口用组合物的制作方法
专利名称：口用组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物。本发明也涉及制备所述组合物的方法。
EP-A1-0 740 932(Unilever)公开了视觉透明的凝胶型牙粉，所述牙粉含有比柠檬酸锌水溶性更强的锌盐、可以结合锌的氨基酸、以及低折射率型研磨硅石。
在本发明第一方面，提供了根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物。
二价金属盐作为抗齿菌斑(plague)和抗微生物剂在牙膏组合物中的用途在本领域众所周知。然而，由于其以仅产生不透明组合物的方式使光分散，所以难溶的二价金属盐与视觉透明的凝胶牙膏相冲突。
已令人惊讶地发现，根据本发明的牙膏组合物可以将难溶二价金属盐转变为适用于视觉透明的凝胶牙膏的形式。难溶二价金属盐通过该二价金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的3.0至7.0的logKS1。
在本发明的优选实施方案中，难溶二价金属是选自锌、锡(II)或铜(II)的一种，该二价金属更优选是锌。合适的锌盐包括柠檬酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、焦磷酸锌和马来酸锌。优选的锌盐是柠檬酸锌，在所述制剂类型中，所述柠檬酸锌提供了在制备足够的可生物利用锌离子和能够与细菌相互作用之间的最佳平衡，而不损害牙膏组合物视觉透明的性质。优选地，该二价金属盐为该组合物的以重量计0.01％至5.0％。
log KS1是第一稳定常数的对数，所述第一稳定常数是特定配体与特定金属离子的结合亲和力。例如，当螯合剂是柠檬酸盐且二价金属离子为锌时，第一稳定常数是一个柠檬酸盐配体与游离锌离子的结合亲和力，并且如下定义KS1＝[ML]/[M]·[L]，其中[ML]是金属-配体复合物的浓度，[M]是游离金属离子的浓度，且[L]是游离配体的浓度。因为由于所需的配体起始去质子化作用，[L]是溶液pH的函数，所以在pH 7.4记录所述logKS1值作为参照点。
在本发明的优选实施方案中，螯合剂配体与二价金属离子的logKS1等于或大于(更优选大于)酸性阴离子和难溶二价金属盐的二价金属离子的logKS1。因此，由螯合剂提供的额外配体可以与难溶二价金属盐中包围二价金属离子的配体相同，或者额外配体对二价金属离子可能具有比最初的配体所呈现的更高的亲和力。为了将难溶的二价金属盐分解并完全溶解在视觉透明的凝胶牙膏中，优选后一个实施方案。
螯合剂为该组合物的以重量计0.001％至6％，优选为该组合物的以重量计0.1％至4％。适用于本发明的螯合剂包括柠檬酸、乙酸、酒石酸、马来酸和焦磷酸的碱金属盐。最优选的是柠檬酸。
优选将过量柠檬酸盐作为碱金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钾或柠檬酸钠)掺合到该组合物中。最优选柠檬酸钾，因为它在保持锌离子易于生物利用的同时提供了柠檬酸锌溶解性的最佳水平。
视觉透明的凝胶牙膏组合物也优选包含研磨硅石。该牙膏组合物优选包含以重量计2％至20％、并更优选以重量计5％至12％的研磨硅石。可通过商业途径获得的适用于本发明的研磨硅石包括由Crosfield供应的Sorbosil AC系列，例如提供不同水平研磨清洁性质的Sorbosil AC77、Sorbosil AC39和Sorbosil AC35。更优选将折射率在1.430至1.460、最优选在1.440至1.450范围内的硅石用于根据本发明的牙膏。最优选Sorbosil AC77，因为它提供出色的清洁和研磨性质，并在该组合物内较低水平时有效，从而通过降低成本提高了消费者的利益。
可用于评价本发明牙膏组合物视觉透明度的方法包括使用标准图表，所述标准图表由白色背景上大小不同的黑色符号组成。这是如EP 0785169中所述的由Graphic Arts Research Center，RochesterInstitute of Technology生产的RIT Alphanumeric Resolution TestObject，RT 4-74(Ineos Silicas Limited)。由仪器测量通过标准厚度(1cm)的产品样品辨别符号的能力。从-12至+13将符号编号。数字越大、越正，透明度越高。对于根据本发明的牙膏，优选等于或大于0的值。
本发明的牙膏组合物也优选含有氟化物离子源，例如氟化物的碱金属盐，优选氟化钠。这类氟化物离子源将以提供100至2000ppm、优选900至1500ppm的游离氟化物离子的量存在。
本发明的牙膏组合物优选含有选自抗龋剂、抗牙垢剂、抗恶臭剂、牙齿增白剂、抗齿龈炎剂及其混合物的制剂。
