氨基酸取代的六氢－吡嗪并[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物的制作方法
专利名称：氨基酸取代的六氢－吡嗪并[1,2－a]嘧啶－4,7－二酮衍生物的制作方法
氨基酸取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物、其制备方法及其作为药物中的用途本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物及其生理学上可接受的盐。
本发明的目的是提供能够在哺乳动物中减轻体重并适用于预防和治疗肥胖的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；
n为0或1；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；
R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
优选具有下列Ia结构的式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4)-烷基-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特别优选下列式Ia化合物及其生理学上可接受的盐其中各基团定义如下A为芳基、吡啶基，其中所述环可以具有其它的取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为-NH(C＝O)-；R2为含氮杂环，其中所述杂环可以被至少一种氢基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
最特别优选下列式Ia化合物及其生理学上可接受的盐其中各基团定义如下A为苯基、吡啶基，其中所述环可以具有下列其它取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m为1；R1为(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B为-NH(C＝O)-；R2为吡咯烷，它可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
如果基团或取代基在式I化合物中出现多于一次，例如，如CON(R11)(R12)，它们均分别具有独立的意义，可以是相同的，也可以是不同的。
本发明涉及式I化合物的外消旋形式、对映体富集混合物及纯对映体，还涉及它们的非对映异构体及其混合物。
在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链或任选被卤代。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
杂环或杂环基是指除了碳外还含有杂原子(例如，如氮、氧或硫)的环系。该定义也包括其中杂环或杂环基与苯环稠合的环系。
适当的“杂环”或“杂环基”为吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(thiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢呋喃、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基，二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
这些化合物的相应的N-氧化物也包括，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括这些杂环的衍生物，它们可以与苯环稠合一次或多次。
杂环或杂环基可以被下列适当的基团取代一次或多次例如，F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个或多个或所有的氢可以被氟代替；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯基可以被下列基团取代至多2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯环可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
术语氨基酸或氨基酸残基是指下列化合物的立体异构体形式，即D或L形式丙氨酸 甘氨酸脯氨酸半胱氨酸组氨酸谷氨酰胺天冬氨酸异亮氨酸 精氨酸谷氨酸 赖氨酸丝氨酸苯丙氨酸亮氨酸苏氨酸色氨酸 蛋氨酸缬氨酸酪氨酸 天冬酰胺2-氨基脂肪酸2-氨基异丁酸3-氨基脂肪酸3-氨基异丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸 2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸 锁链素哌啶酸 2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸 2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸 N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)-甘氨酸3-(2-噻吩基)-丙氨酸青霉胺N-甲基甘氨酸N-乙基天冬酰胺N-甲基异亮氨酸羟基赖氨酸6-N-甲基赖氨酸别-羟基赖氨酸 N-甲基缬氨酸3-羟基脯氨酸 正缬氨酸4-羟基脯氨酸 正亮氨酸异锁链素 鸟氨酸别-异亮氨酸 11-氨基十一酸氨基酸根据通用命名法缩写(参见Schrder，Lübke，The Peptides，第I卷，New York 1965，第XXII-XXIII页；Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，第XV/1和2卷，Stuttgart1974)。氨基酸D-Asp为天冬氨酸的D-构型。根据化学性质的不同，肽可以为酰胺，水解为氨基酸。
氨基酸衍生物是指被保护的氨基酸、氨基酸的酯、N-烷基化的氨基酸或α-烷基化的氨基酸。
术语氨基酸-保护基团可以理解为是指适当的基团，通过它保护氨基酸残基侧链的官能团(参见例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organci Chemistry，第2版，John Wiley和Sons，News York1991)。主要采用的保护基团为叔-丁基氧基-羰基(BOC)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、苄基氧基-羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)、甲基、叔-丁基、三苯甲基和S-叔-丁基。
药学上可接受的盐为特别适用于作为药用的盐，因为它们在水中的溶解度较原始化合物或基础化合物高。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。适当的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐为无机酸的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸和硫酸；有机酸的盐，所述酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。特别优选盐酸盐作为药用。适当的药学上可接受的碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)以及碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样在本发明的范围内，用作制备或纯化药学上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗性用途，例如在体外的应用。
本文中所使用的术语“生理学功能衍生物”是指任何本发明式I化合物的生理学上可接受的衍生物，例如酯，当将其给药于哺乳动物如人类时，它可以形成(直接或间接地)式I化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前药。该前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是有活性的或没有活性。
本发明化合物也可以各种多晶型形式存在，例如以无定形和多晶型存在。本发明化合物的所有的多晶型也在本发明的范围内，构成本发明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”是指如上所述的式(I)化合物及本文所述的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
达到期望的生物学效应的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如，所选用的特定化合物、预计的用途、给药的方式和患者的临床情况。通常，日剂量为每天每公斤体重在0.3mg-100mg(优选3mg-50mg)之间，例如3-10mg/kg/天。静脉内给药的剂量可以，例如，在0.3mg-1.0mg/kg，最适当的给药方式可以采用输注，输注剂量为每公斤体重每分钟自10ng-100ng。为此，适当的输注溶液可以含有，例如，每毫升0.1ng-10mg，优选1ng-10mg。单剂量可以含有，例如，1mg-10g的活性成分。所以，用于注射的安瓿可以含有，例如，1mg-100mg，口服给药的单剂量制剂(例如，如片剂或胶囊)可以含有，例如，1.0-1000mg，优选10-600mg。对于药学上可接受的盐，上面所述的数据是基于形成盐的游离化合物。对于上述症状的预防或治疗，可以单独采用式(I)化合物自身，但优选它们与可接受的载体一起以组合物的形式应用。载体一定是可接受的，也就是说它与组合物中其它成分是可相容的并且对患者的健康没有危害。载体可以是固体，也可以是液体，或者两者一起使用，优选与化合物一起制成单剂量形式，例如含有0.05％-95％活性成分重量的片剂。另外的药学活性物质同样可以存在，包括其它式(I)化合物。本发明的药用组合物可以根据已知的制药方法之一进行生产，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混和。
本发明的药用组合物为那些适用于口服、直肠、局部、经口(例如舌下的)和肠胃外(例如皮下、肌肉、透皮或静脉内)给药的组合物，然而，每一个体的最适当的给药方案取决于待治疗疾病的性质和严重程度以及每种情况下采用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选可以抵抗酸和胃液的制剂。适当的能耐受胃液的包衣制剂含有醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药用化合物可以是分剂量的形式，例如，胶囊剂、扁囊剂、口含片剂或片剂，它们中的每一种均含有定量的式(I)化合物；例如粉末或颗粒剂；例如在水溶液或非水溶液中的溶液剂或悬浮液；例如水包油或油包水型乳剂。如上面已经提及的，这些组合物可以通过任何适当的药学方法制备，包括将活性成分和载体(可以由一个或多个另外的成分组成)混和的步骤。通常，通过将活性成分与液体和/或微粉化的固体载体均匀混和生产组合物，如果需要，随后将产品制备成形。所以，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒压制或模塑而生产，同时如果适当的话可以与一或多个另外的成分一起制备成形。压制片剂可以通过将自由流动形式(例如，粉末或颗粒)的化合物压片而生产，如果适当的话，可以与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性/分散剂在适当的机器中混和。模制片剂通过将化合物模塑而生产，所述化合物为粉末形式并用惰性液体稀释剂在适当的机器中润湿。
适用于经口(舌下)给药的药用组合物包括口含片剂(它包括式(I)化合物以及矫味剂，常用蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)和锭剂(它包括在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物)。
用于胃肠外给药的适当的药用组合物优选包括式(I)化合物的无菌水溶液制剂，它们优选与待治疗患者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，也可以采用皮下、肌肉或真皮内注射。优选通过使化合物与水混和并使所得溶液灭菌以及与血液等渗生产这些制剂。本发明可注射的组合物通常含有活性化合物的重量比为0.1-5％。
用于直肠给药的适当的药用组合物优选单剂量栓剂的形式。它们可以通过将式(I)化合物与一个或多个传统固体载体(例如可可油)混和并将所得混合物加工成形而生产。
用于皮肤局部给药的适当的药用组合物优选软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油剂的形式。可以采用的载体为石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、醇和以上这些物质的两种或多种的组合。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如为0.5-2％。
透皮给药也是可行的。用于透皮使用的适当的药用组合物可以为单贴剂的形式，适用于与患者的表皮长时间紧密接触。适当的此类贴剂含有在任选缓冲的水溶液中的活性成分，溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％-35％，优选约3％-15％。如果可能的话，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的通过电转运或离子电渗透释放。
式I化合物对脂质代谢具有明显的有益的作用，它们特别适用于减轻体重，并且在哺乳动物体重已经减轻后用于继续保持，并用作食欲抑制剂。此类化合物以其低毒和几乎没有副作用而闻名。
此类化合物可以单独使用或者与其它降低体重或抑制食欲的活性成分联合使用。此类其它抑制食欲的活性成分已有报道，例如，在Rote Liste第01章降低体重药物/食欲抑制剂项下，也可以包括能够增加有机体能量循环并导致体重降低的活性成分，或者也可以包括那些能够影响有机体的全面代谢使得热量摄取增加不会导致脂肪沉积增加并使得正常的热量摄取导致有机体脂肪沉积降低的活性成分。所述化合物适用于预防并特别适用于治疗超重或肥胖。所述化合物另外适用于预防并特别适用于治疗II型糖尿病、动脉硬化以及用于使脂质代谢正常化，并用于治疗高血压。所述化合物可以作为黑素皮质素受体激动剂，也适用于治疗健康紊乱和其它精神症状，例如，如抑郁、焦虑状态、焦虑性神经症、精神分裂症，也用于治疗与生理节律有关的疾病和药物滥用。
另外，它们适用于治疗癌症、关节炎、睡眠障碍、睡眠性呼吸紊乱、女性和男性性功能障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、代谢综合征、类固醇代谢障碍、皮肤病、银屑病、真菌病、神经变性疾病、阿尔茨海默病和降低饮酒量。
在本发明的另一方面，式I化合物可以与一或多个其它药理学活性物质联合给药，所述物质选自，例如，抗糖尿病药、抗肥胖药、降低血压的活性成分、降脂活性成分和用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
适当的抗糖尿病药物包括胰岛素、淀粉蛋白、GLP-1和GLP-2的衍生物(例如，在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中所公开的那些衍生物)以及口服活性降糖活性成分。
口服活性降糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体抑制剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如，那些在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO 99/03861中所公开的成分)、胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶激活剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂)、葡萄糖摄取和葡萄糖排泄调节剂、能够改变脂质代谢的化合物(例如抗高血脂活性成分和降血脂活性成分，如HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂、胆酸再吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、能够降低食物摄取的化合物、PPAR和RXR激动剂以及作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与磺酰脲类联合给药，所述磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特。
在另一个实施方案中，本发明化合物与双胍类(例如二甲双胍)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮类联合给药，所述二酮类化合物，例如，曲格列酮、环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在另一个实施方案中，本发明化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇或阿卡波糖)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分联合给药，所述活性成分如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在另一个实施方案中，本发明化合物与抗高血脂活性成分或降血脂活性成分联合给药，所述活性成分例如考来烯胺、考来替泊、非诺贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普罗布考、依泽替米贝或右旋甲状腺素。
在另一个实施方案中，本发明化合物与上述多种化合物联合给药，例如与磺酰脲类和二甲双胍、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
本发明化合物可以另外与一种或多种抗肥胖药或食欲调节活性成分联合给药。
此类活性成分选自CART激动剂、NPY拮抗剂、MCH拮抗剂、食欲激素拮抗剂、H3拮抗剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、混和型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、5HT调节剂、MAO抑制剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、大麻素受体1拮抗剂、促酰基化蛋白(ASP)调节剂、PPAR调节剂、RXR调节剂、hCNTF激动剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药为瘦素或修饰的瘦素。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为右旋苯异丙胺或苯异丙胺。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为西布曲明或西布曲明的单-双去甲基化的活性代谢物。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为奥利司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为吗吲哚、安非拉酮、苯丁胺。
本发明化合物另外还可以与一种或多种抗高血压的活性成分联合给药。抗高血压活性成分的实例为β阻滞剂(例如烯丙洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利)、钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米)、α阻滞剂(例如，多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪)。可进一步参考RemingtonScience and Practiceof Pharmacy，第19版，Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
可以理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它具有药理学活性的物质的适当的联合应用都可以认为是在本发明的保护的范围之内。
所述化合物的功效实验如下生物学实验采用重组细胞的体外功能性实验通过测定重组HEK293细胞中细胞内激动剂诱导Ca2+浓度的变化进行功能性实验分析，所述重组HEK293细胞能够通过FLIPR技术表达MC4和G-蛋白α-16(“荧光成像板读数仪”，Molecular Devices Corp.)。
在研究过程中，将细胞接种于96孔多孔板(50000细胞/孔)并使其生长过夜。除去介质，将细胞在含有荧光染料Fluo-4的缓冲液中培养。然后加入染料，洗涤细胞，加入实验物，在FLIPR仪器中测定细胞内Ca2+浓度的变化。结果以相对于对照品的变化百分数来表示(0％未加入实验物；100％加入100nM参考激动剂MTII)，用于计算剂量/活性曲线，随后测定EC50值。
生物学实验模型采用雌性NMRI小鼠进行食欲抑制作用的实验。禁食24小时后，通过管饲法给予实验品。将动物饲养在只能自由接触到饮用水的笼中，给予产品30分钟后给其浓缩奶。7小时内每半小时测定浓缩奶的消耗并观察动物的一般健康情况。将测定的奶的消耗量与载体处理的对照动物进行比较。
表1以与对照动物相比治疗动物累积奶消耗的减少测定食欲抑制效果
