作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物的制作方法
专利名称：作为11－β－羟基类固醇脱氢酶－1的抑制剂的磺酰化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)的抑制剂的磺酰衍生物以及用此化合物治疗某些病症的方法。本发明化合物可用于治疗糖尿病，例如，非-胰岛素依赖2型糖尿病(NIDDM)、抗胰岛素、肥胖症、脂紊乱、高血压以及其它疾病和病症。
背景技术：
糖尿病由多种因素引起，可用空腹状态血糖水平过高(高血糖)最简单地加以表征。一般公认有2种类型糖尿病1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，得此病的患者很少或不产生胰岛素-一种调节葡萄糖利用的荷尔蒙，以及2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，此时患者产生胰岛素，甚至表现出血胰岛素增多(血浆胰岛素水平与非糖尿病被试者相比一样或甚至更高)。而同时显示高血糖。1型糖尿病的典型疗法是通过注射外原胰岛素的给药。然而，2型糖尿病人常常发展成“抗胰岛素”，以致胰岛素在刺激主要胰岛素-敏感组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的葡糖和脂代谢的作用下降。抗胰岛素但非糖尿病的患者具有提高的胰岛素水平以补偿其抗胰岛素，致使血浆葡糖水平不升高。在患有NIDDM的患者中，血浆胰岛素水平，即便在升高时，也不足以克服其强烈的抗胰岛素作用，从而导致高血糖。
抗胰岛素主要由目前尚不完全清楚的受体结合力缺陷引起。对胰岛素的抗拒导致肌肉的葡萄糖摄入活性不足、葡萄糖氧化的减少和糖原的积存，在脂肪组织中胰岛素抑制脂解的不足，和在肝脏中葡萄糖的产生和分泌不足。
糖尿病患者中出现的持续或无控制的高血糖与发病率增加和过早死亡相联系。体内葡萄糖平衡的异常还直接和间接地与肥胖症、高血压以及脂、脂蛋白和apolipoprotein代谢相联系。2型糖尿病人处于演变成心血管并发症的高度危险，例如，动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾脏障碍、神经病和视网膜病。因此，对体内葡萄糖平衡、脂代谢、肥胖症和高血压的控制治疗在糖尿病的临床管理和治疗中具有关键的作用。
许多具有抗胰岛素但尚未发展成2型糖尿病的患者还处于发展成所谓“代谢综合征”或“综合征X”的症状的危险。代谢综合征或综合征X以抗胰岛素，乃至腹部肥胖症、高胰岛素血、高血压、低HDL和高VLDL为特征。这些患者，不论他们是否已发展成糖尿病，都处于罹患上面列出的心血管并发症的高度危险中。
2型糖尿病的典型疗法包括体育锻炼和饮食疗法。通过服用刺激胰腺β-细胞以分泌较多胰岛素的磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或通过，当磺酰脲或氯茴苯酸变得无效时，注射胰岛素以提高胰岛素的血浆水平，可使胰岛素浓度高到足以刺激抗胰岛素的组织。然而，可造成血糖低到危险程度，并且最终可能出现抗胰岛素程度的加深。
双胍能增加胰岛素敏感性，形成对高血糖一定程度的纠正。然而，许多双胍，例如，苯乙福明和甲福明，导致乳酸酸中毒、恶心和腹泻。
glitazones(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)构成较新的一类具有改善高血糖和其它2型糖尿病症状的潜力的化合物。这些药剂能大大提高肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致葡萄糖血浆水平升高得到部分或完全纠正而基本不引起低血糖。目前销售的glitazones是过氧化物酶体增殖剂活化的受体(PPAR)γ亚型的兴奋剂(agonists)。PPAR-γ兴奋公认是从glitazones上观察到的胰岛素致敏作用改善的原因之一。正在研发用于治疗2型糖尿病和/或dyslipidemia的较新PPAR兴奋剂是PPARα、γ和δ亚型之一种或多种兴奋剂。有关胰岛素-敏化剂和其它治疗2型糖尿病的机理的综述，参见M.Tadayyon and S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of Type 2diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
当前，一直存在着对治疗糖尿病和相关病症如代谢综合征或综合征X的新方法的需要。本发明满足这一以及其它需要。
发明概述本发明涉及结构式I的磺酰化合物
或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1-6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
发明详述本发明涉及通式I代表的磺酰衍生物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
正如在本文中使用的，以下定义适用。
“烷基”和基团如烷氧基、烷氨基、烷基磺酰基之类的烷基部分，是指可为线型或支化或其组合的碳链，除非对该碳链另行定义。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在规定允许的碳原子数目，例如，C3～10的情况下，术语烷基还包括环烷基基团，以及线型或支化烷基链与环烷基结构的组合。当没有规定碳原子数目的情况下，如果恰当的话，指的是C1～6。烷基还包括二价基团，例如，当L代表“烷基”基团时。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且可以是线型或支化或其组合的碳链，除非对碳链另行定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、丁二烯基等。在规定了碳原子数目，例如C5～10时，术语烯基还包括环烯基基团以及线型或支化以及环状结构的组合。当没有规定碳原子数目时，指的是C2～6。如果恰当的话，烯基也包括二价部分，例如，L代表乙烯基基团的情况。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且可以是线型或支化或其组合的碳链。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指具有3～10或规定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基基团一般是单环的，除非另行指出。环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
“双环烷基”当在这里使用时，是环烷基的一个亚类，并且代表具有规定碳原子数目的饱和碳双环的环。双环烷基的例子包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基等。双环烷基基团一般认为要形成无环结构时需要2个键断裂。双环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
“三环烷基”是环烷基的另一个亚类，是指具有规定碳原子数目的饱和碳三环的环。三环烷基的例子包括三环[3.3.1.13.7]癸基(通常亦称作金刚烷基)、高金刚烷基等。三环烷基基团一般认为要形成无环结构需要3个键断裂。三环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
外-冰片基、内-冰片基和2-金刚烷基具有以下结构式 如上面所示，外-和内-冰片基各有异构体。所有这些异构体皆被包括在本发明的化合物内。当Q代表所示双-或三-环结构之一时，它通过杂环N原子连接。
“代谢综合征或综合征X”公认的定义是存在以下4种症状中至少3种1)空腹葡萄糖＞110mg/dL；2)血压高于130/85mm Hg；3)腰围大于102cm，男人；或85cm，女人；4)循环甘油三酯大于150mg/dL，男人和女人，并且HDL-C小于40mg/dL，男人；或者小于50mg/dL，女人。
术语“烷氧基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷氧基)或者这一范围内任意数目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支化链烷氧基(alkoxides)。
术语“烷硫基”指的是规定碳原子数(例如，C1～6烷硫基)或者这一范围内任意数目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支化链烷硫基(alkylsulfides)。
术语“烷氨基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷氨基)或者这一范围内任意数目[即，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]的直链或支化链烷胺。
术语“烷基磺酰基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷基磺酰基)或者这一范围内任意数目[即，甲磺酰(MeSO2-)、乙磺酰、异丙磺酰等]的直链或支化链烷基砜。
术语“烷基亚磺酰”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷基亚磺酰)或者这一范围内任意数目[即，甲亚磺酰(MeSO-)、乙亚磺酰、异丙亚磺酰等]的直链或支化链烷基亚砜。
术语“烷氧羰基”是指本发明羧酸衍生物的规定碳原子数(例如，C1～6烷氧羰基)或者这一范围内任意数目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基等]的直链或支化链酯。
“芳基”和芳氧基的芳基部分是指含碳环原子的单-或多环芳环体系，它们根据情况可以是单或二价的。优选的芳基是单环或双环6～10个碳原子环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。当X代表芳氧基时，这意味着L代表以下基团(CH2)a-芳氧基-(CH2)b-。
“杂环”和“杂环基”是指饱和或不饱和非芳香的、含有4～15个原子和至少一个选自O、S和N的杂原子的多环或单环体系，所述杂原子还包括硫的氧化形式，即，SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二烷、吗啉、1，4-二噻烷(dithiane)、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、oxathiolane(氧硫杂环戊烷)、二硫杂环戊烷(dithiolane)、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉等。
“杂芳基”(HAR)是指芳族或部分芳族的杂环，它包含5～15个原子和至少一个环杂原子，选自O、S和N。它可以是单-或二价，视情况而定。因此，杂芳基包括稠合到其它种环如芳基、环烷基和非芳族杂环上去的杂芳基。杂芳基基团的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻酚基、吲嗪基、肉啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。作为杂环和杂芳基基团，包括形成1～3个环的包含3～15个原子的多环和单环体系。
“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴和碘。氯和氟是通常优选的。氟是最优选的，这是指当卤素取代到烷基或烷氧基基团上时(例如，CF3O和CF3CH2O)。卤代烷基是指，1～6个卤代基团取代到烷氧基的烷基部分，直至全卤代烷氧基基团。
术语“药物组合物”涵盖一种产品，该产品包含一种或多种活性成分和构成载体的惰性成分，以及涵盖由这些成分中任何2或多种的组合、络合或聚集，或者由这些成分之一或多种的解离，或者由这些成分之一或多种的其它类型反应或相互作用直接或间接生成的任何产品。据此，本发明药物组合物涵盖任何通过本发明化合物与药物可接受载体的掺混制成的任何组合物。
术语“给药”和“服用”某种化合物应理解为提供本发明化合物或本发明化合物的前药给需要的个人。
这里所描述的化合物可有效地作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂。因此，它可用于治疗、控制或预防对于11β-HSD1的抑制作用有响应的疾病，例如，2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X。
感兴趣的化合物的一个亚类涉及通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表选自下列的成员
所述基团任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基或羟基的取代基。这这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选地取代上1～3个氟基团，或者选自苯基基团，其任选地取代上1～2个卤素，C1～3烷基、单-或三氟C1～3烷基或单-、二-或三氟C1～3烷氧基基团。在这这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更具体地说，感兴趣的化合物包括这样的通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基或苯基，该苯基任选地取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。在这这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的一个亚类涉及以下通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团
其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基或C2～6烯基，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还可任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，它具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及以下通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团
其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员芳基或HAR，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，它具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物；其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而当X代表键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3或者选自以下基团 在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更进一步具体地说，感兴趣的化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，R2＝H并且，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更进一步具体地说，感兴趣化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R2等于H并且R3代表2-金刚烷基或外-冰片基。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
再具体地说，本发明化合物的一个亚类可描述为包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而当X是键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或选自以下的基团 R2代表H；并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～3个取代基，该取代基选自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更具体地说，感兴趣的化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的基团CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
落在本发明范围内的种类在下面提供的实施例中做了描述。
本发明还涉及包含本发明化合物和药物可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和药物组合物治疗、控制或预防对于需要它的被试者内的11β-HSD1的抑制作用有响应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及治疗或控制2型糖尿病、肥胖症、脂紊乱、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的方法，包括服用本发明化合物和药物组合物。
本发明还涉及治疗肥胖症的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗2型糖尿病的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗动脉粥样硬化的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗脂紊乱的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗代谢综合征或综合征X的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及结构式I的化合物用于治疗高血糖、抗胰岛素、2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的应用。
本发明还提供结构式I的化合物在制备用于治疗高血糖、抗胰岛素、2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的药物中的应用。
结构式I的化合物还包含1个或多个不对称中心，因此可以以消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体的形式出现。本发明包括结构式I化合物的所有此类异构体形式。
这里描述的化合物当中某些包含烯属双键。本发明既包括E也包括Z几何异构体。
这里描述的化合物当中某些可以互变异构体如酮-烯醇互变异构体的形式存在。单一互变异构体及其混合物都被包括在本发明范围内。
结构式I的化合物可分离为它们的单一非对映异构体，例如，通过从适当溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中的分级结晶，或者通过采用光学活性固定相的手性色谱法。其绝对立体化学可利用结晶产物或者必要的话以含有公知绝对构型不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X-射线结晶学予以确定。
替代地，通式I化合物的立体异构体可通过立体定向合成采用绝对构型公知的光学纯起始材料或试剂来制取。
在本发明的不同方面，涉及一种包含符合结构式I的化合物的药物组合物，或其药物可接受盐或溶剂化物，与药物可接受载体的组合。所谓“溶剂化物”是指水合物、醇化物或其它结晶溶剂的化物。
在本发明另一个方面，涉及一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的高血糖、糖尿病或抗胰岛素的方法，包括给所述患者服用有效数量结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的非胰岛素依赖(2型)糖尿病的方法，包括给所述患者服用抗糖尿病有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的肥胖症的方法，包括给所述患者服用治疗肥胖症有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的代谢综合征或综合征X的方法，包括给所述患者服用治疗代谢综合征或综合征X有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者中选自血酯紊乱、高血脂、高甘油三酯、高胆固醇血、低HDL(高密度脂)和高LDL(低密度脂)之类脂紊乱的方法，包括给所述患者服用治疗所述脂紊乱有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的动脉粥样硬化的方法，包括给所述患者服用治疗动脉粥样硬化有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者内的选自以下症状的方法，包括给所述患者服用治疗选自以下症状有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种延缓选自以下症状的发作的方法，，包括给予患者延缓所述病症发作有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种降低发展成选自以下症状的危险的方法，包括给所述患者服用能降低发展成以下症状危险的有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种治疗选自以下症状的方法(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者，包括给予患者有效数量结构式I的化合物以及选自下列的化合物(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ兴奋剂、(ii)PPARα兴奋剂、(iii)PPARα/γ双兴奋剂，以及(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体兴奋剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂；(j)胆固醇降低剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ兴奋剂；(l)抗肥胖症化合物，例如，NPY5和CB1调节剂；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)抗炎剂，但糖皮质激素除外；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；所述化合物被以治疗所述症状有效数量给予该患者。
可与结构式I化合物组合的二肽基肽酶-IV抑制剂公开在WO 03/00498(16January 2003)；WO 03/004496(16January2003)；EP 1 258 476(20November 2002)；WO 02/083128(24October 2002)；WO 02/062764(15August 2002)；WO 03/000250(3January 2003)；WO 03/002530(9January 2003)；WO 03/002531(9January 2003)；WO 03/002553(9January 2003)；WO 03/002593(9January 2003)；WO 03/000180(3January 2003)；and WO 03/000181(3January 2003)。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷化物；NVP-DPP728；P32/98；和LAF237。
