作为磷脂酰肌醇(pi)3－激酶抑制剂的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌症治疗中的用途的制作方法

专利名称：作为磷脂酰肌醇(pi)3－激酶抑制剂的2,4,6－三取代的嘧啶及其在癌症治疗中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人体或动物体的方法。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法、包含它们的药物组合物及其在治疗方法中的用途，例如在制备用于在温血动物例如人体内产生抗增殖作用的药物中的用途。
对于细胞增殖性疾病例如癌症和银屑病，目前的许多治疗方案均采用抑制DNA合成的化合物。这类化合物对许多细胞都具有毒性，但是它们对快速分裂细胞(例如肿瘤细胞)的毒性作用却是有益的。通过不是抑制DNA合成的机制而发挥作用的抗肿瘤药等其它方法具有潜在的优势，即作用的选择性提高。
在最近几年，人们发现，由于细胞的部分DNA转化为癌基因(即在激活后，导致恶性肿瘤细胞形成的基因)，这些细胞可能变为癌性细胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。一些这样的癌基因会导致产生生长因子受体肽。随后，生长因子受体复合物的激活导致细胞增殖增加。例如，已知一些癌基因编码酪氨酸激酶，某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。有待鉴定的第一组酪氨酸激酶由这样的病毒癌基因产生，例如pp60v-src酪氨酸激酶(亦称v-Src)以及正常细胞中的相应酪氨酸激酶，例如pp60c-src酪氨酸激酶(亦称c-Src)。
受体酪氨酸激酶对起始细胞复制的生化信号传递非常重要。它们是跨细胞膜的大型酶，具有用于生长因子(例如表皮生长因子(EGF))的胞外结合结构域以及作为使蛋白质中酪氨酸磷酸化的激酶起作用的胞内部分，因此影响细胞增殖。根据结合不同受体酪氨酸激酶的生长因子家族，多种不同类型的受体酪氨酸激酶是已知的(Wilks，Advances in Cancer Research，1993，60，43-73)。受体酪氨酸激酶类型包括I类受体酪氨酸激酶，其中包含EGF家族的受体酪氨酸激酶，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体。
还知道某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶类型，它们位于细胞内，参与生化信号的传递，例如那些影响肿瘤细胞游动性、转移和侵袭力以及随后的转移肿瘤生长的生化信号。各种类型的非受体酪氨酸激酶是已知的，包括Src家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。
还知道某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶类型，它们位于细胞内以及酪氨酸激酶活化的下游，参与生化信号的传递，例如那些影响肿瘤细胞生长的生化信号。这类丝氨酸/苏氨酸信号传导途径包括Raf-MEK-ERK级联以及PI3K的下游(例如PDK-1、AKT和mTOR)(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。
还知道某些其它的激酶属于脂质激酶类型，它们位于细胞内，也参与生化信号的传递，例如那些影响肿瘤细胞生长和侵袭力的生化信号。已知多种不同类型的脂质激酶，包括磷酸肌醇3-激酶(在下文中缩写为PI3K)家族，也被称为磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
众所周知的是，癌基因和肿瘤抑制基因的失调使得例如细胞增殖增加或细胞存活增加，从而促使恶性肿瘤的形成。而且，目前人们也知道，PI3K家族介导的信号传导途径在许多细胞过程(包括增殖和存活)中具有非常重要的作用，并且这些途径的失调是许多人类癌症和其它疾病的致病因素(Katso等，Annual Rev.Cell Dev.Biol.，2001，17615-617；Foster等，J.Cell Science，2003，1163037-3040)。
脂质激酶的PI3K家族是一组可在磷脂酰肌醇(在下文中缩写为PI)中肌醇环的3位进行磷酸化的酶。三类主要的PI3K酶是已知的，并且是根据它们的生理底物特异性进行分类(Vanhaesebroeck等，Trendsin Biol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3K酶仅仅使PI磷酸化。相比之下，II类PI3K酶既使PI磷酸化，又使PI4-磷酸[在下文中缩写为PI(4)P]磷酸化。尽管相信只有PI 4，5-二磷酸[在下文中缩写为PI(4，5)P2]是生理细胞底物，但是I类PI3K酶却可使PI、PI(4)P和PI(4，5)P2磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI 3，4，5-三磷酸[在下文中缩写为PI(3，4，5)P3]。与此超家族关系更远的成员是IV类激酶，例如mTOR和DNA依赖性激酶，它们可使蛋白底物中的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。对这些脂质激酶研究最多、了解最清楚的是I类PI3K酶。
I类PI3K是由p110催化亚基和调节亚基组成的杂二聚体，并且根据调节配偶体和调节机制的不同，该家族进一步分为Ia类和Ib类酶。Ia类酶是由五种不同的调节亚基(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)与三种不同的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)二聚化而组成的，并且所有的催化亚基都能够与所有的调节亚基相互作用形成各种不同的杂二聚体。一般来说，通过调节亚基SH2结构域与活化受体或衔接蛋白(例如IRS-1)的特异性磷酸-酪氨酸残基的相互作用，Ia类PI3K响应受体酪氨酸激酶的生长因子刺激而被激活。p110α和p110β在所有的细胞类型中组成性表达，而p110δ的表达更多地局限于白细胞群体和部分上皮细胞。相比之下，单一的Ib类酶是由与p101调节亚基相互作用的p110γ催化亚基组成的。此外，Ib类酶响应G蛋白偶联受体(GPCR)系统而被激活，它们的表达似乎局限于白细胞。
现有相当多的证据表明，Ia类PI3K酶在许多不同的人类癌症中直接或间接促进肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501)。例如，p110α亚基在某些肿瘤例如卵巢瘤(Shayesteh等，Nature Genetics，1999，2199-102)和宫颈瘤(Ma等，Oncogene，2000，192739-2744)中增多。最近，已将p110α催化部位中激活突变与多种其它肿瘤联系起来，例如结肠直肠肿瘤、乳腺肿瘤和肺部肿瘤(Samuels等，Science，2004，304，554)。在卵巢癌和结肠癌等癌症中也已鉴定出p85α的肿瘤相关突变(Philp等，Cancer Research，2001，61，7426-7429)。相信除了直接影响外，Ia类PI3K的激活还可通过例如受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体依赖性或非配体依赖性激活，从而促进信号传导途径上游出现的肿瘤发生事件(Vara等，Cancer Treatment Reviews，2004，30，193-204)。这类上游信号传导途径的实例包括各种不同肿瘤中受体酪氨酸激酶Erb2的过量表达，导致PI3K介导的途径被激活(Harari等，Oncogene，2000，19，6102-6114)，以及癌基因Ras的过量表达(Kauffmann-Zeh等，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3K可能间接促进各种下游信号传导事件引起的肿瘤发生。例如，PTEN肿瘤抑制磷酸酶可催化PI(3，4，5)P3转化返回到PI(4，5)P2，所述磷酸酶作用的损失经由PI3K介导的PI(3，4，5)P3产生异常而与许多肿瘤联系起来(Simpson和Parsons，Exp.Cell Res.，2001，264，29-41)。此外，人们认为，增强的其它PI3K介导的信号传导事件的作用，通过例如激活Akt而引起各种不同的癌症(Nicholson和Anderson，Cellular Signalling，2002，14，381-395)。
除了在肿瘤细胞中介导增殖及存活信号传导作用外，另一有力证据是，Ia类PI3K酶还通过在肿瘤相关基质细胞中的功能促进肿瘤发生。例如，已知PI3K信号传导在介导内皮细胞响应促血管生成因子(例如VEGF)的血管生成事件中具有重要作用(Abid等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，2004，24，294-300)。由于I类PI3K酶也参与游动性和迁移(Sawyer，Expert Opinion Investig.Drugs，2004，13，1-19)，所以PI3K抑制剂应该通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移而提供治疗益处。
另外，I类PI3K酶在调节具有PI3K活性的免疫细胞中具有重要作用，有助于炎性细胞的促肿瘤发生作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些发现表明，I类PI3K酶的药理抑制剂对于治疗各种形式的癌症疾病应当具有治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)以及白血病和恶性淋巴瘤。具体地说，I类PI3K酶抑制剂对治疗例如以下癌症应当具有治疗价值乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌、白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
一般来说，研究人员用PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素研究PI3K酶家族的生理和病理作用。尽管利用这些化合物可以表明PI3K在细胞事件中的作用，但是它们在PI3K家族内没有足够的选择性，就不能详细研究各家族各成员的作用。由于这个原因，更有效、选择性更高的药用PI3K抑制剂将是有用的，允许更深入了解PI3K功能并提供有用的治疗药物。
除了肿瘤发生外，还有证据表明I类PI3K酶在其它疾病中具有作用(Wymann等，Trends in Pharmacological Science，2003，24，366-376)。Ia类PI3K酶和单一Ib类酶在免疫系统的细胞中均具有重要作用(Koyasu，Nature Immunology，2003，4，313-319)，因此它们是炎症和变态反应等适应症的治疗靶。抑制PI3K还可通过抗炎作用或直接影响心肌细胞而治疗心血管疾病(Prasad等，Trends in CardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。因此，I类PI3K酶抑制剂除了预防和治疗癌症以外，还可用于预防和治疗许多不同的疾病。
国际专利申请WO 2004/048365公开了某些嘧啶衍生物具有PI3K酶抑制活性并且可用于治疗癌症。公开内容集中在芳基氨基-和杂芳基氨基-取代的嘧啶。公开范围没有包括2-芳基取代的嘧啶。
欧洲专利申请1277738公开了具有PI3K酶抑制活性的多种结构，它们可用于治疗癌症。公开内容包括4-吗啉代-取代的二环杂芳基化合物(例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物)和4-吗啉代-取代的三环杂芳基化合物(例如描述为吡啶并[3’，2’:4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶衍生物的化合物)。公开范围没有包括单环嘧啶衍生物。
我们发现，某些嘧啶衍生物令人惊奇地具有有效的抗肿瘤活性，可用于抑制恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。虽然不希望暗示本发明所公开的化合物仅仅因为对单一生物学过程的作用而具有药理活性，但是认为本发明化合物是通过抑制I类PI3K酶、特别是通过抑制Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶、更特别是通过抑制Ia类PI3K酶而提供抗肿瘤作用。
本发明化合物还可用于抑制各种非恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖，例如炎性疾病(例如类风湿性关节炎和炎性肠病)、纤维变性疾病(例如肝硬化和肺纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化、银屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮肤超敏反应、血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、变应性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
一般来说，本发明化合物对I类PI3K酶、尤其是Ia类PI3K酶具有有效的抑制活性，而对酪氨酸激酶例如受体酪氨酸激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶)或非受体酪氨酸激酶(例如Src)的有效抑制活性较低。此外，本发明部分化合物的抗I类PI3K酶、特别是抗Ia类PI3K酶的功效明显优于抗EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶的功效。这类化合物具有足够的抗I类PI3K酶功效，可以按一定量使用，足以抑制I类PI3K酶、特别是抑制Ia类PI3K酶，同时又对EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶几乎没有活性。
本发明一方面提供下式I的嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
其中p为1、2或3；各个R1基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团Q2-X2-其中X2为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5为氢或(1-8C)烷基、Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R1)p为(1-3C)亚烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X3-Q3其中X3为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6为氢或(1-8C)烷基；Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X4-R7其中X4为化学键或者选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基；R7为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X5-Q4其中X5为化学键或者选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基；Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10为氢或(1-8C)烷基；R2为氢或(1-8C)烷基；q为0、1、2、3或4；各个R3基团可以相同或不同，并且为(1-8C)烷基或下式的基团-X6-R11其中X6为化学键或者选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-8C)烷基；R11为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；r为0、1或2；各个R4基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X1选自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X7-R14其中X7为化学键或者选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基；R14为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X8-Q5其中X8为化学键或者选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基；Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1基团上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中Q1基团上任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基。
在本说明书中，通用术语“(1-8C)烷基”包括直链和支链烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基，还包括(3-8C)环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，还包括(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基和2-环己基乙基。但是，在提及个别烷基例如“丙基”时仅仅是指直链型基团，提及个别支链烷基例如“异丙基”时仅仅是指支链型基团，提及个别环烷基例如“环戊基”时仅仅是指该5元环基团。类似约定适用于其它通用术语，例如(1-6C)烷氧基包括(3-6C)环烷基氧基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环丙基甲氧基、2-环丙基乙氧基、环丁基甲氧基、2-环丁基乙氧基和环戊基甲氧基；(1-6C)烷基氨基包括(3-6C)环烷基氨基和(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环己基氨基、环丙基甲基氨基、2-环丙基乙基氨基、环丁基甲基氨基、2-环丁基乙基氨基和环戊基甲基氨基；二-[(1-6C烷基]氨基包括二-[(3-6C)环烷基]氨基和二-[(3-5C)环烷基-(1-2C)烷基]氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丁基-N-甲基氨基、N-环己基-N-乙基氨基、N-环丙基甲基-N-甲基氨基、N-(2-环丙基乙基)-N-甲基氨基和N-环戊基甲基-N-甲基氨基。
应当理解的是，在以上定义的部分式I化合物中可能由于一个或多个不对称碳原子而存在旋光形式或外消旋形式，本发明包括定义范围内的具有上述活性的任何所述旋光形式或外消旋形式。旋光形式的合成可以通过本领域公知的有机化学标准技术完成，例如用旋光性原料合成或者拆分外消旋形式。类似地，上述活性可以用下文提及的标准实验室技术评价。
应当理解的是，以上定义的部分式I化合物可能具有互变异构现象。具体地说，互变异构现象可能影响R1和Q1中带有1-2个氧代或硫代取代基的杂环基。应当理解的是，本发明包括定义范围内的具有上述活性的任何所述互变异构形式或其混合物，并且所述互变异构形式不仅仅限于结构式图或实施例命名确定的任何一种互变异构体形式。
应当理解的是，-X1-Q1基团可以位于嘧啶环的2位苯基上的任何有效位置。适合的是，-X1-Q1基团位于所述苯基的3位或4位。更适合的是，-X1-Q1基团位于所述苯基的3位。
还应当理解的是，在嘧啶环的4位苯基上存在的任何R1可以位于所述苯基的任何有效位置。当存在多个R1时，各个R1基团可以相同或不同。适合的是，仅有一个R1基团。更适合的是，一个R1位于所述苯基的3位。
还应当理解的是，在嘧啶环的6位吗啉基上存在的任何R3可以位于所述吗啉基的任何有效位置。适合的是，仅有一个R3基团。更适合的是，不存在R3基团(q＝0)。
还应当理解的是，在嘧啶环的2位苯基上存在的任何R4可以位于所述苯基的任何有效位置。适合的是，仅有一个R4基团。更适合的是，不存在R4基团(r＝0)。
以上提及的通用基团的合适取值包括下面列出的取值。