自上表中可以看出式I化合物具有良好的食欲抑制作用，所以非常适合作为抗肥胖药物。
下面详述的实施例和制备方法用于阐明本发明而并非对其加以限制。
通用方法用于合成的原料可以购自化学供应商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其它公司。
在合成过程中，采用的氨基酸衍生物的官能团通过保护基团加以保护，以防止偶联步骤中产生副反应。适当的保护基团的实例及其应用描述于Peptides，supra，1981及第9卷，Udenfriend和Meienhofer(编辑)1987(在此引入作为参考)。
采用固相合成的常规方法制备本发明化合物。此类方法描述于，例如，Steward和Young的Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman & Co.，SanFrancisco 1969)(在此引入作为参考)。
除非另有说明，采用TentaGel HL12019树脂(Rapp Polymere，Tübingen)合成化合物。该得自商业的聚合物含有溴乙缩醛连接基团。通过Vojkovsky，T.等在J.Org.Chem.1998，63，3162-3163和Patek，M.在Contribution to Combinatorial Chemistry 2000，London，11.-14.7.2000(在此引入作为参考)中所述的方法，此类偶联可以用于所有类型的羟基-tentagel树脂中。
在第一步合成步骤中(见通用合成流程的流程1)，在提高的温度下用胺在DMSO中置换溴乙缩醛连结基团中的溴。使Fmoc-保护的氨基酸与上述在聚合物上产生的仲胺偶联。通常在DMF中，通过DIC/HOAt或HATU/DIEA的方法完成偶联。偶联反应于室温下进行16小时，或者于55℃进行4-5小时。采用50％哌啶的DMF溶液(5+15分钟)除去Fmoc基团的保护。根据Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引入作为参考)中所描述的方法，通过除去保护后溶液在302nm处的吸收测定释放出来的Fmoc的量、洗涤液体的体积和在合成中使用的聚合物的重量确定取代度。
然后，将与固相结合的本结构中的游离氨基与Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-氨基酸或取代的β-氨基酸)偶联。通常在DMF中，在HOBt存在下采用N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)进行偶联反应。通过水合茚三酮实验监测偶联反应的完成。
采用50％哌啶的DMF溶液用5+15分钟除去Fmoc基团的保护。通过除去保护后的溶液在302nm处的吸收、洗涤液体的体积和在合成中使用的聚合物的重量测定释放的Fmoc的量。
然后，在DCM或乙腈中，采用至多2当量的适当的磺酰氯/DIEA将与固相结合的本结构中的游离氨基磺酰基化。通过茚三酮实验监测磺酰基化反应的完成。
在聚合物上的线性化合物的前体的制备完成后，将固相按顺序用DMF和DCM或THF洗涤并真空干燥。
用甲酸将目标化合物于室温下进行环(cyclative)裂解18-24小时，于50℃进行6小时，或者将上述条件合用。滤出聚合物，用DCM或甲酸洗涤。将洗涤液体引入甲酸溶液中。蒸发溶液。将残余物溶于水和乙腈的混合物中并冷冻干燥。
将干燥的化合物经HPLC纯化，采用0.1％TFA的水和乙腈(ACN)溶液梯度洗脱。收集含有目标合成产物的峰值洗脱液后，将化合物的溶液冷冻干燥。通过电喷雾质谱(LC/MS)和/或NMR分析对化合物进行定性测定，确定合成了正确的化合物。
对于HPLC分析，通过采用YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)的Beckman HPLC系统(包括溶剂供给系统126、程序检测模块166和自动进样器507e，并通过采用Gold Nouveau软件的数据站进行控制)于230nm处对化合物的样品进行分析。通过这些装置，采用的流速为1ml/min，采用梯度的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL纯)作为洗脱液。
流程1
化合物也可以在溶液中采用与所述在树脂上合成相似的方法进行制备(流程2)。取代官能化的树脂，在第一阶段使2-溴-1，1-二乙氧基乙烷与伯胺反应。
流程2 采用与固相合成相似的方法，将所得产物与氨基酸反应。可以采用烯丙基氧基羰基保护基团(Aloc)代替FMOC作为氨基酸的氨基-保护基团，然后根据文献中已知的方法引入(Aloc-Cl，三乙胺)并除去(Pd(PPh3)4，二甲基巴比土酸)。
与固相合成不同，在三乙胺存在下采用磺酰氯将保护的氨基羧酸转化为磺酰胺。通过碳二亚胺方法(EDC，HOBt)或采用脲盐(HATU，HOAt)使游离羧酸与游离胺偶联，所述游离胺是通过除去Aloc基团而得到的。
在酸性条件下进行环合反应，并且在冰乙酸中采用HBr除去苄基氧基羰基(Cbz)基团。
随后，在三乙胺存在下，在DMF中采用PyBOP(苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸)、HOAt通过与羧酸偶联进行官能化反应。
通过将冷冻干燥的粗品物质的样品在0.1％的TFA水溶液和10-50％乙腈混合物中或者在乙酸中展开进行产品的纯化。通常，通过与ACRODISC13CR PTFE 0.45μm滤器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)相连的注射器过滤化合物。将适当的体积的化合物滤液注射进半制备性C18柱(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。通过Beckman SYSTEM GOLD HPLC(System Gold，程序溶剂模块126和程序检测模块166，通过SYSTEM GOLD软件控制)控制作为梯度洗脱液的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL纯)的流速。通过于220或254nm进行UV检测监测化合物的洗脱情况。通过LC/MS鉴定待合成化合物峰后，收集化合物，冷冻干燥并进行生物学实验。
纯化完成后，具有碱性基团的化合物可以三氟乙酸盐的形式获得。通过采用过量的HCl/二氧六环处理化合物的三氟乙酸盐，可以容易地制备这些化合物的盐酸盐。蒸发溶剂后，采用乙醚沉淀化合物的盐酸盐并过滤分离。
采用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom软件进行LC/MS分析，装配有Gilson 215液体处理器、两种Shimadzu LC-10AD液体模块、Shimadzu SPD-10A检测器、Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度洗脱液的流速为0.7ml/min)，ES+模式。
对于NMR分析，在DMSO-d6(Aldrich)中采用Bruker Avance DPX300测定样品。
流程3 流程3中所示的合成采用与其它溶液合成相似的方法进行。所以，酰胺的偶联反应在每一种情况下都采用DMTMM作为偶联试剂进行。另外，Fmoc在固相化学中作为保护基团，并且依然采用二乙胺除去该保护基团。仲酰胺偶联时不引入磺酰胺，但随后采用二乙胺作为碱形成。采用与上述相似的方法进行环合反应。采用TMSI的乙腈溶液除去Cbz基团。通过与上述相似的方法完成所有其它的官能化反应。
在合成中所使用的试剂和构建模块(building blocks)得自各供应商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster、Rapp Polymere等。
除非另有说明，采用下列方法用于化学分析液相色谱/质谱分析(LC/MS)带有质谱检测器的Agilent 1100 LC。采用Waters(YMC)Combiscreen Pro C18 4.6×33.5μ，120A，用10％乙腈(0.1％三氟乙酸)和90％水(0.1％三氟乙酸)至0％乙腈(0.1％三氟乙酸)和100％水(0.1％三氟乙酸)洗脱3分钟。采用1分钟洗涤，随后1分钟平衡至起始条件。
电喷雾质谱，正模式(positive mode)(除非另有说明)。
制备LC采用装配有液体处理器的Gilson 215的半制备性液相色谱，一种适用于分析和半制备性程序的仪器。流动相水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)。先用分析方法研究样品。然后采用适当的半制备性方法。5％-100％乙腈，12分钟(除非另有说明)洗脱。采用4.6×50的C18，5μ，120A的Waters(YMC)Combiscreen柱用于分析。采用Waters Combiscreen 20×50.5μ，120A半制备性柱。
装配有0.25mm厚的强化玻璃60F-254硅胶板的薄层色谱(TLC)。
快速色谱通过Still，W.C.，Kahn，M.和Mitra，A在J.Org.Chem.1978，43，2923中所述的方法进行，或者采用购自商业的系统，例如BiotageHorizon，Isco Opix or Companion。在这些情况下，采用实验样品中指定的溶剂系统。
微波合成除非另有说明，微波反应在个人化学产生器(creator)、优化器或合成器中进行。
所有给出的计算量均为单一同位素的。
缩写除非另有说明，下列实施例中的缩写具有下列意义ACN＝乙腈Aloc＝烯丙基氧基羰基DIC＝二异丙基碳二亚胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
FMOC＝9-芴基甲基氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DEA＝二乙胺DIEA＝二异丙基乙胺NaBH3CN＝氰基硼氢化钠DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺THF＝四氢呋喃DIC＝二异丙基碳二亚胺DMSO＝二甲基亚砜DCM＝二氯甲烷DMTMM＝4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐HOBt＝1-羟基苯并三唑HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基二甲基铵六氟磷酸EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝盐酸HBr＝氢溴酸HPLC＝高效液相色谱PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸TEA＝三乙胺TMSI＝三甲基甲硅烷基碘下列实施例用于更详尽的阐明本发明，而并非将其限制在实施例中所述的产物和实施方案中。
实施例1
N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 方法Aa)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸通过文献中已知的方法(ET3N，甲醇)，自10g的4-氯代苯基丙氨酸和8ml氯代甲酸烯丙基酯起始，制备本产物。
MW＝283.71(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+284.1。
b){2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯将7.8ml的DIC滴加到5.7g 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸、3.5g(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺、6.8g HOAt的30ml DMF溶液中，将溶液搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，经硅胶快速色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯/n-庚烷＝1/3)。获得具有MW＝440.97(以单一同位素计算)的目标产物；测定值(M+H)+441.15。
c)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺在保护性氩气环境下，将10mg四三苯膦钯加至13.2g{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯、18.9g巴比土酸二甲酯的140ml二氯甲烷溶液中，将反应混合物于室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，经硅胶快速色谱纯化(洗脱液为二氯甲烷，1％Et3N，0-10％甲醇)。获得目标产物，MW＝356.90(以单一同位素计算)；测定值(M-C2H6O+H)+311.10。
d)2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-丙酸将3.8g 2，4-二氯代苯磺酰氯的5ml二氧六环溶液滴加到2.3g 3-氨基-2-苄基氧基羰基氨基-丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。将反应混合物搅拌12小时，同时控制pH(pH＞7)，加入柠檬酸将pH降低为小于7，然后将反应溶液用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。
获得目标产物，MW＝446.01(以单一同位素计算)；测定值(M+H-CO2)+403.00。
e)N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺将52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基吗啉加至124mg 2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)丙酸的1ml DMF溶液中。向上述溶液中滴加100mg的2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺的1ml DMF溶液，将该溶液搅拌12小时。将反应溶液过滤，与乙酸乙酯混和，然后采用5％a碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液萃取。硫酸镁干燥有机相，随后减压浓缩，残余物经HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90分离。获得目标产物，MW＝784.186(计算值)；测定值(M-CO2+H)+741.10。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄酯将218mg(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的3ml甲酸溶液于室温下搅拌12小时，然后于55℃搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，残余物经HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。获得目标产物，MW＝692.10(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+693.05。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[ 1，2-a]嘧啶-4，7-二酮将79mg[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的2ml 33％HBr的冰乙酸溶液搅拌2小时。将反应溶液与碳酸钠水溶液混和，并采用乙酸乙酯萃取。有机相经碳酸镁干燥并减压浓缩，残余物经HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。获得目标产物，MW＝558.07(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺将100mg 3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、56.3mg 1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸的680μl DMF溶液冷却至0℃，然后加入103.6mgPyBOP、25.2mg HOAt和72μl Et3N。将溶液于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。然后将产物与1ml的4摩尔HCl/二氧六环溶液混和，将混合物于室温下搅拌6时。然后真空除去溶剂。粗品产物经HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。
获得目标产物，MW＝754.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+755.45。
方法Ba)9H-芴-9-基甲基{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸酯将210mg(1.2mmol)的(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺和376mg(1.20mmol)的DMTMM加到505mg(1.2mmol)N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH的2ml DMF溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，将其用40ml的乙醚萃取，用10ml水洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物在10gSiO2上进行色谱(洗脱液为DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得530mg目标产物，为油状物。MW＝578.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+579。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺将530mg(0.915mmol)3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺的15ml 20％二乙胺DCM溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并在5g SiO2上进行色谱(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM，再用20％MeOH/DCM)。获得320mg目标产物，为油状物。MW＝356.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝357。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯在a)项下所述的相同条件下，将Z-Dap-Fmoc-OH与2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺偶联。获得目标产物，MW＝798.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+＝821.43。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯根据b)项下所述的方法，采用二乙胺自9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯除去Fmoc保护基团。获得目标产物，MW＝576.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝577.22。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯将1.94ml(11.09mmol)的DIEA和1.5g(6.1mmol)的2，4-二氯代苯磺酰氯加到3.2g(5.54mmol)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的75ml DCM溶液中。将该溶液于室温下搅拌过夜。然后将溶液真空浓缩，残留物在100gSiO2上进行柱色谱纯化(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得2.78g目标产物，为无色泡沫物。MW＝784.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+＝807.24。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯将2.74g(3.49mmol)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯的45ml甲酸溶液于60℃加热6小时。然后将反应混合物真空浓缩，残留物在40g的SiO2上进行色谱纯化(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得2.25g环化的化合物，为无色固体。