根据本发明的牙膏另外含有本领域的普通成分，例如抗微生物剂，例如洗必泰，血根碱提取物，灭滴灵，季铵化合物，例如氯化十六烷基吡啶；双胍(bis-guanide)，例如二葡糖酸洗必泰、海克西定、奥克太啶、双胍啶；以及卤化双酚化合物，例如2，2’亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、消炎痛等；抗龋剂，例如氟化钠和氟化亚锡、胺氟化物、氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；齿菌斑缓冲剂，例如尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；维生素，例如维生素A、C和E；植物提取物；脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；抗牙垢剂，例如焦磷酸碱金属盐、含次磷酸盐(hypophosphite)的聚合物，有机膦酸酯和磷酸柠檬酸盐(phosphocitrates)等；生物分子，例如细菌素、抗体、酶等；食用香料，例如薄荷油和留兰香油；蛋白质材料，例如胶原蛋白；防腐剂；不透明剂；着色剂；pH调节剂；增甜剂；可药用载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇体系等；表面活性剂，例如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性表面活性剂；微粒研磨材料，例如硅石、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的微粒研磨材料，通常为该口腔护理组合物的以重量计3至60％的量。最优选的研磨剂是硅石。
湿润剂，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；粘合剂和增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(Natrosol)、黄原胶、阿拉伯树胶等，以及合成聚合物，例如聚丙烯酸脂和卡波姆，例如Carbopol；也可含有能够增强活性成分(例如抗微生物剂)送递的聚合化合物；缓冲该口腔护理组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐；以及可以包含的其他任选成分是例如漂白剂(例如过氧化合物，例如过氧化二磷酸钾)、泡腾系统(例如碳酸氢钠/柠檬酸系统)、变色系统等。
也可以使用脂质体以改善活性成分的送递或稳定性。
在本发明第二方面提供制备第一方面的视觉透明凝胶牙膏的方法，该方法包括-使二价金属盐溶解于水中；-加入其余口腔护理成分。
溶解步骤优选包括在水中将难溶二价金属盐和足以溶解该二价金属盐的适当量的金属离子的螯合剂混合。完整溶解出现在溶液变清澈时。
视觉透明的硅石凝胶牙膏一般具有5.5至7.0范围内的pH。然而，如果需要含有完全溶解的二价金属盐的视觉透明硅石凝胶牙膏具有更高pH(例如7.0至10.0范围内)，则可以加入额外的缓冲剂。优选采用氢氧化钠作为缓冲剂，以将该组合物的pH增加到所需值。
优选在二价金属盐完全溶解并达到所需pH后加入湿润剂和防腐剂。合适的湿润剂包括山梨糖醇。
优选在湿润剂之后加入硅石，并进行混合直至制剂均匀。更优选将研磨硅石与起泡剂一起加入，所述起泡剂优选为月桂醇硫酸钠。更优选将这些材料逐步加入以确保正确混合。
优选在研磨硅石之后加入增稠剂，并进行混合直至均匀且无空气。
现在将通过下列非限制性实施例说明本发明的实施方案。
实施例下列示范制剂是根据本发明的实施方案。其根据下列步骤制备1.将水、三水合柠檬酸锌、氢氧化钠和柠檬酸三钾置于混合器中，并搅拌直至三水合柠檬酸锌完全溶解。
2.将山梨糖醇、增甜剂、氟化钠、色料和聚(亚烷基)二醇加入混合器，并搅拌直至完全溶解。
3.将增稠硅石和羧甲基纤维素钠的预混合物干燥，并于真空下加入混合器。搅拌直至均匀。
4.将研磨剂和月桂醇硫酸钠的预混合物干燥，并于真空下加入混合器。搅拌直至均匀，同时保持真空以去除任何夹带的空气。
5.将食用香料加入混合器并搅拌以完成该过程。
权利要求
1.含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其特征在于该难溶二价金属盐通过该金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的对二价金属离子的3.0至7.0的logKS1。
2.根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂与二价金属离子的logKS1等于或大于酸性阴离子和难溶二价金属盐的二价金属离子的logKS1。