当任何一个“Q”基团(Q1-Q5)为芳基时，或者对于“Q”基团中的芳基，芳基的合适取值为例如苯基或萘基，优选苯基。
当任何一个“Q”基团(Q1-Q3)为(3-8C)环烷基时，或者对于“Q”基团中的(3-8C)环烷基，(3-8C)环烷基的合适取值为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.2.1]庚基或环辛基，当任何一个“Q”基团(Q1-Q3)为(3-8C)环烯基时，或者对于“Q”基团中的(3-8C)环烯基，(3-8C)环烯基的合适取值为例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基或环辛烯基。
当任何一个“Q”基团(Q1-Q5)为杂芳基时，或者对于“Q”基团中的杂芳基，杂芳基的合适取值为例如芳族的5元或6元单环或者9元或10元双环，并且含有最多5个选自氧、氮和硫的环杂原子，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或萘啶基。
当任何一个“Q”基团(Q1-Q5)为杂环基时，或者对于“Q”基团中的杂环基，杂环基的合适取值为例如非芳族的饱和或部分饱和的3-10元单环或双环，并且含有最多5个选自氧、氮和硫的杂原子，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、四氢噻吩基、1，1-二氧代四氢噻吩基、四氢噻喃基、1，1-二氧代四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、奎宁环基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基，优选四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基或异吲哚啉基。这类带有1-2个氧代或硫代取代基的基团的合适取值有例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代-1，4-二氢吡啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。
当“Q”基团为杂芳基-(1-6C)烷基时，其合适取值为例如杂芳基甲基、2-杂芳基乙基和3-杂芳基丙基。当“Q”基团不是杂芳基-(1-6C)烷基，而是例如芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基或杂环基-(1-6C)烷基时，本发明包括“Q”基团的相应的合适取值。
对于任何“R”基团(R1-R17)，R1、R3或R4取代基中的各种基团，Q1，或者Q1中的各种基团，其合适取值包括对于卤素氟、氯、溴和碘；对于(1-8C)烷基 甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丁基、环己基、环己基甲基和2-环丙基乙基；对于(2-8C)烯基 乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；对于(2-8C)炔基 乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；对于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基；对于(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；对于(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；对于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；对于(1-6C)烷基亚磺酰基 甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；对于(1-6C)烷基磺酰基甲基磺酰基和乙基磺酰基；对于(1-6C)烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基和丁基氨基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二异丙基氨基；对于(1-6C)烷氧基羰基甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；对于N-(1-6C)烷基氨基甲酰基N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基和N-丙基氨基甲酰基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲酰基；对于(2-6C)烷酰基 乙酰基、丙酰基和异丁酰基；对于(2-6C)烷酰基氧基 乙酰氧基和丙酰氧基；对于(2-6C)烷酰基氨基 乙酰氨基和丙酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨基；对于(3-6C)烯酰基氨基 丙烯酰氨基、异丁烯酰氨基和丁烯酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基N-甲基丙烯酰氨基和N-甲基丁烯酰氨基；对于(3-6C)炔酰基氨基 丙炔酰氨基；对于N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基N-甲基丙炔酰氨基；对于N′-(1-6C)烷基脲基N′-甲基脲基和N′-乙基脲基；对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基；对于N-(1-6C)烷基脲基 N-甲基脲基和N-乙基脲基；对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基
N，N′-二甲基脲基、N-甲基-N′-乙基脲基和N-乙基-N′-甲基脲基；对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基N，N′，N′-三甲基脲基、N-乙基-N′，N′-二甲基脲基和N-甲基-N′-N′，二乙基脲基；对于N-(1-6C)烷基氨磺酰基N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基；对于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基N，N-二甲基氨磺酰基；对于(1-6C)烷磺酰基氨基甲磺酰基氨基和乙磺酰基氨基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙磺酰基氨基；对于卤素-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、1-氯乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、3，3-二氟丙基和3，3，3-三氟丙基；对于羟基-(1-6C)烷基 羟基甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基和3-羟基丙基；对于巯基-(1-6C)烷基 巯基甲基、2-巯基乙基、1-巯基乙基和3-巯基丙基；对于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；对于(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基甲硫基甲基、乙硫基甲基、
2-甲硫基乙基、1-甲硫基乙基和3-甲硫基丙基；对于(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基甲基、2-甲基亚磺酰基乙基、1-甲基亚磺酰基乙基和3-甲基亚磺酰基丙基；对于(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、2-甲基磺酰基乙基、1-甲基磺酰基乙基和3-甲基磺酰基丙基；对于氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；对于氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、1-氨基丙基和5-氨基丙基；对于(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；对于二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；对于(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、2-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基乙基；对于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰氨基甲基、
2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和1-(N-甲基乙酰氨基)乙基；对于(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、叔丁氧基羰基氨基甲基和2-甲氧基羰基氨基乙基；对于N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N′-甲基脲基甲基、2-(N′-甲基脲基)乙基和1-(N′-甲基脲基)乙基；对于N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N′，N′-二甲基脲基甲基、2-(N′，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N′，N′-二甲基脲基)乙基；对于N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基N-甲基脲基甲基、2-(N-甲基脲基)乙基和1-(N-甲基脲基)乙基；对于N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′-二甲基脲基甲基、2-(N，N′-二甲基脲基)乙基和1-(N，N′-二甲基脲基)乙基；对于N，N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基N，N′，N′-三甲基脲基甲基、2-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基和1-(N，N′，N′-三甲基脲基)乙基；对于(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基
甲磺酰基氨基甲基、2-(甲磺酰基氨基)乙基和1-(甲磺酰基氨基)乙基；对于N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基N-甲基甲磺酰基氨基甲基、2-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基和1-(N-甲基甲磺酰基氨基)乙基。
当(R1)p为(1-3C)亚烷二氧基时，其合适取值为例如亚甲二氧基、乙叉二氧基、异丙叉二氧基或亚乙二氧基，并且它们的氧原子占据紧临环的位置。
正如上文中所定义，当R1构成式Q2-X2-的基团并且例如X2为OC(R5)2连接基时，则是由OC(R5)2连接基的碳原子，而非氧原子，连接至苯环，氧原子则连接至Q2基团。类似地，当例如R1取代基中的CH3基团带有式-X3-Q3的基团并且例如X3为C(R6)2O连接基时，则是由C(R6)2O连接基的碳原子，而非氧原子，连接至CH3基团，氧原子则连接至Q3基团。
正如上文中所定义，R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子可以任选被插入链中的基团(例如O、CON(R10)或C≡C)隔开。例如，4-甲氧基丁氧基的亚烷基链中插入O原子得到例如2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；2-羟基乙氧基的亚烷基链中插入C≡C得到4-羟基丁-2-炔基氧基；3-甲氧基丙氧基的亚烷基链中插入CONH得到例如2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙氧基。
正如上文中所定义，当R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基时，各个所述CH基团上可存在1个卤素或(1-8C)烷基取代基，各个所述CH2基团上可存在1-2个所述取代基，各个所述CH3基团上可存在1、2或3个所述取代基。
正如上文中所定义，当R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团任选带有如上文中定义的取代基时，这样构成的合适R1取代基包括例如羟基-取代的(1-8C)烷基(例如羟基甲基、1-羟基乙基和2-羟基乙基)、羟基-取代的(1-6C)烷氧基(例如2-羟基丙氧基和3-羟基丙氧基)、(1-6C)烷氧基-取代的(1-6C)烷氧基(例如2-甲氧基乙氧基和3-乙氧基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷氧基(例如3-氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基(例如2-羟基-3-甲基氨基丙氧基)、羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷氧基(例如3-二甲基氨基-2-羟基丙氧基)、羟基-取代的氨基-(2-6C)烷基氨基(例如3-氨基-2-羟基丙基氨基)、羟基-取代的(1-6C)烷基氨基-(2-6C)烷基氨基(例如2-羟基-3-甲基氨基丙基氨基)和羟基-取代的二-[(1-6C)烷基]氨基-(2-6C)烷基氨基(例如3-二甲基氨基-2-羟基丙基氨基)。
还需要理解的是，正如上文中所定义，当R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团任选带有如上文中定义的取代基时，这类任选取代基可以出现在R1取代基中芳基、杂芳基或杂环基的取代基(如上文中的定义)中的CH、CH2或CH3基团上。例如，当R1包含被(1-8C)烷基取代的芳基或杂芳基时，则(1-8C)烷基中的CH、CH2或CH3基团可以任选被一个上文中定义的取代基取代。例如，当R1包含被例如(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基取代的杂芳基时，则(1-6C)烷基氨基的末端CH3基团可以进一步被例如(1-6C)烷基磺酰基或(2-6C)烷酰基取代。例如，R1可以为杂芳基，例如被N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基取代的噻吩基，这样R1可为例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基。此外，例如当R1包含杂环基例如在氮原子上被(2-6C)烷酰基取代的哌啶基或哌嗪基时，(2-6C)烷酰基的末端CH3基团可以进一步被例如二-[(1-6C)烷基]氨基取代。例如，R1可以为N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基。
类似的因素适用于-X1-Q1中的连接和取代。例如，正如上文中所定义，当Q1中的任何CH、CH2或CH3基团任选带有如上文中定义的取代基时，如此构成的合适Q1基团包括例如羟基-取代的氨基-(1-6C)烷基(例如1-氨基-2-羟基乙基或1-氨基-2-羟基丙基)、(1-6C)烷氧基-取代的氨基-(1-6C)烷基(例如1-氨基-2-甲氧基乙基)、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基-取代的杂芳基(例如5-[N-(2-甲基磺酰基乙基)氨基甲基]噻吩-2-基)和(2-6C)烷酰基-取代的杂环基(例如N-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基或4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-基)。
式I化合物的合适的药学上可接受的盐有例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐；或者具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)、铵盐、或与有机碱(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺)的盐。式I化合物的其它合适的药学上可接受的盐有例如在式I化合物给予人体或动物体后形成的盐。
式I化合物的合适的药学上可接受的溶剂合物有例如水合物例如半水合物、单水合物、二水合物、三水合物或其它数量的水合物。
本发明化合物可以以前药形式给予，前药即在人体或动物体内分解后释放本发明化合物的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明化合物包含能够连接改性基团的合适基团或取代基时，可以制备前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物以及体内可裂解的酰胺衍生物，酯衍生物可以在式I化合物的羧基或羟基处形成，而酰胺衍生物可以在式I化合物的羧基或氨基处形成。
因此，本发明包括可以通过有机合成制备的以及可以通过人体或动物体内裂解其前药得到的如上文中定义的式I化合物。因此，本发明包括通过有机合成方式制备的式I化合物，也包括在人体或动物体内通过代谢前体化合物得到的式I化合物，也就是说，式I化合物可以是合成制备的化合物或代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受的前药是基于合理的医疗判断，适合给予人体或动物体，而没有不良的药理活性且没有过度毒性的化合物。
在例如下列文献中介绍了各种形式的前药a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，K.Widder等编辑(Academic Press，1985)；b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章，“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard，第113-191页(1991)；d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；f)N.Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel DeliverySystems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；h)E.Roche(编辑)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987。
具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酯。含羧基的式I化合物的体内可裂解的酯有例如药学上可接受的酯，它在人体或动物体内裂解产生母体酸。羧基的合适的药学上可接受的酯包括(1-6C)烷基酯(例如甲基酯、乙基酯和叔丁基酯)、(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、(1-6C)烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)、3-苯并[c]呋喃酮基酯(3-phthalidyl ester)、(3-8C)环烷基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)和(1-6C)烷氧基羰基氧基-(1-6C)烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。
具有羟基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酯或醚。含羟基的式I化合物的体内可裂解的酯或醚有例如药学上可接受的酯或醚，它们在人体或动物体内裂解产生母体羟基化合物。羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基膦酰环酯)。羟基的其它合适的药学上可接受的酯形成基团包括(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基、取代的苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N，N-[二-(1-4C)烷基]氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基。