LC/MS MW＝692.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝693。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮于0℃，将206ml(1.44mmol)三甲基甲硅烷基碘(TMSI)加到250mg(0.36mmol)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的10ml CH3CN溶液中。将反应溶液的温度升至室温，并于此温度下搅拌2小时。将5ml的MeOH加入反应溶液中，然后将溶液真空浓缩。残留物在5g SCX柱上纯化(洗脱液先用MeOH，然后用3N NH3/MeOH)。获得185mg目标化合物，为白色粉末。LC/MS 558.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺如方法A(步骤1h)中所述进行合成。
实施例2N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝712.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+713.2。
实施例3N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝726.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+727.22。
实施例4N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-4-甲基戊酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝768.20(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+769.27。
实施例5N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-二甲基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 将15μl甲醛、15μl冰乙酸和62.8μl 1M氰基硼氢化钠溶液的THF溶液加至40mg N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的556μl甲醇和278μl二氯甲烷的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌6小时。然后真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，真空除去溶剂。所得的粗品产物经HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得目标产物，MW＝782.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+783.35。
实施例6N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)2-氯-5-氟苯磺酰氯于0℃将5g(34.3 mM)2-氯-5-氟苯胺缓慢加到17ml浓盐酸溶液和11ml水中。将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入2.49g(36.1mM)NaNO2的6ml水溶液，随后将混合物于0℃搅拌15分钟，然后将其加至692mg(5.15mM)二氧化硫和氯化铜(II)的10ml乙酸溶液中。将反应物于0℃搅拌15分钟，然后于室温下再搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc萃取。浓缩有机相，将其溶于乙酸乙酯，用1N NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。获得7.86g目标磺酰氯，为黄色油状物。
b)(2-(2-氯代-5-氟苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸苄基酯将Et3N加到800mg(1.39mM)胺(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸苄基酯的4ml DCM溶液中。然后于室温下加入如上所述制备的磺酰氯(476mg，2.08mM)的3ml DCM溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时，用1NNaHCO3溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相并浓缩。残余物在40g的SiO2上进行色谱(用30-70％EtOAc的庚烷液洗脱)。得到860mg目标物，为白色固体。
LC/MSmg(计算值，单一同位素)＝769.72；测定值(M+Na)＝791。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯代-5-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料。获得目标产物，MW＝676.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+677.16。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料。获得目标产物，MW＝542.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+543.10。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料。获得目标产物，MW＝738.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+739.20。
实施例7N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯-磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]-嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰氯采用与实施例6a)相同的方法。使2-氯代-4-三氟甲氧基苯胺反应得到相应的磺酰氯。
b)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例6b)类似的方法，以2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰氯为原料，获得目标产物，MW＝834.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+857.0。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝742.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+743.14。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝608.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+609.07。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝804.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+805.21。
实施例8N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(4-氯代-2-氟苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例6b)类似的方法，以4-氯代-2-氟苯磺酰氯为原料，获得目标产物，MW＝768.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+791.0。
b)[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(4-氯代-2-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝676.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+677.14。
c)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝542.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+543.1。
d)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝738.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+739.20。
实施例9
N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-F2-Phe-OH为原料，获得目标产物，MW＝580.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+603.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝358.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+359.2。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝800.36(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+801.35。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝578.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+579.31。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝786.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+809.19。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝694.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+695.10。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝560.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+561.13。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氢基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝756.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+757.21。
实施例10N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸采用与实施例1a)(方法A)类似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸为原料，获得目标产物，MW＝285.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+286.05。
b){2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯采用与实施例1b)(方法A)类似的方法，以2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸。获得目标产物，MW＝442.23(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+443.2。
c)2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺采用与实施例1c)(方法A)类似的方法，以{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯为原料，获得目标产物，MW＝358.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+359.2。
d)(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法A)类似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝786.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+787.30。
e)[6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法A)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝694.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+695.05。
f)3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法A)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝560.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+561.0。
g)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)(方法A)类似的方法，以3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝756.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+757.20。
实施例11N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)胺采用Dean-Stark阱，将3g(22.5mM)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、3.1g(24.8mM)二氟乙醛乙基半缩醛和1片固体NaOH在44ml的甲苯溶液中于120℃加热1.5小时。将混合物静止直到其冷却至室温并真空浓缩。残余物用80ml甲醇稀释，以小份量加入3.4g(90mM)硼氢化钠。然后将反应混合物搅拌过夜，真空浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到3.7g粗品物质，为无色油状物。残余物在40g SiO2上进行快速色谱(采用DCM/MeOH，梯度洗脱1-8％)。获得3.1g目标胺，为无色油状物。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙酰胺将1.0g(2.37mm)Fmoc-Phe(4-Cl)-OH和489mg(2.61mm)胺即(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)-胺的溶液溶于9.5ml二甲基甲酰胺。向该溶液中加入722mg(2.61mm)DMTMM。将混合物于室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物在40g SiO2上进行色谱(EtOAc/庚烷洗脱，梯度10-70％)。获得890mg产物，为白色泡沫物。LC/MS M+＝591、测定值(M+Na)＝613和M-OEt＝545与目标物一致。将890mg(1.5mm)所述产物的溶液溶于7.5ml二甲基甲酰胺，加入0.8ml二乙胺。将反应混合物于室温下搅拌10分钟并真空浓缩。残余物在12g SiO2上进行快速色谱(用MeOH的DCM液洗脱，梯度1-10％)。获得目标产物，MW＝378.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+379.18。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯将2.5g(10.5mm)Z-Dap-OH的21ml 1N NaOH溶液搅拌直到均匀。将2.83g(11.5mm)2，4-二氯代苯磺酰氯的29ml二氧六环溶液缓慢加到上述Z-Dap-OH溶液中。然后将混合物搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸酸化并用DCM萃取。干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩。得到4.08g目标磺酰胺，无需纯化直接用于下述方法中。将755mg(2.7mm)DMTMM加到840mg(2.2mm)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙酰胺和1.22g(2.7mm)所述磺酰胺的9ml DMF溶液中。将混合物于室温下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到1.9g粗品产物，为白色泡沫物。残留物在40gSiO2上进行快速色谱(采用EtOAc/庚烷洗脱，梯度10-80％)。
获得目标产物，MW＝806.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+829.11。
d)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝714.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+715.02。
e)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝580.03(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+580.99。
f)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝776.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+777.16。
实施例12N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺为原料，获得目标产物，MW＝564.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+565.3。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝342.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+343.12。
c)[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝784.32(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+785.35。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝562.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+563.2。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝770.17(计算值，单一同位素)；测定值(M-CO2+H)+727.13。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝678.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+679.1。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝544.05(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+545.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝740.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+741.19。
实施例13N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯-磺酰基-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺为原料，获得目标产物，MW＝550.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+551.2。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝328.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+329.2。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝770.31(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+771.32。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝548.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+549.23。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝756.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+757.16。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝664.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+665.07。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝530.03(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+531.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝726.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+727.16。