3.根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐选自锌、锡(II)或铜(II)盐。
4.根据权利要求1或2的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐是锌盐。
5.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐是柠檬酸锌。
6.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂是酸的碱金属盐，所述酸选自柠檬酸、乙酸、酒石酸或焦磷酸。
7.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂是柠檬酸的碱金属盐。
8.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述碱金属选自钠或钾。
9.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述柠檬酸的碱金属盐是柠檬酸钾。
10.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述二价金属盐为该组合物的以重量计0.01％至5.0％。
11.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其含有研磨硅石。
12.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其包含选自抗龋剂、抗牙垢剂、抗恶臭剂、牙齿增白剂、抗齿龈炎剂及其混合物的制剂。
13.制备根据权利要求1的牙膏的方法，其包括在水中将难溶二价金属盐与螯合剂混合，直至该二价金属盐完全溶解，然后添加其余的口腔护理成分，所述螯合剂具有对该二价金属离子的3.0至7.0的logKS1。
全文摘要
含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其特征在于，难溶二价金属盐通过该金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的对二价金属离子的3.0至7.0的logK
文档编号A61K8/27GK1993100SQ200580026177
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年8月3日
发明者P·C·瓦特费尔德 申请人:荷兰联合利华有限公司
技术领域：
本发明涉及含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物。本发明也涉及制备所述组合物的方法。
EP-A1-0 740 932(Unilever)公开了视觉透明的凝胶型牙粉，所述牙粉含有比柠檬酸锌水溶性更强的锌盐、可以结合锌的氨基酸、以及低折射率型研磨硅石。
在本发明第一方面，提供了根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物。
二价金属盐作为抗齿菌斑(plague)和抗微生物剂在牙膏组合物中的用途在本领域众所周知。然而，由于其以仅产生不透明组合物的方式使光分散，所以难溶的二价金属盐与视觉透明的凝胶牙膏相冲突。
已令人惊讶地发现，根据本发明的牙膏组合物可以将难溶二价金属盐转变为适用于视觉透明的凝胶牙膏的形式。难溶二价金属盐通过该二价金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的3.0至7.0的logKS1。
在本发明的优选实施方案中，难溶二价金属是选自锌、锡(II)或铜(II)的一种，该二价金属更优选是锌。合适的锌盐包括柠檬酸锌、乳酸锌、酒石酸锌、焦磷酸锌和马来酸锌。优选的锌盐是柠檬酸锌，在所述制剂类型中，所述柠檬酸锌提供了在制备足够的可生物利用锌离子和能够与细菌相互作用之间的最佳平衡，而不损害牙膏组合物视觉透明的性质。优选地，该二价金属盐为该组合物的以重量计0.01％至5.0％。
log KS1是第一稳定常数的对数，所述第一稳定常数是特定配体与特定金属离子的结合亲和力。例如，当螯合剂是柠檬酸盐且二价金属离子为锌时，第一稳定常数是一个柠檬酸盐配体与游离锌离子的结合亲和力，并且如下定义KS1＝[ML]/[M]·[L]，其中[ML]是金属-配体复合物的浓度，[M]是游离金属离子的浓度，且[L]是游离配体的浓度。因为由于所需的配体起始去质子化作用，[L]是溶液pH的函数，所以在pH 7.4记录所述logKS1值作为参照点。
