口腔组合物的制作方法
专利名称：口腔组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种不透明的牙膏组合物，包括含在白垩制剂中的生物活性的锌盐。本发明还涉及制备该组合物的方法。
EP-A1-0740 932(Unilever)公开了一种视觉清澈的凝胶型洁牙剂，包含一种比柠檬酸锌更易溶于水的锌盐、一种能与锌结合的氨基酸和一种低折射率型二氧化硅磨料。
US 5 470 561(Klugkist)公开了一种抗牙斑漱口剂，包含一种锌盐和三氯生。组合物还包含甘氨酸且pH在4至8之间，优选5至7之间，更优选pH为6。
GBA-2 052 978(Unilever)公开了一种牙膏，包括含有锌盐和甘氨酸，且pH为4.5至8.0。
US 5 632 972(Williams)公开了一种方法，其通过释放包含锌的第一种成分和包含碳酸氢盐的第二种成分，将齿龈和牙周组织的损害减到最小。
US 4 425 325(Sapone等)公开了一种口腔组合物，包括生物活性锌离子和甘氨酸，且具有调节了的pH约4.5至9.4。
GB 1 319 247(Beecham INC)公开了一种非流体抗牙垢的牙齿组合物，包含一种牙科赋形剂和一种氟化的β-二酮的锌、二价铜或锆复合物。
US 4 325 939(Shah)公开了一种锌柠檬酸碱金属或锌柠檬酸铵盐，用来制备牙科组合物，尤其是漱口剂组合物。
US 5 188 820(Cummins等)公开了一种口腔组合物例如洁牙剂，包含亚锡盐例如氟化亚锡或焦磷酸亚锡，和锌盐例如柠檬酸锌的混合物。
然而，在现有技术中从未尝试制造一种含有一种锌盐和碳酸钙作为研磨剂的牙膏组合物。这是归咎于发生在碳酸钙和锌离子之间形成二氧化碳的不良反应。当长期存储一段时间，例如制造和使用之间，在该反应中产生的气体使存储组合物的封闭容器膨胀，并将最终导致爆裂。此外，二氧化碳的产生降低了作为抗微生物剂的锌离子的生物利用度，从而降低锌盐的效力。
在本发明的第一个方面中，提供了一种不透明的牙膏组合物，所述组合物包含锌盐、水、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的logKs1，占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
本发明提供了一种最适平衡，即在产生充足的生物活性锌离子和能与细菌相互作用且不生成有害量的二氧化碳之间的最适平衡。这就降低了存储组合物容器中的任何起气泡的危险性，因此，在一定时期内允许锌盐稳定地存在于碳酸钙组合物中，例如在存储期间。
锌盐占牙膏组合物重量的0.01％至5％，优选占组合物重量的0.5％至3.0％。锌盐例如柠檬酸锌是微溶的，含锌离子的螯合配体的log Ks1值，等于或大于酸性阴离子和微溶性锌盐的锌离子的log Ks1。然而，优选水溶性锌盐。适合的锌盐包括氯化锌、硫酸锌和氟化锌。在这种类型的制剂中，优选的锌盐是硫酸锌，提供了上述的最适平衡。
优选地，锌盐的螯合柠檬酸的log Ks1为4.0至6.0。在本发明锌中，log Ks1是基本稳定常数的对数，其是指特定配体和特定金属(在本发明中为锌)离子的结合亲和力。例如，当螯合柠檬酸是甘氨酸时，基本稳定常数是一个甘氨酸配体与游离锌离子的结合亲和力，并用以下定义Ks1＝[ML]/[M].[L]，其中[ML]为金属-配体复合物的浓度，[M]为游离金属离子的浓度，且[L]为游离配体的浓度。[L]是溶液pH的函数，由于必需的配体的最初去质子化作用，作为基准点(reference point)，因此于pH7.4记录所述log Ks1值。
螯合柠檬酸占组合物重量的0.001至6％，优选占组合物重量的0.5至4.0％。优选的螯合柠檬酸包括柠檬酸、丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸的碱金属盐。最优选的是甘氨酸，其能在白垩体系中防止锌盐水解(导致二氧化碳生成)与保持其可溶性和生物利用性之间提供最适平衡。磨料体系占牙膏组合物重量的10至70％，优选20至60％，最优选占牙膏组合物重量的35至45％。
在本发明中使用的磨料体系是以碳酸钙为基础的。这并不排斥非碳酸钙研磨剂例如二氧化硅、碳化钨和碳化硅的使用。
在一个优选的实施方案中，磨料体系包含至少50％重量的碳酸钙，更优选至少75％重量的碳酸钙，最优选至少95％重量的碳酸钙。尽管可以是碳酸钙和另外研磨剂的混合物，但是在本发明最优选的实施方案中，磨料体系包含100％重量的碳酸钙。
由于其与锌盐可交互性的良好稳定性，优选的碳酸钙包括精细研磨天然白垩。术语精细研磨天然白垩(FGNC)是本领域众知的术语，且在US 2003/0072721Al(Riley)中公开了适当的实施例，此处引用其关于FGNC的定义、类型和等级的内容，作为参考。然而，FGNC解释为通过研磨石灰石或大理石沉积物获得的白垩。优选，FGNC包含重基中值粒径为1-15um且BET表面积为0.5-3m2/g的颗粒物。