实施例14N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺为原料，获得目标产物，MW＝566.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+567.27。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝344.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+345.19。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝786.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+787.4。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝564.28(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+565.27。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝772.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+773.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝680.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+681.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝546.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+547.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝742.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+743.21。
实施例15N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺为原料，获得目标产物，MW＝552.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+553.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝330.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+331.18。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝772.32(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+773.3。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝550.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+551.24。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝758.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+759.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]甲基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝666.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+667.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝532.06(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+533.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝728.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+729.18。
实施例16N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以Fmoc-3-吡啶基丙氨酸为原料，获得目标产物，MW＝545.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+546.24。
b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝323.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+324.22。
c)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝765.37(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+766.31。
d)(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝543.31(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.4。
e)(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝751.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+752.19。
f)[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代-苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝659.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+660.10。
g)3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)类似的方法，以[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝525.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+526.1。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝721.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+722.23。
实施例17N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以Fmoc-PAL-OH和环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺为原料，获得目标产物，MW＝543.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.21。
b)2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝321.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+322.20。
c)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝798.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+821.35。
d)(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝541.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+542.30。
e)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝826.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+849.14。
f)[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝657.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+658.11。
g)3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝523.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+524.09。
h)N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝719.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+720.21。
权利要求
1.式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团的含义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；n为0或1；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中I具有Ia的结构 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4)-烷基-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.权利要求1或2所要求保护的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中各基团定义如下A为芳基、吡啶基，其中所述环可进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次。R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为-NH(C＝O)-；R2为含氮杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
4.权利要求1-3中一项或多项所要求保护的化合物及其生理学上可接受的盐，其中各基团定义如下A为苯基、吡啶基，其中所述环可以另外具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m为1；R1为(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B为-NH(C＝O)-；R2为吡咯烷，被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
5.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，用作药物。
6.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物。
7.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物和一个或多个降低食欲的活性成分。
8.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物和一个或多个他汀类药物。
9.权利要求6所要求保护的药物，该药物含有另外的活性成分一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂解酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲激素激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP-拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能混和型化合物、5HT激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺类。
10.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它用作预防或治疗肥胖的药物的降食欲活性成分联合应用。
11.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它用作预防或治疗II型糖尿病的药物的降食欲活性成分联合应用。
12.生产含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药学上适当的载体混和并将该混合物转变为适用于给药的形式。
13.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于降低哺乳动物体重的药物中的用途。
14.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗肥胖的药物中的用途。
15.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗II型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗代谢综合征的药物中的用途。
17.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗女性和男性性功能异常的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物、其生理学上可接受的盐及其生理学功能的衍生物，本发明也涉及其中基团具有所述定义的式(I)化合物、其生理学上可接受的盐以及它们的生产方法。所述化合物可以用作例如降食欲药物。
文档编号A61P43/00GK1993364SQ200580026819
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月16日 优先权日2004年8月31日
发明者P·伦宁格, S·施滕格林, T·克拉邦德, M·戈塞尔, P·萨法尔, M·斯姆尔奇纳, J·斯普纳摩, G·梅里曼, J·T·克莱因, B·怀特雷, C·兰特, K·波尔多, Z·杨 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
氨基酸取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物、其制备方法及其作为药物中的用途本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮衍生物及其生理学上可接受的盐。
本发明的目的是提供能够在哺乳动物中减轻体重并适用于预防和治疗肥胖的化合物。
因此，本发明涉及式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；
n为0或1；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；
R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
优选具有下列Ia结构的式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4)-烷基-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
特别优选下列式Ia化合物及其生理学上可接受的盐其中各基团定义如下A为芳基、吡啶基，其中所述环可以具有其它的取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为-NH(C＝O)-；R2为含氮杂环，其中所述杂环可以被至少一种氢基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
最特别优选下列式Ia化合物及其生理学上可接受的盐其中各基团定义如下A为苯基、吡啶基，其中所述环可以具有下列其它取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m为1；R1为(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B为-NH(C＝O)-；R2为吡咯烷，它可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
如果基团或取代基在式I化合物中出现多于一次，例如，如CON(R11)(R12)，它们均分别具有独立的意义，可以是相同的，也可以是不同的。
本发明涉及式I化合物的外消旋形式、对映体富集混合物及纯对映体，还涉及它们的非对映异构体及其混合物。
在取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15中的烷基、链烯基和炔基可以是直链、支链或任选被卤代。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
杂环或杂环基是指除了碳外还含有杂原子(例如，如氮、氧或硫)的环系。该定义也包括其中杂环或杂环基与苯环稠合的环系。
适当的“杂环”或“杂环基”为吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(thiophenyl)、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、苯并二氢呋喃、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基，二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢呋喃、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻基(phenoxathiinyl)、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基代表2-、3-和4-吡啶基。噻吩基代表2-和3-噻吩基。呋喃基代表2-和3-呋喃基。
这些化合物的相应的N-氧化物也包括，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
也包括这些杂环的衍生物，它们可以与苯环稠合一次或多次。
杂环或杂环基可以被下列适当的基团取代一次或多次例如，F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基中的一个或多个或所有的氢可以被氟代替；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯基可以被下列基团取代至多2次F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以为0-6，且苯环可以被下列基团取代1-3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
术语氨基酸或氨基酸残基是指下列化合物的立体异构体形式，即D或L形式丙氨酸 甘氨酸脯氨酸半胱氨酸组氨酸谷氨酰胺天冬氨酸异亮氨酸 精氨酸谷氨酸 赖氨酸丝氨酸苯丙氨酸亮氨酸苏氨酸色氨酸 蛋氨酸缬氨酸酪氨酸 天冬酰胺2-氨基脂肪酸2-氨基异丁酸3-氨基脂肪酸3-氨基异丁酸β-丙氨酸 2-氨基庚二酸2-氨基丁酸 2，4-二氨基丁酸4-氨基丁酸 锁链素哌啶酸 2，2-二氨基庚二酸6-氨基己酸 2，3-二氨基丙酸2-氨基庚酸 N-乙基甘氨酸2-(2-噻吩基)-甘氨酸3-(2-噻吩基)-丙氨酸青霉胺N-甲基甘氨酸N-乙基天冬酰胺N-甲基异亮氨酸羟基赖氨酸6-N-甲基赖氨酸别-羟基赖氨酸 N-甲基缬氨酸3-羟基脯氨酸 正缬氨酸4-羟基脯氨酸 正亮氨酸异锁链素 鸟氨酸别-异亮氨酸 11-氨基十一酸氨基酸根据通用命名法缩写(参见Schrder，Lübke，The Peptides，第I卷，New York 1965，第XXII-XXIII页；Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，第XV/1和2卷，Stuttgart1974)。氨基酸D-Asp为天冬氨酸的D-构型。根据化学性质的不同，肽可以为酰胺，水解为氨基酸。
氨基酸衍生物是指被保护的氨基酸、氨基酸的酯、N-烷基化的氨基酸或α-烷基化的氨基酸。