可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神经肽Y1或Y5拮抗剂、类大麻CB1受体拮抗剂或反向兴奋剂、melanocortin受体兴奋剂，特别是，melanocortin-4受体兴奋剂、ghrelin拮抗剂，和黑色素浓缩荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂。有关可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物，参见S.Chaki et al.，“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy forthe treatment of obesity，”Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)。
可与结构式I化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括下面文献中公开的那些U.S.Patent No.6,335,345(1January 2002)和WO 01/14376(1March 2001)；和以下具体名称的化合物GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。
可与结构式I化合物组合的类大麻CBl受体拮抗剂包括下面文献中公开的那些PCT Publication WO 03/007887；U.S.Patent No.5,624,941，例如rimonabant；PCT Publication WO 02/076949，例如SLV-319；U.S.Patent No.6,028,084；PCTPublication WO 98/41519；PCT Publication WO 00/10968；PCT Publication WO 99/02499；U.S.PatentNo.5,532,237；和U.S.Patent No.5,292,736。
可与结构式I化合物组合的黑皮质素受体兴奋剂包括下面文献中公开的那些WO 03/009847(6February 2003)；WO 02/068388(6September2002)；WO 99/64002(16December 1999)；WO 00/74679(14December 2000)；WO 01/70708(27September 2001)；and WO 01/70337(27September 2001)as well as those disclosed in J.D.Speake etal.，“Recent advances in the development of melanocortin-4receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12163l-1638(2002)。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高血糖和血脂紊乱的方法，包括给所述患者服用治疗有效数量结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地说，在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊乱的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素(statin)。
更具体地说，在本发明另一方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血、和血脂紊乱的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，选自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
在本发明另一个方面，公开一种降低发展成选自以下症状的危险的方法高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊乱以及此类症状的后遗症，包括给予需要此种治疗的哺乳类患者治疗有效数量结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，包括给予所述患者治疗数量的结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。
进一步具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，选自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
进一步具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中抑制素是simvastatin(昔伐司丁)。
在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，并且还包括服用胆固醇吸收抑制剂。
更具体地说，在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，并且胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。
在本发明另一个方面，公开一种药物组合物，它包含(1)结构式I的化合物，(2)选自以下的化合物(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ兴奋剂、(ii)PPARα兴奋剂、(iii)PPARα/γ双兴奋剂，以及(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体兴奋剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂；(j)胆固醇降低剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)胆固醇吸收剂的抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶，和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ兴奋剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)抗炎剂，但糖皮质激素除外；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体兴奋剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；以及
(3)药物可接受载体。
本发明化合物可以药物可接受盐的形式给药。术语“药物可接受盐”指的是由药物可接受无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“药物可接受盐”之内所涵盖的碱性化合物的盐指的是一般通过该游离碱与适当有机和无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下这些乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、camsylate、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、dihydrochloride(二盐酸化物)、edetate、edisylate、estolate(长链醇盐)、esylate、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、mesylate、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、mucate、napsylate、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamoate(embonate)、棕榈酸盐、pantothenate、磷酸盐/二磷酸盐、polygalacturonate、水扬酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、tosylate、triethiodide和戊酸盐。另外，在本发明化合物带有酸性部分的情况中，其合适的药物可接受盐包括但不限于由包括下列无机碱衍生的盐铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药物可接受有机无毒碱衍生的盐包括以下化合物的盐伯、仲和叔胺、环胺，以及碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
在羧酸(-COOH)或醇类存在于本发明化合物中的情况中，可采用羧酸衍生物的药物可接受酯，例如，醇的甲基、乙基，或新戊酰氧甲基或酰基衍生物，例如，乙酸酯或马来酸酯。包括技术上公知用于改变溶解性或水解特性以便作为缓释或前药配方的酯和酰基类。
应理解，正如这里所使用的，当提到结构式I化合物时，也旨在包括药物可接受盐，也包括当它们被用作前体用于生产游离化合物或其药物可接受盐或在其它合成操作中时的非药物可接受盐。
结构式I化合物的溶剂化物，特别是水合物，也包括在本发明中。
这里所描述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶的还原酶活性的应用，因为该脱氢酶是可的松转化为皮质醇的一个因素。过多的皮质醇与多种疾病，包括NIDDM、肥胖症、血脂紊乱、抗胰岛素和高血压相联系。服用本发明化合物能降低皮质醇和其它11β-羟基类固醇在目标组织中的水平，从而减少过量皮质醇和其它11β-羟基类固醇的效应。可利用对11β-HSD1的抑制作用来治疗和控制以不正常地高皮质醇和其它11β-羟基类固醇水平为媒介的疾病，例如，NIDDM、肥胖症、高血压和血脂紊乱。抑制大脑中的11β-HSD1活性以便降低皮质醇水平，对于治疗或减少焦虑、抑郁和认知障碍有用。
本发明包括11β-HSD1抑制剂用于治疗、控制、改善、预防、延缓这里所描述的疾病和症状的病起始和减少发展的危险的应用，所述疾病以哺乳类患者，特别是人类体内皮质醇和/或其它皮质类固醇过多或数量失控为媒介，该用法包括给予有效数量结构式I化合物或其药物可接受盐或溶剂化物。对11β-HSD1酶的抑制能限制通常呈惰性的可的松转化为皮质醇，如果过量存在皮质醇能引起或加剧这些疾病和病症的症状。
NIDDM和高血压本发明化合物是相对于11β-HSD2选择性地抑制11β-HSD1的抑制剂。虽然11β-HSD1的抑制对于降低皮质醇水平和治疗与之相关的症状有用，但11β-HSD2的抑制却与严重副作用，如高血压相联系。
皮质醇是重要和已充分认识的抗炎荷尔蒙，它也起胰岛素在肝脏内作用的拮抗剂作用致使胰岛素敏感性下降，导致肝脏内葡糖异生作用增加和葡糖水平升高。耐糖能力受损的患者在不正常地高水平皮质醇存在下罹患2型糖尿病的几率较高。
存在盐皮质激素受体的组织中的高水平皮质醇常常导致高血压。对11β-HSD1的抑制使特定组织中皮质醇与可的松的比例朝有利于可的松的方向移动。
治疗有效数量11β-HSD1抑制剂的给药能有效地治疗、控制和改善NIDDM的症状，并且定期服用治疗有效数量11β-HSD1抑制剂能延缓或预防NIDDM的病起始，特别是对人类而言。
Gushing′s综合征皮质醇升高的效应在具有Gushing′s综合征的患者身上也观察到，这是一种以血流中皮质醇高水平为特征的代谢病。具有Gushing′s综合征的患者常常发展为NIDDM。
肥胖症、代谢综合征或综合征X、血脂紊乱过量皮质醇还与肥胖症相联系，可能是由于肝脏的葡糖异生作用增加所致。腹部肥胖症与不耐糖、高胰岛素血、高甘油三酯血和代谢综合征或综合征X的其它因素，例如，高血压、高VLDL和低HDL，密切相关。Montague等人，Diabetes，《糖尿病》2000，49883～888。因此，有效数量11β-HSD1抑制剂的服用可用于治疗或控制肥胖症。长期以11β-HSD1抑制剂治疗对于延缓或预防肥胖症的发病有用，尤其是如果患者使用11β-HSD1抑制剂并配合饮食控制和锻炼的话。
通过降低抗胰岛素和将血浆葡糖(血糖)水平维持在正常浓度，本发明化合物还具有治疗和预防伴随II型糖尿病和抗胰岛素的病症，包括代谢综合征或综合征X或综合征X，肥胖症、反应性低血糖和糖尿病血脂紊乱的功效。
认知和智力衰退(Dementia)过量皮质醇在大脑中还可能，通过神经毒素的增强，导致神经元损失或功能障碍。认知障碍已被与老化和大脑中皮质醇过量相联系。参见J.R.Seckl和B.R.Walker，Endocrinology，《内分泌学》2001，1421371～1376，在此收作参考。有效数量11β-HSD1抑制剂的给药将导致与老化和神经元功能障碍相联系的认知障碍的减少、改善、控制或预防。11β-HSD1的抑制剂对于治疗焦虑和抑郁也有用。
动脉粥样硬化和高血压如上面所述，11β-HSD1活性的抑制和皮质醇数量的降低有利于治疗或控制高血压。鉴于高血压和血脂紊乱都对动脉粥样硬化的发展做出贡献，故治疗有效数量11β-HSD1抑制剂的服用对动脉粥样硬化的病治疗、控制、延迟或预防尤其有利。
对胰腺的影响
在分离的鼠科动物胰腺β细胞内11β-HSD1活性的抑制能改善葡糖激励的胰岛素分泌(B.Davani等人，J.Biol.Chem.，2000，27534841～34844)。已证明糖皮质激素能减少体内胰岛素分泌(B.Billaudel等人，Horm.Metab.Res.，1979，11555～560)。
降低眼压最近的数据暗示，在糖皮质激素目标受体和11β-HSD1酶的水平与罹患青光眼几率之间存在联系(J.Stokes等人，Invest.Ophthamol.，2000，411629～1638)。因此，11β-HSD1活性的抑制对于在治疗青光眼中的降低眼压有用。
免疫调节在某些疾病状态，例如，肺结核、牛皮癣，甚至在过分紧张状态下，高糖皮质激素活性推动免疫响应朝荷尔蒙响应移动，而事实上却是，基于细胞的响应可能对患者更为有利。11β-HSD1活性的抑制和伴随糖皮质激素水平的减少就是将免疫响应推向基于细胞的响应。参见D.Mason，Immunology Today，1991，1257～60和G.A.W.Rook，Baillièr′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13576～581。
骨质疏松糖皮质激素抑制骨生成，因此可导致净的骨丢失。11β-HSD1具有骨吸收的作用。11β-HSD1的抑制有利于预防因骨质疏松导致的骨丢失。参见C.H.Kim等人，J.Endocrinol.，1999，162371～379；C.G.Bellows等人，Bone，1998，23119～125；以及M.S.Cooper等人，Bone，2000，27375～381。
其它功效下面的疾病、障碍和症状可通过以本发明化合物治疗得到治疗、控制、预防或延缓(1)高血糖、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血脂紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制是合适的症状和障碍。
上面的疾病和症状可采用结构式I的化合物治疗，或者服用该化合物可预防或减少罹患这里所描述的疾病和症状的危险。鉴于11β-HSD2的伴随抑制具有有害的副作用或者可实际上增加希望降低其皮质醇的目标组织中的皮质醇数量，故11β-HSD1的选择性抑制剂，同时却很少或不抑制11β-HSD2是希望的。
结构式I的11β-HSD1抑制剂一般具有小于约500nM，优选小于约100nM的抑制常数IC50。一般而言，化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比值至少为约2或更高，优选约10或更高。进一步优选的是，该化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比值为约100或更高。例如，本发明化合物理想地表现出大于约1000nM，优选大于5000nM的对11β-HSD2的抑制常数IC50。
结构式I化合物可与1种或多种其它药物配合使用来治疗、预防、抑制或改善可用结构式I化合物或其它药物治疗的疾病或症状。就典型而言，该药物的组合比单独使用药物中任何一种更安全或更有效，或者该组合比根据单个药物的性质加和所预期的更安全或更有效。此类其它药物可通过结构式I化合物通常采取的给药途径和剂量同时或顺序地给药。当与1种或多种其它药物同时使用结构式I化合物时，优选含有此类其它药物和结构式I化合物的组合产品。然而，组合疗法也包括这样的疗法，其中结构式I化合物和1种或多种其它药物根据不同的重叠时间表给药。已想到，当与其他活性成分组合使用时，本发明化合物或其它活性成分或者二者可有效地以低于当单独使用每一种时的剂量使用。据此，本发明药物组合物包括，除了结构式I化合物之外，还包含1或多种其它活性成分的那些组合物。
可与结构式I化合物组合给药的其它活性成分的例子，不论分开给药抑或在同一药物组合物中，包括但不限于(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ兴奋剂、例如glitazones(例如troglitazone，pioglitazone，englitazone，MCC-555，rosiglitaznoe等，和其它PPAR配位体，包括PPARα/γ双兴奋剂，如KRP_297，和PPARα兴奋剂，例如gemfibrozil，clofibrate，fenofibrate和bezafibrate，和(ii)双胍，例如甲福明和苯乙福明；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素，例如tolbutamide，glipizide，meglitinide和相关材料；(e)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿波糖；(f)胰高血糖受体拮抗剂，例如公开在WO 98/04528，WO99/01423，WO 00/39088和WO 00/69810中的那些；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP受体兴奋剂，如公开在WO00/42026和WO 00/59887中的那些；(h)GIP、GIP模拟物，例如公开在WO 00/58360中的那些，以及GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂，如公开在WO 01/23420中那些；(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、昔伐司丁、pravastatin、cerivastatin、氟伐他停、atorvastatin、itavastatin、rasuvastatin和其它statins)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(cholestyramine、colestipol和交联糊精的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如ezetimibe和β-sitosterol，(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如avasimibe和(vi)抗氧化剂，例如probucol；(k)PPARδ兴奋剂，如公开在WO 97/28149中的那些；(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向兴奋剂和拮抗剂、β3肾上腺能(adrenergic)受体兴奋剂、melanocortin-受体兴奋剂、特别是melanocortin-4-受体兴奋剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)用于炎性症的制剂，但糖皮质激素除外，例如阿司皮林、非甾体抗炎药物、azulfidine、和选择性环氧化酶-2抑制剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan。
以上组合包括结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物与1种或多种其它活性化合物。非限制性例子包括结构式I的化合物与2或更多种活性化合物的组合，该活性化合物选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR兴奋剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂以及抗肥胖症化合物。
可采用任何合适的给药途径给哺乳类，尤其是人类，提供有效剂量本发明化合物。例如，口服、直肠、局部、非经肠、眼、肺、鼻之类途径皆可采用。剂量形式包括片剂、锭剂、分散体、悬浮体、溶液、胶囊、霜、软膏、气溶胶等。优选的是，结构式I的化合物口服给药。
活性成分的有效剂量随具体采用的化合物、给药模式、所治疗的症状和症状的严重程度而异。此种剂量可由本领域技术人员容易地决定。
当采用这里给出的结构式I化合物治疗或预防这里所描述的疾病和症状时，满意的结果在按照日剂量约0.001～约100mg/kg(mpk)体重时得到，优选地作为日服一次的剂量或者日服2～4次的剂量服用。于是，总日剂量介于约0.1mg～约1000mg，优选约0.5mg～约100mg。在典型70kg成人的情况下，总日剂量将低至约0.01mg到高达约4000mg。该剂量可做调节以达到最佳疗效。
本发明另一个方面涉及一种药物组合物，包含结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物，与一种药物可接受载体的组合。
该组合物包括适合经口、直肠、局部、非经肠(包括皮下、肌肉和静脉)、眼(ophthalmic＝眼的)、经皮、肺(鼻或口颊吸入)，或者鼻服用，尽管最合适的途径在任何给定情况下将取决于所治疗的症状的性质和严重性以及活性成分。它们可方便地以任何单位剂量形式供应和按照制药技术上公知的任何方法制备。
结构式I的化合物可按照传统制药混合技术与药物载体结合。载体可采取各种各样形式。例如，口服液态组合物的载体包括，例如，水、二醇、油、醇、香味剂、防腐剂、着色剂和其它口服液态悬浮体、酏剂和溶液的制备中使用的成分。载体如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等可用来制备口服固体剂量形式，例如，粉末、硬和软胶囊和片剂。固体口服制剂比口服液体更优选。
口服固体剂量形式还可包含粘结剂，例如，树胶黄耆树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂，例如，蔗糖、乳糖或糖精。胶囊还可包含液态载体如脂肪油。
各种各样其它材料可以存在，起到包衣作用或改变剂量单元的物理形式。例如，片剂可包覆上虫胶、糖或二者的包衣。
片剂可采用标准水性或非水技术包衣。活性化合物在此种组合物中的典型百分率，当然，可以在约2％～约60wt％范围内变化。于是，片剂包含一种结构式I的化合物或其盐或水合物，其数量从低至约0.1mg到高达约1.5g，优选低至约0.5mg到高达约500mg，更优选从低至约10mg到高达约100mg。
口服液体如糖浆或酏剂可除了活性成分之外还包含蔗糖作为增甜剂，对羟基苯甲酸的甲基和丙基酯作为防腐剂，染料和香料如樱桃或柑橘香料。
非经肠用药一般呈溶液或悬浮体形式，典型地用水配制，并任选地包括表面活性剂如羟丙基纤维素。分散体可在甘油中，液态聚乙二醇及其混合物在油中配制。典型的稀释形式制剂还包含防腐剂。
药物可注射剂量形式包括水溶液和分散体和用于临时制备可注射溶液或分散体的粉末，并且也是无菌和必须具有容易从针筒中挤出的流动性；它们必须在制造和贮存状态下保持稳定，并通常是防腐的。因此，载体包括这样的溶剂或分散介质，它包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