根据本发明组合物还优选包含氟离子源，例如一氟磷酸的碱金属盐，优选一氟磷酸钠。该氟离子源以可提供100-2000ppm、优选900-1500ppm游离氟离子的量存在。
根据本发明牙膏组合物包含在本领域常见的更多的成分，例如抗微生物剂，例如氯己定、血根碱提取物、甲硝唑、季铵化合物例如氯化十六烷基吡啶；双胍类例如葡萄糖酸洗必太、海克替啶、奥替尼淀、阿来西定；和卤代双酚化合物，例如2，2′亚甲基二-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂，例如布洛芬、氟布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；抗龋齿剂，例如氟化钠和氟化亚锡、氟化胺、一氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；牙斑缓冲剂，例如脲、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；维生素例如维生素A、C和E；植物提取物；脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；抗牙垢剂，例如碱金属焦磷酸盐、含有次磷酸盐的聚合物、有机膦酸盐和磷酸柠檬酸盐等；活质分子，例如细菌素、抗体、酶等；调味剂，例如薄荷和薄荷油；蛋白质物质，例如胶原蛋白；防腐剂；遮光剂；着色剂；pH调节剂；甜味剂；药学可接受的载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/乙醇体系等；
表面活性剂，例如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性的表面活性剂；微粒研磨物质，例如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的微粒研磨物质，通常为牙膏组合物重量的3至60％重量。优选的磨料是白垩和二氧化硅，更优选精细研磨天然白垩。
湿润剂，例如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；粘合剂和增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(Natrosol)、黄原胶、阿拉伯树胶等，以及合成聚合物例如聚丙烯酸酯和羧乙烯基聚合物例如Carbopol；也可包括能增强活性成分释放的聚合物，例如抗微生物剂；缓冲牙膏组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐；和可含有的其他任选成分为，例如漂白剂，例如过氧化物例如过氧二磷酸钾，泡腾体系例如碳酸氢钠/柠檬酸钠体系，调色体系等。
脂质体也可用来增进活性成分的释放或稳定性。
在本发明的另一方面，提供了一种制造第一方面的不透明牙膏组合物的方法，包括以下步骤形成锌螯合物溶液，在与混悬的碳酸钙混合前，将pH缓冲至等于或高于水性混悬液中碳酸钙的pH。可向最终混合物中加入其他的物质，例如香味剂。
除操作和对照实施例，或其他明确指示之外，本说明书中的所有数字，应当理解为用词语“约”修饰的物质量。
术语“包含”意味着不是限制任何随后说明的要素，而是包含较多或较少重要功能的非指定性要素。换句话说，列出的步骤、要素或选相不需要详尽。每当使用“包括”或“含有”时，这些术语意思与上述定义的“包含”是等同的。
借助于非限制性实施例，对本发明的实施方案作进一步的阐述。
实施例1以下示例制剂为本发明的一种实施方式。通过以下方法制备，首先将七水合硫酸锌与甘氨酸(和其它次要成分)混合，用氢氧化钠调节pH为8.5至9.5。然后向锌-螯合混合物中加入碳酸钙、表面活性剂和赋形剂。最后添加调味剂。
实施例2如下表所示，当采用锌与起配体作用的醋酸或甘氨酸的比率为1∶3来保护锌时，会达到的无氢氧化锌沉淀的上层水溶液的pH。
换句话说，在锌与配体的比率为1∶3且配体为醋酸盐的情况，当组合物的pH刚好达到6以下时，将生成氢氧化锌。含有碳酸钙作为研磨剂的牙膏组合物的pH，一般低至8，大多数远在8之上，甚至高达10。
因此，在醋酸和甘氨酸两者中，仅仅甘氨酸能作为白垩牙膏中锌的配体，因为仅仅这样的配体才能防止氢氧化锌形成，并防止所得二氧化碳与白垩中的钙反应。
权利要求
1.一种不透明的牙膏组合物，所述组合物包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ksl，和占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的不透明的牙膏组合物，其中组合物的pH为8.0-10.0。