具有羧基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酰胺，例如与以下类型的化合物形成的酰胺胺(例如氨)、(1-4C)烷基胺(例如甲胺)、二-(1-4C)烷基胺(例如二甲胺)、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷基胺(例如2-甲氧基乙胺)、苯基-(1-4C)烷基胺(例如苄胺)和氨基酸(例如甘氨酸)或其酯。
具有氨基的式I化合物的合适的药学上可接受的前药有例如它的体内可裂解的酰胺衍生物。氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下基团形成的酰胺(1-10C)烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和取代的苯乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I化合物可以部分通过一种或多种代谢物在体内发挥作用，所述代谢物在给予式I化合物后在人体或动物体内生成。如上所述，式I化合物也可以利用前体化合物(前药)的代谢作用在体内发挥作用。
本发明另一方面提供如上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药其中p为1、2或3；各个R1基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团Q2-X2-其中X2为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5为氢或(1-8C)烷基；Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R1)p为(1-3C)亚烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X3-Q3其中X3为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6为氢或(1-8C)烷基；Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X4-R7
其中X4为化学键或者选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基；R7为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X5-Q4其中X5为化学键或者选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基；Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10为氢或(1-8C)烷基；R2为氢或(1-8C)烷基；q为0、1、2、3或4；各个R3基团可以相同或不同，并且为(1-8C)烷基或下式的基团-X6-R11其中X6为化学键或者选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-8C)烷基；R11为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；r为0、1或2；
各个R4基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X1选自N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X7-R14其中X7为化学键或者选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基；R14为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，
其中Q1上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中Q1上任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基。
本发明特别的新化合物包括例如以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药其中，除非另有说明，否则p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1各自具有上文或者下列段落(a)至(rr)中定义的任何含义(a)p为1、2或3，各个R1基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团Q2-X2-其中X2为化学键或者选自O、S、N(R5)、CO，其中R5为氢或(1-8C)烷基；Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R1)p为(1-3C)亚烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，其中R1上的取代基中任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基；(b)p为1或2，各个R1基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团任选带有1、2或3个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；(c)p为1或2，各个R1基团可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、2-羟基乙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基丙基、1，1-二甲基-2-羟基乙基、2-羟基-2-甲基丙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、2-氨基乙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丙基、2-氨基-1，1-二甲基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基乙基、2-甲基氨基-1-甲基乙基、2-甲基氨基丙基、2-甲基氨基-1，1-二甲基乙基、2-甲基氨基-2-甲基丙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基、1-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基乙基、2-乙酰氨基-1-甲基乙基、2-乙酰氨基丙基、2-乙酰氨基-1，1-二甲基乙基和2-乙酰氨基-2-甲基丙基；(d)p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基、氨基甲基、1-氨基乙基、1-氨基-1-甲基乙基、甲基氨基甲基、1-甲基氨基乙基、1-甲基氨基-1-甲基乙基、乙酰氨基甲基、1-乙酰氨基乙基和1-乙酰氨基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、2-丙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；(e)p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；(f)p为1，R1基团位于苯基的3位或4位并且选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基；(g)p为1，R1基团位于苯基的3位并且选自羟基和羟基甲基；(h)R2为氢、甲基、乙基或丙基；(i)R2为氢或甲基；(j)R2为氢；(k)q为0；
(1)q为1、2或3，各个R3基团可以相同或不同并且为甲基、乙基或丙基；(m)q为1，R3为甲基；(n)r为0；(o)r为1或2，各个R4基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基；(p)r为0或者r为1或2，各个R4基团可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；(q)r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；(r)r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯和甲基；(s)X1-Q1基团位于3位或4位；(t)X1-Q1基团位于3位；(u)X1-Q1基团位于4位；(v)X1选自N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；(w)X1选自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；(x)X1选自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；(y)X1选自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；(z)X1选自NHCO、NHCONH和NHCOCH2O；
(aa)X1选自NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH和NHCOCH2O；(bb)X1为NHCO；(cc)X1为NHCO或N(Me)CO；(dd)X1为CONH；(ee)X1为CONH或CON(Me)；(ff)X1为CO；(gg)Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式的基团-X7-R14
其中X7为化学键或者选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基；R14为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基；(hh)Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式的基团-X7-R14其中X7为化学键或者选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基；R14为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X8-Q5其中X8为化学键或者选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基；Q5为杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基；(ii)Q1为(1-8C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有1、2或3个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基，或者选自下式的基团-X7-R14其中X7为化学键和R14为羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；
(jj)Q1为(1-8C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基；(kk)Q1为(1-8C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N,N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、(1-8C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、羟基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基和杂环基-(1-6C)烷基；(11)Q1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基或5-二乙基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环庚基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基和2-二甲基氨基乙基；(mm)Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、1-异丙基-1-甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基、3-甲基磺酰基丙基、乙酰氨基甲基或1-乙酰氨基乙基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、2-呋喃基乙基、噻吩基甲基、2-噻吩基乙基、唑基甲基、2-唑基乙基、异唑基甲基、2-异唑基乙基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、2-吡唑基乙基、噻唑基甲基、2-噻唑基乙基、三唑基甲基、2-三唑基乙基、二唑基甲基、2-二唑基乙基、噻二唑基甲基、2-噻二唑基乙基、四唑基甲基、2-四唑基乙基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡啶基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯啉基甲基、吡咯烷基甲基、咪唑烷基甲基、吡唑烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、四氢-1，4-噻嗪基甲基、2-(四氢-1，4-噻嗪基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，
其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基、乙酰氨基、丙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、2-羟基乙基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基和高哌嗪基甲基；(nn)Q1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基还任选带有一个选自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基；(oo)Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、异唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基；(pp)X1-Q1基团为α-氨基甲酰胺基；(qq)X1-Q1基团为天然α-氨基甲酰胺基；(rr)X1-Q1基团选自甘氨酰氨基、肌氨酰氨基(sarcosylamino)、(N,N-二甲基甘氨酰)氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、2-甲基丙氨酰氨基、(N-甲基丙氨酰)氨基、(2S)-2-氨基丁酰基氨基、L-缬氨酰氨基、(N-甲基-L-缬氨酰)氨基、2-氨基戊-4-炔酰基氨基、2-氨基戊酰基氨基、L-异亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基、(N-甲基-L-亮氨酰)氨基、丝氨酰氨基、(O-甲基-L-丝氨酰)氨基、(N-甲基-L-丝氨酰)氨基、(O-甲基-L-高丝氨酰)氨基、L-苏氨酰氨基、(S-甲基-L-半胱氨酰)氨基、(S-甲基-L-高半胱氨酰)氨基、L-甲硫氨酰氨基、(N-甲基-L-赖氨酰)氨基、(N-甲基-L-鸟氨酰)氨基、D-天冬酰胺酰氨基、D-谷氨酰胺酰氨基、L-酪氨酰氨基、脯氨酰氨基和组氨酰氨基。
本发明特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2为氢或甲基；q为0或者q为1，R3为甲基；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基团位于3位；X1选自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、哌啶基氧基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基还任选带有一个选自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2为氢或甲基；q为0或者q为1，R3为甲基；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1选自CO、NHCO、N(Me)CO、CONH、CON(Me)、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、烯丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、1-氰基-1-甲基乙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、3-乙基氨基丙基、4-乙基氨基丁基、5-乙基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基、5-二甲基氨基戊基、二乙基氨基甲基、2-二乙基氨基乙基、3-二乙基氨基丙基、4-二乙基氨基丁基、5-二乙基氨基戊基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、唑基甲基、异唑基甲基、咪唑基甲基、2-咪唑基乙基、吡唑基甲基、噻唑基甲基、三唑基甲基、二唑基甲基、噻二唑基甲基、四唑基甲基、吡啶基甲基、2-吡啶基乙基、吡嗪基甲基、2-吡嗪基乙基、哒嗪基甲基、2-哒嗪基乙基、嘧啶基甲基、2-嘧啶基乙基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、1，3-二氧杂环戊烷基甲基、1，4-二氧杂环己烷基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基或高哌嗪基甲基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基、甲氧基、乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、哌啶基甲基和哌嗪基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2为氢或甲基；q为0或者q为1，R3为甲基；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基团位于3位，并且选自甘氨酰氨基、肌氨酰氨基、(N，N-二甲基甘氨酰)氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、2-甲基丙氨酰氨基、(N-甲基丙氨酰)氨基、(2S)-2-氨基丁酰基氨基、L-缬氨酰氨基、(N-甲基-L-缬氨酰)氨基、2-氨基戊-4-炔酰基氨基、2-氨基戊酰基氨基、L-异亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基、(N-甲基-L-亮氨酰)氨基、丝氨酰氨基、(O-甲基-L-丝氨酰)氨基、(N-甲基-L-丝氨酰)氨基、(O-甲基-L-高丝氨酰)氨基、L-苏氨酰氨基、(S-甲基-L-半胱氨酰)氨基、(S-甲基-L-高半胱氨酰)氨基、L-甲硫氨酰氨基、(N-甲基-L-赖氨酰)氨基、(N-甲基-L-鸟氨酰)氨基、D-天冬酰胺酰氨基、D-谷氨酰胺酰氨基、L-酪氨酰氨基、脯氨酰氨基和组氨酰氨基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1基团位于3位或4位并且选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基；R2为氢；q为0；r为0；X1-Q1基团位于3位；X1为NHCO；Q1为甲基、氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环己基甲基、噻唑-5-基、噻吩-3-基甲基、咪唑-1-基甲基、1，2，4-噻二唑-3-基甲基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、异吲哚啉-1-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基氨基、甲基、甲基氨基和氨基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1基团位于3位或4位并且选自羟基、乙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为NHCO、N(Me)CO、CONH或CON(Me)；Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q1为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、异唑-3-基甲基、异唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、哒嗪-4-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、异吲哚啉-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，4-二烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N,N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；