本发明化合物的制备本发明结构式I化合物可按照下面的路线和实施例的程序采用恰当原材料制备，其例子在下面的具体实施例中将进一步展示。然而，在实施例中举出的化合物却不应视为唯一可作为本发明的种类。这些实施例进一步说明本发明化合物制备的细节。本领域技术人员很容易理解，在下面制备程序基础上的条件和方法的已知变换可用于制备这些化合物。给出的化合物通常以其中性形式离析出来。所有温度都是摄氏度，除非另行规定。质谱(MS)是采用电喷雾离子化质谱法(ESMS)测定的。
术语“标准肽偶联反应条件”是指羧酸与胺利用酸活化剂如EDC、DCC和BOP，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在催化剂如HOBT存在下发生偶联。采用胺和羧酸官能团的保护基团来促进所要求的反应和最大限度压制不希望的反应的用法有大量文献记载。脱除保护基团所要求的条件可见诸于标准教科书，例如，Greene，T，and Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC是有机合成中普遍使用的保护基团，其脱除条件乃是本领域技术人员公知的。
本发明化合物制备的说明中采用的缩略语
反应路线1～3展示结构式I的本发明化合物合成所采用的方法。所有取代基均按照上面的定义，除非另行指出。
反应路线1展示本发明结构式I新化合物的合成中的关键步骤。如反应路线1所示，磺酰双环[2.2.2]羧酸(1-A，其中Y是一般连接基)可用Q偶联，其中Q是双环或三环胺，结果生成结构式I的酰胺。该偶联反应可这样完成首先将羧酸转变为酰氯(1-B)，然后以胺处理该酰氯。酸到酰氯的转化通常可采用草酰氯、五氯化磷、氧氯化磷、亚硫酰氯或其它本领域技术人员公知的试剂完成。替代地，“标准肽偶联反应条件”可用于制备肽键，例如，PyBrop、PyBop、EDC、DCC、DIC以及本领域技术人员公知的其它试剂。
路线1 替代地，硫化双环[2.2.2]甲酰胺(2-A)可经氧化生成砜，如反应路线2所示。该氧化反应可采用本领域技术人员公知的各种各样氧化试剂，例如，mCPBA或其它过酸、发氧方(oxone)或次氯酸钠来完成。
路线2 替代地，如同在路线3中所示，带有连接在[2.2.2]双环上的离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，由路线中的X代表)的双环[2.2.2]辛烷甲酰胺(3-A)可与亚磺酸起反应，通过以硫置换离去基团而生成砜。
路线3 替代地，如同在路线4中所示，在“Y”是芳基的情况下，该芳基基团可采用硫酸、“发烟”硫酸、氯磺酸或本领域技术人员公知的其它磺化试剂磺化。随后，芳基磺酸可还原为芳基亚磺酸，通常通过中间体芳基磺酰氯。通常用于将芳基磺酸转变为其氯化物使用的试剂包括五氯化磷或亚硫酰氯，以及通常用于将芳基磺酰氯还原为芳基亚磺酸的试剂包括亚硫酸钠或Zn和温和酸。随后，该生成的芳基亚磺酸可利用各种各样碳亲电体包括伯、仲、烯丙基和苄基氯、溴、碘、硫酸根、甲硫酸根、甲苯硫酸根和三氟甲硫酸根达到在硫上的烷基化。
路线4 替代地，如同在路线5中所示，在“Y”是芳基的情况下，该芳基基团可与烷基或芳基磺酰氟在路易斯酸如三氯化铝或三溴化硼存在下发生亲电磺酰化反应。
路线5 中间体路线1～10描述了可用于制备结构式I化合物的各种各样[2.2.2]双环辛基羧酸的制备。
中间体路线1～4显示用于合成各种各样甲磺酸化物的的合成方法，此化合物可以用硫醇置换，随后氧化，或者直接以亚磺酸置换(两种技术都在上面描述过)以提供磺酰胺的磺酸酯前体。本领域技术人员能理解，可利用这些程序的简单变换改变[2.2.2]双环辛基核与砜官能团之间的连接段长度和特性。通用程序的一个例子在中间体路线4中给出，其中“Y”是一般连接基。
中间体路线1 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线2 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线3 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线4 替代地，该甲磺酸酯可以连接到砜官能团上的亲核体例如，醇盐、硫醇盐置换，正如在中间体路线5和6中那样。在中间体路线6中所示的一般情况下，Y1和Y2代表一般连接基。
中间体路线5 中间体路线6 中间体路线7和8显示通过Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons反应直接引入砜官能团的方法。本领域技术人员能理解，这些程序的简单变换可用于改变[2.2.2]双环辛基核与砜官能团之间的连接段长度和特性。通用程序的一个例子在中间体路线6中给出，其中“Y”是一般连接基。
中间体路线7
中间体路线8 中间体路线9显示芳基取代的[2.2.2]双环辛烷羧酸的合成方法，该酸可按照上面所述亲电磺化或磺酰化。
中载体路线9 中载体路线10显示硫取代的[2.2.2]双环辛烷羧酸的合成方法，该酸可氧化生成一种砜直接连接在双环核上的结构。这里可使用的硫亲核体的例子包括硫氰酸钠或钾或者硫脲。刚刚生成的加成物的脱保护可通过水解生成硫醇，随后以伯、仲、烯丙基苄基卤化物和磺酸酯烷基化来实现。替代地，溴化物可利用硫苯酚俘获结果生成芳基[2.2.2]双环辛基硫化物。在最终步骤中，这些硫化物可氧化生成砜，正如前面所描述的。
中间体路线10 替代地，由溴化物出发
给出下面的实施例用以说明本发明但从任何意义上不应视为对本发明范围的限制。
实施例1 N-2-金刚烷基-4-[2-(乙基磺酰)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(1-5)路线1 步骤A二乙基(乙基磺酰甲烷)膦酸酯(1.12g，4.6mmol)(Poposff，I.C.等人，J.Org.Chem.341128～30(1969))和4-羰基甲氧基双环[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(1-1)(0.82g，4.2mmol)(Adcock，W.，Kok，GB.J.Org.Chem.501079～1087(1985))溶解在8mL绝对甲醇中。该混合物被置于氮气氛下，在冰浴中冷却并以0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(8.8mL，4.4mmol)处理。反应混合物在回流下保持4h，随后冷却至室温，在减压下浓缩，随后以2mL水处理并被置于冰箱中过夜。混合物经过滤，固体以少量冷1∶1甲醇/水洗涤。收集获得的白色固体并在真空下干燥结果得到不饱和砜1-2。MS(ESI+)＝287(M+1)。
步骤B砜1-2(880mg，3.08mmol)溶解在1∶2乙酸乙酯/甲醇的混合物(30mL)中，置于氮气氛下，随后以10％Pd/C(800mg)处理。反应被置于氢气氛下并剧烈搅拌90min。获得的溶液通过Celite过滤，以甲醇和乙酸乙酯洗涤并蒸发得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1-3)，呈白色固体。
步骤C酯1-3(880mg，3mmol)溶解在10％水/甲醇溶液(100mL)中，并以1g氢氧化钾处理。反应在60℃加热1h，随后在45℃加热过夜。混合物在真空中浓缩，随后以1M HCl酸化至pH2，并以3份二氯甲烷萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发，结果获得4-[2-(乙基磺酰)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-4)(810mg)。
步骤D羧酸1-4(810mg，3mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并以草酰氯(4当量)和0.050mL DMF处理。反应在室温下搅拌45min，随后在减压下除去溶剂，结果获得定量粗产物4-[2-(乙基磺酰基)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(1-5)。
步骤E酰胺1-6由酰氯1-5(810mg，2.96mmol)制备，作为96种化合物库之一，采用平行合成技术，使用Myriad Core System/Miniblock。按照一般程序，每一份各0.10mmol胺(2-金刚烷基胺，用于本产物)被称重到微型块反应管中并在每个管中加入0.350mL干燥DMF和0.55mL干燥二异丙基乙基胺。制备0.25M酰氯在干燥乙腈中的溶液，然后0.400mL该溶液被分配到每个管中，反应在惰性氮气氛下孵化并搅拌过夜。该产物采用Fraction Lynx HPLC(带有符合质谱的检测部分)提纯，该仪器配备Waters Xterra MS C185um 19X 50mm反相柱，运转在水/乙腈(0.1％TFA)的梯度下。含产物的级分进行浓缩以除去部分乙腈和冻干部分，结果提供纯产物4-[2-(乙基磺酰基)乙基]-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺1-6，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝408(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.04(2H，q)，2.91(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.83(6H，扭曲的t)，1.49(6H，扭曲的t)，1.44(3H，三重峰).
实施例2 N-2-金刚烷基-4-[3-(乙基磺酰)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)路线2
步骤A(苄氧羰基甲基)三苯膦溴化物(4.6g，9.4mmol)从甲苯中共沸蒸馏2次，然后悬浮在30mL干THF中。在室温下滴加六甲基二硅叠氮(disilazide)钾(0.5M，在甲苯中，16.8mL，8.4mmol)，让该黄色溶液搅拌1h，随后，溶液变成乳白。制备并通过针筒在室温下滴加4-羰基甲氧基双环[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(2-1)(0.50g，2.55mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.501079～1087(1985))和苯甲酸(0.015g，0.13mmol)在2mL干THF中的溶液。混合物加热至90℃并在回流温度下搅拌，然后，混合物以200mL乙酸乙酯稀释并依次以50mL每份1N HCl(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤。有机层利用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。残余物在二氧化硅上进行色谱分离，以5％～10％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱，结果提供4-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-2)，呈无色油状。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4(5H，m)，6.94(1H，d，J＝17Hz)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，5.21(2H，s)，3.69(3H，s)，1.86(6H，m)，1.63(6H，m)ppm.
步骤B二酯2-2(0.625g，190mmol)溶解在1∶1乙酸乙酯/甲醇混合物(30mL)中，置于氮气氛下，随后以10％Pd/C(500mg)和0.1mL乙酸处理。反应置于氢气氛下并剧烈搅拌2h。获得的溶液通过Celite过滤，然后溶剂在减压下除去。残余物在200mL乙酸乙酯和200mL 1N氢氧化钠之间分配。分离水层，中和，随后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机层在硫酸镁上干燥并在减压下除去溶剂以得到3-[4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-1-基]丙酸(2-3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.62(3H，s)，2.20(2H，宽t，J＝9Hz)，1.75(6H，m)，1.47(2H，宽t，J＝9Hz)，1.38(6H，m)ppm.
步骤C在室温下羧酸2-3(400mg，1.67mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，然后滴加硼烷(1M在THF中的溶液，2.17mL，1.3当量)。2h后，将反应物加入到50mL1N HCl中，随后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机层在硫酸镁上干燥并在减压下除去溶剂，结果获得4-(3-羟丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯粗产物(2-4)，该产物不经提纯直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.66(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm.
步骤D羟基酯2-4(430mg，1.9mmol)在氮气氛中溶解在2.5mL无水二氯甲烷中，以吡啶(0.5mL)和甲磺酰氯(0.368mL，4.8mmol)处理，在室温下搅拌4h。混合物以100mL乙酸乙酯稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发。如此获得的粗4-{3-[(甲磺酰)氧基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-5)，不经提纯直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.04(3H，s)，1.82(6H，m)，1.70(2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm.
步骤E甲磺酸酯2-5(3.30g，10.9mmol)溶解在DMF(20mL)中并以乙硫醇钠(1.82g，21.7mmol)处理。溶液在45℃搅拌3h，随后混合物以100mL乙酸乙酯稀释并以1N盐酸水溶液洗涤2次，随后以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发，结果获得4-[3-(乙硫基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-6)呈粗油状，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)..
步骤F硫化物2-6(3.0g，11mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中并以间氯过苯甲酸(75％，6.2g)处理。溶液在室温下搅拌2h，随后混合物以100mL二氯甲烷稀释并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后以饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤2次，继而以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥过夜并蒸发结果获得4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-7)呈粗油状，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m).1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)ppm.
步骤G砜2-7(3.1g，10mmol)溶解在9∶1甲醇/水(50mL)中并以氢氧化钾(3g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后，混合物以1N盐酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-8)，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm.
步骤H羧酸2-8(0.100g，0.348mmol)在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2当量，0.348mL，0.696mmol)处理，随后以0.050mL DMF处理。反应在室温、氮气氛下搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。该酰氯溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，随后以三乙胺(0.100mL)和2-金刚烷基胺(2当量，1.05mg)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝422(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.03(2H，q)，2.94(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的t)，1.48(6H，扭曲的t)，1.45(3H，三重峰)1.28(2H，m).
实施例3 N-2-金刚烷基-4-[4-甲磺酰)苯基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4) 步骤A向搅拌下的4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(4.80g，19.6mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL，1M)中的溶液中加入甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)，随后加入三氯化铝(9.17g，68.8mmol)。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜，随后，加入另一份甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)和三氯化铝(9.17g，68.8mmol)。获得的混合物在80℃加热3h，然后冷却至室温并以300mL二氯甲烷和200mL水稀释。分离各层，水层以2份各100mL二氯甲烷洗涤。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)洗涤，并在真空中浓缩。粗产物在正相色谱闪蒸硅胶柱上进行色谱提纯，以梯度10～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，结果获得1.4g12-B(＞95％纯)。将该物料从乙酸乙酯中再结晶，结果获得砜3-2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.93(6H，m)，1.99(6H，m)，3.08(3H，s)，3.73(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz)ppm.
步骤B羧酸3-3，采用在实施例1，步骤C中描述的程序通过酯3-2(1.1g，3.4mmol)进行水解以定量收率制成。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.98(6H，m)，2.04(6H，m)，3.11(3H，s)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)ppm.
步骤C羧酸3-3(0.060g，0.195mmol)在氮气氛下溶解在0.500mL无水二氯甲烷中，以PyBroP(1当量，0.195mmol，0.076g)，随后以DIEA(3当量，0.102mL)处理。反应在室温下搅拌10min，随后，以2-金刚烷基胺(1当量，0.029g)处理。反应在室温下搅拌16h。反应不经后处理直接采用硅胶柱色谱法(Biotage Quad 3)，以20％～30％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱进行提纯。含产物的级分浓缩至干，残余物从苯中冷冻干燥，结果获得纯产物N-2-金刚烷基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4)呈白色疏松无定形固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，5.94(1H，d，J＝8Hz)，4.07(1H，d，J＝8Hz)，1.96(12H，宽s)，1.9-1.6(14H，m).
MS(ESI+)＝442(M+1).
实施例4 N-2-金刚烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6) 步骤A向0℃、搅拌下的甲基三苯膦溴化物(9.1g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中，在5min内滴加六甲基二硅叠氮钾(0.5M在甲苯，48.6mL中)。让得到的混合物在1h内暖至室温，随后再次冷却至0℃，并以4-甲酰双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(2.5g，12.8mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18h，随后以乙酸乙酯(350mL)稀释。有机相以盐酸水溶液(1N)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，随后干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。获得的固体以快速硅胶色谱法提纯，以梯度0～4％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的4-乙烯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-2)以透明、无色油状物离析出来。
步骤B向搅拌下的烯烃4-2(1.6g，8.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加9-BBN(0.5M，在THF中，49mL)。让溶液在室温下搅拌18h，随后依次以乙醇(14.5mL)、氢氧化钠水溶液(5N，5mL)和过氧化氢(30％水溶液，9.7mL)处理。反应混合物以盐酸水溶液(1N)酸化至pH＝2，并以二氯甲烷萃取3次。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并汽提。获得的醇4-3由硅胶色谱法提纯，以梯度30～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，并离析得到透明、无色油状物。
步骤C醇4-3(1.5g，7.1mmol)在二氯甲烷(7.5mL)、吡啶(1.5mL)中的溶液冷却至0℃，并以甲磺酰氯(1.65mL，21.3mmol)，在5min内滴加，进行处理。让反应混合物暖至室温，随后搅拌3h。加入乙酸乙酯(300mL)，然后有机相以盐酸水溶液(1N)洗涤3次，饱和碳酸氢钠水溶液2次，以及盐水。有机层进行干燥(硫酸钠)，然后汽提(strip)至获得白色固体4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-4)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(6H，m)，1.66(2H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，m)，3.04(3H，s)，3.69(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)ppm.