术语氨基酸-保护基团可以理解为是指适当的基团，通过它保护氨基酸残基侧链的官能团(参见例如，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organci Chemistry，第2版，John Wiley和Sons，News York1991)。主要采用的保护基团为叔-丁基氧基-羰基(BOC)、9-芴基甲氧基-羰基(Fmoc)、苄基氧基-羰基(Z)、2-(3，5-二甲氧基苯基)丙-2-基氧基羰基(Ddz)、甲基、叔-丁基、三苯甲基和S-叔-丁基。
药学上可接受的盐为特别适用于作为药用的盐，因为它们在水中的溶解度较原始化合物或基础化合物高。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。适当的本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐为无机酸的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、氨基磺酸和硫酸；有机酸的盐，所述酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。特别优选盐酸盐作为药用。适当的药学上可接受的碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)以及碱土金属盐(例如镁和钙盐)。
具有药学上不可接受的阴离子的盐同样在本发明的范围内，用作制备或纯化药学上可接受的盐的中间体和/或用于非治疗性用途，例如在体外的应用。
本文中所使用的术语“生理学功能衍生物”是指任何本发明式I化合物的生理学上可接受的衍生物，例如酯，当将其给药于哺乳动物如人类时，它可以形成(直接或间接地)式I化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明化合物的前药。该前药可以在体内代谢为本发明化合物。这些前药本身可以是有活性的或没有活性。
本发明化合物也可以各种多晶型形式存在，例如以无定形和多晶型存在。本发明化合物的所有的多晶型也在本发明的范围内，构成本发明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”是指如上所述的式(I)化合物及本文所述的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
达到期望的生物学效应的式(I)化合物的量取决于许多因素，例如，所选用的特定化合物、预计的用途、给药的方式和患者的临床情况。通常，日剂量为每天每公斤体重在0.3mg-100mg(优选3mg-50mg)之间，例如3-10mg/kg/天。静脉内给药的剂量可以，例如，在0.3mg-1.0mg/kg，最适当的给药方式可以采用输注，输注剂量为每公斤体重每分钟自10ng-100ng。为此，适当的输注溶液可以含有，例如，每毫升0.1ng-10mg，优选1ng-10mg。单剂量可以含有，例如，1mg-10g的活性成分。所以，用于注射的安瓿可以含有，例如，1mg-100mg，口服给药的单剂量制剂(例如，如片剂或胶囊)可以含有，例如，1.0-1000mg，优选10-600mg。对于药学上可接受的盐，上面所述的数据是基于形成盐的游离化合物。对于上述症状的预防或治疗，可以单独采用式(I)化合物自身，但优选它们与可接受的载体一起以组合物的形式应用。载体一定是可接受的，也就是说它与组合物中其它成分是可相容的并且对患者的健康没有危害。载体可以是固体，也可以是液体，或者两者一起使用，优选与化合物一起制成单剂量形式，例如含有0.05％-95％活性成分重量的片剂。另外的药学活性物质同样可以存在，包括其它式(I)化合物。本发明的药用组合物可以根据已知的制药方法之一进行生产，所述方法主要包括将活性成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混和。
本发明的药用组合物为那些适用于口服、直肠、局部、经口(例如舌下的)和肠胃外(例如皮下、肌肉、透皮或静脉内)给药的组合物，然而，每一个体的最适当的给药方案取决于待治疗疾病的性质和严重程度以及每种情况下采用的式(I)化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明的范围内。优选可以抵抗酸和胃液的制剂。适当的能耐受胃液的包衣制剂含有醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸邻苯二甲酸酯、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的适当的药用化合物可以是分剂量的形式，例如，胶囊剂、扁囊剂、口含片剂或片剂，它们中的每一种均含有定量的式(I)化合物；例如粉末或颗粒剂；例如在水溶液或非水溶液中的溶液剂或悬浮液；例如水包油或油包水型乳剂。如上面已经提及的，这些组合物可以通过任何适当的药学方法制备，包括将活性成分和载体(可以由一个或多个另外的成分组成)混和的步骤。通常，通过将活性成分与液体和/或微粉化的固体载体均匀混和生产组合物，如果需要，随后将产品制备成形。所以，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒压制或模塑而生产，同时如果适当的话可以与一或多个另外的成分一起制备成形。压制片剂可以通过将自由流动形式(例如，粉末或颗粒)的化合物压片而生产，如果适当的话，可以与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性/分散剂在适当的机器中混和。模制片剂通过将化合物模塑而生产，所述化合物为粉末形式并用惰性液体稀释剂在适当的机器中润湿。
适用于经口(舌下)给药的药用组合物包括口含片剂(它包括式(I)化合物以及矫味剂，常用蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)和锭剂(它包括在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物)。
用于胃肠外给药的适当的药用组合物优选包括式(I)化合物的无菌水溶液制剂，它们优选与待治疗患者的血液等渗。这些制剂优选静脉内给药，也可以采用皮下、肌肉或真皮内注射。优选通过使化合物与水混和并使所得溶液灭菌以及与血液等渗生产这些制剂。本发明可注射的组合物通常含有活性化合物的重量比为0.1-5％。
用于直肠给药的适当的药用组合物优选单剂量栓剂的形式。它们可以通过将式(I)化合物与一个或多个传统固体载体(例如可可油)混和并将所得混合物加工成形而生产。
用于皮肤局部给药的适当的药用组合物优选软膏、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气溶胶或油剂的形式。可以采用的载体为石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、醇和以上这些物质的两种或多种的组合。活性成分的浓度通常为组合物重量的0.1-15％，例如为0.5-2％。
透皮给药也是可行的。用于透皮使用的适当的药用组合物可以为单贴剂的形式，适用于与患者的表皮长时间紧密接触。适当的此类贴剂含有在任选缓冲的水溶液中的活性成分，溶解和/或分散在粘合剂中或者分散在聚合物中。适当的活性成分的浓度约为1％-35％，优选约3％-15％。如果可能的话，活性成分可以如Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的通过电转运或离子电渗透释放。
式I化合物对脂质代谢具有明显的有益的作用，它们特别适用于减轻体重，并且在哺乳动物体重已经减轻后用于继续保持，并用作食欲抑制剂。此类化合物以其低毒和几乎没有副作用而闻名。
此类化合物可以单独使用或者与其它降低体重或抑制食欲的活性成分联合使用。此类其它抑制食欲的活性成分已有报道，例如，在Rote Liste第01章降低体重药物/食欲抑制剂项下，也可以包括能够增加有机体能量循环并导致体重降低的活性成分，或者也可以包括那些能够影响有机体的全面代谢使得热量摄取增加不会导致脂肪沉积增加并使得正常的热量摄取导致有机体脂肪沉积降低的活性成分。所述化合物适用于预防并特别适用于治疗超重或肥胖。所述化合物另外适用于预防并特别适用于治疗II型糖尿病、动脉硬化以及用于使脂质代谢正常化，并用于治疗高血压。所述化合物可以作为黑素皮质素受体激动剂，也适用于治疗健康紊乱和其它精神症状，例如，如抑郁、焦虑状态、焦虑性神经症、精神分裂症，也用于治疗与生理节律有关的疾病和药物滥用。
另外，它们适用于治疗癌症、关节炎、睡眠障碍、睡眠性呼吸紊乱、女性和男性性功能障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、代谢综合征、类固醇代谢障碍、皮肤病、银屑病、真菌病、神经变性疾病、阿尔茨海默病和降低饮酒量。
在本发明的另一方面，式I化合物可以与一或多个其它药理学活性物质联合给药，所述物质选自，例如，抗糖尿病药、抗肥胖药、降低血压的活性成分、降脂活性成分和用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分。
适当的抗糖尿病药物包括胰岛素、淀粉蛋白、GLP-1和GLP-2的衍生物(例如，在Novo Nordisk A/S的WO98/08871中所公开的那些衍生物)以及口服活性降糖活性成分。
口服活性降糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素受体抑制剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂(例如，那些在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO 99/03861中所公开的成分)、胰岛素敏化剂、胰岛素受体激酶激活剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂(例如糖原磷酸化酶抑制剂)、葡萄糖摄取和葡萄糖排泄调节剂、能够改变脂质代谢的化合物(例如抗高血脂活性成分和降血脂活性成分，如HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇转运/胆固醇摄取抑制剂、胆酸再吸收抑制剂或微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂、能够降低食物摄取的化合物、PPAR和RXR激动剂以及作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物与胰岛素联合给药。
在本发明的另一个实施方案中，本发明化合物与磺酰脲类联合给药，所述磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列波脲或格列齐特。
在另一个实施方案中，本发明化合物与双胍类(例如二甲双胍)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与氯茴苯酸类(例如，瑞格列奈)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与噻唑烷二酮类联合给药，所述二酮类化合物，例如，曲格列酮、环格列酮、吡咯列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation在WO 97/41097中所公开的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在另一个实施方案中，本发明化合物与α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，米格列醇或阿卡波糖)联合给药。
在另一个实施方案中，本发明化合物与作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分联合给药，所述活性成分如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特或瑞格列奈。
在另一个实施方案中，本发明化合物与抗高血脂活性成分或降血脂活性成分联合给药，所述活性成分例如考来烯胺、考来替泊、非诺贝特、吉非贝齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普罗布考、依泽替米贝或右旋甲状腺素。
在另一个实施方案中，本发明化合物与上述多种化合物联合给药，例如与磺酰脲类和二甲双胍、磺酰脲类和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲类、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等联合给药。
本发明化合物可以另外与一种或多种抗肥胖药或食欲调节活性成分联合给药。
此类活性成分选自CART激动剂、NPY拮抗剂、MCH拮抗剂、食欲激素拮抗剂、H3拮抗剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、混和型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂、5HT调节剂、MAO抑制剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、多巴胺激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、大麻素受体1拮抗剂、促酰基化蛋白(ASP)调节剂、PPAR调节剂、RXR调节剂、hCNTF激动剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中，抗肥胖药为瘦素或修饰的瘦素。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为右旋苯异丙胺或苯异丙胺。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在本发明的另一个实施方案中，抗肥胖药为西布曲明或西布曲明的单-双去甲基化的活性代谢物。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为奥利司他。
在另一个实施方案中，抗肥胖药为吗吲哚、安非拉酮、苯丁胺。
本发明化合物另外还可以与一种或多种抗高血压的活性成分联合给药。抗高血压活性成分的实例为β阻滞剂(例如烯丙洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔和美托洛尔)、ACE(血管紧张素转换酶)抑制剂(例如，贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、喹那普利、雷米普利)、钙通道阻滞剂(例如，硝苯地平、非洛地平、尼卡地平、伊拉地平、尼莫地平、地尔硫和维拉帕米)、α阻滞剂(例如，多沙唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪和特拉唑嗪)。可进一步参考RemingtonScience and Practiceof Pharmacy，第19版，Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995。
可以理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选的一种或多种其它具有药理学活性的物质的适当的联合应用都可以认为是在本发明的保护的范围之内。
所述化合物的功效实验如下生物学实验采用重组细胞的体外功能性实验通过测定重组HEK293细胞中细胞内激动剂诱导Ca2+浓度的变化进行功能性实验分析，所述重组HEK293细胞能够通过FLIPR技术表达MC4和G-蛋白α-16(“荧光成像板读数仪”，Molecular Devices Corp.)。
在研究过程中，将细胞接种于96孔多孔板(50000细胞/孔)并使其生长过夜。除去介质，将细胞在含有荧光染料Fluo-4的缓冲液中培养。然后加入染料，洗涤细胞，加入实验物，在FLIPR仪器中测定细胞内Ca2+浓度的变化。结果以相对于对照品的变化百分数来表示(0％未加入实验物；100％加入100nM参考激动剂MTII)，用于计算剂量/活性曲线，随后测定EC50值。
生物学实验模型采用雌性NMRI小鼠进行食欲抑制作用的实验。禁食24小时后，通过管饲法给予实验品。将动物饲养在只能自由接触到饮用水的笼中，给予产品30分钟后给其浓缩奶。7小时内每半小时测定浓缩奶的消耗并观察动物的一般健康情况。将测定的奶的消耗量与载体处理的对照动物进行比较。
表1以与对照动物相比治疗动物累积奶消耗的减少测定食欲抑制效果
自上表中可以看出式I化合物具有良好的食欲抑制作用，所以非常适合作为抗肥胖药物。
下面详述的实施例和制备方法用于阐明本发明而并非对其加以限制。
通用方法用于合成的原料可以购自化学供应商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster和其它公司。
在合成过程中，采用的氨基酸衍生物的官能团通过保护基团加以保护，以防止偶联步骤中产生副反应。适当的保护基团的实例及其应用描述于Peptides，supra，1981及第9卷，Udenfriend和Meienhofer(编辑)1987(在此引入作为参考)。
采用固相合成的常规方法制备本发明化合物。此类方法描述于，例如，Steward和Young的Solid Phase Peptide Synthesis(Freeman & Co.，SanFrancisco 1969)(在此引入作为参考)。
除非另有说明，采用TentaGel HL12019树脂(Rapp Polymere，Tübingen)合成化合物。该得自商业的聚合物含有溴乙缩醛连接基团。通过Vojkovsky，T.等在J.Org.Chem.1998，63，3162-3163和Patek，M.在Contribution to Combinatorial Chemistry 2000，London，11.-14.7.2000(在此引入作为参考)中所述的方法，此类偶联可以用于所有类型的羟基-tentagel树脂中。
在第一步合成步骤中(见通用合成流程的流程1)，在提高的温度下用胺在DMSO中置换溴乙缩醛连结基团中的溴。使Fmoc-保护的氨基酸与上述在聚合物上产生的仲胺偶联。通常在DMF中，通过DIC/HOAt或HATU/DIEA的方法完成偶联。偶联反应于室温下进行16小时，或者于55℃进行4-5小时。采用50％哌啶的DMF溶液(5+15分钟)除去Fmoc基团的保护。根据Krchnak，V.等在Collect.Czech.Chem.Commun.53(1988)2542(在此引入作为参考)中所描述的方法，通过除去保护后溶液在302nm处的吸收测定释放出来的Fmoc的量、洗涤液体的体积和在合成中使用的聚合物的重量确定取代度。
然后，将与固相结合的本结构中的游离氨基与Fmoc-β-丙氨酸(或Fmoc-α-氨基酸或取代的β-氨基酸)偶联。通常在DMF中，在HOBt存在下采用N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)进行偶联反应。通过水合茚三酮实验监测偶联反应的完成。
采用50％哌啶的DMF溶液用5+15分钟除去Fmoc基团的保护。通过除去保护后的溶液在302nm处的吸收、洗涤液体的体积和在合成中使用的聚合物的重量测定释放的Fmoc的量。
然后，在DCM或乙腈中，采用至多2当量的适当的磺酰氯/DIEA将与固相结合的本结构中的游离氨基磺酰基化。通过茚三酮实验监测磺酰基化反应的完成。
在聚合物上的线性化合物的前体的制备完成后，将固相按顺序用DMF和DCM或THF洗涤并真空干燥。
用甲酸将目标化合物于室温下进行环(cyclative)裂解18-24小时，于50℃进行6小时，或者将上述条件合用。滤出聚合物，用DCM或甲酸洗涤。将洗涤液体引入甲酸溶液中。蒸发溶液。将残余物溶于水和乙腈的混合物中并冷冻干燥。
将干燥的化合物经HPLC纯化，采用0.1％TFA的水和乙腈(ACN)溶液梯度洗脱。收集含有目标合成产物的峰值洗脱液后，将化合物的溶液冷冻干燥。通过电喷雾质谱(LC/MS)和/或NMR分析对化合物进行定性测定，确定合成了正确的化合物。
对于HPLC分析，通过采用YMC ODS-AM 4.6×250mm柱(S-5(5μm)，YMC，Inc.Wilmington，NC，USA)的Beckman HPLC系统(包括溶剂供给系统126、程序检测模块166和自动进样器507e，并通过采用Gold Nouveau软件的数据站进行控制)于230nm处对化合物的样品进行分析。通过这些装置，采用的流速为1ml/min，采用梯度的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL纯)作为洗脱液。
流程1
化合物也可以在溶液中采用与所述在树脂上合成相似的方法进行制备(流程2)。取代官能化的树脂，在第一阶段使2-溴-1，1-二乙氧基乙烷与伯胺反应。
流程2 采用与固相合成相似的方法，将所得产物与氨基酸反应。可以采用烯丙基氧基羰基保护基团(Aloc)代替FMOC作为氨基酸的氨基-保护基团，然后根据文献中已知的方法引入(Aloc-Cl，三乙胺)并除去(Pd(PPh3)4，二甲基巴比土酸)。
与固相合成不同，在三乙胺存在下采用磺酰氯将保护的氨基羧酸转化为磺酰胺。通过碳二亚胺方法(EDC，HOBt)或采用脲盐(HATU，HOAt)使游离羧酸与游离胺偶联，所述游离胺是通过除去Aloc基团而得到的。
在酸性条件下进行环合反应，并且在冰乙酸中采用HBr除去苄基氧基羰基(Cbz)基团。
随后，在三乙胺存在下，在DMF中采用PyBOP(苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸)、HOAt通过与羧酸偶联进行官能化反应。
通过将冷冻干燥的粗品物质的样品在0.1％的TFA水溶液和10-50％乙腈混合物中或者在乙酸中展开进行产品的纯化。通常，通过与ACRODISC13CR PTFE 0.45μm滤器(Gelman Sciences；Ann Arbor，MI，USA)相连的注射器过滤化合物。将适当的体积的化合物滤液注射进半制备性C18柱(YMC ODS-AM，S-5(5μm)，20×150mm，YMC，Inc.，Wilmington，NC，USA)。通过Beckman SYSTEM GOLD HPLC(System Gold，程序溶剂模块126和程序检测模块166，通过SYSTEM GOLD软件控制)控制作为梯度洗脱液的水/0.1％TFA缓冲液和ACN(HPL纯)的流速。通过于220或254nm进行UV检测监测化合物的洗脱情况。通过LC/MS鉴定待合成化合物峰后，收集化合物，冷冻干燥并进行生物学实验。