在本发明的优选实施方案中，螯合剂配体与二价金属离子的logKS1等于或大于(更优选大于)酸性阴离子和难溶二价金属盐的二价金属离子的logKS1。因此，由螯合剂提供的额外配体可以与难溶二价金属盐中包围二价金属离子的配体相同，或者额外配体对二价金属离子可能具有比最初的配体所呈现的更高的亲和力。为了将难溶的二价金属盐分解并完全溶解在视觉透明的凝胶牙膏中，优选后一个实施方案。
螯合剂为该组合物的以重量计0.001％至6％，优选为该组合物的以重量计0.1％至4％。适用于本发明的螯合剂包括柠檬酸、乙酸、酒石酸、马来酸和焦磷酸的碱金属盐。最优选的是柠檬酸。
优选将过量柠檬酸盐作为碱金属柠檬酸盐(例如柠檬酸钾或柠檬酸钠)掺合到该组合物中。最优选柠檬酸钾，因为它在保持锌离子易于生物利用的同时提供了柠檬酸锌溶解性的最佳水平。
视觉透明的凝胶牙膏组合物也优选包含研磨硅石。该牙膏组合物优选包含以重量计2％至20％、并更优选以重量计5％至12％的研磨硅石。可通过商业途径获得的适用于本发明的研磨硅石包括由Crosfield供应的Sorbosil AC系列，例如提供不同水平研磨清洁性质的Sorbosil AC77、Sorbosil AC39和Sorbosil AC35。更优选将折射率在1.430至1.460、最优选在1.440至1.450范围内的硅石用于根据本发明的牙膏。最优选Sorbosil AC77，因为它提供出色的清洁和研磨性质，并在该组合物内较低水平时有效，从而通过降低成本提高了消费者的利益。
可用于评价本发明牙膏组合物视觉透明度的方法包括使用标准图表，所述标准图表由白色背景上大小不同的黑色符号组成。这是如EP 0785169中所述的由Graphic Arts Research Center，RochesterInstitute of Technology生产的RIT Alphanumeric Resolution TestObject，RT 4-74(Ineos Silicas Limited)。由仪器测量通过标准厚度(1cm)的产品样品辨别符号的能力。从-12至+13将符号编号。数字越大、越正，透明度越高。对于根据本发明的牙膏，优选等于或大于0的值。
本发明的牙膏组合物也优选含有氟化物离子源，例如氟化物的碱金属盐，优选氟化钠。这类氟化物离子源将以提供100至2000ppm、优选900至1500ppm的游离氟化物离子的量存在。
本发明的牙膏组合物优选含有选自抗龋剂、抗牙垢剂、抗恶臭剂、牙齿增白剂、抗齿龈炎剂及其混合物的制剂。
根据本发明的牙膏另外含有本领域的普通成分，例如抗微生物剂，例如洗必泰，血根碱提取物，灭滴灵，季铵化合物，例如氯化十六烷基吡啶；双胍(bis-guanide)，例如二葡糖酸洗必泰、海克西定、奥克太啶、双胍啶；以及卤化双酚化合物，例如2，2’亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂，例如布洛芬、氟比洛芬、阿司匹林、消炎痛等；抗龋剂，例如氟化钠和氟化亚锡、胺氟化物、氟磷酸钠、三偏磷酸钠和酪蛋白；齿菌斑缓冲剂，例如尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙和聚丙烯酸锶；维生素，例如维生素A、C和E；植物提取物；脱敏剂，例如柠檬酸钾、氯化钾、酒石酸钾、碳酸氢钾、草酸钾、硝酸钾和锶盐；抗牙垢剂，例如焦磷酸碱金属盐、含次磷酸盐(hypophosphite)的聚合物，有机膦酸酯和磷酸柠檬酸盐(phosphocitrates)等；生物分子，例如细菌素、抗体、酶等；食用香料，例如薄荷油和留兰香油；蛋白质材料，例如胶原蛋白；防腐剂；不透明剂；着色剂；pH调节剂；增甜剂；可药用载体，例如淀粉、蔗糖、水或水/醇体系等；表面活性剂，例如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或两性表面活性剂；微粒研磨材料，例如硅石、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、焦磷酸钙、羟基磷灰石、三偏磷酸盐、不溶性六偏磷酸盐等，包括附聚的微粒研磨材料，通常为该口腔护理组合物的以重量计3至60％的量。最优选的研磨剂是硅石。
湿润剂，例如甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、乳糖醇等；粘合剂和增稠剂，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素(Natrosol)、黄原胶、阿拉伯树胶等，以及合成聚合物，例如聚丙烯酸脂和卡波姆，例如Carbopol；也可含有能够增强活性成分(例如抗微生物剂)送递的聚合化合物；缓冲该口腔护理组合物的pH和离子强度的缓冲剂和盐；以及可以包含的其他任选成分是例如漂白剂(例如过氧化合物，例如过氧化二磷酸钾)、泡腾系统(例如碳酸氢钠/柠檬酸系统)、变色系统等。
也可以使用脂质体以改善活性成分的送递或稳定性。