r为0；X1-Q1基团位于3位，并且选自甘氨酰氨基、甘氨酰甘氨酰氨基、L-丙氨酰氨基、(2S)-2-氨基丁酰基氨基、L-异亮氨酰氨基、L-亮氨酰氨基、2-甲基-L-亮氨酰氨基和(N-甲基-L-亮氨酰)氨基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0；X1-Q1基团位于3位；X1为NHCO；Q1为氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基环戊-1-基、4-氨基环己-1-基、3-氨基环己-1-基甲基、4-氨基甲基环己-1-基、咪唑-1-基甲基、5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基甲基、吡咯烷-3-基、N-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基或4-甲基哌嗪-1-基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为NHCO或N(Me)CO；Q1为氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、5-甲基异唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、N-甲基吡咯烷-2-基、4-羟基吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基氧基甲基或哌嗪-1-基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为CONH或CON(Me)；Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基乙基、5-氰基戊基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N，N-二甲基氨基甲酰基甲基、新戊酰基甲基、4-氨基甲基苯基、4-氨基苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、5-甲基异唑-3-基甲基、异唑-4-基甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基或1，4-二烷-2-基甲基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为CO；Q1为2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基、2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-氨基甲基哌啶-1-基、3-氰基甲基哌啶-1-基、3-氧代哌嗪-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基或5-氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基。
本发明更特别的化合物包括以下定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0；X1-Q1基团位于3位；X1为NHCO；Q1为2-氨基-2-甲基丙基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基环戊-1-基、4-氨基环己-1-基、3-氨基环己-1-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基或哌啶-4-基氧基甲基。
本发明具体化合物有例如下述实施例4(3)、6(20)、6(24)、6(27)、6(29)、6(32)、6(33)、6(37)、6(41)、6(44)、6(48)、6(49)、8(2)、11和15中公开的式I嘧啶衍生物。
本发明具体的化合物包括例如选自以下的式I嘧啶衍生物(1)4-(3-羟基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(2)2-[3-(6-二甲基氨基己酰基氨基)苯基]-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(3)2-(3-{2-[(1R，3S)-3-氨基环己-1-基]乙酰氨基}苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(4)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-[3-(2-哌啶-4-基氧基乙酰氨基)苯基]-嘧啶，(5)2-[3-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)苯基]-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(6)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(7)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)-嘧啶；或者它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药可以通过已知适用于制备化学相关化合物的任何方法制备。这样的方法在用于制备式I嘧啶衍生物时，为本发明的另一特征，并通过以下变化的典型方法说明，除非另有说明，否则p、R1、R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有上文中定义的任何含义。必要的原料可以通过有机化学标准方法获得。这类原料的制备结合在以下变化的典型方法中以及在所附实施例中描述。或者，必要原料可通过与示例说明方法类似的方法制备，有机化学普通技术人员可完成这样的制备。
(a)适宜在合适的催化剂存在下，使下式II的嘧啶
其中L是可置换基团，R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式III的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为合适的配体，p和R1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
合适的可置换基团L为例如卤素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、五氟苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
在芳基硼试剂的硼原子上存在的配体L1和L2的合适取值包括例如羟基、(1-4C)烷氧基或(1-6C)烷基配体，例如羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基配体。或者，配体L1和L2可以与它们所连接的硼原子一起构成环。例如，L1和L2一起可以定义为氧基-(2-4C)亚烷基-氧基，例如氧基亚乙基氧基或氧基三亚甲基氧基，这样L1和L2与它们所连接的硼原子一起构成环硼酸酯基团。特别合适的有机硼试剂包括例如L1和L2各自为羟基、异丙氧基或乙基的化合物。
反应用的合适催化剂包括例如金属催化剂例如钯(0)、钯(II)、镍(0)或镍(II)催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、四(三苯基膦)合镍(0)、氯化镍(II)、溴化镍(II)、二氯化双(三苯基膦)合镍(II)或二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)。另外，适当时也可加入自由基引发剂，例如偶氮化合物如偶氮二异丁腈。合适的是，反应在适当的碱存在下进行，适当的碱包括例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钠)、碱金属氨化物(例如六甲基二硅基氨基钠)或者碱金属氢化物(例如氢化钠)。
反应适合在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，合适的惰性溶剂或稀释剂包括例如醚(例如四氢呋喃、1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷)、芳族溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)或醇(例如甲醇或乙醇)，进行反应的合适温度范围为例如10-250℃，优选40-120℃。
式III的芳基硼试剂可以通过有机化学普通技术人员掌握的有机化学标准方法获得，例如由芳基金属试剂(其中金属为例如锂或Grignard试剂的卤化镁部分)与有机硼化合物L-B(L1)(L2)(其中L为上文中定义的可置换基团)反应而获得。优选的式L-B(L1)(L2)化合物为例如硼酸或者硼酸三-(1-4C)烷基酯(例如硼酸三异丙酯)。
在另一方法中，式III的芳基硼试剂可以用有机金属化合物芳基-M替代，其中M为金属原子或金属基团(即金属原子带有合适的配体)。金属原子的合适取值包括例如锂和铜。金属基团的合适取值包括例如含有锡、硅、锆、铝、镁、汞或锌原子的基团。这类金属基团的合适配体包括例如羟基、(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)、卤素(例如氯、溴和碘)和(1-6C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)。芳基-M的具体有机金属化合物包括例如有机锡化合物(例如芳基-SnBu3)、有机硅化合物(例如芳基-Si(Me)F2)、有机锆化合物(例如芳基-ZrCl3)、有机铝化合物(例如芳基-AlEt2)、有机镁化合物(例如芳基-MgBr)、有机汞化合物(例如芳基-HgBr)或者有机锌化合物(例如芳基-ZnBr)。
对于需要保护的基团，保护基通常选自文献介绍的或化学技术人员熟知的任何适合所述基团的保护基，并且可以通过常规方法引入。对于需要脱去的保护基，可以通过文献介绍的或化学技术人员熟知的任何适合脱去所述保护基的常规方法脱去，所选方法应该有效脱去保护基，并且对分子中其它基团的干扰最小。
为了方便起见，下面给出保护基的具体实例，其中“低级”，例如低级烷基中的低级，是指基团的碳原子优选1-4个。应当理解的是这些例子并非穷举的。同样，下文给出的脱去保护基的方法的具体例子也是非穷举的。当然，没有明确提及的保护基和脱保护方法也落入本发明的范围。
羧基保护基可以是酯形成性脂族醇或芳基脂族醇的残基或者酯形成性硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(例如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(例如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和2-苯并[c]呋喃酮基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)；(2-6C)烯基(例如烯丙基)。特别适合脱去羧基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化裂解。
羟基保护基的实例包括低级烷基(例如叔丁基)、低级烯基(例如烯丙基)；低级烷酰基(例如乙酰基)；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(例如苄基)。
氨基保护基的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(例如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(例如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三烷基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(例如亚甲基)以及苯亚甲基和取代的苯亚甲基。
适合脱去羟基保护基和氨基保护基的方法包括例如酸、碱、金属或酶催化水解诸如2-硝基苄氧基羰基的基团，氢化诸如苄基的基团，以及光解诸如2-硝基苄氧基羰基的基团。
有关反应条件和试剂的一般指导，参考教科书Advanced OrganicChemistry，第4版，J.March，由John Wiley & Sons在1992年出版，由关保护基的一般指导，参考教科书Protective Groups in OrganicSynthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley & Sons出版。
式II的嘧啶原料可以通过常规方法获得，例如下述实施例中公开的方法。例如，对于制备X1为N(R13)CO的式II化合物，适宜在上文中定义的合适碱存在下，下式X的胺
其中L、R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，可以用下式V的羧酸或其下文定义的反应性衍生物酰化HO2C-Q1V其中Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
(b)对于制备X1为N(R13)CO的式I化合物，适宜在合适的碱存在下，将下式IV的胺 其中p、R1、R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，用下式V的羧酸或其反应性衍生物酰化HO2C-Q1V其中Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
合适的碱包括例如有机胺碱(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属氨化物(例如六甲基二硅基氨基钠)或者碱金属氢化物(例如氢化钠)。
式V羧酸的合适的反应性衍生物包括例如酰基卤，例如酸与无机酰氯(例如亚硫酰二氯)反应形成的酰氯；混合酸酐，例如酸与氯甲酸酯(例如氯甲酸异丁酯)反应形成的酸酐；活性酯，例如酸与苯酚(例如五氟苯酚)、酯(例如三氟乙酸五氟苯酯)或者醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑)反应形成的酯；酰基叠氮，例如酸与叠氮化物(例如二苯氧基磷酰叠氮)反应形成的叠氮化物；酰基氰，例如酸与氰化物(例如二乙基磷酰氰)反应形成的氰化物；或者酸与碳二亚胺(例如二环己基碳二亚胺)或脲化合物(例如六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V))反应的产物。
反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二烷)、芳族溶剂(例如甲苯)。反应还适宜在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)存在下进行。反应适宜在例如0-120℃下进行，优选在室温下或接近室温下进行。
式IV的嘧啶原料可以通过常规方法获得，例如下述实施例中公开的方法。
例如，下式XI的嘧啶 其中L为上文中定义的可置换基团，p、R1、R2、r、R4和R13具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，可以与下式VII的吗啉反应
其中q和R3具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
或者，适宜在上文中定义的合适催化剂存在下，下式XII的嘧啶 其中L为上文中定义的可置换基团，R2、q、R3、r、R4和R13具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，可与下式III的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为上文中定义的合适配体，p和R1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
(c)使下式VI的嘧啶
其中L为上文中定义的可置换基团，p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式VII的吗啉反应 其中q和R3具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
反应适宜在合适酸或合适碱存在下进行。合适的酸包括例如无机酸，例如氯化氢或溴化氢。合适的碱包括例如有机胺碱(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属氨化物(例如六甲基二硅基氨基钠)或者碱金属氢化物(例如氢化钠)。
反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二烷)、芳族溶剂(例如甲苯)或者偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)存在下进行。反应适宜在例如0-250℃下进行，优选在25-150℃下进行。
通常，式VI的嘧啶可以与式VII的吗啉在非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)存在下反应，反应物中适宜加入合适的碱(例如碳酸钾或者六甲基二硅基氨基钠)，反应温度为例如0-200℃，优选例如25-150℃。
式VI的嘧啶原料可以通过常规方法获得，例如下述实施例中公开的方法。
例如，适宜在上文中定义的合适催化剂存在下，下式XIII的嘧啶 其中L为上文中定义的可置换基团，R2、r、R4、X1和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，可以与下式III的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为上文中定义的合适配体，p和R1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
(d)对于制备X1为N(R13)CON(R13)的式I化合物，光气或其化学等价物适宜在上文中定义的合适碱存在下与下式IV的胺
和下式VIII的胺偶合R13NH-Q1VIII其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
光气的合适的化学等价物包括例如下式IX的化合物L-CO-L IX其中L是上文中定义的合适的可置换基团。例如，合适的可置换基团L包括例如烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基。或者，光气的合适的化学等价物为碳酸酯衍生物，例如碳酸N，N′-二琥珀酰亚胺基酯。
反应适宜在上文中定义的合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，反应温度为例如0-120℃，优选在室温下或者接近室温下反应。
(e)适宜在上文中定义的合适催化剂存在下，下式XIV的嘧啶