纯化完成后，具有碱性基团的化合物可以三氟乙酸盐的形式获得。通过采用过量的HCl/二氧六环处理化合物的三氟乙酸盐，可以容易地制备这些化合物的盐酸盐。蒸发溶剂后，采用乙醚沉淀化合物的盐酸盐并过滤分离。
采用PE Sciex API 150EX和Sciex MassChrom软件进行LC/MS分析，装配有Gilson 215液体处理器、两种Shimadzu LC-10AD液体模块、Shimadzu SPD-10A检测器、Keystone Betasil C-18柱(2×30mm，3μm，乙腈/水/0.1％TFA梯度洗脱液的流速为0.7ml/min)，ES+模式。
对于NMR分析，在DMSO-d6(Aldrich)中采用Bruker Avance DPX300测定样品。
流程3 流程3中所示的合成采用与其它溶液合成相似的方法进行。所以，酰胺的偶联反应在每一种情况下都采用DMTMM作为偶联试剂进行。另外，Fmoc在固相化学中作为保护基团，并且依然采用二乙胺除去该保护基团。仲酰胺偶联时不引入磺酰胺，但随后采用二乙胺作为碱形成。采用与上述相似的方法进行环合反应。采用TMSI的乙腈溶液除去Cbz基团。通过与上述相似的方法完成所有其它的官能化反应。
在合成中所使用的试剂和构建模块(building blocks)得自各供应商，例如Aldrich、Acros、Sigma、Fluka、Nova Biochem、Advanced Chemtech、Bachem、Lancaster、Rapp Polymere等。
除非另有说明，采用下列方法用于化学分析液相色谱/质谱分析(LC/MS)带有质谱检测器的Agilent 1100 LC。采用Waters(YMC)Combiscreen Pro C18 4.6×33.5μ，120A，用10％乙腈(0.1％三氟乙酸)和90％水(0.1％三氟乙酸)至0％乙腈(0.1％三氟乙酸)和100％水(0.1％三氟乙酸)洗脱3分钟。采用1分钟洗涤，随后1分钟平衡至起始条件。
电喷雾质谱，正模式(positive mode)(除非另有说明)。
制备LC采用装配有液体处理器的Gilson 215的半制备性液相色谱，一种适用于分析和半制备性程序的仪器。流动相水(0.1％TFA)和乙腈(0.1％TFA)。先用分析方法研究样品。然后采用适当的半制备性方法。5％-100％乙腈，12分钟(除非另有说明)洗脱。采用4.6×50的C18，5μ，120A的Waters(YMC)Combiscreen柱用于分析。采用Waters Combiscreen 20×50.5μ，120A半制备性柱。
装配有0.25mm厚的强化玻璃60F-254硅胶板的薄层色谱(TLC)。
快速色谱通过Still，W.C.，Kahn，M.和Mitra，A在J.Org.Chem.1978，43，2923中所述的方法进行，或者采用购自商业的系统，例如BiotageHorizon，Isco Opix or Companion。在这些情况下，采用实验样品中指定的溶剂系统。
微波合成除非另有说明，微波反应在个人化学产生器(creator)、优化器或合成器中进行。
所有给出的计算量均为单一同位素的。
缩写除非另有说明，下列实施例中的缩写具有下列意义ACN＝乙腈Aloc＝烯丙基氧基羰基DIC＝二异丙基碳二亚胺EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
FMOC＝9-芴基甲基氧基羰基DCE＝1，2-二氯乙烷DEA＝二乙胺DIEA＝二异丙基乙胺NaBH3CN＝氰基硼氢化钠DMAP＝N，N-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺THF＝四氢呋喃DIC＝二异丙基碳二亚胺DMSO＝二甲基亚砜DCM＝二氯甲烷DMTMM＝4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐HOBt＝1-羟基苯并三唑HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑HATU＝二甲基氨基([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基二甲基铵六氟磷酸EtOAc＝乙酸乙酯HOAc＝乙酸Et3N＝三乙胺HCl＝盐酸HBr＝氢溴酸HPLC＝高效液相色谱PyBOP＝苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷子基)六氟磷酸TEA＝三乙胺TMSI＝三甲基甲硅烷基碘下列实施例用于更详尽的阐明本发明，而并非将其限制在实施例中所述的产物和实施方案中。
实施例1
N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 方法Aa)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸通过文献中已知的方法(ET3N，甲醇)，自10g的4-氯代苯基丙氨酸和8ml氯代甲酸烯丙基酯起始，制备本产物。
MW＝283.71(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+284.1。
b){2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯将7.8ml的DIC滴加到5.7g 2-烯丙氧基羰基氨基-3-(4-氯代苯基)丙酸、3.5g(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺、6.8g HOAt的30ml DMF溶液中，将溶液搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，经硅胶快速色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯/n-庚烷＝1/3)。获得具有MW＝440.97(以单一同位素计算)的目标产物；测定值(M+H)+441.15。
c)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺在保护性氩气环境下，将10mg四三苯膦钯加至13.2g{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯、18.9g巴比土酸二甲酯的140ml二氯甲烷溶液中，将反应混合物于室温下搅拌12小时。将反应溶液减压浓缩，经硅胶快速色谱纯化(洗脱液为二氯甲烷，1％Et3N，0-10％甲醇)。获得目标产物，MW＝356.90(以单一同位素计算)；测定值(M-C2H6O+H)+311.10。
d)2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-丙酸将3.8g 2，4-二氯代苯磺酰氯的5ml二氧六环溶液滴加到2.3g 3-氨基-2-苄基氧基羰基氨基-丙酸的20ml 1N NaOH溶液中。将反应混合物搅拌12小时，同时控制pH(pH＞7)，加入柠檬酸将pH降低为小于7，然后将反应溶液用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩，无需进一步纯化可以直接用于下一步反应。
获得目标产物，MW＝446.01(以单一同位素计算)；测定值(M+H-CO2)+403.00。
e)N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺将52mg EDC、45mg HOBt和100μl N-乙基吗啉加至124mg 2-苄基氧基羰基氨基-3-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)丙酸的1ml DMF溶液中。向上述溶液中滴加100mg的2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺的1ml DMF溶液，将该溶液搅拌12小时。将反应溶液过滤，与乙酸乙酯混和，然后采用5％a碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液萃取。硫酸镁干燥有机相，随后减压浓缩，残余物经HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90分离。获得目标产物，MW＝784.186(计算值)；测定值(M-CO2+H)+741.10。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄酯将218mg(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的3ml甲酸溶液于室温下搅拌12小时，然后于55℃搅拌5小时。将反应溶液减压浓缩，残余物经HPLC(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。获得目标产物，MW＝692.10(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+693.05。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-六氢吡嗪并[ 1，2-a]嘧啶-4，7-二酮将79mg[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的2ml 33％HBr的冰乙酸溶液搅拌2小时。将反应溶液与碳酸钠水溶液混和，并采用乙酸乙酯萃取。有机相经碳酸镁干燥并减压浓缩，残余物经HPLC(KnauerEurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。获得目标产物，MW＝558.07(以单一同位素计算)；测定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺将100mg 3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮、56.3mg 1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-羧酸的680μl DMF溶液冷却至0℃，然后加入103.6mgPyBOP、25.2mg HOAt和72μl Et3N。将溶液于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。然后将产物与1ml的4摩尔HCl/二氧六环溶液混和，将混合物于室温下搅拌6时。然后真空除去溶剂。粗品产物经HPLC(Waters-XterraTMMS C18，5μm，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)分离。
获得目标产物，MW＝754.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+755.45。
方法Ba)9H-芴-9-基甲基{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸酯将210mg(1.2mmol)的(2，2-二乙氧基乙基)异丙基胺和376mg(1.20mmol)的DMTMM加到505mg(1.2mmol)N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH的2ml DMF溶液中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，将其用40ml的乙醚萃取，用10ml水洗涤。合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品产物在10gSiO2上进行色谱(洗脱液为DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得530mg目标产物，为油状物。MW＝578.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+579。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺将530mg(0.915mmol)3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-2-甲基丙酰胺的15ml 20％二乙胺DCM溶液于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并在5g SiO2上进行色谱(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM，再用20％MeOH/DCM)。获得320mg目标产物，为油状物。MW＝356.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝357。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯在a)项下所述的相同条件下，将Z-Dap-Fmoc-OH与2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺偶联。获得目标产物，MW＝798.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+＝821.43。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯根据b)项下所述的方法，采用二乙胺自9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯除去Fmoc保护基团。获得目标产物，MW＝576.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝577.22。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯将1.94ml(11.09mmol)的DIEA和1.5g(6.1mmol)的2，4-二氯代苯磺酰氯加到3.2g(5.54mmol)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯的75ml DCM溶液中。将该溶液于室温下搅拌过夜。然后将溶液真空浓缩，残留物在100gSiO2上进行柱色谱纯化(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得2.78g目标产物，为无色泡沫物。MW＝784.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+＝807.24。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯将2.74g(3.49mmol)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯的45ml甲酸溶液于60℃加热6小时。然后将反应混合物真空浓缩，残留物在40g的SiO2上进行色谱纯化(洗脱液先用DCM，然后用20％EtOAc/DCM)。获得2.25g环化的化合物，为无色固体。
LC/MS MW＝692.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+＝693。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮于0℃，将206ml(1.44mmol)三甲基甲硅烷基碘(TMSI)加到250mg(0.36mmol)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯的10ml CH3CN溶液中。将反应溶液的温度升至室温，并于此温度下搅拌2小时。将5ml的MeOH加入反应溶液中，然后将溶液真空浓缩。残留物在5g SCX柱上纯化(洗脱液先用MeOH，然后用3N NH3/MeOH)。获得185mg目标化合物，为白色粉末。LC/MS 558.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+559.10。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺如方法A(步骤1h)中所述进行合成。
实施例2N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝712.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+713.2。
实施例3N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基丙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基丙酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝726.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+727.22。
实施例4N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-4-甲基戊酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
与实施例1相似，但在步骤1h)中采用1-(2-叔-丁氧基羰基氨基-4-甲基戊酰基)吡咯烷-2-羧酸进行合成。获得目标产物，MW＝768.20(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+769.27。
实施例5N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-二甲基氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 将15μl甲醛、15μl冰乙酸和62.8μl 1M氰基硼氢化钠溶液的THF溶液加至40mg N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的556μl甲醇和278μl二氯甲烷的溶液中。将反应混合物于室温下搅拌6小时。然后真空除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯和水中。水相用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相经硫酸钠干燥并过滤，真空除去溶剂。所得的粗品产物经HPLC分离(Knauer Eurospher-100-10-C18，水(0.1％三氟乙酸)/乙腈(0.1％三氟乙酸)＝80/20→10/90)。获得目标产物，MW＝782.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+783.35。
实施例6N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)2-氯-5-氟苯磺酰氯于0℃将5g(34.3 mM)2-氯-5-氟苯胺缓慢加到17ml浓盐酸溶液和11ml水中。将反应混合物于0℃搅拌1小时。加入2.49g(36.1mM)NaNO2的6ml水溶液，随后将混合物于0℃搅拌15分钟，然后将其加至692mg(5.15mM)二氧化硫和氯化铜(II)的10ml乙酸溶液中。将反应物于0℃搅拌15分钟，然后于室温下再搅拌15分钟。将反应混合物用EtOAc萃取。浓缩有机相，将其溶于乙酸乙酯，用1N NaHCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。获得7.86g目标磺酰氯，为黄色油状物。
b)(2-(2-氯代-5-氟苯磺酰基氨基)-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸苄基酯将Et3N加到800mg(1.39mM)胺(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基)乙基)氨基甲酸苄基酯的4ml DCM溶液中。然后于室温下加入如上所述制备的磺酰氯(476mg，2.08mM)的3ml DCM溶液。将反应混合物于室温下搅拌1小时，用1NNaHCO3溶液洗涤。用MgSO4干燥有机相并浓缩。残余物在40g的SiO2上进行色谱(用30-70％EtOAc的庚烷液洗脱)。得到860mg目标物，为白色固体。
LC/MSmg(计算值，单一同位素)＝769.72；测定值(M+Na)＝791。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯代-5-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料。获得目标产物，MW＝676.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+677.16。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料。获得目标产物，MW＝542.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+543.10。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料。获得目标产物，MW＝738.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+739.20。