在本发明第二方面提供制备第一方面的视觉透明凝胶牙膏的方法，该方法包括-使二价金属盐溶解于水中；-加入其余口腔护理成分。
溶解步骤优选包括在水中将难溶二价金属盐和足以溶解该二价金属盐的适当量的金属离子的螯合剂混合。完整溶解出现在溶液变清澈时。
视觉透明的硅石凝胶牙膏一般具有5.5至7.0范围内的pH。然而，如果需要含有完全溶解的二价金属盐的视觉透明硅石凝胶牙膏具有更高pH(例如7.0至10.0范围内)，则可以加入额外的缓冲剂。优选采用氢氧化钠作为缓冲剂，以将该组合物的pH增加到所需值。
优选在二价金属盐完全溶解并达到所需pH后加入湿润剂和防腐剂。合适的湿润剂包括山梨糖醇。
优选在湿润剂之后加入硅石，并进行混合直至制剂均匀。更优选将研磨硅石与起泡剂一起加入，所述起泡剂优选为月桂醇硫酸钠。更优选将这些材料逐步加入以确保正确混合。
优选在研磨硅石之后加入增稠剂，并进行混合直至均匀且无空气。
现在将通过下列非限制性实施例说明本发明的实施方案。
实施例下列示范制剂是根据本发明的实施方案。其根据下列步骤制备1.将水、三水合柠檬酸锌、氢氧化钠和柠檬酸三钾置于混合器中，并搅拌直至三水合柠檬酸锌完全溶解。
2.将山梨糖醇、增甜剂、氟化钠、色料和聚(亚烷基)二醇加入混合器，并搅拌直至完全溶解。
3.将增稠硅石和羧甲基纤维素钠的预混合物干燥，并于真空下加入混合器。搅拌直至均匀。
4.将研磨剂和月桂醇硫酸钠的预混合物干燥，并于真空下加入混合器。搅拌直至均匀，同时保持真空以去除任何夹带的空气。
5.将食用香料加入混合器并搅拌以完成该过程。
权利要求
1.含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其特征在于该难溶二价金属盐通过该金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的对二价金属离子的3.0至7.0的logKS1。
2.根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂与二价金属离子的logKS1等于或大于酸性阴离子和难溶二价金属盐的二价金属离子的logKS1。
3.根据权利要求1的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐选自锌、锡(II)或铜(II)盐。
4.根据权利要求1或2的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐是锌盐。
5.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述难溶二价金属盐是柠檬酸锌。
6.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂是酸的碱金属盐，所述酸选自柠檬酸、乙酸、酒石酸或焦磷酸。
7.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述螯合剂是柠檬酸的碱金属盐。
8.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述碱金属选自钠或钾。
9.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述柠檬酸的碱金属盐是柠檬酸钾。
10.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其中所述二价金属盐为该组合物的以重量计0.01％至5.0％。
11.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其含有研磨硅石。
12.根据前述任何权利要求的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其包含选自抗龋剂、抗牙垢剂、抗恶臭剂、牙齿增白剂、抗齿龈炎剂及其混合物的制剂。
13.制备根据权利要求1的牙膏的方法，其包括在水中将难溶二价金属盐与螯合剂混合，直至该二价金属盐完全溶解，然后添加其余的口腔护理成分，所述螯合剂具有对该二价金属离子的3.0至7.0的logKS1。
全文摘要
含有难溶二价金属盐的视觉透明的凝胶牙膏组合物，其特征在于，难溶二价金属盐通过该金属盐的螯合剂完全溶解，所述螯合剂具有在此定义的对二价金属离子的3.0至7.0的logK
文档编号A61K8/27GK1993100SQ200580026177
公开日2007年7月4日 申请日期2005年7月13日 优先权日2004年8月3日
发明者P·C·瓦特费尔德 申请人:荷兰联合利华有限公司
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