其中L为上文中定义的可置换基团，p、R1、R2、q和R3具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式XV的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为上文中定义的硼原子的合适配体，r、R4、X1和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
反应适宜在合适的碱存在下进行，合适的碱包括例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钙、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾)、碱金属醇盐(例如叔丁醇钠)、碱金属氨化物(例如六甲基二硅基氨基钠)或者碱金属氢化物(例如氢化钠)。
反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醚(例如四氢呋喃、1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷)、芳族溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯)或者醇(例如甲醇或乙醇)，并且反应适宜在例如10-250℃下进行，优选在40-150℃下进行。
式XV的芳基硼试剂可以通过有机化学普通技术人员掌握的有机化学标准方法获得，例如由芳基金属试剂(其中金属为例如锂或Grignard试剂的卤化镁部分)与有机硼化合物L-B(L1)(L2)(其中L为上文中定义的可置换基团)反应而获得。优选的式L-B(L1)(L2)化合物为例如硼酸或者硼酸三-(1-4C)烷基酯(例如硼酸三异丙酯)。
在另一方法中，式XV的芳基硼试剂可以用有机金属化合物芳基-M替代，其中M为金属原子或金属基团(即金属原子带有合适的配体)。金属原子的合适取值包括例如锂和铜。金属基团的合适取值包括例如含有锡、硅、锆、铝、镁、汞或锌原子的基团。这类金属基团的合适配体包括例如羟基、(1-6C)烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)、卤素(例如氯、溴和碘)和(1-6C)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基)。芳基-M的具体有机金属化合物包括例如有机锡化合物(例如芳基-SnBu3)、有机硅化合物(例如芳基-Si(Me)F2)、有机锆化合物(例如芳基-ZrCl3)、有机铝化合物(例如芳基-A1Et2)、有机镁化合物(例如芳基-MgBr)、有机汞化合物(例如芳基-HgBr)或者有机锌化合物(例如芳基-ZnBr)。
式XIV的嘧啶原料可以通过与下述实施例中公开的方法类似的常规方法获得。
(f)对于制备X1为CON(R13)的式I化合物，适宜在上文中定义的合适碱存在下，将下式VIII的胺R13NH-Q1VIII其中R13和Q1具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，用下式XVI的羧酸或其上文中定义的反应性衍生物酰化 其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二烷)、芳族溶剂(例如甲苯)。反应还适宜在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)存在下进行。反应适宜在例如0-120℃下进行，优选在室温下或接近室温下进行。
式XVI的嘧啶原料可以通过与下述实施例中公开的方法类似的常规方法获得。
(g)对于制备X1为CO且Q1为N连接的杂环基的式I化合物，适宜在上文中定义的合适碱存在下，将含氮杂环化合物，必要时保护其中的任何官能团，用下式XVI的羧酸或其上文中定义的反应性衍生物酰化 其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有上文中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后通过常规方法脱去存在的任何保护基。
反应适宜在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，例如醇或酯(例如甲醇、乙醇、异丙醇或者乙酸乙酯)、卤化溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)、醚(例如四氢呋喃或1，4-二烷)、芳族溶剂(例如甲苯)。反应还适宜在偶极非质子溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亚砜)存在下进行。反应适宜在例如0-120℃下进行，优选在室温下或接近室温下进行。
可以用变化的上述方法获得式I嘧啶衍生物的游离碱形式，或者可以用酸H-L(L具有上文中定义的含义)获得盐形式。在需要由所述盐获得游离碱形式时，可以将盐用合适的碱处理，例如有机胺碱(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或者碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾)。
在需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的盐例如酸加成盐时，可以通过例如所述嘧啶衍生物与合适的酸按照常规方法反应而获得。
在需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的前药时，可以利用常规方法获得。例如，通过含羧基的式I化合物与药学上可接受的醇反应或者含羟基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，可以获得式I嘧啶衍生物的体内可裂解的酯。例如，通过含羧基的式I化合物与药学上可接受的胺反应或者含氨基的式I化合物与药学上可接受的羧酸反应，可以获得式I嘧啶衍生物的体内可裂解的酰胺。
本文定义的许多中间体都是新化合物，它们构成本发明的另一特征。例如，式II、IV、VI、XIV和XVI中的许多化合物都是新化合物。
生物学试验以下测定法可以用于测量本发明化合物作为PI3激酶抑制剂、PI3激酶信号传导途径激活的体外抑制剂、MDA-MB-468人乳腺癌细胞增殖的体外抑制剂以及裸鼠中MDA-MB-468癌组织异种移植物生长的体内抑制剂的效果。
(a)体外酶试验本试验采用AlphaScreen技术(Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313234-245)，从而测定试验化合物抑制通过脂质PI(4，5)P2的重组I型PI3K酶进行磷酸化的能力。
采用标准分子生物学技术和PCR克隆技术，从cDNA文库分离出编码人PI3K催化亚基和调节亚基的DNA片段。选出的DNA片段用于产生杆状病毒表达载体。具体地说，将p110α、p110β和p110δIa型人PI3K p110同工型(p110α、p110β和p110δ的EMBL检索号分别为HSU79143、S67334、Y10055)各自的全长DNA亚克隆到pDEST10载体(Invitrogen Limited，Fountain drive，Paisley，UK)。所述载体是Gateway-adapted型含6-His附加表位的Fastbacl。将与氨基酸残基144-1102(EMBL检索号X8336A)和全长人p85α调节亚基(EMBL检索号HSP13KIN)对应的Ib型人PI3K p110γ同工型的截短形式也亚克隆到含6-His附加表位的pFastBacl载体。将Ia型p110构建体与p85α调节亚基共同表达。采用标准杆状病毒表达技术，在杆状病毒系统中表达后，表达的蛋白用His附加表位按照标准纯化技术进行纯化。
采用标准分子生物学技术和PCR克隆技术，从cDNA文库分离出人Grp1 PH结构域的氨基酸263-380的相应DNA。按照Gray等，Analytical Biochemistry，2003，313234-245中介绍的方法，将所得DNA片段亚克隆到含GST附加表位的pGEX 4T1大肠杆菌(E.coli)表达载体(Amersham Pharmacia Biotech，Rainham，Essex，UK)。用标准技术表达并纯化GST标记的Grp1 PH结构域。
将试验化合物制备为10mM的DMSO母液，按照需要用水稀释，得到一系列的最终测定浓度。将各化合物稀释液的等分试样(2μl)加入Greiner 384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯板(Greiner Bio-one，BrunelWay，Stonehouse，Gloucestershire，UK，目录号784075)的孔中。将各个所选重组纯化PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2底物(40μM；CellSignals Inc.，Kinnear Road，Columbus，USA，目录号901)、腺苷三磷酸(ATP；4μM)和缓冲液[包含Tris-HCl缓冲液(40mM，10μl，pH7.6)、3-[(3-胆酰胺基丙基)二甲铵基]-1-丙磺酸盐(CHAPS；0.04％)，二硫苏糖醇(DTT；2mM)和氯化镁(10mM)]的混合物在室温下搅拌20分钟。
用5％DMSO替代试验化合物，建立相对于最大酶活性来说产生最小信号的对照孔。通过加入渥曼青霉素(6μM；Calbiochem/MerckBioscience，Padge Road，Beeston，Nottingham，UK，目录号681675)替代试验化合物，建立相对于完全抑制的酶来说产生最大信号的对照孔。将这些测试溶液也在室温下搅拌20分钟。
通过加入10μl EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA、0.045％)和Tris-HCl缓冲液(40mM，pH7.6)的混合物而中止各反应。
加入生物素化DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM；Cell Signals Inc.，目录号107)、重组纯化GST-Grp1 PH蛋白(2.5nM)以及AlphaScreen Anti-GST供体珠和受体珠(100ng；Packard Bioscience Limited，Station Road，Pangbourne，Berkshire，UK，目录号6760603M)，将测定板在室温下避光放置约5-20小时。用Packard AlphaQuest仪器读出680nm激光激发得到的信号。
由于PI(4，5)P2的PI3K介导磷酸化，在原位形成PI(3，4，5)P3。结合 AlphaScreen Anti-GST供体珠的GST-Grp1 PH结构域蛋白与结合 Alphascreen Streptavidn受体珠的生物素化PI(3，4，5)P3形成复合物。酶催化产生的PI(3，4，5)P3与生物素化PI(3，4，5)P3竞争性结合PH结构域蛋白。用680nm的激光激发后，供体珠受体珠复合物产生可检测的信号。因此，PI3K酶活性使PI(3，4，5)P3形成并在随后与生物素化PI(3，4，5)P3竞争，导致信号减弱。在存在PI3K酶抑制剂的情况下，信号强度恢复。
特定试验化合物的PI3K酶抑制作用表示为IC50值。
(b)phospho-Ser473 Akt体外试验本试验测定试验化合物抑制Akt中丝氨酸473磷酸化的能力，采用Acumen Explorer技术(Acumen Bioscience Limited)，用读板仪进行评价，读板仪可用于快速定量通过激光扫描产生的图像的特征。
将MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGC Promochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号HTB-132)例行维持在含10％热灭活胎牛血清(FCS；Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F0392)和1％L-谷氨酰胺(Gibco，目录号25030-024)的Dulbecco改良的Eagle生长培养基(DMEM；Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号41966-029)中，在37℃、5％CO2下直到长至70-90％汇合。
对于本试验，按照标准组织培养方法，用“Accutase”(InnovativeCell Technologies Inc.，San Diego，CA，USA；目录号AT104)，使细胞从培养瓶上脱落，以每毫升1.7×105细胞重新悬浮于培养基中。将等分试样(90μl)以约15000细胞/孔的密度接种到黑色Packard 96孔板(PerkinElmer，Boston，MA，USA；目录号6005182)的内60孔。将培养基等分试样(90μl)加入外孔以防止边缘效应。将细胞在37℃、5％CO2下培养过夜，使细胞贴壁。
第2天，将细胞用试验化合物处理，在37℃、5％CO2下孵育2小时。试验化合物制备为10mM的DMSO母液，用生长培养基根据需要进行连续稀释，得到一系列10倍于所需最终测试浓度的浓度。将各个化合物的稀释液等分试样(10μl)加入孔(一式三份)中，得到最终所需浓度。作为最小反应对照，每个板都包含最终浓度为100μMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，目录号440202)的孔。含有替代试验化合物的1％DMSO的孔作为最大反应对照。在孵育后，将各板用1.6％甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset，UK，目录号F1635)在室温下处理1小时，以固定内容物。
所有随后的抽吸和洗涤步骤都使用Tecan 96孔板洗涤器(抽吸速度10mm/秒)。取出固定液，将板的内容物用磷酸缓冲盐溶液(PBS；50μl；Gibco，目录号10010015)洗涤。将板的内容物用等分量(50μl)细胞透化缓冲液在室温下处理10分钟，所述缓冲液由PBS和0.5％吐温-20(Tween-20)的混合物组成。取出“透化”缓冲液，用等分量(50μl)封闭缓冲液在室温下处理1小时以封闭非特异性结合位点，封闭缓冲液由含5％脱脂奶粉[“Marvel”(注册商标)；Premier Beverages，Stafford，GB]的PBS与0.5％吐温-20的混合物组成。取出“封闭”缓冲液，将细胞与兔抗phospho-Akt(Ser473)抗体溶液(50μl/孔；CellSignalling，Hitchin，Herts，U.K.，目录号9277)一起在室温下孵育1小时，所述抗体溶液预先用“封闭”缓冲液按1∶500稀释。用PBS和0.05％吐温-20的混合物洗涤细胞三次。随后，将细胞与Alexa fluor 488标记的山羊抗兔IgG(50μl/孔；Molecular Probes，Invitrogen Limited，Paisley，UK，目录号A11008)一起在室温下孵育1小时，所述抗兔IgG预先用“封闭”缓冲液按1∶500稀释。用PBS和0.05％吐温-20的混合物洗涤细胞三次。将等分量PBS(50μl)加入各孔中，用黑色板密封材料将各个板密封，检测并分析荧光信号。
分析各种化合物的荧光剂量反应数据，Akt中丝氨酸473的抑制程度表示为IC50值。
(c)MDA-MB-468人乳腺癌体外增殖试验本试验测定试验化合物抑制细胞增殖的能力，采用CellomicsArrayscan技术进行评价。将MDA-MB-468人乳腺癌细胞系(LGCPromochem，目录号HTB-132)按照上文中生物学试验(b)的描述例行维持。
对于增殖测定，细胞用Accutase处理使其从培养瓶上脱落，以每孔8000细胞的密度接种到黑色Packard 96孔板的内60孔，各孔内装有100μl完全生长培养基。外孔内装有100μl无菌PBS。将细胞在37℃、5％CO2下孵育过夜，使细胞贴壁。
第2天，细胞用试验化合物处理，在37℃、5％CO2下孵育48小时。试验化合物制备为10mM的DMSO母液，用生长培养基根据需要连续稀释，得到一系列测试浓度。将各个化合物的稀释液等分试样(10μl)加入孔中，在37℃、5％CO2下孵育细胞2天。所有板都包含没有试验化合物的对照孔。
第4天，以1∶1000的最终稀释度加入BrdU标记试剂(Sigma，目录号B9285)，将细胞在37℃孵育2小时。取出培养基，各个孔中的细胞用100μl乙醇和冰醋酸的混合物(90％乙醇、5％冰醋酸和5％水)在室温下处理30分钟，使细胞固定。各孔中的细胞用PBS(100μl)洗涤两次。各孔中加入盐酸水溶液(2M，100μl)。室温20分钟后，细胞用PBS洗涤两次。所有孔中都加入过氧化氢(3％，50μl；Sigma，目录号H1009)。室温10分钟后，再次用PBS洗涤各孔。
在室温下，用含1％BSA和0.05％吐温-20的PBS以1∶40稀释的小鼠抗BrdU抗体(50μl；Caltag，Burlingame，CA，US；目录号MD5200)孵育1小时，以检测BrdU的掺入。为了显现掺入的BrdU，用PBS洗涤两次以除去未结合的抗体，将细胞用PBS(50μl)和0.05％吐温-20缓冲液在室温下处理1小时，缓冲液中含Alexa fluor 488标记的山羊抗小鼠IgG的1∶1000稀释液。为了使细胞核显现，加入Hoechst染色剂(Molecular Probes，目录号H3570)的1∶1000稀释液。各个板依次用PBS洗涤。随后，向各个孔加入PBS(100μl)，各个板用Cellomics阵列扫描分析，以评价总细胞数和BrdU阳性细胞数。
分析各种化合物的荧光剂量反应数据，MDA-MB-468细胞生长的抑制程度表示为IC50值。
(d)MDA-MB-468异种移植物生长体内试验本试验测量化合物抑制无胸腺裸鼠(Alderley Park nu/nu品系)中MDA-MB-468人乳腺癌细胞生长(生长为肿瘤)的能力。将matrigel(Beckton Dickinson，目录号40234)中总共约5×106MDA-MB-468细胞皮下注射到各个试验小鼠的左胁，让产生的肿瘤生长约14天。每周用卡尺测量肿瘤大小两次，计算其理论体积。为对照组和处理组选取平均肿瘤体积大致相等的小鼠。试验化合物制备为1％聚山梨醇酯溶媒中的球磨混悬液，每天口服给予一次，持续约28天。评价对肿瘤生长的作用。
尽管如预期那样，式I化合物的药理学性质随结构变化而不同，但是在上述试验(a)、(b)、(c)和(d)中的一个或多个试验中，通常可以在以下浓度或剂量下证实式I化合物的活性试验(a)抗p110αIa型人PI3K的IC50范围为例如0.1-50μM；试验(b)IC50范围为例如0.1-50μM；试验(c)IC50范围为例如0.1-50μM；试验(d)活性范围为例如1-200mg/kg/天。
通常，在上述试验(a)、(b)、(c)和(d)中的一个或多个试验中，以下实施例中提供的许多具体式I化合物在以下浓度或剂量时具有活性试验(a)抗p110αIa型人PI3K的IC50范围为例如0.1-20μM；试验(b)IC50范围为例如0.1-20μM；试验(c)IC50范围为例如0.1-20μM；试验(d)活性范围为例如1-200mg/kg/天。
例如，实施例4(3)公开的嘧啶化合物在试验(a)中具有活性，抗p110αIa型人PI3K的IC50约为1μM；实施例6(33)公开的嘧啶化合物具有以下活性对于抗p110αIa型人PI3K，在试验(a)中的IC50约为0.7μM，试验(b)中的IC50约为5.1μM，试验(c)中的IC50约为10μM；实施例6(48)公开的嘧啶化合物具有以下活性对于抗p110αIa型人PI3K，在试验(a)中的IC50约为1.0μM，试验(b)中的IC50约为1.8μM，试验(c)中的IC50约为5μM 。
当上文中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐以下文定义的剂量范围给予时，没有不适当的毒理学作用。
本发明另一方面提供药物组合物，该组合物包含上文中定义的式I嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下给药方式的剂型口服(例如为片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或颗粒剂、糖浆剂或者酏剂)、局部应用(例如为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或者水性或油性的溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如为微细粉末或液态气雾剂)、吹入给药(例如为微细粉末)或者胃肠外给药(例如为用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者为直肠给药的栓剂)。