3.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中碳酸钙是精细研磨的天然白垩。
4.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中组合物包含氟离子源。
5.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中锌盐是水溶性锌盐。
6.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中锌盐是硫酸锌。
7.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是甘氨酸。
8.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是丝氨酸。
9.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是丙氨酸。
10.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是柠檬酸碱金属盐。
11.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，所述组合物包含选自以下的物质抗龋齿剂、抗牙石剂、抗口臭剂、牙齿增白剂、抗牙龈炎剂及其混合物。
12.一种制备不透明的牙膏组合物的方法，该牙膏组合物包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ksl，和占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，该研磨剂包含碳酸钙，所述方法包括-形成锌螯合物溶液，在与碳酸钙混合前，将pH缓冲至等于或高于水性混悬液中碳酸钙的pH，任选在任何步骤中加入任意的其他物质。
全文摘要
一种不透明牙膏组合物及其制备方法，该牙膏包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ks1，和占牙膏组合物重量10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
文档编号A61K8/44GK101027033SQ200580026168
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年8月3日
发明者P·C·沃特菲尔德 申请人:荷兰联合利华有限公司
技术领域：
本发明涉及一种不透明的牙膏组合物，包括含在白垩制剂中的生物活性的锌盐。本发明还涉及制备该组合物的方法。
EP-A1-0740 932(Unilever)公开了一种视觉清澈的凝胶型洁牙剂，包含一种比柠檬酸锌更易溶于水的锌盐、一种能与锌结合的氨基酸和一种低折射率型二氧化硅磨料。
US 5 470 561(Klugkist)公开了一种抗牙斑漱口剂，包含一种锌盐和三氯生。组合物还包含甘氨酸且pH在4至8之间，优选5至7之间，更优选pH为6。
GBA-2 052 978(Unilever)公开了一种牙膏，包括含有锌盐和甘氨酸，且pH为4.5至8.0。
US 5 632 972(Williams)公开了一种方法，其通过释放包含锌的第一种成分和包含碳酸氢盐的第二种成分，将齿龈和牙周组织的损害减到最小。
US 4 425 325(Sapone等)公开了一种口腔组合物，包括生物活性锌离子和甘氨酸，且具有调节了的pH约4.5至9.4。
GB 1 319 247(Beecham INC)公开了一种非流体抗牙垢的牙齿组合物，包含一种牙科赋形剂和一种氟化的β-二酮的锌、二价铜或锆复合物。
US 4 325 939(Shah)公开了一种锌柠檬酸碱金属或锌柠檬酸铵盐，用来制备牙科组合物，尤其是漱口剂组合物。
US 5 188 820(Cummins等)公开了一种口腔组合物例如洁牙剂，包含亚锡盐例如氟化亚锡或焦磷酸亚锡，和锌盐例如柠檬酸锌的混合物。
然而，在现有技术中从未尝试制造一种含有一种锌盐和碳酸钙作为研磨剂的牙膏组合物。这是归咎于发生在碳酸钙和锌离子之间形成二氧化碳的不良反应。当长期存储一段时间，例如制造和使用之间，在该反应中产生的气体使存储组合物的封闭容器膨胀，并将最终导致爆裂。此外，二氧化碳的产生降低了作为抗微生物剂的锌离子的生物利用度，从而降低锌盐的效力。
在本发明的第一个方面中，提供了一种不透明的牙膏组合物，所述组合物包含锌盐、水、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的logKs1，占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