步骤D甲磺酸酯4-4(0.25g，0.86mmol)、三氟甲烷亚磺酸钾(0.3g，1.72mmol)和四丁基铵碘化物(0.15g，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在氮气氛下在140℃加热5h。随后，溶液冷却至室温，并以乙酸乙酯(100mL)洗涤，以盐酸水溶液(1N)洗涤2次并以盐水洗涤。有机层进行干燥(硫酸钠)，汽提，并在快速硅胶柱上色谱分离，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的三氟甲砜(4-5)作为白色固体被离析出来。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(6H，m)，1.78(2H，m)，1.82(6H，m)，3.17(2H，m)，3.67(3H，s)ppm.
步骤E砜酯4-5(45mg，0.14mmol)溶解在9∶1甲醇/水(1mL)中并以氢氧化钾(0.1g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后混合物以1N盐酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸，后者不经提纯直接使用。该粗羧酸在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M在二氯甲烷中，2当量，0.14mL，0.28mmol)，随后以0.010mLDMF处理。反应在氮气氛下在室温搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。将该酰氯溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，随后以三乙胺(0.050mL)和2-金刚烷基胺(2当量，0.28mmol)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝448(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.88(1H，d)，4.03(1H，d)，3.16(2H，m)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.85(6H，扭曲的三重峰)，1.50(6H，扭曲的三重峰).
实施例5
N-2-金刚烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2) 步骤A甲磺酸酯2-5(0.305g，100mmol，按实施例2所述制备)、三氟甲烷亚磺酸钾(2当量，0.343g，2.0mmol)和四丁基铵碘化物(0.5当量，0.184g，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液在135℃氮气氛下加热5h。随后，溶液冷却至室温并以乙酸乙酯(50mL)稀释并以盐酸水溶液(1N)洗涤2次，并以盐水洗涤。有机层进行干燥(硫酸钠)、汽提和在快速硅胶柱上色谱分离，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的三氟甲基砜(5-1)以白色固体离析出来。
步骤B砜酯5-1(164mg，0.48mmol)溶解在9∶1甲醇/水(3mL)中并以氢氧化钾(0.5g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后混合物以1N盐酸酸化，并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，粗产物大致符合定量收率。
该粗羧酸(0.100g，0.300mmol)在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2当量，0.30mL)，随后以0.010mLDMF处理。反应在室温、氮气氛下搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。该酰氯溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，随后以三乙胺(0.050mL)和2-金刚烷基胺(2当量，0.60mmol)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+))＝462(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.21(2H，t)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的三重峰)，1.49(6H，扭曲的三重峰)，1.34(2H，mHz).
实施例6～19按照类似于上面描述的程序，还制备了以下通过II化合物
药物制剂的例子本发明范围内的口服组合物的具体实施方案是一种口服胶囊，是通过结合50mg实施例之一所描述的化合物与足以提供580～590mg总量以便填满尺寸O的硬明胶胶囊的乳糖而制成的。
试验抑制常数的测定通过Scintillation Proximity Assay(SPA)评估活体外该试验化合物的酶活性。简单地说，氚标记的可的松底物，NADPH辅因子和氚标记的结构式I化合物以11β-HSD1酶在37℃孵化以便进行变为皮质醇的转化。在这样孵化以后，在每个孔中还加入预先掺混了抗皮质醇单克隆抗体和非特异11-β-HSD抑制剂例如18β-甘草亭酸的、蛋白A涂布的SPA珠粒的制剂。混合物在15℃下摇动，随后从适合96孔板的液体闪烁计数器上读取。计算相对于未被抑制的对照孔的抑制百分率并产生IC50曲线。这一试验类似地适用于11β-HSD2，其中氚标记的皮质醇和NAD被分别用作底物和辅因子。为使试验开始，在96-孔板的指定孔内加入40μl底物(25nM3H-可的松+1.25mM NADPH(于50mMHEPES缓冲剂，pH 7.4)。将该化合物溶解在DMSO中配成10mM的浓度，随后在DMSO中稀释50倍。随后，稀释后的材料滴定4倍，7次。随后，将1μL的每一种滴定的化合物一式两份加入到底物上。为开始反应，10μL来自CHO转染子的11β-HSD1微粒体被加入到每个孔中，其浓度恰好能使起始材料产生约10％的转化率。作为抑制百分率的最终计算，将一系列代表化验最小值和最大值的孔相加一组仅包含底物但不含化合物或酶(背景)，另一组包含底物和酶但不含任何化合物(最大信号)。将板放在离心机中以低速短时间旋转以便收集试剂，以胶带纸密封，温和地混合，并在37℃孵化2h。孵化后，45μL预先悬浮了抗-皮质醇单克隆抗体和通式I化合物的SPA珠粒被加入到每个孔中。再次将板密封并在15℃缓慢摇动1.5h以上。根据液体闪烁计数器，例如，Topcount收集有关板的数据。作为抗-皮质醇抗体/皮质醇结合力的抑制的对照例，在指定单个孔中加入滴加了1.25nM[3]H皮质醇的底物。在每一个这些孔中加入1μL200μM化合物，连同10μL缓冲剂以替代酶。任何计算的抑制全部由化合物干扰皮质醇与在SPA珠粒上抗体之间的结合所贡献。
试验活体抑制测定大致地，试验化合物按剂量给哺乳类动物口服并等待规定的时间间隔，一般介于1～24h。静脉注射氚标记的可的松，几分钟以后采集血样。从分离出的血浆中萃取类固醇并利用HPLC分析。测定该化合物以及仅加入赋形剂-剂量的对照组的3H-可的松及其还原产物-3H-皮质醇的相对水平。从这些数值计算出绝对转化率以及抑制百分率。
更具体地说，通过将化合物溶解在赋形剂(5％羟丙基-β-环糊精V/VH2O，或等价物)中配成要求的浓度以便能以10mg/kg典型值的剂量给药。经过一夜禁食以后，该溶液通过管饲法(oral gavage)按剂量给予ICR鼠(从Charles River获得)，0.5mL/剂量/个动物，每个试验组3个动物。
经要求的时间以后，规则地，或者每隔4或16h，通过尾静脉注入0.2mL 3μM 3H-可的松在dPBS中的混合物。动物在笼子中放2min，随后在CO2室内安乐死。之后，取出老鼠并通过血管穿刺采集血样。将血样装在血浆分离管中在室温下放置不少于30min，以便充分凝固。孵化一段时间以后，通过以3000Xg在4℃下离心10min分离为血浆。
分析血浆中的类固醇。首先以有机溶剂萃取它们。将0.2mL体积血浆转移到清洁微离心管中。向其中加入1.0mL体积乙酸乙酯，随后剧烈漩涡搅拌1min。在微离心机上快速旋转使含水血清蛋白和澄清的有机上层清液粒化。将0.85mL上层有机相转移到新鲜微离心机管内并进行干燥。将干燥的样品再悬浮在含高浓度可的松和皮质醇的0.250mL DMSO中，以便用HPLC分析。
0.200mL样品注入到在30％甲醇中达到平衡的Metachem InertsilC-18色谱柱上去。平缓的过渡到50％甲醇的线性梯度将目标类固醇分离出来；以254nm紫外线对再悬浮溶液内的冷标准样同时地监测，以此作为内标使用。上传数据到软件以便分析的射频色谱检测器收集氚信号。算出皮质醇AUC对代表可的松和皮质醇的合并AUC之比即作为3H-可的松变为3H-皮质醇的转化百分率。
虽然已参照本发明具体实施方案描述并举例说明了本发明，但本领域技术人员懂得，各种各样修改、改变和替换仍可从中做出而不偏离本发明精神和范围。例如，除了上面给出的优选剂量之外，也可使用作为具有特定病症的受治个体对不同方案响应的后果的有效剂量。同样，所观察到的药理学响应可根据或随着所选特定活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂类型和采用的给药模式而变化，而且效果方面的此类预期波动或差异皆在本发明目的和实践的考虑范围之内。因此，的确，本发明仅由下面的权利要求的范围限定并且该权利要求应尽可能合理地广义地解释。
权利要求
1.结构式I代表的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
2.通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基或C2～6烯基，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
3.通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
4.权利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基团，该基团任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团。
5.权利要求4的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，该苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表键、O、S、芳基、芳氧基和HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X代表键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，条件是a+b之和是0～6。
7.权利要求6的化合物，其中L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基。
8.权利要求1的化合物，其中Q代表选自以下的成员
9.权利要求8的化合物，其中Q代表NR2R3。
10.权利要求9的化合物，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
11.权利要求10的化合物，其中R3代表2-金刚烷基，任选取代上1～3个选自以下的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
12.权利要求11的化合物，其中R3代表外-冰片基，任选取代上1～3个选自以下的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
13.权利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，条件是a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或选自以下的基团 R2代表H；并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～3个取代基，该取代基选自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
14.权利要求13的化合物，其中R1代表甲基或乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基，或者苯基，该苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的基团CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
15.权利要求1的化合物，选自以下结构 或其药物可接受盐或溶剂化物。
16.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物与药物可接受载体的组合。
17.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者高血糖、糖尿病或抗胰岛素的方法，包括给予所述患者有效数量权利要求1的化合物。
18.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括给予该患者抗-糖尿病有效数量权利要求1的化合物。
19.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者肥胖症的方法，包括给予该患者治疗肥胖症有效数量权利要求1的化合物。
20.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者代谢综合征或综合征X的方法，包括给予该患者治疗所述病症有效数量权利要求1的化合物。
21.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者脂紊乱的方法，该脂紊乱包括血脂紊乱、高血脂、高甘油三酯血、高胆固血、低HDL和高LDL，包括给予该患者治疗所述脂紊乱有效数量权利要求1的化合物。
22.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗动脉粥样硬化有效数量权利要求1的化合物。
全文摘要
结构式I的磺酰衍生物是11－β－羟基类固醇脱氢酶I型的选择性抑制剂。该化合物可用于治疗糖尿病，例如，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血糖、肥胖症、抗胰岛素、血脂紊乱、高血脂、高血压、代谢综合征或综合征X，以及其它与NIDDM相联系的症状。
文档编号A61K31/46GK1993320SQ200580026523
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月3日 优先权日2004年8月6日
发明者S·T·沃德尔, J·M·巴尔科维克, G·M·桑托雷利, A·H·利曼, M·马勒蒂克, 顾新 申请人:默克公司
技术领域：
本发明涉及作为11-β-羟基类固醇脱氢酶I型(11β-HSD-1或HSD-1)的抑制剂的磺酰衍生物以及用此化合物治疗某些病症的方法。本发明化合物可用于治疗糖尿病，例如，非-胰岛素依赖2型糖尿病(NIDDM)、抗胰岛素、肥胖症、脂紊乱、高血压以及其它疾病和病症。
背景技术：
糖尿病由多种因素引起，可用空腹状态血糖水平过高(高血糖)最简单地加以表征。一般公认有2种类型糖尿病1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，得此病的患者很少或不产生胰岛素-一种调节葡萄糖利用的荷尔蒙，以及2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，此时患者产生胰岛素，甚至表现出血胰岛素增多(血浆胰岛素水平与非糖尿病被试者相比一样或甚至更高)。而同时显示高血糖。1型糖尿病的典型疗法是通过注射外原胰岛素的给药。然而，2型糖尿病人常常发展成“抗胰岛素”，以致胰岛素在刺激主要胰岛素-敏感组织，即肌肉、肝脏和脂肪组织中的葡糖和脂代谢的作用下降。抗胰岛素但非糖尿病的患者具有提高的胰岛素水平以补偿其抗胰岛素，致使血浆葡糖水平不升高。在患有NIDDM的患者中，血浆胰岛素水平，即便在升高时，也不足以克服其强烈的抗胰岛素作用，从而导致高血糖。
抗胰岛素主要由目前尚不完全清楚的受体结合力缺陷引起。对胰岛素的抗拒导致肌肉的葡萄糖摄入活性不足、葡萄糖氧化的减少和糖原的积存，在脂肪组织中胰岛素抑制脂解的不足，和在肝脏中葡萄糖的产生和分泌不足。
糖尿病患者中出现的持续或无控制的高血糖与发病率增加和过早死亡相联系。体内葡萄糖平衡的异常还直接和间接地与肥胖症、高血压以及脂、脂蛋白和apolipoprotein代谢相联系。2型糖尿病人处于演变成心血管并发症的高度危险，例如，动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围血管疾病、高血压、肾脏障碍、神经病和视网膜病。因此，对体内葡萄糖平衡、脂代谢、肥胖症和高血压的控制治疗在糖尿病的临床管理和治疗中具有关键的作用。
许多具有抗胰岛素但尚未发展成2型糖尿病的患者还处于发展成所谓“代谢综合征”或“综合征X”的症状的危险。代谢综合征或综合征X以抗胰岛素，乃至腹部肥胖症、高胰岛素血、高血压、低HDL和高VLDL为特征。这些患者，不论他们是否已发展成糖尿病，都处于罹患上面列出的心血管并发症的高度危险中。
2型糖尿病的典型疗法包括体育锻炼和饮食疗法。通过服用刺激胰腺β-细胞以分泌较多胰岛素的磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲和格列吡嗪)或氯茴苯酸，和/或通过，当磺酰脲或氯茴苯酸变得无效时，注射胰岛素以提高胰岛素的血浆水平，可使胰岛素浓度高到足以刺激抗胰岛素的组织。然而，可造成血糖低到危险程度，并且最终可能出现抗胰岛素程度的加深。
双胍能增加胰岛素敏感性，形成对高血糖一定程度的纠正。然而，许多双胍，例如，苯乙福明和甲福明，导致乳酸酸中毒、恶心和腹泻。
glitazones(即，5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)构成较新的一类具有改善高血糖和其它2型糖尿病症状的潜力的化合物。这些药剂能大大提高肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，导致葡萄糖血浆水平升高得到部分或完全纠正而基本不引起低血糖。目前销售的glitazones是过氧化物酶体增殖剂活化的受体(PPAR)γ亚型的兴奋剂(agonists)。PPAR-γ兴奋公认是从glitazones上观察到的胰岛素致敏作用改善的原因之一。正在研发用于治疗2型糖尿病和/或dyslipidemia的较新PPAR兴奋剂是PPARα、γ和δ亚型之一种或多种兴奋剂。有关胰岛素-敏化剂和其它治疗2型糖尿病的机理的综述，参见M.Tadayyon and S.A.Smith，“Insulin sensitisation in the treatment of Type 2diabetes，”Expert Opin.Investig.Drugs，12307-324(2003)。
当前，一直存在着对治疗糖尿病和相关病症如代谢综合征或综合征X的新方法的需要。本发明满足这一以及其它需要。
发明概述本发明涉及结构式I的磺酰化合物
或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1-6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
发明详述本发明涉及通式I代表的磺酰衍生物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
正如在本文中使用的，以下定义适用。
“烷基”和基团如烷氧基、烷氨基、烷基磺酰基之类的烷基部分，是指可为线型或支化或其组合的碳链，除非对该碳链另行定义。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。在规定允许的碳原子数目，例如，C3～10的情况下，术语烷基还包括环烷基基团，以及线型或支化烷基链与环烷基结构的组合。当没有规定碳原子数目的情况下，如果恰当的话，指的是C1～6。烷基还包括二价基团，例如，当L代表“烷基”基团时。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且可以是线型或支化或其组合的碳链，除非对碳链另行定义。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、丁二烯基等。在规定了碳原子数目，例如C5～10时，术语烯基还包括环烯基基团以及线型或支化以及环状结构的组合。当没有规定碳原子数目时，指的是C2～6。如果恰当的话，烯基也包括二价部分，例如，L代表乙烯基基团的情况。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并且可以是线型或支化或其组合的碳链。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。
“环烷基”是指具有3～10或规定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基基团一般是单环的，除非另行指出。环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