本发明组合物可以利用常规药用赋形剂按照常规方法获得，这是本领域公知的。因而，口服组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分的用量必需根据所治疗的对象和具体的给药途径而变化。例如，用于口服给予人体的制剂通常包含例如1mg～1g活性药物(更适宜为1-250mg，例如1-100mg)，并且活性药物与适当用量的赋形剂混合，赋形剂可以占组合物总重量的约5％至约98％。
式I化合物的治疗性或预防性剂量大小当然需要根据疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径，依照公知的医学原则变化。
在式I化合物用于治疗或预防目的时，通常给予的化合物应使每天的接受剂量达到例如1mg/kg体重至100mg/kg体重，必要时可分次给予。通常在胃肠外途径给药时，采用较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常采用的剂量范围为例如1mg/kg体重至25mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，采用的剂量范围为例如1mg/kg体重至25mg/kg体重。不过，优选口服给药，特别是以片剂形式给药。典型的单位剂量包含约10mg～0.5g本发明化合物。
如上所述，已知PI3K酶通过以下的一种或多种介导作用促进肿瘤发生介导癌细胞和其它细胞增殖、介导血管生成事件以及介导癌细胞的运动、迁移和侵袭。我们发现，本发明嘧啶衍生物具有有效的抗肿瘤活性，相信这种活性是通过抑制一种或多种I类PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)而获得，所述PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移性肿瘤细胞的侵袭力和迁移能力的信号转导步骤。
因此，本发明衍生物具有抗肿瘤药物的价值，特别可用作哺乳动物癌细胞的增殖、存活、运动、播散和侵袭的选择性抑制剂，从而抑制肿瘤的生长和存活，并且抑制转移性肿瘤的生长。具体地说，本发明嘧啶衍生物在抑制和/或治疗实体瘤疾病中具有作为抗增殖药物和抗侵袭药物的价值。具体地说，本发明化合物可用于预防或治疗对抑制一种或多种PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤，所述PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移性肿瘤细胞的迁移能力和侵袭力的信号转导步骤。此外，本发明化合物可用于预防或治疗仅仅或部分受PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和Ib类PI3K酶)抑制作用介导的肿瘤，即本发明化合物可用于在需要这种治疗的温血动物体内产生PI3K酶抑制作用。
如上所述，PI3K酶抑制剂应当在例如以下疾病的治疗中具有治疗价值乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、前列腺癌、胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌、白血病[包括急性淋巴细胞性白血病(ALL)和慢性髓细胞性白血病(CML)]、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用作温血动物(例如人)的药物。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们作为抗侵袭药用于温血动物(例如人)以抑制和/或治疗实体瘤疾病。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用中的用途。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于在温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的药物中的用途。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备作为抗侵袭药用于温血动物(例如人)以抑制和/或治疗实体瘤疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一特征提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明该方面的另一特征提供在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗侵袭作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于预防或治疗温血动物(例如人)的实体瘤疾病的药物中的用途。
本发明该方面的另一特征提供对需要这种治疗的温血动物(例如人)预防或治疗实体瘤疾病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤，所述PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤的药物中的用途，所述PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤。
本发明该方面的另一特征提供预防或治疗对抑制PI3K酶(例如Ia类PI3K酶和/或Ib类PI3K酶)敏感的肿瘤的方法，所述PI3K酶参与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明另一方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于提供PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)的药物中的用途。
本发明另一方面还提供产生PI3K酶抑制作用(例如Ia类PI3K酶或Ib类PI3K酶抑制作用)的方法，该方法包括给予有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
如上所述，本发明某些化合物抗Ia类PI3K酶的功效显著大于抗Ib类PI3K酶或者抗EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶的功效。这类化合物具有足够的抗Ia类PI3K酶功效，这样它们以某个剂量使用时足以抑制Ia类PI3K酶，而对Ib类PI3K酶或者EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶几乎没有活性。这类化合物很可能用于选择性抑制Ia类PI3K酶，并且很可能用于有效治疗例如Ia类PI3K酶引起的肿瘤。
本发明该方面提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于提供选择性Ia类PI3K酶抑制作用。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于提供选择性Ia类PI3K酶抑制作用的药物中的用途。
本发明另一方面还提供产生选择性Ia类PI3K酶抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
“选择性Ia类PI3K酶抑制作用”，是指式I嘧啶衍生物抗Ia类PI3K酶的功效高于抗其它激酶的功效。具体地说，本发明部分化合物抗Ia类PI3K酶的功效高于抗其它激酶(例如受体或非受体酪氨酸激酶或者丝氨酸/苏氨酸激酶)的功效。例如，本发明的选择性Ia类PI3K酶抑制剂的抗Ia类PI3K酶功效是抗其它激酶功效的至少5倍，优选至少10倍，更优选至少100倍。
本发明另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，它们用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌、白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌。
本发明该方面的另一特征提供上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌、白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。
本发明该方面的另一特征提供对需要这种治疗的温血动物(例如人)治疗乳腺癌、结肠直肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明该方面的另一特征提供对需要这种治疗的温血动物(例如人)治疗以下疾病的方法胆管癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌、外阴癌、白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤，该方法包括给予有效量的上文中定义的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
如上所述，式I化合物的体内作用可以部分通过一种或多种代谢物发挥作用，所述代谢物在给予式I化合物后在人体或动物体内生成。
上文定义抗癌疗法可以作为单一疗法应用，或者除本发明嘧啶衍生物外，还可以联合应用常规的外科手术、放射疗法或化学疗法。所述化学疗法可以包括应用一种或多种以下类型的抗肿瘤药物(i)医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物以及它们的组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸药，例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉醇类如泰素和泰索帝)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抗侵袭药(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)、金属蛋白酶抑制剂如马立马司他以及尿激酶纤溶酶原激活物受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂例如这类抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[C225])；这类抑制剂还包括例如酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，以及erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板衍生生长因子家族抑制剂例如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY 43-9006))和通过MEK、AKT和/或PI3K激酶的细胞信号转导抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、vatalanib(PTK787；WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼；WO 01/60814)，以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)]；(vi)血管破坏性药例如考布他汀A4以及国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；(vii)反义疗法，例如定向上述靶的化合物例如ISIS 2503、抗ras反义疗法；(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因(例如异常p53、异常BRCA1或BRCA2)的方法，GDEPT(基因指导的酶前药疗法)例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法，以及提高患者对化学疗法或放射疗法耐受性的方法例如多药耐药性基因疗法；(ix)免疫疗法，包括例如提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体(exvivo)法和体内(in vivo)法(例如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、减少T细胞无反应性的方法、利用转染免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法、利用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及利用抗独特型抗体的方法。
通过同时、序贯或独立给予各治疗组分可以实现这类联合疗法。这类联合产品采用上述剂量范围的本发明化合物以及批准剂量范围内的其它活性药物。
本发明该方面提供一种药物产品，该产品包含上文中定义的式I嘧啶衍生物以及上文中定义的用于癌症联合疗法的其它抗肿瘤药物。
尽管本发明式I化合物的主要价值是作为用于温血动物(包括人)的治疗药物，但是在需要时，它们也可用于抑制PI3K酶的作用。因此，它们可用作药理学标准，用于开发新的生物学试验方法以及寻找新的药物。
下面将用实施例说明本发明，通常(i)除非另有说明，否则各种操作在室温(即17-25℃)及惰性气氛(例如氮气或者氩气)下进行；(ii)反应进程由薄层色谱(TLC)和/或分析型高压液相色谱(HPLC)跟踪；给出的反应时间不一定是所需的最少时间；(iii)必要时，有机溶液经无水硫酸镁干燥，后处理过程在过滤除去残余固体后进行，蒸发过程采用真空旋转蒸发；(iv)所给出的产量不一定是最大产量，必要时，如果需要大量反应产物可以重复进行反应；(v)式I最终产物的结构通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术证实；电喷雾质谱数据用Waters ZMD或Waters ZQ LC/质谱仪获得，得到阳离子和阴离子数据，通常只报告与母体结构相关的离子数据；质子NMR化学位移值以δ标度测量，采用Bruker Spectrospin DPX300光谱仪，磁场强度300MHz；使用以下的缩写s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；(vi)除非另有说明，否则没有拆分含不称碳和/或硫原子的化合物；(vii)中间体不一定完全纯化，但是通过TLC、分析型HPLC、红外线(IR)和/或NMR分析判断它们的结构和纯度；
(viii)除非另有说明，否则柱色谱(快速过程)和中压液相色谱(MPLC)使用Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)；(ix)制备型HPLC采用C18反相硅胶，例如Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的混合物作为洗脱液，例如水(含1％乙酸或者1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和乙腈的极性逐渐降低的混合物；(x)使用以下的分析型HPLC方法；通常，使用反相硅胶，并且流速约为1ml/min，利用Electrospray Mass Spectrometry以及波长254nm的UV吸收检测；对于各个方法，溶剂A为水，溶剂B为乙腈；使用以下的柱和溶剂混合物方法A1Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅胶，直径2.1mm，长50mm)，使用含0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)的去离子水的溶剂C，溶剂梯度溶剂A、B和C的混合物(90∶5∶5)至溶剂B和C的混合物(95∶5)，4分钟；方法A2Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅胶，直径2.1mm，长50mm)，使用含0.1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)的去离子水的溶剂C，溶剂梯度溶剂B和C的混合物(95∶5)至溶剂A、B和C的混合物(58∶37∶5)，4分钟；方法A3Waters“Xterra”反相柱(5微米硅胶，直径2mm，长50mm)，使用由10mM碳酸氢铵水溶液(加入氨调节至pH10)组成的溶剂C，溶剂梯度溶剂B和C的混合物(1∶99)至100％溶剂B，4分钟；方法B1Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅胶，直径2.1mm，长50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)组成的溶剂C，溶剂梯度溶剂A、B和C的混合物(90∶5∶5)至溶剂B和C的混合物(95∶5)，4分钟；方法B2Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅胶，直径2.1mm，长50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)组成的溶剂C，溶剂梯度溶剂A和C的混合物(95∶5)至溶剂A、B和C的混合物(58∶37∶5)，4分钟；方法B3Phenomenex Synergi MAX-RP 80柱(4微米硅胶，直径2.1mm，长50mm)，使用由水和乙腈的1∶1混合物(混合物包含1％甲酸)组成的溶剂C，溶剂梯度溶剂A、B和C的混合物(35∶60∶5)至溶剂B和C的混合物(95∶5)，4分钟；(xi)当获得的部分化合物为酸加成盐例如单盐酸盐或二盐酸盐时，盐的化学计量基于化合物中的碱性基团数量和性质，盐的精确化学计量一般没有利用例如元素分析数据来确定；(xii)使用下列缩写词DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亚砜THF四氢呋喃DMAN，N-二甲基乙酰胺实施例12-(3-乙酰氨基苯基)-4-(3-羟基苯基)-6-吗啉基嘧啶在氮气氛下，将2-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶(0.037g)、3-羟基苯基硼酸(0.017g)、四(三苯基膦)合钯(0)(3mg)、碳酸氢钠饱和水溶液(0.2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(2ml)的混合物搅拌并加热至60℃18小时。加入第二份3-羟基苯基硼酸(0.017g)、四(三苯基膦)合钯(0)(2mg)、碳酸氢钠饱和水溶液(0.2ml)和1，2-二甲氧基乙烷(1ml)，将所得混合物再加热至60℃ 18小时。蒸发所得反应混合物，残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(5∶1，1ml)研磨。将可溶物质通过反相硅胶柱色谱纯化，使用“Isolute SCX”柱(1g；International Sorbent TechnologyLimited，Mid Glamorgan，UK)，首先用甲醇(5ml)洗涤柱，然后用甲醇、二氯甲烷和7M氨的甲醇溶液的混合物(5∶3∶2)洗脱。真空干燥如此获得的产物。由此获得固体标题化合物(0.038g)；NMR谱
(DMSOd6)2.09(s，3H)，3.78(d，8H)，6.92(d，1H)，7.2(s，1H)，7.32(t，1H)，7.41(t，1H)，7.68-7.7(m，2H)，7.88(d，1H)，8.17(d，1H)，8.52(s，1H)，9.54(s，1H)，10.06(s，1H)；质谱M+H+391。
用作原料的2-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备将3-硝基苄脒盐酸盐(20g)加入到甲醇钠(20.5g)和甲醇(200ml)的搅拌溶液中，在氮气氛、室温下搅拌混合物30分钟。在3分钟内滴加丙二酸二乙酯(22.6ml)，在室温下搅拌所得混合物18小时。蒸发反应混合物。残余物用热水(400ml)处理，过滤除去不溶物质。用乙酸将滤液酸化至pH5。收集析出的固体，用水洗涤。所得固体用热乙醇研磨。过滤收集不溶物质，用乙醇洗涤，真空干燥。由此获得6-羟基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(9.4g)；NMR谱(DMSOd6)5.58(s，1H)，7.83(t，1H)，8.38-8.42(m，1H)，8.58(d，1H)，8.99(s，1H).