本发明提供了一种最适平衡，即在产生充足的生物活性锌离子和能与细菌相互作用且不生成有害量的二氧化碳之间的最适平衡。这就降低了存储组合物容器中的任何起气泡的危险性，因此，在一定时期内允许锌盐稳定地存在于碳酸钙组合物中，例如在存储期间。
锌盐占牙膏组合物重量的0.01％至5％，优选占组合物重量的0.5％至3.0％。锌盐例如柠檬酸锌是微溶的，含锌离子的螯合配体的log Ks1值，等于或大于酸性阴离子和微溶性锌盐的锌离子的log Ks1。然而，优选水溶性锌盐。适合的锌盐包括氯化锌、硫酸锌和氟化锌。在这种类型的制剂中，优选的锌盐是硫酸锌，提供了上述的最适平衡。
优选地，锌盐的螯合柠檬酸的log Ks1为4.0至6.0。在本发明锌中，log Ks1是基本稳定常数的对数，其是指特定配体和特定金属(在本发明中为锌)离子的结合亲和力。例如，当螯合柠檬酸是甘氨酸时，基本稳定常数是一个甘氨酸配体与游离锌离子的结合亲和力，并用以下定义Ks1＝[ML]/[M].[L]，其中[ML]为金属-配体复合物的浓度，[M]为游离金属离子的浓度，且[L]为游离配体的浓度。[L]是溶液pH的函数，由于必需的配体的最初去质子化作用，作为基准点(reference point)，因此于pH7.4记录所述log Ks1值。
螯合柠檬酸占组合物重量的0.001至6％，优选占组合物重量的0.5至4.0％。优选的螯合柠檬酸包括柠檬酸、丙氨酸、甘氨酸和丝氨酸的碱金属盐。最优选的是甘氨酸，其能在白垩体系中防止锌盐水解(导致二氧化碳生成)与保持其可溶性和生物利用性之间提供最适平衡。磨料体系占牙膏组合物重量的10至70％，优选20至60％，最优选占牙膏组合物重量的35至45％。
在本发明中使用的磨料体系是以碳酸钙为基础的。这并不排斥非碳酸钙研磨剂例如二氧化硅、碳化钨和碳化硅的使用。
在一个优选的实施方案中，磨料体系包含至少50％重量的碳酸钙，更优选至少75％重量的碳酸钙，最优选至少95％重量的碳酸钙。尽管可以是碳酸钙和另外研磨剂的混合物，但是在本发明最优选的实施方案中，磨料体系包含100％重量的碳酸钙。
由于其与锌盐可交互性的良好稳定性，优选的碳酸钙包括精细研磨天然白垩。术语精细研磨天然白垩(FGNC)是本领域众知的术语，且在US 2003/0072721Al(Riley)中公开了适当的实施例，此处引用其关于FGNC的定义、类型和等级的内容，作为参考。然而，FGNC解释为通过研磨石灰石或大理石沉积物获得的白垩。优选，FGNC包含重基中值粒径为1-15um且BET表面积为0.5-3m2/g的颗粒物。
根据本发明组合物还优选包含氟离子源，例如一氟磷酸的碱金属盐，优选一氟磷酸钠。该氟离子源以可提供100-2000ppm、优选900-1500ppm游离氟离子的量存在。
根据本发明牙膏组合物包含在本领域常见的更多的成分，例如抗微生物剂，例如氯己定、血根碱提取物、甲硝唑、季铵化合物例如氯化十六烷基吡啶；双胍类例如葡萄糖酸洗必太、海克替啶、奥替尼淀、阿来西定；和卤代双酚化合物，例如2，2′亚甲基二-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂，例如布洛芬、氟布洛芬、阿司匹林、吲哚美辛等；抗龋齿剂，例如氟化钠和氟化亚锡、氟化胺、一氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；牙斑缓冲剂，例如脲、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；维生素例如维生素A、C和E；植物提取物；脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；抗牙垢剂，例如碱金属焦磷酸盐、含有次磷酸盐的聚合物、有机膦酸盐和磷酸柠檬酸盐等；活质分子，例如细菌素、抗体、酶等；调味剂，例如薄荷和薄荷油；蛋白质物质，例如胶原蛋白；防腐剂；遮光剂；着色剂；pH调节剂；甜味剂；药学可接受的载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/乙醇体系等；
表面活性剂，例如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性的表面活性剂；微粒研磨物质，例如二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸氢钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的微粒研磨物质，通常为牙膏组合物重量的3至60％重量。优选的磨料是白垩和二氧化硅，更优选精细研磨天然白垩。