“双环烷基”当在这里使用时，是环烷基的一个亚类，并且代表具有规定碳原子数目的饱和碳双环的环。双环烷基的例子包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基等。双环烷基基团一般认为要形成无环结构时需要2个键断裂。双环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
“三环烷基”是环烷基的另一个亚类，是指具有规定碳原子数目的饱和碳三环的环。三环烷基的例子包括三环[3.3.1.13.7]癸基(通常亦称作金刚烷基)、高金刚烷基等。三环烷基基团一般认为要形成无环结构需要3个键断裂。三环烷基基团是饱和的，除非另行规定。
外-冰片基、内-冰片基和2-金刚烷基具有以下结构式 如上面所示，外-和内-冰片基各有异构体。所有这些异构体皆被包括在本发明的化合物内。当Q代表所示双-或三-环结构之一时，它通过杂环N原子连接。
“代谢综合征或综合征X”公认的定义是存在以下4种症状中至少3种1)空腹葡萄糖＞110mg/dL；2)血压高于130/85mm Hg；3)腰围大于102cm，男人；或85cm，女人；4)循环甘油三酯大于150mg/dL，男人和女人，并且HDL-C小于40mg/dL，男人；或者小于50mg/dL，女人。
术语“烷氧基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷氧基)或者这一范围内任意数目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等]的直链或支化链烷氧基(alkoxides)。
术语“烷硫基”指的是规定碳原子数(例如，C1～6烷硫基)或者这一范围内任意数目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等]的直链或支化链烷硫基(alkylsulfides)。
术语“烷氨基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷氨基)或者这一范围内任意数目[即，甲氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等]的直链或支化链烷胺。
术语“烷基磺酰基”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷基磺酰基)或者这一范围内任意数目[即，甲磺酰(MeSO2-)、乙磺酰、异丙磺酰等]的直链或支化链烷基砜。
术语“烷基亚磺酰”是指规定碳原子数(例如，C1～6烷基亚磺酰)或者这一范围内任意数目[即，甲亚磺酰(MeSO-)、乙亚磺酰、异丙亚磺酰等]的直链或支化链烷基亚砜。
术语“烷氧羰基”是指本发明羧酸衍生物的规定碳原子数(例如，C1～6烷氧羰基)或者这一范围内任意数目[即，甲氧羰基(MeOCO-)、乙氧羰基或丁氧羰基等]的直链或支化链酯。
“芳基”和芳氧基的芳基部分是指含碳环原子的单-或多环芳环体系，它们根据情况可以是单或二价的。优选的芳基是单环或双环6～10个碳原子环体系。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。当X代表芳氧基时，这意味着L代表以下基团(CH2)a-芳氧基-(CH2)b-。
“杂环”和“杂环基”是指饱和或不饱和非芳香的、含有4～15个原子和至少一个选自O、S和N的杂原子的多环或单环体系，所述杂原子还包括硫的氧化形式，即，SO和SO2。杂环的例子包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二烷、吗啉、1，4-二噻烷(dithiane)、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、oxathiolane(氧硫杂环戊烷)、二硫杂环戊烷(dithiolane)、1，3-二烷、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷(oxathiane)、硫代吗啉等。
“杂芳基”(HAR)是指芳族或部分芳族的杂环，它包含5～15个原子和至少一个环杂原子，选自O、S和N。它可以是单-或二价，视情况而定。因此，杂芳基包括稠合到其它种环如芳基、环烷基和非芳族杂环上去的杂芳基。杂芳基基团的例子包括吡咯基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异吲哚基、二氢苯并噻酚基、吲嗪基、肉啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并二氧杂环戊二烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苄基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻酚基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。作为杂环和杂芳基基团，包括形成1～3个环的包含3～15个原子的多环和单环体系。
“卤素”和“卤代”是指氟、氯、溴和碘。氯和氟是通常优选的。氟是最优选的，这是指当卤素取代到烷基或烷氧基基团上时(例如，CF3O和CF3CH2O)。卤代烷基是指，1～6个卤代基团取代到烷氧基的烷基部分，直至全卤代烷氧基基团。
术语“药物组合物”涵盖一种产品，该产品包含一种或多种活性成分和构成载体的惰性成分，以及涵盖由这些成分中任何2或多种的组合、络合或聚集，或者由这些成分之一或多种的解离，或者由这些成分之一或多种的其它类型反应或相互作用直接或间接生成的任何产品。据此，本发明药物组合物涵盖任何通过本发明化合物与药物可接受载体的掺混制成的任何组合物。
术语“给药”和“服用”某种化合物应理解为提供本发明化合物或本发明化合物的前药给需要的个人。
这里所描述的化合物可有效地作为11β-羟基类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)的抑制剂。因此，它可用于治疗、控制或预防对于11β-HSD1的抑制作用有响应的疾病，例如，2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X。
感兴趣的化合物的一个亚类涉及通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表选自下列的成员
所述基团任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基或羟基的取代基。这这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选地取代上1～3个氟基团，或者选自苯基基团，其任选地取代上1～2个卤素，C1～3烷基、单-或三氟C1～3烷基或单-、二-或三氟C1～3烷氧基基团。在这这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更具体地说，感兴趣的化合物包括这样的通式I化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基或苯基，该苯基任选地取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。在这这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的一个亚类涉及以下通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团
其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基或C2～6烯基，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还可任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，它具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及以下通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团
其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员芳基或HAR，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，它具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物；其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而当X代表键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3或者选自以下基团 在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
感兴趣的化合物的另一个亚类涉及这样的通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中Q代表NR2R3。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更进一步具体地说，感兴趣的化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，R2＝H并且，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更进一步具体地说，感兴趣化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R2等于H并且R3代表2-金刚烷基或外-冰片基。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
再具体地说，本发明化合物的一个亚类可描述为包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，使得a+b之和介于2～6；而当X是键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，使得a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或选自以下的基团 R2代表H；并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～3个取代基，该取代基选自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
更具体地说，感兴趣的化合物包括通式I的化合物或其盐或溶剂化物，其中R1代表甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的基团CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。在这一亚类内，所有其它变量都按照原来针对通式I所作规定。
落在本发明范围内的种类在下面提供的实施例中做了描述。
本发明还涉及包含本发明化合物和药物可接受载体的药物组合物。
本发明还涉及通过服用本发明的化合物和药物组合物治疗、控制或预防对于需要它的被试者内的11β-HSD1的抑制作用有响应的障碍、疾病或病症的方法。
本发明还涉及治疗或控制2型糖尿病、肥胖症、脂紊乱、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的方法，包括服用本发明化合物和药物组合物。
本发明还涉及治疗肥胖症的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗2型糖尿病的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗动脉粥样硬化的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗脂紊乱的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及治疗代谢综合征或综合征X的方法，包括服用本发明化合物与有疗效数量公知用于治疗此病症的另一药剂的组合。
本发明还涉及结构式I的化合物用于治疗高血糖、抗胰岛素、2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的应用。
本发明还提供结构式I的化合物在制备用于治疗高血糖、抗胰岛素、2型糖尿病、脂紊乱、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合征或综合征X的药物中的应用。
结构式I的化合物还包含1个或多个不对称中心，因此可以以消旋体和消旋体混合物、单一对映体、非对映体混合物和单个非对映体的形式出现。本发明包括结构式I化合物的所有此类异构体形式。
这里描述的化合物当中某些包含烯属双键。本发明既包括E也包括Z几何异构体。
这里描述的化合物当中某些可以互变异构体如酮-烯醇互变异构体的形式存在。单一互变异构体及其混合物都被包括在本发明范围内。
结构式I的化合物可分离为它们的单一非对映异构体，例如，通过从适当溶剂如甲醇或乙酸乙酯或其混合物中的分级结晶，或者通过采用光学活性固定相的手性色谱法。其绝对立体化学可利用结晶产物或者必要的话以含有公知绝对构型不对称中心的试剂衍生的结晶中间体的X-射线结晶学予以确定。
替代地，通式I化合物的立体异构体可通过立体定向合成采用绝对构型公知的光学纯起始材料或试剂来制取。
在本发明的不同方面，涉及一种包含符合结构式I的化合物的药物组合物，或其药物可接受盐或溶剂化物，与药物可接受载体的组合。所谓“溶剂化物”是指水合物、醇化物或其它结晶溶剂的化物。
在本发明另一个方面，涉及一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的高血糖、糖尿病或抗胰岛素的方法，包括给所述患者服用有效数量结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的非胰岛素依赖(2型)糖尿病的方法，包括给所述患者服用抗糖尿病有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的肥胖症的方法，包括给所述患者服用治疗肥胖症有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的代谢综合征或综合征X的方法，包括给所述患者服用治疗代谢综合征或综合征X有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者中选自血酯紊乱、高血脂、高甘油三酯、高胆固醇血、低HDL(高密度脂)和高LDL(低密度脂)之类脂紊乱的方法，包括给所述患者服用治疗所述脂紊乱有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者罹患的动脉粥样硬化的方法，包括给所述患者服用治疗动脉粥样硬化有效数量结构式I的化合物。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者内的选自以下症状的方法，包括给所述患者服用治疗选自以下症状有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种延缓选自以下症状的发作的方法，，包括给予患者延缓所述病症发作有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种降低发展成选自以下症状的危险的方法，包括给所述患者服用能降低发展成以下症状危险的有效数量结构式I的化合物(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者。
在本发明另一个方面，公开一种治疗选自以下症状的方法(1)高血脂、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血酯紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它症状和障碍，凡在需要此种治疗的哺乳类患者中，抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制恰当者，包括给予患者有效数量结构式I的化合物以及选自下列的化合物(a)二肽基肽酶-IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ兴奋剂、(ii)PPARα兴奋剂、(iii)PPARα/γ双兴奋剂，以及(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体兴奋剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂；(j)胆固醇降低剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ兴奋剂；(l)抗肥胖症化合物，例如，NPY5和CB1调节剂；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)抗炎剂，但糖皮质激素除外；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；所述化合物被以治疗所述症状有效数量给予该患者。
可与结构式I化合物组合的二肽基肽酶-IV抑制剂公开在WO 03/00498(16January 2003)；WO 03/004496(16January2003)；EP 1 258 476(20November 2002)；WO 02/083128(24October 2002)；WO 02/062764(15August 2002)；WO 03/000250(3January 2003)；WO 03/002530(9January 2003)；WO 03/002531(9January 2003)；WO 03/002553(9January 2003)；WO 03/002593(9January 2003)；WO 03/000180(3January 2003)；and WO 03/000181(3January 2003)。具体的DP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷化物；NVP-DPP728；P32/98；和LAF237。
可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物包括芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神经肽Y1或Y5拮抗剂、类大麻CB1受体拮抗剂或反向兴奋剂、melanocortin受体兴奋剂，特别是，melanocortin-4受体兴奋剂、ghrelin拮抗剂，和黑色素浓缩荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂。有关可与结构式I化合物组合的抗肥胖症化合物，参见S.Chaki et al.，“Recent advances in feeding suppressing agentspotential therapeutic strategy forthe treatment of obesity，”Expert Opin.Ther.Patents，111677-1692(2001)。
可与结构式I化合物组合的神经肽Y5拮抗剂包括下面文献中公开的那些U.S.Patent No.6,335,345(1January 2002)和WO 01/14376(1March 2001)；和以下具体名称的化合物GW 59884A；GW 569180A；LY366377；和CGP-71683A。
可与结构式I化合物组合的类大麻CBl受体拮抗剂包括下面文献中公开的那些PCT Publication WO 03/007887；U.S.Patent No.5,624,941，例如rimonabant；PCT Publication WO 02/076949，例如SLV-319；U.S.Patent No.6,028,084；PCTPublication WO 98/41519；PCT Publication WO 00/10968；PCT Publication WO 99/02499；U.S.PatentNo.5,532,237；和U.S.Patent No.5,292,736。
可与结构式I化合物组合的黑皮质素受体兴奋剂包括下面文献中公开的那些WO 03/009847(6February 2003)；WO 02/068388(6September2002)；WO 99/64002(16December 1999)；WO 00/74679(14December 2000)；WO 01/70708(27September 2001)；and WO 01/70337(27September 2001)as well as those disclosed in J.D.Speake etal.，“Recent advances in the development of melanocortin-4receptor agonists，Expert Opin.Ther.Patents，12163l-1638(2002)。
在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高血糖和血脂紊乱的方法，包括给所述患者服用治疗有效数量结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地说，在本发明另一个方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊乱的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素(statin)。
