟丙基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2S)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-(羟基甲基)丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N′-甲基乙二酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-甲氧基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-羟基丁基]-N-{(1R)-1-[1-苄基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基丙基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(2S，3S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-3-基]甲基}苯甲酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-2H-四唑-2-基)乙酰胺；N-[(2R)-3-氨基-2-氟丙基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-(5-甲基-1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺；(5S)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；(5R)-3-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-1-氧杂-3，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-酮；N-[(2S，3R)-3-氨基-2-氟-4-羟基丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3S)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(3R)-3-氨基-4-氟丁基]-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3S，4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-{[(3R，4S)-4-氟吡咯烷-3-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基丙基]-N-(2，5-二氢-1H-吡咯-3-基甲基)-2-甲氧基乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-吡嗪-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-乙氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-3-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-氰基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(2-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氯-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氰基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-对甲苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-4-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-2，2-二甲基-1-(4-苯基-1-吡啶-2-基甲基-1H-咪唑-2-基)-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-3-甲基-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-5-氯-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-2，2-二甲基-1-[4-苯基-1-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-2-基]-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-羟基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(2，5-二氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-1-[1-(4-氟-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-2-甲氧基-N-{(R)-1-[1-(3-甲氧基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(2-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-{(R)-2，2-二甲基-1-[1-(3-甲基-苄基)-4-苯基-1H-咪唑-2-基]-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-[(R)-1-(1-苄基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-酰胺；[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[(R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-氨基甲酸甲酯；N-[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-252-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-5-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(3-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[4-(3-氯-苯基)-1-(3-氟-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2-甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-(3-氨基-4-氟-丁基)-N-{1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-1-甲基-乙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-2-氟-丙基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-9-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-6-氧杂-2，9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮；(3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-甲酰胺；N-(3-二甲基氨基-丙基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((R)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-((R)-1-[4-(3-氟-苯基)-1-(3-羟基-苄基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-[(R)-1-(1-苄基-4-噻唑-2-基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙基]-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(3-甲基氨基-丙基)-乙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；(3-氨基-丙基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸(3-氨基-丙基)-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；3-[{(R)-1-[1-(3-氟-苄基)-4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-丙酰胺；N-(3-氨基-丙基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲磺酰基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-N-((R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙胺；(S)-四氢-呋喃-2-羧酸((S)-3-氨基-4-甲氧基-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-酰胺；N-((R)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-乙酰胺；N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-2-甲氧基-N-(1H-[1，2，3]三唑-4-基甲基)-乙酰胺；N-((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-N-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-乙酰胺；((S)-3-氨基-4-氟-丁基)-{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯；{(R)-1-[1-苄基-4-(2，5-二氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-4-甲基苯甲酰胺；N-(3-氨基丙基)-N-[(1R)-1-(1-苄基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基丙基]-2-(4-氟苯氧基)乙酰胺。
23.一种药物组合物，该组合物包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
24.如权利要求23所述的组合物，该组合物还包含至少一种另外的用来治疗癌症的药剂。
25.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，所述另外的用来治疗癌症的药剂选自伊立替康，拓扑替康，吉西他滨，伊马替尼，曲妥珠单抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛，紫杉醇，特扎西他滨，环磷酰胺，长春花碱，蒽环素，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
26.一种治疗至少部分地由KSP介导的哺乳动物患者的病症的方法，该方法包括对需要进行该治疗的哺乳动物患者给予治疗有效量的权利要求23所述的组合物。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述病症是细胞增殖性疾病。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，细胞增殖性疾病是癌症。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述癌症选自肺癌和支气管癌；前列腺癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌和直肠癌；甲状腺癌；胃癌；肝癌和肝内胆管癌；肾癌和肾盂癌；膀胱癌；宫体癌；宫颈癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食道癌；急性髓性白血病；慢性骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔癌和咽癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴腺癌；黑素瘤；以及绒毛状结肠腺瘤。
30.如权利要求29所述的方法，该方法还包括对所述哺乳动物患者给予另一治疗癌症的药剂。
31.如权利要求30所述的方法，所述另外的治疗癌症的药剂选自伊立替康，拓扑替康，吉西他滨，伊马替尼，曲妥珠单抗，5-氟尿嘧啶，甲酰四氢叶酸，卡波铂，顺氯氨铂，多西他赛，紫杉醇，特扎西他滨，环磷酰胺，长春花碱，蒽环素，利妥昔单抗和曲妥珠单抗。
32.一种用来在哺乳动物患者体内抑制KSP驱动蛋白的方法，所述方法包括给予所述患者能够有效抑制KSP的量的权利要求1所述的化合物。
33.如权利要求23所述的组合物在制造治疗癌症的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及取代的咪唑化合物，该化合物可以调节KSP的活性，可用来治疗癌症，由右式(I)所表示，式中R
文档编号A61K31/4178GK1993331SQ200580026203
公开日2007年7月4日 申请日期2005年6月20日 优先权日2004年6月18日
发明者王为波, P·A·巴杉蒂, Y·希, R·S·博埃斯, S·佩奇, N·布拉默尔, M·菲利浦斯, K·门登豪, K·威曼, L·M·拉格尼顿, R·康斯坦丁, H·杨, E·米厄利, S·拉莫西, E·加赞, A·沙尔马, J·拉马, S·萨布马尼安, P·伦豪, K·W·贝尔, D·杜尔, A·瓦尔特, T·阿布拉姆斯, K·许, E·马丁, M·奈普, V·列 申请人:希龙公司