湿润剂，例如甘油、山梨醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；粘合剂和增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(Natrosol)、黄原胶、阿拉伯树胶等，以及合成聚合物例如聚丙烯酸酯和羧乙烯基聚合物例如Carbopol；也可包括能增强活性成分释放的聚合物，例如抗微生物剂；缓冲牙膏组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐；和可含有的其他任选成分为，例如漂白剂，例如过氧化物例如过氧二磷酸钾，泡腾体系例如碳酸氢钠/柠檬酸钠体系，调色体系等。
脂质体也可用来增进活性成分的释放或稳定性。
在本发明的另一方面，提供了一种制造第一方面的不透明牙膏组合物的方法，包括以下步骤形成锌螯合物溶液，在与混悬的碳酸钙混合前，将pH缓冲至等于或高于水性混悬液中碳酸钙的pH。可向最终混合物中加入其他的物质，例如香味剂。
除操作和对照实施例，或其他明确指示之外，本说明书中的所有数字，应当理解为用词语“约”修饰的物质量。
术语“包含”意味着不是限制任何随后说明的要素，而是包含较多或较少重要功能的非指定性要素。换句话说，列出的步骤、要素或选相不需要详尽。每当使用“包括”或“含有”时，这些术语意思与上述定义的“包含”是等同的。
借助于非限制性实施例，对本发明的实施方案作进一步的阐述。
实施例1以下示例制剂为本发明的一种实施方式。通过以下方法制备，首先将七水合硫酸锌与甘氨酸(和其它次要成分)混合，用氢氧化钠调节pH为8.5至9.5。然后向锌-螯合混合物中加入碳酸钙、表面活性剂和赋形剂。最后添加调味剂。
实施例2如下表所示，当采用锌与起配体作用的醋酸或甘氨酸的比率为1∶3来保护锌时，会达到的无氢氧化锌沉淀的上层水溶液的pH。
换句话说，在锌与配体的比率为1∶3且配体为醋酸盐的情况，当组合物的pH刚好达到6以下时，将生成氢氧化锌。含有碳酸钙作为研磨剂的牙膏组合物的pH，一般低至8，大多数远在8之上，甚至高达10。
因此，在醋酸和甘氨酸两者中，仅仅甘氨酸能作为白垩牙膏中锌的配体，因为仅仅这样的配体才能防止氢氧化锌形成，并防止所得二氧化碳与白垩中的钙反应。
权利要求
1.一种不透明的牙膏组合物，所述组合物包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ksl，和占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
2.根据权利要求1所述的不透明的牙膏组合物，其中组合物的pH为8.0-10.0。
3.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中碳酸钙是精细研磨的天然白垩。
4.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中组合物包含氟离子源。
5.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中锌盐是水溶性锌盐。
6.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中锌盐是硫酸锌。
7.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是甘氨酸。
8.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是丝氨酸。
9.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是丙氨酸。
10.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，其中螯合柠檬酸是柠檬酸碱金属盐。
11.根据任何上述权利要求所述的不透明的牙膏组合物，所述组合物包含选自以下的物质抗龋齿剂、抗牙石剂、抗口臭剂、牙齿增白剂、抗牙龈炎剂及其混合物。
12.一种制备不透明的牙膏组合物的方法，该牙膏组合物包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ksl，和占牙膏组合物重量的10％至70％的研磨剂，该研磨剂包含碳酸钙，所述方法包括-形成锌螯合物溶液，在与碳酸钙混合前，将pH缓冲至等于或高于水性混悬液中碳酸钙的pH，任选在任何步骤中加入任意的其他物质。
全文摘要
一种不透明牙膏组合物及其制备方法，该牙膏包含水、锌盐、锌盐的螯合柠檬酸，螯合柠檬酸具有本文定义的3.0至7.0的log Ks1，和占牙膏组合物重量10％至70％的研磨剂，所述研磨剂包含碳酸钙。
文档编号A61K8/44GK101027033SQ200580026168
公开日2007年8月29日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年8月3日
发明者P·C·沃特菲尔德 申请人:荷兰联合利华有限公司
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