更具体地说，在本发明另一方面，公开一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者的高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血、和血脂紊乱的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，选自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
在本发明另一个方面，公开一种降低发展成选自以下症状的危险的方法高胆固醇血、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高血脂、高甘油三酯血和血脂紊乱以及此类症状的后遗症，包括给予需要此种治疗的哺乳类患者治疗有效数量结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，包括给予所述患者治疗数量的结构式I的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
更具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是抑制素。
进一步具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，选自lovastatin(洛伐他汀)、simvastatin(昔伐司丁)、parvastatin、cerivastatin、fluvastatin(氟伐他停)、atorvastatin、itavastatin和rosuvastatin。
进一步具体地说，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中抑制素是simvastatin(昔伐司丁)。
在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，并且还包括服用胆固醇吸收抑制剂。
更具体地说，在本发明另一个方面，公开一种延缓需要此种治疗的人类患者病起始和降低发展成动脉粥样硬化的危险的方法，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是一种抑制素，并且胆固醇吸收抑制剂是ezetimibe。
在本发明另一个方面，公开一种药物组合物，它包含(1)结构式I的化合物，(2)选自以下的化合物(a)DP-IV抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，选自(i)PPARγ兴奋剂、(ii)PPARα兴奋剂、(iii)PPARα/γ双兴奋剂，以及(iv)双胍；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体兴奋剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂；(j)胆固醇降低剂，选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐，(iv)胆固醇吸收剂的抑制剂、(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶，和(vi)抗氧化剂；(k)PPARδ兴奋剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)抗炎剂，但糖皮质激素除外；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体兴奋剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan；以及
(3)药物可接受载体。
本发明化合物可以药物可接受盐的形式给药。术语“药物可接受盐”指的是由药物可接受无毒碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。术语“药物可接受盐”之内所涵盖的碱性化合物的盐指的是一般通过该游离碱与适当有机和无机酸反应制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下这些乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、camsylate、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、dihydrochloride(二盐酸化物)、edetate、edisylate、estolate(长链醇盐)、esylate、富马酸盐、gluceptate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、glycollylarsanilate、己基间苯二酚盐、hydrabamine、氢溴化物、氢氯化物、羟基萘甲酸盐、碘化物、isothionate(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、mesylate、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、mucate、napsylate、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、pamoate(embonate)、棕榈酸盐、pantothenate、磷酸盐/二磷酸盐、polygalacturonate、水扬酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐(subacetate)、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、teoclate、tosylate、triethiodide和戊酸盐。另外，在本发明化合物带有酸性部分的情况中，其合适的药物可接受盐包括但不限于由包括下列无机碱衍生的盐铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药物可接受有机无毒碱衍生的盐包括以下化合物的盐伯、仲和叔胺、环胺，以及碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、tromethamine等。
在羧酸(-COOH)或醇类存在于本发明化合物中的情况中，可采用羧酸衍生物的药物可接受酯，例如，醇的甲基、乙基，或新戊酰氧甲基或酰基衍生物，例如，乙酸酯或马来酸酯。包括技术上公知用于改变溶解性或水解特性以便作为缓释或前药配方的酯和酰基类。
应理解，正如这里所使用的，当提到结构式I化合物时，也旨在包括药物可接受盐，也包括当它们被用作前体用于生产游离化合物或其药物可接受盐或在其它合成操作中时的非药物可接受盐。
结构式I化合物的溶剂化物，特别是水合物，也包括在本发明中。
这里所描述的化合物是11β-HSD1酶的选择性抑制剂。因此，本发明涉及11β-HSD1抑制剂用于抑制11β-羟基类固醇脱氢酶的还原酶活性的应用，因为该脱氢酶是可的松转化为皮质醇的一个因素。过多的皮质醇与多种疾病，包括NIDDM、肥胖症、血脂紊乱、抗胰岛素和高血压相联系。服用本发明化合物能降低皮质醇和其它11β-羟基类固醇在目标组织中的水平，从而减少过量皮质醇和其它11β-羟基类固醇的效应。可利用对11β-HSD1的抑制作用来治疗和控制以不正常地高皮质醇和其它11β-羟基类固醇水平为媒介的疾病，例如，NIDDM、肥胖症、高血压和血脂紊乱。抑制大脑中的11β-HSD1活性以便降低皮质醇水平，对于治疗或减少焦虑、抑郁和认知障碍有用。
本发明包括11β-HSD1抑制剂用于治疗、控制、改善、预防、延缓这里所描述的疾病和症状的病起始和减少发展的危险的应用，所述疾病以哺乳类患者，特别是人类体内皮质醇和/或其它皮质类固醇过多或数量失控为媒介，该用法包括给予有效数量结构式I化合物或其药物可接受盐或溶剂化物。对11β-HSD1酶的抑制能限制通常呈惰性的可的松转化为皮质醇，如果过量存在皮质醇能引起或加剧这些疾病和病症的症状。
NIDDM和高血压本发明化合物是相对于11β-HSD2选择性地抑制11β-HSD1的抑制剂。虽然11β-HSD1的抑制对于降低皮质醇水平和治疗与之相关的症状有用，但11β-HSD2的抑制却与严重副作用，如高血压相联系。
皮质醇是重要和已充分认识的抗炎荷尔蒙，它也起胰岛素在肝脏内作用的拮抗剂作用致使胰岛素敏感性下降，导致肝脏内葡糖异生作用增加和葡糖水平升高。耐糖能力受损的患者在不正常地高水平皮质醇存在下罹患2型糖尿病的几率较高。
存在盐皮质激素受体的组织中的高水平皮质醇常常导致高血压。对11β-HSD1的抑制使特定组织中皮质醇与可的松的比例朝有利于可的松的方向移动。
治疗有效数量11β-HSD1抑制剂的给药能有效地治疗、控制和改善NIDDM的症状，并且定期服用治疗有效数量11β-HSD1抑制剂能延缓或预防NIDDM的病起始，特别是对人类而言。
Gushing′s综合征皮质醇升高的效应在具有Gushing′s综合征的患者身上也观察到，这是一种以血流中皮质醇高水平为特征的代谢病。具有Gushing′s综合征的患者常常发展为NIDDM。
肥胖症、代谢综合征或综合征X、血脂紊乱过量皮质醇还与肥胖症相联系，可能是由于肝脏的葡糖异生作用增加所致。腹部肥胖症与不耐糖、高胰岛素血、高甘油三酯血和代谢综合征或综合征X的其它因素，例如，高血压、高VLDL和低HDL，密切相关。Montague等人，Diabetes，《糖尿病》2000，49883～888。因此，有效数量11β-HSD1抑制剂的服用可用于治疗或控制肥胖症。长期以11β-HSD1抑制剂治疗对于延缓或预防肥胖症的发病有用，尤其是如果患者使用11β-HSD1抑制剂并配合饮食控制和锻炼的话。
通过降低抗胰岛素和将血浆葡糖(血糖)水平维持在正常浓度，本发明化合物还具有治疗和预防伴随II型糖尿病和抗胰岛素的病症，包括代谢综合征或综合征X或综合征X，肥胖症、反应性低血糖和糖尿病血脂紊乱的功效。
认知和智力衰退(Dementia)过量皮质醇在大脑中还可能，通过神经毒素的增强，导致神经元损失或功能障碍。认知障碍已被与老化和大脑中皮质醇过量相联系。参见J.R.Seckl和B.R.Walker，Endocrinology，《内分泌学》2001，1421371～1376，在此收作参考。有效数量11β-HSD1抑制剂的给药将导致与老化和神经元功能障碍相联系的认知障碍的减少、改善、控制或预防。11β-HSD1的抑制剂对于治疗焦虑和抑郁也有用。
动脉粥样硬化和高血压如上面所述，11β-HSD1活性的抑制和皮质醇数量的降低有利于治疗或控制高血压。鉴于高血压和血脂紊乱都对动脉粥样硬化的发展做出贡献，故治疗有效数量11β-HSD1抑制剂的服用对动脉粥样硬化的病治疗、控制、延迟或预防尤其有利。
对胰腺的影响
在分离的鼠科动物胰腺β细胞内11β-HSD1活性的抑制能改善葡糖激励的胰岛素分泌(B.Davani等人，J.Biol.Chem.，2000，27534841～34844)。已证明糖皮质激素能减少体内胰岛素分泌(B.Billaudel等人，Horm.Metab.Res.，1979，11555～560)。
降低眼压最近的数据暗示，在糖皮质激素目标受体和11β-HSD1酶的水平与罹患青光眼几率之间存在联系(J.Stokes等人，Invest.Ophthamol.，2000，411629～1638)。因此，11β-HSD1活性的抑制对于在治疗青光眼中的降低眼压有用。
免疫调节在某些疾病状态，例如，肺结核、牛皮癣，甚至在过分紧张状态下，高糖皮质激素活性推动免疫响应朝荷尔蒙响应移动，而事实上却是，基于细胞的响应可能对患者更为有利。11β-HSD1活性的抑制和伴随糖皮质激素水平的减少就是将免疫响应推向基于细胞的响应。参见D.Mason，Immunology Today，1991，1257～60和G.A.W.Rook，Baillièr′s Clin.Endocrinol.Metab.，1999，13576～581。
骨质疏松糖皮质激素抑制骨生成，因此可导致净的骨丢失。11β-HSD1具有骨吸收的作用。11β-HSD1的抑制有利于预防因骨质疏松导致的骨丢失。参见C.H.Kim等人，J.Endocrinol.，1999，162371～379；C.G.Bellows等人，Bone，1998，23119～125；以及M.S.Cooper等人，Bone，2000，27375～381。
其它功效下面的疾病、障碍和症状可通过以本发明化合物治疗得到治疗、控制、预防或延缓(1)高血糖、(2)低耐糖、(3)抗胰岛素、(4)肥胖症、(5)脂紊乱、(6)血脂紊乱、(7)高血脂、(8)高甘油三酯血、(9)高胆固醇血、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管restenosis、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经退行性疾病、(17)视网膜病、(18)肾脏障碍、(19)神经病、(20)代谢综合征或综合征X、(21)高血压、(22)认知功能障碍、(23)青光眼、(24)抑郁症、(25)焦虑或其它抗胰岛素是病因之一或者HSD-1抑制是合适的症状和障碍。
上面的疾病和症状可采用结构式I的化合物治疗，或者服用该化合物可预防或减少罹患这里所描述的疾病和症状的危险。鉴于11β-HSD2的伴随抑制具有有害的副作用或者可实际上增加希望降低其皮质醇的目标组织中的皮质醇数量，故11β-HSD1的选择性抑制剂，同时却很少或不抑制11β-HSD2是希望的。
结构式I的11β-HSD1抑制剂一般具有小于约500nM，优选小于约100nM的抑制常数IC50。一般而言，化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比值至少为约2或更高，优选约10或更高。进一步优选的是，该化合物的11β-HSD2与11β-HSD1的IC50比值为约100或更高。例如，本发明化合物理想地表现出大于约1000nM，优选大于5000nM的对11β-HSD2的抑制常数IC50。
结构式I化合物可与1种或多种其它药物配合使用来治疗、预防、抑制或改善可用结构式I化合物或其它药物治疗的疾病或症状。就典型而言，该药物的组合比单独使用药物中任何一种更安全或更有效，或者该组合比根据单个药物的性质加和所预期的更安全或更有效。此类其它药物可通过结构式I化合物通常采取的给药途径和剂量同时或顺序地给药。当与1种或多种其它药物同时使用结构式I化合物时，优选含有此类其它药物和结构式I化合物的组合产品。然而，组合疗法也包括这样的疗法，其中结构式I化合物和1种或多种其它药物根据不同的重叠时间表给药。已想到，当与其他活性成分组合使用时，本发明化合物或其它活性成分或者二者可有效地以低于当单独使用每一种时的剂量使用。据此，本发明药物组合物包括，除了结构式I化合物之外，还包含1或多种其它活性成分的那些组合物。
可与结构式I化合物组合给药的其它活性成分的例子，不论分开给药抑或在同一药物组合物中，包括但不限于(a)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制剂；(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPARγ兴奋剂、例如glitazones(例如troglitazone，pioglitazone，englitazone，MCC-555，rosiglitaznoe等，和其它PPAR配位体，包括PPARα/γ双兴奋剂，如KRP_297，和PPARα兴奋剂，例如gemfibrozil，clofibrate，fenofibrate和bezafibrate，和(ii)双胍，例如甲福明和苯乙福明；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲和其它胰岛素促分泌素，例如tolbutamide，glipizide，meglitinide和相关材料；(e)α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿波糖；(f)胰高血糖受体拮抗剂，例如公开在WO 98/04528，WO99/01423，WO 00/39088和WO 00/69810中的那些；(g)GLP-1、GLP-1类似物和GLP受体兴奋剂，如公开在WO00/42026和WO 00/59887中的那些；(h)GIP、GIP模拟物，例如公开在WO 00/58360中的那些，以及GIP受体兴奋剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3兴奋剂，如公开在WO 01/23420中那些；(j)胆固醇降低剂，例如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、昔伐司丁、pravastatin、cerivastatin、氟伐他停、atorvastatin、itavastatin、rasuvastatin和其它statins)，(ii)胆汁酸多价螯合剂(cholestyramine、colestipol和交联糊精的二烷基氨基烷基衍生物，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)胆固醇吸收抑制剂，例如ezetimibe和β-sitosterol，(v)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂，例如avasimibe和(vi)抗氧化剂，例如probucol；(k)PPARδ兴奋剂，如公开在WO 97/28149中的那些；(l)抗肥胖症化合物，例如芬氟拉明、右芬氟拉明、芬特明、西布曲明、orlistat、神经肽Y1或Y5拮抗剂、CB1受体反向兴奋剂和拮抗剂、β3肾上腺能(adrenergic)受体兴奋剂、melanocortin-受体兴奋剂、特别是melanocortin-4-受体兴奋剂、ghrelin拮抗剂和黑色素浓缩荷尔蒙(MCH)受体拮抗剂；(m)回肠胆汁酸转移酶抑制剂；(n)用于炎性症的制剂，但糖皮质激素除外，例如阿司皮林、非甾体抗炎药物、azulfidine、和选择性环氧化酶-2抑制剂；(o)蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP-1B)抑制剂；和(p)抗高血压药剂，包括作用于血管紧张肽或肾素系统的那些，例如，血管紧张肽转化酶抑制剂，血管紧张肽II受体拮抗剂或肾素抑制剂，例如，卡普多普瑞尔、硅氨、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、ramapril、佐芬普利、candesartan、cilexetil、eprosartan、irbesartan、losartan、tasosartan、telmisartan和valsartan。
以上组合包括结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物与1种或多种其它活性化合物。非限制性例子包括结构式I的化合物与2或更多种活性化合物的组合，该活性化合物选自双胍、磺酰脲、HMG-CoA还原酶抑制剂、PPAR兴奋剂、PTP-1B抑制剂、DP-IV抑制剂以及抗肥胖症化合物。
可采用任何合适的给药途径给哺乳类，尤其是人类，提供有效剂量本发明化合物。例如，口服、直肠、局部、非经肠、眼、肺、鼻之类途径皆可采用。剂量形式包括片剂、锭剂、分散体、悬浮体、溶液、胶囊、霜、软膏、气溶胶等。优选的是，结构式I的化合物口服给药。
活性成分的有效剂量随具体采用的化合物、给药模式、所治疗的症状和症状的严重程度而异。此种剂量可由本领域技术人员容易地决定。
当采用这里给出的结构式I化合物治疗或预防这里所描述的疾病和症状时，满意的结果在按照日剂量约0.001～约100mg/kg(mpk)体重时得到，优选地作为日服一次的剂量或者日服2～4次的剂量服用。于是，总日剂量介于约0.1mg～约1000mg，优选约0.5mg～约100mg。在典型70kg成人的情况下，总日剂量将低至约0.01mg到高达约4000mg。该剂量可做调节以达到最佳疗效。
本发明另一个方面涉及一种药物组合物，包含结构式I的化合物或其药物可接受盐或溶剂化物，与一种药物可接受载体的组合。
该组合物包括适合经口、直肠、局部、非经肠(包括皮下、肌肉和静脉)、眼(ophthalmic＝眼的)、经皮、肺(鼻或口颊吸入)，或者鼻服用，尽管最合适的途径在任何给定情况下将取决于所治疗的症状的性质和严重性以及活性成分。它们可方便地以任何单位剂量形式供应和按照制药技术上公知的任何方法制备。
结构式I的化合物可按照传统制药混合技术与药物载体结合。载体可采取各种各样形式。例如，口服液态组合物的载体包括，例如，水、二醇、油、醇、香味剂、防腐剂、着色剂和其它口服液态悬浮体、酏剂和溶液的制备中使用的成分。载体如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等可用来制备口服固体剂量形式，例如，粉末、硬和软胶囊和片剂。固体口服制剂比口服液体更优选。
口服固体剂量形式还可包含粘结剂，例如，树胶黄耆树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂，例如，蔗糖、乳糖或糖精。胶囊还可包含液态载体如脂肪油。
各种各样其它材料可以存在，起到包衣作用或改变剂量单元的物理形式。例如，片剂可包覆上虫胶、糖或二者的包衣。
片剂可采用标准水性或非水技术包衣。活性化合物在此种组合物中的典型百分率，当然，可以在约2％～约60wt％范围内变化。于是，片剂包含一种结构式I的化合物或其盐或水合物，其数量从低至约0.1mg到高达约1.5g，优选低至约0.5mg到高达约500mg，更优选从低至约10mg到高达约100mg。
口服液体如糖浆或酏剂可除了活性成分之外还包含蔗糖作为增甜剂，对羟基苯甲酸的甲基和丙基酯作为防腐剂，染料和香料如樱桃或柑橘香料。
非经肠用药一般呈溶液或悬浮体形式，典型地用水配制，并任选地包括表面活性剂如羟丙基纤维素。分散体可在甘油中，液态聚乙二醇及其混合物在油中配制。典型的稀释形式制剂还包含防腐剂。