在氮气氛下，将三溴氧化磷(49.1g)分批加入到6-羟基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(5g)、三乙胺(11.9ml)和乙腈(200ml)的搅拌混合物中，所述混合物预先冷却至5℃。让混合物升至室温，然后加热至65℃2小时。冷却后，过滤混合物，蒸发滤液。加入甲苯，再次蒸发残余滤液。将所得残余物悬浮于二氯甲烷，用氢氧化铵水溶液(d＝0.88)和水的混合物(1∶1)洗涤。分离出有机层，经硫酸镁干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷作为洗脱液。由此获得4，6-二溴-2-(3-硝基苯基)嘧啶(1.45g)；NMR谱(CDCl3)7.58-7.66(m，2H)，8.32(d，1H)，8.70(d，1H)，9.22(s，1H).
将吗啉(2.0g)在5分钟内滴加到4，6-二溴-2-(3-硝基苯基)嘧啶(7.5g)和DMA(75ml)的冷却至5℃的溶液。在室温下搅拌混合物1小时。依次加入其余的吗啉(0.6ml，0.5ml和0.3ml)直到所有的原料耗尽。蒸发反应混合物，残余物用冷的氢氧化铵水溶液研磨。分离出所得固体，用水洗涤，真空干燥。由此获得4-溴-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(浅黄色固体，8.4g)；NMR谱DMSOd6)3.66-3.81(m，8H)，7.15(s，1H)，7.79(t，1H)，8.37(d，1H)，8.69(d，1H)，8.99(s，1H).
在氮气氛下，将4-溴-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8.2g)、氯化亚锡二水合物(17.7g)和乙酸乙酯(500ml)的混合物搅拌并回流加热8小时。冷却至室温后，在剧烈搅拌下，在5分钟内加入氢氧化铵水溶液(d＝0.88)，得到白色浆状的锡残余物。倾析出乙酸乙酯层，水性浆状物用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用极性逐渐增高的溶剂梯度0％～20％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液。由此获得2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶(5.49g)；NMR谱(DMSOd6)3.7(s，8H)，5.24(s，2H)，6.66-6.72(m，1H)，6.98(s，1H)，7.11(t，1H)，7.44(d，1H)，7.54(s，1H).
将乙酸酐(30ml)加入到2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶(2.5g)和DMA(50ml)的搅拌溶液中，将所得混合物在氮气氛下加热至60℃1小时。冷却后，蒸发混合物，残余物真空干燥。由此获得2-(3-乙酰氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶(2.54g)；NMR谱(DMSOd6)2.06(s，3H)，3.73(s，8H)，7.04(s，1H)，7.4(t，1H)，7.88(d，1H)，7.95(d，1H)，8.38(s，1H)，10.08(s，1H).
实施例2按照类似于实施例1的方法，使适当4-卤素-6-吗啉基-2-芳基嘧啶与适当芳基硼酸反应，得到表I中的化合物。
表I
注释下面是产物的表征数据。质谱M+H+390；HPLC方法B1，保留时间1.15分钟。NMR谱(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.81(d，8H)，7.38-7.5(m，3H)，7.89(d，1H)，8.03(d，2H)，8.09-8.16(m，2H)，8.38(d，2H)，8.57(s，1H)，10.0(s，1H)；质谱M+H+418。NMR谱(DMSOd6)2.14(s，3H)，3.81(d，8H)，4.63(d，2F)，5.27(t，1H)，7，27(s，1H)，7.42(t，1H)，7.5(d，2H)，7.88(d，1H)，8.13-8.21(m，3H)，8.54(s，1H)，10.07(s，1H)；质谱M+H+405。质谱M+H+405；HPLC方法B1，保留时间1.21分钟。
实施例34-(4-乙酰氨基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮气氛下，将4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-吗啉基嘧啶(0.055g)、4-乙酰氨基苯基硼酸(0.043g)、四(三苯基膦)合钯(0)(10mg)、碳酸氢钠饱和水溶液(1ml)和1，2-二甲氧基乙烷(3.5ml)的混合物搅拌并加热至60℃18小时。蒸发所得反应混合物，残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(4∶1，1ml)研磨。过滤所得混合物，蒸发滤液。将蒸发残余物和4M氯化氢/1，4-二烷溶液(1ml)的混合物在室温下搅拌4小时。蒸发混合物，将残余物通过反相硅胶柱色谱纯化，使用“Isolute SCX-3”柱(1g)，首先用甲醇洗涤柱，然后用3M氨的甲醇溶液洗脱。将如此获得的产物通过制备型HPLC进一步纯化，使用Waters“Xterra”制备型C18反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水[含1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88)]和乙腈的混合物作为洗脱液。由此获得固体标题化合物(0.021g)；NMR谱(DMSOd6)1.52-1.63(m，2H)，1.74(d，2H)，2.09(s，3H)，3.79(d，8H)，7.23(s，1H)，7.4(t，1H)，7.75(d，2H)，7.96(d，1H)，8.13(d，1H)，8.26(d，2H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)，10.15(s，1H)；质谱M+H+501。
用作原料的4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备在氮气氛下，将六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.625g)加入到N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.375g)、二异丙基乙胺(0.353g)和DMA(20ml)的混合物中，在室温下搅拌混合物1小时。加入2-(3-氨基苯基)-4-溴-6-吗啉基嘧啶(0.5g)，在室温下搅拌反应混合物18小时。蒸发反应混合物，残余物用硅胶柱色谱法纯化，用极性逐渐增高的梯度0％～30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液。由此获得4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-吗啉基嘧啶(0.37g)；NMR谱
(CDCl3)1.4(s，9H)，1.66-1.75(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，2.29-2.37(m，1H)，2.69-2.77(m，2H)，3.64-3.76(m，8H)，4.09(d，2H)，6.53(s，1H)，7.34(t，1H)，7.91(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(s，1H).
实施例4按照类似于实施例3描述的方法，将适当4-卤素-6-吗啉基-2-芳基嘧啶与适当芳基硼酸反应，得到表II中的化合物。
表II
注释下面是产物的表征数据。质谱M+H+501；HPLC方法A3，保留时间2.55分钟。质谱M+H+460；HPLC方法A3，保留时间2.9分钟。质谱M+H+460；HPLC方法A3，保留时间2.64分钟。NMR谱
(DMSOd6)1.48-1.59(m，2H)，1.68-1.72(m，2H)，3.0(d，2H)，3.87(s，8H)，4.67(s，2H)，6.95(s，1H)，7.36-7.41(m，2H)，7.49(t，1H)，7.57(d，1H)，7.65(d，1H)，7.92(d，1H)，8.02(d，1H)，8.47(s，1H)，9.54(s，1H)；质谱M+H+474。质谱M+H+474；HPLC方法A3，保留时间2.61分钟。
实施例52-(3-甘氨酰氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶将二异丙基乙胺(0.054ml)加入到N-叔丁氧基羰基甘氨酸(0.028g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.053g)和DMF(0.35ml)的搅拌混合物中，将所得混合物在氮气氛下搅拌约1分钟。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(0.044g)的DMF(0.3ml)溶液，搅拌混合物5小时。蒸发DMF。将三氟乙酸(2ml)加入到残余物中，在室温下搅拌混合物2小时。蒸发混合物，残余物通过HPLC纯化，使用Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。由此获得固体标题化合物(0.025g)；NMR谱(DMSOd6)3.74-3.87(m，8H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.41-7.54(m，3H)，7.86-7.93(m，1H)，8.13-8.25(m，3H)，8.61(t，1H)；质谱M+H+420；分析型HPLC方法A1，保留时间1.77分钟。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备在氮气氛下，将6-羟基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(5g)和三氯氧化磷(100ml)的混合物搅拌并加热至105℃3小时。蒸发所得反应混合物，加入甲苯(50ml)，再次蒸发混合物。将残余物溶于二氯甲烷(200ml)，分批加入过量固体碳酸钾直到停止冒泡，在室温下搅拌混合物30分钟。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用异己烷和二氯甲烷的混合物(1∶1)作为洗脱液。由此获得4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(4.38g，白色固体)；NMR谱(DMSOd6)7.89(t，1H)，8.1(s，1H)，8.49(d，1H)，8.71(d，1H)，9.0(s，1H).
将4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8g)、3-羟甲基苯基硼酸(5.85g)、氟化铯(11.2g)、络合二氯甲烷的二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)(1∶1，0.362g)和甲醇(160ml)的混合物在氮气氛、室温下搅拌10分钟，然后加热至44℃3小时。冷却反应混合物至室温，过滤收集沉淀，依次用甲醇、水和甲醇洗涤，真空干燥。获得6-氯-4-(3-羟甲基苯基)-2-(3-硝基苯基)嘧啶(白色固体，10.5g)；NMR谱(DMSOd6)4.66(s，2H)，5.35(t，1H)，7.55-7.6(m，2H)，7.91(t，1H)，8.25-8.33(m，3H)，8.46(d，1H)，8.89(d，1H)，9.13(s，1H).
将部分如此获得的产物(5.83g)、吗啉(5.94ml)和DMA(50ml)的混合物搅拌并加热至80℃40分钟。蒸发反应混合物，残余物用水研磨。过滤收集固体，真空干燥。由此获得4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(8.12g)，直接用于下一阶段无需再纯化。
将如此获得的产物、氯化亚锡二水合物(15.34g)和乙醇(100ml)的混合物搅拌并加热至80℃1小时。让反应混合物冷却至室温。加入DMF以溶解树胶状沉淀。在剧烈搅拌下，在5分钟内加入氢氧化铵水溶液(d＝0.88)，得到白色浆状的锡残余物。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用极性逐渐增高的异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。如此获得的产物用乙醚研磨。由此获得2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(固体，2.94g)；NMR谱(DMSOd6)3.81(s，8H)，4.67(m，3H)，5.16(t，1H)，6.74(m，1H)，7.01(s，1H)，7.15(t，1H)，7.41-7.49(m，2H)，7.75(d，1H)7.8(t，1H)，8.03-8.11(m，1H)，8.16(s，1H).