实施例7N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯-磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]-嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰氯采用与实施例6a)相同的方法。使2-氯代-4-三氟甲氧基苯胺反应得到相应的磺酰氯。
b)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例6b)类似的方法，以2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰氯为原料，获得目标产物，MW＝834.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+857.0。
c)[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝742.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+743.14。
d)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-5-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝608.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+609.07。
e)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2-氯代-4-三氟甲氧基苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝804.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+805.21。
实施例8N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(4-氯代-2-氟苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例6b)类似的方法，以4-氯代-2-氟苯磺酰氯为原料，获得目标产物，MW＝768.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+791.0。
b)[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以N-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}-3-(4-氯代-2-氟苯磺酰基氨基)-2-甲磺酰基氨基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝676.13(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+677.14。
c)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝542.1(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+543.1。
d)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(4-氯代-2-氟苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝738.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+739.20。
实施例9
N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-F2-Phe-OH为原料，获得目标产物，MW＝580.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+603.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝358.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+359.2。
c)9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝800.36(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+801.35。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基(2-苄基氧基羰基氨基-2-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝578.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+579.31。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝786.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+809.19。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝694.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+695.10。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝560.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+561.13。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氢基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝756.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+757.21。
实施例10N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸采用与实施例1a)(方法A)类似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸为原料，获得目标产物，MW＝285.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+286.05。
b){2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯采用与实施例1b)(方法A)类似的方法，以2-烯丙氧基羰基氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸。获得目标产物，MW＝442.23(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+443.2。
c)2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺采用与实施例1c)(方法A)类似的方法，以{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸烯丙基酯为原料，获得目标产物，MW＝358.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+359.2。
d)(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法A)类似的方法，以2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝786.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+787.30。
e)[6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法A)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝694.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+695.05。
f)3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法A)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{2-(2，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝560.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+561.0。
g)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(2，4-二氟苄基)-8-异丙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)(方法A)类似的方法，以3-氨基-6-(2，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝756.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+757.20。
实施例11N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺 a)(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)胺采用Dean-Stark阱，将3g(22.5mM)1-氨基-2，2-二乙氧基乙烷、3.1g(24.8mM)二氟乙醛乙基半缩醛和1片固体NaOH在44ml的甲苯溶液中于120℃加热1.5小时。将混合物静止直到其冷却至室温并真空浓缩。残余物用80ml甲醇稀释，以小份量加入3.4g(90mM)硼氢化钠。然后将反应混合物搅拌过夜，真空浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到3.7g粗品物质，为无色油状物。残余物在40g SiO2上进行快速色谱(采用DCM/MeOH，梯度洗脱1-8％)。获得3.1g目标胺，为无色油状物。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙酰胺将1.0g(2.37mm)Fmoc-Phe(4-Cl)-OH和489mg(2.61mm)胺即(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)-胺的溶液溶于9.5ml二甲基甲酰胺。向该溶液中加入722mg(2.61mm)DMTMM。将混合物于室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。残余物在40g SiO2上进行色谱(EtOAc/庚烷洗脱，梯度10-70％)。获得890mg产物，为白色泡沫物。LC/MS M+＝591、测定值(M+Na)＝613和M-OEt＝545与目标物一致。将890mg(1.5mm)所述产物的溶液溶于7.5ml二甲基甲酰胺，加入0.8ml二乙胺。将反应混合物于室温下搅拌10分钟并真空浓缩。残余物在12g SiO2上进行快速色谱(用MeOH的DCM液洗脱，梯度1-10％)。获得目标产物，MW＝378.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+379.18。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯将2.5g(10.5mm)Z-Dap-OH的21ml 1N NaOH溶液搅拌直到均匀。将2.83g(11.5mm)2，4-二氯代苯磺酰氯的29ml二氧六环溶液缓慢加到上述Z-Dap-OH溶液中。然后将混合物搅拌2小时。将反应混合物用柠檬酸酸化并用DCM萃取。干燥有机相(MgSO4)并真空浓缩。得到4.08g目标磺酰胺，无需纯化直接用于下述方法中。将755mg(2.7mm)DMTMM加到840mg(2.2mm)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-(2，2-二氟乙基)丙酰胺和1.22g(2.7mm)所述磺酰胺的9ml DMF溶液中。将混合物于室温下搅拌2天，用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)并真空浓缩。得到1.9g粗品产物，为白色泡沫物。残留物在40gSiO2上进行快速色谱(采用EtOAc/庚烷洗脱，梯度10-80％)。
获得目标产物，MW＝806.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+829.11。
d)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)-(2，2-二氟乙基)氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝714.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+715.02。
e)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝580.03(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+580.99。
f)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-(2，2-二氟乙基)六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝776.15(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+777.16。
实施例12N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺为原料，获得目标产物，MW＝564.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+565.3。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝342.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+343.12。
c)[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝784.32(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+785.35。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝562.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+563.2。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝770.17(计算值，单一同位素)；测定值(M-CO2+H)+727.13。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝678.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+679.1。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝544.05(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+545.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝740.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+741.19。
实施例13N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯-磺酰基-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-4-Cl-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺为原料，获得目标产物，MW＝550.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+551.2。
b)2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(4-氯代苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝328.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+329.2。
c)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(4-氯代苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝770.31(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+771.32。
d)(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝548.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+549.23。
e)[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝756.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+757.16。
f)[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(4-氯代苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝664.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+665.07。
g)3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝530.03(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+531.1。
h)N-[6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(4-氯代苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝726.16(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+727.16。
实施例14N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)乙基胺为原料，获得目标产物，MW＝566.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+567.27。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝344.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+345.19。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-乙基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝786.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+787.4。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝564.28(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+565.27。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝772.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+773.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)乙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝680.17(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+681.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝546.07(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+547.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-乙基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝742.19(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+743.21。