药物可注射剂量形式包括水溶液和分散体和用于临时制备可注射溶液或分散体的粉末，并且也是无菌和必须具有容易从针筒中挤出的流动性；它们必须在制造和贮存状态下保持稳定，并通常是防腐的。因此，载体包括这样的溶剂或分散介质，它包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、其合适的混合物，以及植物油。
本发明化合物的制备本发明结构式I化合物可按照下面的路线和实施例的程序采用恰当原材料制备，其例子在下面的具体实施例中将进一步展示。然而，在实施例中举出的化合物却不应视为唯一可作为本发明的种类。这些实施例进一步说明本发明化合物制备的细节。本领域技术人员很容易理解，在下面制备程序基础上的条件和方法的已知变换可用于制备这些化合物。给出的化合物通常以其中性形式离析出来。所有温度都是摄氏度，除非另行规定。质谱(MS)是采用电喷雾离子化质谱法(ESMS)测定的。
术语“标准肽偶联反应条件”是指羧酸与胺利用酸活化剂如EDC、DCC和BOP，在惰性溶剂如二氯甲烷中，在催化剂如HOBT存在下发生偶联。采用胺和羧酸官能团的保护基团来促进所要求的反应和最大限度压制不希望的反应的用法有大量文献记载。脱除保护基团所要求的条件可见诸于标准教科书，例如，Greene，T，and Wuts，P.G.M.，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.，New York，NY，1991。Cbz和BOC是有机合成中普遍使用的保护基团，其脱除条件乃是本领域技术人员公知的。
本发明化合物制备的说明中采用的缩略语
反应路线1～3展示结构式I的本发明化合物合成所采用的方法。所有取代基均按照上面的定义，除非另行指出。
反应路线1展示本发明结构式I新化合物的合成中的关键步骤。如反应路线1所示，磺酰双环[2.2.2]羧酸(1-A，其中Y是一般连接基)可用Q偶联，其中Q是双环或三环胺，结果生成结构式I的酰胺。该偶联反应可这样完成首先将羧酸转变为酰氯(1-B)，然后以胺处理该酰氯。酸到酰氯的转化通常可采用草酰氯、五氯化磷、氧氯化磷、亚硫酰氯或其它本领域技术人员公知的试剂完成。替代地，“标准肽偶联反应条件”可用于制备肽键，例如，PyBrop、PyBop、EDC、DCC、DIC以及本领域技术人员公知的其它试剂。
路线1 替代地，硫化双环[2.2.2]甲酰胺(2-A)可经氧化生成砜，如反应路线2所示。该氧化反应可采用本领域技术人员公知的各种各样氧化试剂，例如，mCPBA或其它过酸、发氧方(oxone)或次氯酸钠来完成。
路线2 替代地，如同在路线3中所示，带有连接在[2.2.2]双环上的离去基团(例如，氯、溴、碘、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，由路线中的X代表)的双环[2.2.2]辛烷甲酰胺(3-A)可与亚磺酸起反应，通过以硫置换离去基团而生成砜。
路线3 替代地，如同在路线4中所示，在“Y”是芳基的情况下，该芳基基团可采用硫酸、“发烟”硫酸、氯磺酸或本领域技术人员公知的其它磺化试剂磺化。随后，芳基磺酸可还原为芳基亚磺酸，通常通过中间体芳基磺酰氯。通常用于将芳基磺酸转变为其氯化物使用的试剂包括五氯化磷或亚硫酰氯，以及通常用于将芳基磺酰氯还原为芳基亚磺酸的试剂包括亚硫酸钠或Zn和温和酸。随后，该生成的芳基亚磺酸可利用各种各样碳亲电体包括伯、仲、烯丙基和苄基氯、溴、碘、硫酸根、甲硫酸根、甲苯硫酸根和三氟甲硫酸根达到在硫上的烷基化。
路线4 替代地，如同在路线5中所示，在“Y”是芳基的情况下，该芳基基团可与烷基或芳基磺酰氟在路易斯酸如三氯化铝或三溴化硼存在下发生亲电磺酰化反应。
路线5 中间体路线1～10描述了可用于制备结构式I化合物的各种各样[2.2.2]双环辛基羧酸的制备。
中间体路线1～4显示用于合成各种各样甲磺酸化物的的合成方法，此化合物可以用硫醇置换，随后氧化，或者直接以亚磺酸置换(两种技术都在上面描述过)以提供磺酰胺的磺酸酯前体。本领域技术人员能理解，可利用这些程序的简单变换改变[2.2.2]双环辛基核与砜官能团之间的连接段长度和特性。通用程序的一个例子在中间体路线4中给出，其中“Y”是一般连接基。
中间体路线1 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线2 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线3 替代地，由甲磺酸酯出发
中间体路线4 替代地，该甲磺酸酯可以连接到砜官能团上的亲核体例如，醇盐、硫醇盐置换，正如在中间体路线5和6中那样。在中间体路线6中所示的一般情况下，Y1和Y2代表一般连接基。
中间体路线5 中间体路线6 中间体路线7和8显示通过Wittig或Wadsworth-Horner-Emmons反应直接引入砜官能团的方法。本领域技术人员能理解，这些程序的简单变换可用于改变[2.2.2]双环辛基核与砜官能团之间的连接段长度和特性。通用程序的一个例子在中间体路线6中给出，其中“Y”是一般连接基。
中间体路线7
中间体路线8 中间体路线9显示芳基取代的[2.2.2]双环辛烷羧酸的合成方法，该酸可按照上面所述亲电磺化或磺酰化。
中载体路线9 中载体路线10显示硫取代的[2.2.2]双环辛烷羧酸的合成方法，该酸可氧化生成一种砜直接连接在双环核上的结构。这里可使用的硫亲核体的例子包括硫氰酸钠或钾或者硫脲。刚刚生成的加成物的脱保护可通过水解生成硫醇，随后以伯、仲、烯丙基苄基卤化物和磺酸酯烷基化来实现。替代地，溴化物可利用硫苯酚俘获结果生成芳基[2.2.2]双环辛基硫化物。在最终步骤中，这些硫化物可氧化生成砜，正如前面所描述的。
中间体路线10 替代地，由溴化物出发
给出下面的实施例用以说明本发明但从任何意义上不应视为对本发明范围的限制。
实施例1 N-2-金刚烷基-4-[2-(乙基磺酰)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(1-5)路线1 步骤A二乙基(乙基磺酰甲烷)膦酸酯(1.12g，4.6mmol)(Poposff，I.C.等人，J.Org.Chem.341128～30(1969))和4-羰基甲氧基双环[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(1-1)(0.82g，4.2mmol)(Adcock，W.，Kok，GB.J.Org.Chem.501079～1087(1985))溶解在8mL绝对甲醇中。该混合物被置于氮气氛下，在冰浴中冷却并以0.5M甲醇钠在甲醇中的溶液(8.8mL，4.4mmol)处理。反应混合物在回流下保持4h，随后冷却至室温，在减压下浓缩，随后以2mL水处理并被置于冰箱中过夜。混合物经过滤，固体以少量冷1∶1甲醇/水洗涤。收集获得的白色固体并在真空下干燥结果得到不饱和砜1-2。MS(ESI+)＝287(M+1)。
步骤B砜1-2(880mg，3.08mmol)溶解在1∶2乙酸乙酯/甲醇的混合物(30mL)中，置于氮气氛下，随后以10％Pd/C(800mg)处理。反应被置于氢气氛下并剧烈搅拌90min。获得的溶液通过Celite过滤，以甲醇和乙酸乙酯洗涤并蒸发得到4-[2-(乙基磺酰基)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(1-3)，呈白色固体。
步骤C酯1-3(880mg，3mmol)溶解在10％水/甲醇溶液(100mL)中，并以1g氢氧化钾处理。反应在60℃加热1h，随后在45℃加热过夜。混合物在真空中浓缩，随后以1M HCl酸化至pH2，并以3份二氯甲烷萃取。合并有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发，结果获得4-[2-(乙基磺酰)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(1-4)(810mg)。
步骤D羧酸1-4(810mg，3mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中并以草酰氯(4当量)和0.050mL DMF处理。反应在室温下搅拌45min，随后在减压下除去溶剂，结果获得定量粗产物4-[2-(乙基磺酰基)乙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯(1-5)。
步骤E酰胺1-6由酰氯1-5(810mg，2.96mmol)制备，作为96种化合物库之一，采用平行合成技术，使用Myriad Core System/Miniblock。按照一般程序，每一份各0.10mmol胺(2-金刚烷基胺，用于本产物)被称重到微型块反应管中并在每个管中加入0.350mL干燥DMF和0.55mL干燥二异丙基乙基胺。制备0.25M酰氯在干燥乙腈中的溶液，然后0.400mL该溶液被分配到每个管中，反应在惰性氮气氛下孵化并搅拌过夜。该产物采用Fraction Lynx HPLC(带有符合质谱的检测部分)提纯，该仪器配备Waters Xterra MS C185um 19X 50mm反相柱，运转在水/乙腈(0.1％TFA)的梯度下。含产物的级分进行浓缩以除去部分乙腈和冻干部分，结果提供纯产物4-[2-(乙基磺酰基)乙基]-N-甲基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺1-6，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝408(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.04(2H，q)，2.91(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.83(6H，扭曲的t)，1.49(6H，扭曲的t)，1.44(3H，三重峰).
实施例2 N-2-金刚烷基-4-[3-(乙基磺酰)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)路线2
步骤A(苄氧羰基甲基)三苯膦溴化物(4.6g，9.4mmol)从甲苯中共沸蒸馏2次，然后悬浮在30mL干THF中。在室温下滴加六甲基二硅叠氮(disilazide)钾(0.5M，在甲苯中，16.8mL，8.4mmol)，让该黄色溶液搅拌1h，随后，溶液变成乳白。制备并通过针筒在室温下滴加4-羰基甲氧基双环[2.2.2]辛烷-1-羧基醛(2-1)(0.50g，2.55mmol)(Adcock，W.，Kok，G.B.J.Org.Chem.501079～1087(1985))和苯甲酸(0.015g，0.13mmol)在2mL干THF中的溶液。混合物加热至90℃并在回流温度下搅拌，然后，混合物以200mL乙酸乙酯稀释并依次以50mL每份1N HCl(2次)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水进行洗涤。有机层利用硫酸镁干燥，然后在减压下除去溶剂。残余物在二氧化硅上进行色谱分离，以5％～10％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱，结果提供4-[(1E)-3-(苄氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-2)，呈无色油状。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.4(5H，m)，6.94(1H，d，J＝17Hz)，5.77(1H，d，J＝17Hz)，5.21(2H，s)，3.69(3H，s)，1.86(6H，m)，1.63(6H，m)ppm.
步骤B二酯2-2(0.625g，190mmol)溶解在1∶1乙酸乙酯/甲醇混合物(30mL)中，置于氮气氛下，随后以10％Pd/C(500mg)和0.1mL乙酸处理。反应置于氢气氛下并剧烈搅拌2h。获得的溶液通过Celite过滤，然后溶剂在减压下除去。残余物在200mL乙酸乙酯和200mL 1N氢氧化钠之间分配。分离水层，中和，随后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机层在硫酸镁上干燥并在减压下除去溶剂以得到3-[4-(甲氧羰基)双环[2.2.2]辛-1-基]丙酸(2-3)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.62(3H，s)，2.20(2H，宽t，J＝9Hz)，1.75(6H，m)，1.47(2H，宽t，J＝9Hz)，1.38(6H，m)ppm.
步骤C在室温下羧酸2-3(400mg，1.67mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中，然后滴加硼烷(1M在THF中的溶液，2.17mL，1.3当量)。2h后，将反应物加入到50mL1N HCl中，随后以50mL二氯甲烷萃取3次。合并的有机层在硫酸镁上干燥并在减压下除去溶剂，结果获得4-(3-羟丙基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯粗产物(2-4)，该产物不经提纯直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ3.66(3H，s)，3.62(2H，t，J＝6.5Hz)，1.78(6H，m)，1.50(2H，m)，1.41(2H，m)，1.17(2H，m)ppm.
步骤D羟基酯2-4(430mg，1.9mmol)在氮气氛中溶解在2.5mL无水二氯甲烷中，以吡啶(0.5mL)和甲磺酰氯(0.368mL，4.8mmol)处理，在室温下搅拌4h。混合物以100mL乙酸乙酯稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发。如此获得的粗4-{3-[(甲磺酰)氧基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-5)，不经提纯直接用于下一步。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.22(2H，t，J＝7.5Hz)，3.68(3H，s)，3.04(3H，s)，1.82(6H，m)，1.70(2H，m)，1.44(6H，m)，1.24(2H，m)ppm.
步骤E甲磺酸酯2-5(3.30g，10.9mmol)溶解在DMF(20mL)中并以乙硫醇钠(1.82g，21.7mmol)处理。溶液在45℃搅拌3h，随后混合物以100mL乙酸乙酯稀释并以1N盐酸水溶液洗涤2次，随后以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发，结果获得4-[3-(乙硫基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-6)呈粗油状，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m)，1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)..
步骤F硫化物2-6(3.0g，11mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中并以间氯过苯甲酸(75％，6.2g)处理。溶液在室温下搅拌2h，随后混合物以100mL二氯甲烷稀释并以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后以饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤2次，继而以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥过夜并蒸发结果获得4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(2-7)呈粗油状，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.68ppm(3H，s)，2.56(2H，q，J＝7Hz)，2.51(2H，t，J＝7.5Hz)，1.80(6H，m).1.52(2H，m)，1.42(6H，m)，1.28(2H，t，J＝7Hz)，1.02(2H，m)ppm.
步骤G砜2-7(3.1g，10mmol)溶解在9∶1甲醇/水(50mL)中并以氢氧化钾(3g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后，混合物以1N盐酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2-8)，随后不经提纯用于下一步中。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.03(2H，q，J＝7Hz)，2.94(2H，dd，J＝7.5Hz)，1.84(8H，m)，1.45(8H，m)，1.30(2H，m)ppm.
步骤H羧酸2-8(0.100g，0.348mmol)在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2当量，0.348mL，0.696mmol)处理，随后以0.050mL DMF处理。反应在室温、氮气氛下搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。该酰氯溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，随后以三乙胺(0.100mL)和2-金刚烷基胺(2当量，1.05mg)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-[3-(乙基磺酰基)丙基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(2-9)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝422(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.03(2H，q)，2.94(2H，m)，1.94-1.66(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的t)，1.48(6H，扭曲的t)，1.45(3H，三重峰)1.28(2H，m).
实施例3 N-2-金刚烷基-4-[4-甲磺酰)苯基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4) 步骤A向搅拌下的4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(3-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(4.80g，19.6mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL，1M)中的溶液中加入甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)，随后加入三氯化铝(9.17g，68.8mmol)。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜，随后，加入另一份甲磺酰氟(4.05mL，58.9mmol)和三氯化铝(9.17g，68.8mmol)。获得的混合物在80℃加热3h，然后冷却至室温并以300mL二氯甲烷和200mL水稀释。分离各层，水层以2份各100mL二氯甲烷洗涤。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(硫酸镁)洗涤，并在真空中浓缩。粗产物在正相色谱闪蒸硅胶柱上进行色谱提纯，以梯度10～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，结果获得1.4g12-B(＞95％纯)。将该物料从乙酸乙酯中再结晶，结果获得砜3-2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.93(6H，m)，1.99(6H，m)，3.08(3H，s)，3.73(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.3Hz)，7.90(2H，d，J＝8.1Hz)ppm.
步骤B羧酸3-3，采用在实施例1，步骤C中描述的程序通过酯3-2(1.1g，3.4mmol)进行水解以定量收率制成。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.98(6H，m)，2.04(6H，m)，3.11(3H，s)，7.58(2H，d，J＝7.8Hz)，7.92(2H，d，J＝7.9Hz)ppm.
步骤C羧酸3-3(0.060g，0.195mmol)在氮气氛下溶解在0.500mL无水二氯甲烷中，以PyBroP(1当量，0.195mmol，0.076g)，随后以DIEA(3当量，0.102mL)处理。反应在室温下搅拌10min，随后，以2-金刚烷基胺(1当量，0.029g)处理。反应在室温下搅拌16h。反应不经后处理直接采用硅胶柱色谱法(Biotage Quad 3)，以20％～30％乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脱进行提纯。含产物的级分浓缩至干，残余物从苯中冷冻干燥，结果获得纯产物N-2-金刚烷基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(3-4)呈白色疏松无定形固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，5.94(1H，d，J＝8Hz)，4.07(1H，d，J＝8Hz)，1.96(12H，宽s)，1.9-1.6(14H，m).
MS(ESI+)＝442(M+1).