实施例15N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-(3，4-二氟苄基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以N-Fmoc-3，4-二氟-Phe-OH和(2，2-二乙氧基乙基)甲基胺为原料，获得目标产物，MW＝552.24(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+553.25。
b)2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基[1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]-2-(3，4-二氟苯基)乙基]氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝330.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+331.18。
c)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-甲基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝772.32(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+773.3。
d)(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝550.26(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+551.24。
e)[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝758.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+759.3。
f)[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{2-(3，4-二氟苯基)-1-[(2，2-二乙氧基乙基)甲基氨基甲酰基]甲基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝666.09(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+667.1。
g)3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝532.06(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+533.1。
h)N-[6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基-4，7-二氧代-八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-6-(3，4-二氟苄基)-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝728.18(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+729.18。
实施例16N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以Fmoc-3-吡啶基丙氨酸为原料，获得目标产物，MW＝545.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+546.24。
b)2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基}氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝323.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+324.22。
c)[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-N-异丙基-3-吡啶-3-基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝765.37(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+766.31。
d)(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝543.31(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.4。
e)(2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝751.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+752.19。
f)[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)类似的方法，以(2-(2，4-二氯代-苯磺酰基氨基)-1-{1-[(2，2-二乙氧基乙基)异丙基氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝659.14(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+660.10。
g)3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)类似的方法，以[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝525.10(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+526.1。
h)N-[1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-8-异丙基-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝721.22(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+722.23。
实施例17N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
a)9H-芴-9-基甲基{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯采用与实施例1a)(方法B)类似的方法，以Fmoc-PAL-OH和环丙基(2，2-二乙氧基乙基)胺为原料，获得目标产物，MW＝543.27(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+544.21。
b)2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺采用与实施例1b)(方法B)类似的方法，以9H-芴-9-基甲基{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基-乙基}氨基甲酸酯为原料，获得目标产物，MW＝321.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+322.20。
c)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1c)(方法B)类似的方法，以2-氨基-N-环丙基-N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-吡啶-3-基丙酰胺为原料，获得目标产物，MW＝798.34(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+821.35。
d)(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯采用与实施例1d)(方法B)类似的方法，以[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝541.29(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+542.30。
e)[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1e)(方法B)类似的方法，以(2-氨基-1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}乙基)氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝826.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+Na)+849.14。
f)[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯采用与实施例1f)(方法B)类似的方法，以[1-{1-[环丙基(2，2-二乙氧基乙基)氨基甲酰基]-2-吡啶-3-基乙基氨基甲酰基}-2-(2，4-二氯代苯磺酰基氨基)乙基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝657.12(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+658.11。
g)3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮采用与实施例1g)(方法B)类似的方法，以[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]氨基甲酸苄基酯为原料，获得目标产物，MW＝523.08(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+524.09。
h)N-[8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-4，7-二氧代-6-吡啶-3-基甲基八氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-3-基]-1-(2-氨基-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺采用与实施例1h)类似的方法，以3-氨基-8-环丙基-1-(2，4-二氯代苯磺酰基)-6-吡啶-3-基甲基六氢吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4，7-二酮为原料，获得目标产物，MW＝719.21(计算值，单一同位素)；测定值(M+H)+720.21。
权利要求
1.式I化合物及其生理学上可接受的盐 其中各基团的含义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；n为0或1；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
2.权利要求1所要求保护的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中I具有Ia的结构 其中各基团定义如下A为3-12元单环、双环或螺双环环，它可以含有一或多个选自N、O和S的杂原子，且所述3-12元环可以进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为0或1、2、3、4、5或6；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4)-烷基-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次；R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为键、-(C1-C6)-亚烷基-、-(C2-C6)-亚链烯基-、-(SO2)-、-(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-、-(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)-、-(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-、-(C＝O)NH-、-(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-、-(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-、COO-、COO-(C1-C6)-亚烷基-、COO-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH-SO2-、-NH-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NH-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NR11-SO2-、-NR11-SO2-(C1-C6)-亚烷基-、-NR11-SO2-(C2-C6)-亚链烯基-、-NH(CO)-、-NH(CO)-(C1-C6)-亚烷基-、-NH(CO)-(C2-C6)-亚链烯基-；R2为杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3、R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2；R6为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、芳基、O-芳基、(C1-C8)-亚烷基-芳基、O-(C1-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-N((C1-C6)-烷基)2。
3.权利要求1或2所要求保护的式I化合物及其生理学上可接受的盐，其中各基团定义如下A为芳基、吡啶基，其中所述环可进一步具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、OH、O-(C1-C6)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、N(R15)CO(C1-C6)-烷基或COO-(C1-C6)-烷基；R11、R12、R13、R14、R15分别互相独立地为H、(C1-C6)-烷基、杂环；m为1；R1为R8、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-R8、(C2-C6)-亚链烯基-R9、(SO2)-R8、(SO2)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(SO2)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-R8、(C＝O)-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)NH-R8、(C＝O)-(C2-C6)-亚链烯基-R9、(C＝O)-NH-(C1-C6)-亚烷基-R8、(C＝O)-NH-(C2-C6)-亚链烯基-R9、COO-R8、COO-(C1-C6)-亚烷基-R8、COO-(C2-C6)-亚链烯基-R9、亚炔基-R9、(C1-C4-烷基)-杂环，其中所述亚烷基可以被F取代一次或多次。R8、R9分别互相独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、芳基、杂环、(C3-C8)-环烷基，其中所述环或环系可以被下列基团取代至多3次F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、CON(R11)(R12)、N(R13)(R14)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2；B为-NH(C＝O)-；R2为含氮杂环，其中所述杂环可以被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4、R5分别互相独立地为H、F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
4.权利要求1-3中一项或多项所要求保护的化合物及其生理学上可接受的盐，其中各基团定义如下A为苯基、吡啶基，其中所述环可以另外具有下列取代基例如F、Cl、Br、NO2、CF3、OCF3、CN、(C1-C6)-烷基、芳基；m为1；R1为(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，其中所述烷基可以被F取代一次或多次；B为-NH(C＝O)-；R2为吡咯烷，被至少一种氨基酸或一种氨基酸衍生物所取代；R3为H；R4为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R5为F、Cl、Br、OH、CF3、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；R6为H。
5.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，用作药物。
6.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物。
7.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物和一个或多个降低食欲的活性成分。
8.药物，该药物含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的一个或多个化合物和一个或多个他汀类药物。
9.权利要求6所要求保护的药物，该药物含有另外的活性成分一种或多种抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类药物、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸盐裂解酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂肪酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β细胞ATP-依赖型钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲激素激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP-拮抗剂、尿皮质素激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能混和型化合物、5HT激动剂、蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素-释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺类。
10.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它用作预防或治疗肥胖的药物的降食欲活性成分联合应用。
11.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物，与至少一种其它用作预防或治疗II型糖尿病的药物的降食欲活性成分联合应用。
12.生产含有权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药学上适当的载体混和并将该混合物转变为适用于给药的形式。
13.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于降低哺乳动物体重的药物中的用途。
14.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗肥胖的药物中的用途。
15.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗II型糖尿病的药物中的用途。
16.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗代谢综合征的药物中的用途。
17.权利要求1-4中一项或多项所要求保护的化合物在生产用于预防或治疗女性和男性性功能异常的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及取代的六氢吡嗪并[1，2－a]嘧啶－4，7－二酮衍生物、其生理学上可接受的盐及其生理学功能的衍生物，本发明也涉及其中基团具有所述定义的式(I)化合物、其生理学上可接受的盐以及它们的生产方法。所述化合物可以用作例如降食欲药物。
文档编号A61P43/00GK1993364SQ200580026819
公开日2007年7月4日 申请日期2005年8月16日 优先权日2004年8月31日
发明者P·伦宁格, S·施滕格林, T·克拉邦德, M·戈塞尔, P·萨法尔, M·斯姆尔奇纳, J·斯普纳摩, G·梅里曼, J·T·克莱因, B·怀特雷, C·兰特, K·波尔多, Z·杨 申请人:塞诺菲-安万特德国有限公司
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