实施例4 N-2-金刚烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6) 步骤A向0℃、搅拌下的甲基三苯膦溴化物(9.1g，12.8mmol)在THF(50mL)中的溶液中，在5min内滴加六甲基二硅叠氮钾(0.5M在甲苯，48.6mL中)。让得到的混合物在1h内暖至室温，随后再次冷却至0℃，并以4-甲酰双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-1)(Chapman，N.B.等人，J.Org.Chem.，1970，35，917)(2.5g，12.8mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌18h，随后以乙酸乙酯(350mL)稀释。有机相以盐酸水溶液(1N)，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，随后干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。获得的固体以快速硅胶色谱法提纯，以梯度0～4％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的4-乙烯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-2)以透明、无色油状物离析出来。
步骤B向搅拌下的烯烃4-2(1.6g，8.3mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加9-BBN(0.5M，在THF中，49mL)。让溶液在室温下搅拌18h，随后依次以乙醇(14.5mL)、氢氧化钠水溶液(5N，5mL)和过氧化氢(30％水溶液，9.7mL)处理。反应混合物以盐酸水溶液(1N)酸化至pH＝2，并以二氯甲烷萃取3次。合并有机层，以盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并汽提。获得的醇4-3由硅胶色谱法提纯，以梯度30～50％乙酸乙酯/己烷洗脱，并离析得到透明、无色油状物。
步骤C醇4-3(1.5g，7.1mmol)在二氯甲烷(7.5mL)、吡啶(1.5mL)中的溶液冷却至0℃，并以甲磺酰氯(1.65mL，21.3mmol)，在5min内滴加，进行处理。让反应混合物暖至室温，随后搅拌3h。加入乙酸乙酯(300mL)，然后有机相以盐酸水溶液(1N)洗涤3次，饱和碳酸氢钠水溶液2次，以及盐水。有机层进行干燥(硫酸钠)，然后汽提(strip)至获得白色固体4-{2-[(甲磺酰基)氧基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(4-4)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(6H，m)，1.66(2H，t，J＝7.1Hz)，1.84(6H，m)，3.04(3H，s)，3.69(3H，s)，4.29(2H，t，J＝7.2Hz)ppm.
步骤D甲磺酸酯4-4(0.25g，0.86mmol)、三氟甲烷亚磺酸钾(0.3g，1.72mmol)和四丁基铵碘化物(0.15g，0.4mmol)在DMF(5mL)中的溶液在氮气氛下在140℃加热5h。随后，溶液冷却至室温，并以乙酸乙酯(100mL)洗涤，以盐酸水溶液(1N)洗涤2次并以盐水洗涤。有机层进行干燥(硫酸钠)，汽提，并在快速硅胶柱上色谱分离，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的三氟甲砜(4-5)作为白色固体被离析出来。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(6H，m)，1.78(2H，m)，1.82(6H，m)，3.17(2H，m)，3.67(3H，s)ppm.
步骤E砜酯4-5(45mg，0.14mmol)溶解在9∶1甲醇/水(1mL)中并以氢氧化钾(0.1g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后混合物以1N盐酸酸化并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸，后者不经提纯直接使用。该粗羧酸在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M在二氯甲烷中，2当量，0.14mL，0.28mmol)，随后以0.010mLDMF处理。反应在氮气氛下在室温搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。将该酰氯溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，随后以三乙胺(0.050mL)和2-金刚烷基胺(2当量，0.28mmol)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层在无水硫酸钠上干燥，并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(4-6)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+)＝448(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.88(1H，d)，4.03(1H，d)，3.16(2H，m)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.85(6H，扭曲的三重峰)，1.50(6H，扭曲的三重峰).
实施例5
N-2-金刚烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2) 步骤A甲磺酸酯2-5(0.305g，100mmol，按实施例2所述制备)、三氟甲烷亚磺酸钾(2当量，0.343g，2.0mmol)和四丁基铵碘化物(0.5当量，0.184g，0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液在135℃氮气氛下加热5h。随后，溶液冷却至室温并以乙酸乙酯(50mL)稀释并以盐酸水溶液(1N)洗涤2次，并以盐水洗涤。有机层进行干燥(硫酸钠)、汽提和在快速硅胶柱上色谱分离，以梯度5～20％乙酸乙酯/己烷洗脱。获得的三氟甲基砜(5-1)以白色固体离析出来。
步骤B砜酯5-1(164mg，0.48mmol)溶解在9∶1甲醇/水(3mL)中并以氢氧化钾(0.5g)处理。溶液在室温下搅拌过夜，随后混合物以1N盐酸酸化，并以50mL二氯甲烷萃取4次。有机层在无水硫酸钠上干燥并蒸发结果获得4-{2-[(三氟甲基)磺酰基]乙基}双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，粗产物大致符合定量收率。
该粗羧酸(0.100g，0.300mmol)在氮气氛下溶解在2mL无水二氯甲烷中，以草酰氯(2M，在二氯甲烷中，2当量，0.30mL)，随后以0.010mLDMF处理。反应在室温、氮气氛下搅拌90min，随后蒸发并置于真空下20min。该酰氯溶解在无水二氯甲烷(1mL)中，随后以三乙胺(0.050mL)和2-金刚烷基胺(2当量，0.60mmol)处理。反应在室温下搅拌1h。混合物以20mL二氯甲烷稀释并以1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并蒸发。产物利用配备运转在水/乙腈梯度(0.1％TFA)下的C18反相柱，以紫外线检测的Gilson HPLC提纯。包含产物的级分进行浓缩以除去一部分乙腈和冻干物从而获得纯产物N-2-金刚烷基-4-{3-[(三氟甲基)磺酰基]丙基}双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(5-2)，呈白色疏松无定形固体。
MS(ESI+))＝462(M+1).
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.90(1H，d)，4.05(1H，d)，3.21(2H，t)，1.95-1.65(16H，多重峰)，1.82(6H，扭曲的三重峰)，1.49(6H，扭曲的三重峰)，1.34(2H，mHz).
实施例6～19按照类似于上面描述的程序，还制备了以下通过II化合物
药物制剂的例子本发明范围内的口服组合物的具体实施方案是一种口服胶囊，是通过结合50mg实施例之一所描述的化合物与足以提供580～590mg总量以便填满尺寸O的硬明胶胶囊的乳糖而制成的。
试验抑制常数的测定通过Scintillation Proximity Assay(SPA)评估活体外该试验化合物的酶活性。简单地说，氚标记的可的松底物，NADPH辅因子和氚标记的结构式I化合物以11β-HSD1酶在37℃孵化以便进行变为皮质醇的转化。在这样孵化以后，在每个孔中还加入预先掺混了抗皮质醇单克隆抗体和非特异11-β-HSD抑制剂例如18β-甘草亭酸的、蛋白A涂布的SPA珠粒的制剂。混合物在15℃下摇动，随后从适合96孔板的液体闪烁计数器上读取。计算相对于未被抑制的对照孔的抑制百分率并产生IC50曲线。这一试验类似地适用于11β-HSD2，其中氚标记的皮质醇和NAD被分别用作底物和辅因子。为使试验开始，在96-孔板的指定孔内加入40μl底物(25nM3H-可的松+1.25mM NADPH(于50mMHEPES缓冲剂，pH 7.4)。将该化合物溶解在DMSO中配成10mM的浓度，随后在DMSO中稀释50倍。随后，稀释后的材料滴定4倍，7次。随后，将1μL的每一种滴定的化合物一式两份加入到底物上。为开始反应，10μL来自CHO转染子的11β-HSD1微粒体被加入到每个孔中，其浓度恰好能使起始材料产生约10％的转化率。作为抑制百分率的最终计算，将一系列代表化验最小值和最大值的孔相加一组仅包含底物但不含化合物或酶(背景)，另一组包含底物和酶但不含任何化合物(最大信号)。将板放在离心机中以低速短时间旋转以便收集试剂，以胶带纸密封，温和地混合，并在37℃孵化2h。孵化后，45μL预先悬浮了抗-皮质醇单克隆抗体和通式I化合物的SPA珠粒被加入到每个孔中。再次将板密封并在15℃缓慢摇动1.5h以上。根据液体闪烁计数器，例如，Topcount收集有关板的数据。作为抗-皮质醇抗体/皮质醇结合力的抑制的对照例，在指定单个孔中加入滴加了1.25nM[3]H皮质醇的底物。在每一个这些孔中加入1μL200μM化合物，连同10μL缓冲剂以替代酶。任何计算的抑制全部由化合物干扰皮质醇与在SPA珠粒上抗体之间的结合所贡献。
试验活体抑制测定大致地，试验化合物按剂量给哺乳类动物口服并等待规定的时间间隔，一般介于1～24h。静脉注射氚标记的可的松，几分钟以后采集血样。从分离出的血浆中萃取类固醇并利用HPLC分析。测定该化合物以及仅加入赋形剂-剂量的对照组的3H-可的松及其还原产物-3H-皮质醇的相对水平。从这些数值计算出绝对转化率以及抑制百分率。
更具体地说，通过将化合物溶解在赋形剂(5％羟丙基-β-环糊精V/VH2O，或等价物)中配成要求的浓度以便能以10mg/kg典型值的剂量给药。经过一夜禁食以后，该溶液通过管饲法(oral gavage)按剂量给予ICR鼠(从Charles River获得)，0.5mL/剂量/个动物，每个试验组3个动物。
经要求的时间以后，规则地，或者每隔4或16h，通过尾静脉注入0.2mL 3μM 3H-可的松在dPBS中的混合物。动物在笼子中放2min，随后在CO2室内安乐死。之后，取出老鼠并通过血管穿刺采集血样。将血样装在血浆分离管中在室温下放置不少于30min，以便充分凝固。孵化一段时间以后，通过以3000Xg在4℃下离心10min分离为血浆。
分析血浆中的类固醇。首先以有机溶剂萃取它们。将0.2mL体积血浆转移到清洁微离心管中。向其中加入1.0mL体积乙酸乙酯，随后剧烈漩涡搅拌1min。在微离心机上快速旋转使含水血清蛋白和澄清的有机上层清液粒化。将0.85mL上层有机相转移到新鲜微离心机管内并进行干燥。将干燥的样品再悬浮在含高浓度可的松和皮质醇的0.250mL DMSO中，以便用HPLC分析。
0.200mL样品注入到在30％甲醇中达到平衡的Metachem InertsilC-18色谱柱上去。平缓的过渡到50％甲醇的线性梯度将目标类固醇分离出来；以254nm紫外线对再悬浮溶液内的冷标准样同时地监测，以此作为内标使用。上传数据到软件以便分析的射频色谱检测器收集氚信号。算出皮质醇AUC对代表可的松和皮质醇的合并AUC之比即作为3H-可的松变为3H-皮质醇的转化百分率。
虽然已参照本发明具体实施方案描述并举例说明了本发明，但本领域技术人员懂得，各种各样修改、改变和替换仍可从中做出而不偏离本发明精神和范围。例如，除了上面给出的优选剂量之外，也可使用作为具有特定病症的受治个体对不同方案响应的后果的有效剂量。同样，所观察到的药理学响应可根据或随着所选特定活性化合物或者是否存在药物载体，以及制剂类型和采用的给药模式而变化，而且效果方面的此类预期波动或差异皆在本发明目的和实践的考虑范围之内。因此，的确，本发明仅由下面的权利要求的范围限定并且该权利要求应尽可能合理地广义地解释。
权利要求
1.结构式I代表的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基、C2～6烯基、芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，该取代基选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
2.通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员C1～6烷基或C2～6烯基，其任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
3.通式I的化合物 或其药物可接受盐；其中Q代表NR2R3或选自以下的基团 其中所述基团可任选地取代上1～5个选自卤素、C1～3烷基、C1～3烷氧基、C1～3卤代烷基和羟基的取代基；L代表连接基团-(CH2)a-X-(CH2)b-，其中X代表键或者选自O、S、NH、N(C1～3烷基)、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基和HAR的基团，当L不是键时，所述基团L任选地取代上1～5个基团，该基团选自卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；所述芳基、芳氧基和HAR基团还任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基和氨基；当X是O、S、NH或N(C1～3烷基)时，a代表2～6的整数并且b代表0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、C(O)NH、NHC(O)、乙烯基、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6的整数，条件是a+b之和是0～6；R1代表选自以下的成员芳基或HAR，任选地取代上1～5个下列基团卤素、氰基、C1～4烷氧基、C1～4烷硫基、羟基、氨基、芳基和HAR，所述芳基和HAR还任选地取代上1～3个独立地选自下列的基团氰基、卤素、羟基、氨基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1～4烷基和C1～4烷氧基；R2是氢或C1～3烷基；并且R3是双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～4个取代基，选自C1～4烷基、卤素、卤代C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷氧基、OH、C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-，其中C1～6烷基-SO2-和苯基-SO2-的烷基和苯基部分任选地取代上1～3个卤素、C1～3烷基、卤代C1～3烷基、C1～3烷氧基和卤代C1～3烷氧基基团。
4.权利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基团，该基团任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团。
5.权利要求4的化合物，其中R1代表甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟甲基，或者苯基，该苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表键、O、S、芳基、芳氧基和HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4的整数，条件是a+b之和介于2～6；而当X代表键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，条件是a+b之和是0～6。
7.权利要求6的化合物，其中L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基。
8.权利要求1的化合物，其中Q代表选自以下的成员
9.权利要求8的化合物，其中Q代表NR2R3。
10.权利要求9的化合物，其中Q代表NR2R3，R2代表H并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
11.权利要求10的化合物，其中R3代表2-金刚烷基，任选取代上1～3个选自以下的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
12.权利要求11的化合物，其中R3代表外-冰片基，任选取代上1～3个选自以下的成员CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
13.权利要求1的化合物，其中R1代表C1～4烷基基团，其任选取代上1～3个氟基团，或者苯基基团，其任选取代上1～2个卤素、C1～3烷基、单-、二-或三-氟代C1～3烷基或者单-、二-或三-氟代C1～3烷氧基基团；L代表-(CH2)a-X-(CH2)b-，X代表键、O、S、芳基、芳氧基或HAR，当X代表O或S时，a等于2、3或4并且b等于0～4，条件是a+b之和介于2～6；而当X是键、芳基、芳氧基或HAR时，a和b各自代表0～6，条件是a+b之和是0～6；Q代表NR2R3或选自以下的基团 R2代表H；并且R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选地取代上1～3个取代基，该取代基选自CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
14.权利要求13的化合物，其中R1代表甲基或乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、2，2，2-三氟乙基，或者苯基，该苯基任选取代上卤素、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；L选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基和1，4-亚苯基；Q代表NR2R3；R2代表H和R3代表双环或三环烷基部分，其具有6～12个碳原子，任选取代上1～3个选自下列的基团CH3、氟、氯、CF3、OCH3、OCF3和CH3SO2。
15.权利要求1的化合物，选自以下结构 或其药物可接受盐或溶剂化物。
16.一种药物组合物，它包含权利要求1的化合物与药物可接受载体的组合。
17.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者高血糖、糖尿病或抗胰岛素的方法，包括给予所述患者有效数量权利要求1的化合物。
18.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括给予该患者抗-糖尿病有效数量权利要求1的化合物。
19.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者肥胖症的方法，包括给予该患者治疗肥胖症有效数量权利要求1的化合物。
20.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者代谢综合征或综合征X的方法，包括给予该患者治疗所述病症有效数量权利要求1的化合物。
21.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者脂紊乱的方法，该脂紊乱包括血脂紊乱、高血脂、高甘油三酯血、高胆固血、低HDL和高LDL，包括给予该患者治疗所述脂紊乱有效数量权利要求1的化合物。
22.一种治疗需要此种治疗的哺乳类患者动脉粥样硬化的方法，包括给予该患者治疗动脉粥样硬化有效数量权利要求1的化合物。
全文摘要
结构式I的磺酰衍生物是11－β－羟基类固醇脱氢酶I型的选择性抑制剂。该化合物可用于治疗糖尿病，例如，非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、高血糖、肥胖症、抗胰岛素、血脂紊乱、高血脂、高血压、代谢综合征或综合征X，以及其它与NIDDM相联系的症状。
文档编号A61K31/46GK1993320SQ200580026523
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月3日 优先权日2004年8月6日
发明者S·T·沃德尔, J·M·巴尔科维克, G·M·桑托雷利, A·H·利曼, M·马勒蒂克, 顾新 申请人:默克公司
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