实施例6按照类似于实施例5描述的方法，使适当2-(3-氨基苯基)嘧啶与适当羧酸反应，得到表III中的化合物。除非另有说明，否则羧酸中的伯氨基和仲氨基用N-叔丁氧基羰基保护，再如实施例5中的描述将其用三氟乙酸处理而脱去。
表III
注释下面是产物的表征数据。质谱M+H+434；HPLC方法A1，保留时间2.58分钟。质谱M+H+448；HPLC方法A1，保留时间2.68分钟。质谱M+H+462；HPLC方法A1，保留时间2.15分钟。质谱M+H+458；HPLC方法A1，保留时间2.68分钟。质谱M+H+462；HPLC方法A1，保留时间2.83分钟。质谱M+H+476；HPLC方法A1，保留时间2.31分钟。质谱M+H+476；HPLC方法A1，保留时间2.95分钟。质谱M+H+448；HPLC方法A1，保留时间2.73分钟。质谱M+H+490；HPLC方法A1，保留时间3.09分钟。质谱M+H+448；HPLC方法A1，保留时间2.66分钟。质谱M+H+476；HPLC方法A1，保留时间2.92分钟。质谱M+H+490；HPLC方法A1，保留时间2.43分钟。质谱M+H+491；HPLC方法A1，保留时间2.41分钟。质谱M+H+450；HPLC方法A1，保留时间2.42分钟。质谱M+H+464；HPLC方法A1，保留时间2.49分钟。质谱M+H+464；HPLC方法A1，保留时间2.61分钟。质谱M+H+464；HPLC方法A1，保留时间2.53分钟。质谱M+H+480；HPLC方法A1，保留时间2.74分钟。质谱M+H+494；HPLC方法A1，保留时间2.81分钟。质谱M+H+462；HPLC方法A1，保留时间2.83分钟。质谱M+H+448；HPLC方法A1，保留时间2.73分钟。质谱M+H+477；HPLC方法A1，保留时间2.4分钟。质谱M+H+462；HPLC方法A1，保留时间2.6分钟。质谱M+H+476；HPLC方法A1，保留时间1.94分钟。质谱M+H+478；HPLC方法A1，保留时间2.63分钟。质谱M+H+506；HPLC方法A1，保留时间2.62分钟。NMR谱(DMSOd6)3.73-3.87(m，8H)，4.0(s，2H)，4.63(s，2H)，7.27(s，1H)，7.4-7.52(m，3H)，7.84-7.92(m，1H)，8.11-8.33(m，4H)，8.55(t，1H)，10.14(s，1H)；质谱M+H+477。质谱M+H+474；HPLC方法A1，保留时间2.71分钟。质谱M+H+474；HPLC方法A1，保留时间2.48分钟。质谱M+H+502；HPLC方法A1，保留时间2.8分钟。NMR谱(DMSOd6)0.83-1.0(m，2H)，1.16-1.29(m，1H)，1.37-1.53(m，2H)，1.88(t，4H)，2.26-2.43(m，3H)，3.72-3.88(m，8H)，4.62(s，2H)，5.28(s，1H)，7.26(s，1H)，7.41(t，1H)，7.47-7.51(m，2H)，7.92-7.98(m，1H)，8.11-8.23(m，3H)，8.54(s，1H)，9.96(s，1H)；质谱M+H+502。质谱M+H+488；HPLC方法A1，保留时间3.09分钟。下面是产物的表征数据NMR谱
(DMSOd6)1.0-0.7(m，3H)，1.36-1.16(m，1H)，1.91-1.61(m，4H)，2.32-2.17(m，2H)，3.87-3.74(m，8H)，4.63(s，2H)，7.27(s，1H)，7.42(t，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.97-7.92(m，1H)，8.23-8.13(m，3H)，8.53(t，1H)，10.01(s，1H)；质谱M+H+502。质谱M+H+460；HPLC方法A1，保留时间2.66分钟。质谱M+H+458；HPLC方法A1，保留时间2.84分钟。下面是产物的表征数据NMR谱(DMSOd6)1.32-1.58(m，4H)，1.77-1.9(m，2H)，2.54-2.65(m，1H)，2.96-3.05(m，1H)，3.72-3.88(m，8H)，4.62(s，2H)，5.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.39-7.54(m，3H)，7.88-7.94(m，1H)，8.14-8.2(m，2H)，8.21(s，1H)，8.62(t，1H)，9.79(s，1H)；质谱M+H+474。下面是产物的表征数据NMR谱(DMSOd6)2.56-2.67(m，3H)，2.79-2.82(m，1H)，2.97(d，1H)，3.15(d，2H)，3.71-3.87(m，8H)，4.65(m，2H)，5.27(t，1H)，5.23-5.31(m，1H)，7.27(s，1H)，7.38-7.53(m，3H)，7.92(d，1H)，7.89-7.97(m，1H)，8.14-8.21(m，3H)，8.55(s，1H)，10.15(s，1H)；质谱M+H+474。质谱M+H+476；HPLC方法A1，保留时间2.62分钟。质谱M+H+490；HPLC方法A1，保留时间2.68分钟。质谱M+H+506；HPLC方法A1，保留时间2.94分钟。下面是产物的表征数据NMR谱(DMSOd6)1.04-1.18(m，2H)，1.57-1.65(m，2H)，2.22-2.27(m，2H)，2.88-2.95(m，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(s，2H)，7.25(s，1H)，7.4(t，1H)，7.46-7.5(m，2H)，7.9-7.95(m，1H)，8.11-8.17(m，3H)，8.19(s，1H)，8.51(t，1H)，10.0(s，1H)；质谱M+H+488。质谱M+H+502；HPLC方法A1，保留时间2.81分钟。质谱M+H+474；HPLC方法A1，保留时间2.69分钟。下面是产物的表征数据NMR谱(DMSOd6)1.31-1.42(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，2.64-2.74(m，1H)，2.87-2.98(m，2H)，3.72-3.86(m，8H)，4.1(s，2H)，4.61(s，2H)，7.26(s，1H)，7.41-7.5(m，3H)，7.83-7.88(m，1H)，8.14-8.23(m，3H)，8.62(t，1H)，9.77(s，1H)；质谱M+H+504。质谱M+H+508；HPLC方法A1，保留时间3.14分钟。质谱M+H+496；HPLC方法A1，保留时间3.01分钟。质谱M+H+482；HPLC方法A1，保留时间3.1分钟。质谱M+H+496；HPLC方法A1，保留时间2.77分钟。下面是产物的表征数据NMR谱(DMSOd6)3.41(s，1H)，3.73-3.93(m，10H)，4.63(s，2H)，4.63(s，2H)，7.28(s，1H)，7.46-7.56(m，5H)，7.94-8.08(m，3H)，8.16-8.26(m，3H)，8.77(t，1H)，10.37(s，1H)；质谱M+H+496。质谱M+H+503；HPLC方法A1，保留时间2.71分钟。质谱M+H+496；HPLC方法A1，保留时间2.81分钟。质谱M+H+496；HPLC方法A1，保留时间2.24分钟。质谱M+H+510；HPLC方法A1，保留时间2.9分钟。质谱M+H+510；HPLC方法A1，保留时间2.02分钟。质谱M+H+510；HPLC方法A1，保留时间3.1分钟。质谱M+H+502；HPLC方法A1，保留时间2.85分钟。用作原料的2-(5-叔丁氧基羰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酸按照J.Antibiotics，1983，36，1020-1033介绍的方法制备。下面是产物的表征数据质谱M+H+504；HPLC方法A1，保留时间2.59分钟。
实施例74-(3-羟甲基苯基)-2-[3-(1-甲基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-吗啉基嘧啶将二异丙基乙胺(0.054ml)加入到1-甲基哌啶-4-基羧酸(0.02g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.053g)和DMF(0.35ml)的搅拌混合物中，在氮气氛下搅拌所得混合物约1分钟。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(0.044g)的DMF(0.3ml)溶液，搅拌混合物5小时。蒸发DMF，残余物通过HPLC纯化，使用Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。由此获得固体标题化合物(0.03g)；NMR谱(DMSOd6)1.61-1.96(m，5H)2.18(s，3H)，3.74-3.87(m，8H)，4.63(d，2H)，5.27(t，1H)，7.27(s，1H)，7.41(t，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.93-7.99(m，1H)，8.11-8.23(m，3H)，8.52(t，1H)，9.99(s，1H)；质谱M+H+488；分析型HPLC方法A1，保留时间2.87分钟。
实施例8按照类似于实施例7描述的方法，使适当2-(3-氨基苯基)嘧啶与适当羧酸反应，得到表IV中的化合物。
表IV
注释[1]质谱M+H+448；HPLC方法A1，保留时间2.85分钟。NMR谱(DMSOd6)1.30-1.49(m，4H)，1.64(m，2H)，2.12(s，6H)，2.21(t，2H)，2.35(t，2H)，3.73-3.87(m，8H)，4.62(d，2H)，5.27(t，1H)，7.27(s，1H)，7.42(t， 1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.89-7.96(m，1H)，8.12-8.23(m，3H)，8.53(t，1H)，10.01(s，1H)；质谱M+H+504。质谱M+H+474；HPLC方法A1，保留时间3.02分钟。质谱M+H+488；HPLC方法A1，保留时间3.29分钟。NMR谱(DMSOd6)2.17(s，3H)，2.3-2.41(m，4H)，3.14(s，2H)，3.73-3.84(m，8H)，4.61(d，2H)，5.25(t，1H)7.26(s，1H)，7.43(t，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.82-7.86(m，1H)，8.14-8.18(m，2H)，8.2-8.22(m，1H)，8.6(t，1H)，9.85(s，1H)；质谱M+H+503。质谱M+H+498；HPLC方法A1，保留时间2.46分钟。质谱M+H+471；HPLC方法A1，保留时间2.99分钟。质谱M+H+471；HPLC方法A1，保留时间2.62分钟。如下制备用作原料的2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸将2-氮杂双环[2.2.1]庚烷与溴乙酸乙酯反应，然后使酯基碱性水解。下面是酰胺偶合反应的产物的表征数据；NMR谱
(DMSOd6)1.23-1.38(m，2H)，1.39-1.6(m，2H)，1.65-1.81(m，2H)，2.3(d，1H)，2.35(s，1H)，2.83-2.9(m，1H)，3.23-3.28(m，2H)，3.73-3.87(m，gH)，4.63(d，2H)，5.26(t，1H)，7.27(s，1H)，7.4-7.53(m，3H)，7.83(d，1H)，7.96(s，1H)，8.14-8.25(m，3H)，8.67(s，1H)，9.76(s，1H)；质谱M+H+500。
实施例92-{3-[3-(3-二甲基氨基丙基)脲基]苯基}-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶将碳酸N，N′-二琥珀酰亚胺基酯(0.051g)加入到2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(0.084g)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，在室温下搅拌所得混合物10分钟。加入3-二甲基氨基丙胺(25ml)，再连续搅拌20分钟。加入三氟乙酸(2ml)，让所得混合物在室温下静置16小时。蒸发混合物。将残余物溶于甲醇，通过加入几滴氢氧化铵水溶液中和混合物。再次蒸发混合物，残余物通过HPLC纯化，使用Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。合并含产物的部分，蒸发，得到标题化合物(固体，0.023g)；NMR谱(DMSOd6)1.63-1.72(m，2H)，2.41(s，6H)，2.6(t，2H)，3.13-3.19(m，3H)，3.73-3.86(m，8H)，4.62(s，2H)，6.26(t，1H)，7.26(s，1H)，7.36(t，1H)，7.46-7.54(m，2H)，7.71-7.77(m，1H)，8.0-8.05(m，1H)，8.14-8.l7(m，2H)，8.21(s，1H)，8.3(t，1H)，8.7(s，1H)；质谱M+H+491；分析型HPLC方法B1，保留时间0.87分钟。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备在氮气氛下，将4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(5.4g)、3-叔丁氧基甲基苯基硼酸(7.28g)、氟化铯(7.59g)、络合二氯甲烷的二氯化[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)(1∶1，1.63g)和DMA(20ml)的混合物搅拌并加热至80℃1.5小时。冷却反应混合物至室温后蒸发。残余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用极性逐渐增高的溶剂梯度0％～30％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液。如此获得的产物用异己烷和乙醚的混合物研磨。由此获得4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(固体，3.97g)；质谱M+H+398；HPLC方法A1，保留时间3.91分钟。
将如此获得的产物、吗啉(3ml)和DMA(30ml)的混合物搅拌并加热至80℃20分钟。蒸发反应混合物，残余物用水研磨。过滤收集固体，真空干燥。由此获得4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(4.31g)质谱M+H+449；HPLC方法B1，保留时间3.01分钟。
将如此获得的产物、氯化亚锡二水合物(8.6g)和乙醇(80ml)的混合物搅拌并加热至80℃3小时。让反应混合物冷却至室温。加入DMF(30ml)。在剧烈搅拌下，在5分钟内加入氢氧化铵水溶液(d＝0.88)，得到白色浆状的锡残余物。过滤混合物，蒸发滤液。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用极性逐渐增高的异己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液。如此获得的产物用异己烷和乙醚的混合物研磨。由此获得2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(固体，2.96g)；NMR谱(DMSOd6)1.83(s，9H)，3.72-3.84(m，8H)，4.53(s，2H)，5.17(s，2H)，7.13(t，2H)，7.22(s，2H)，7.45-7.5(m，2H)，7.63-7.68(m，1H)，7.73(t，1H)，8.13-8.2(m，2H).
实施例102-[3-(3-苄基脲基)苯基]-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶按照类似于实施例9描述的方法，使2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶与苄胺反应，转化为标题化合物，收率22％；质谱M+H+496；HPLC方法A1，保留时间2.44分钟。
实施例114-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮气氛下，将4-溴-2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-吗啉基嘧啶(0.15g)、3-羟甲基苯基硼酸(0.053g)、四(三苯基膦)合钯(0)(10mg)、碳酸氢钠饱和水溶液(1ml)和1，2-二甲氧基乙烷(10ml)的混合物搅拌并加热至75℃3小时。蒸发所得反应混合物，残余物用二氯甲烷和甲醇的混合物(10∶1)研磨。过滤所得混合物，蒸发滤液。将蒸发残余物、三氟乙酸(1.5ml)和二氯甲烷(1.5ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发混合物。加入甲苯，再次蒸发混合物。将残余物通过反相硅胶柱色谱纯化，采用“Isolute SCX”柱(2g)，首先用甲醇洗涤柱，然后用7M氨的甲醇溶液洗脱柱。如此获得的产物通过硅胶柱色谱进一步纯化，用二氯甲烷和7M氨的甲醇溶液的混合物(17∶3)作为洗脱液。如此获得的产物用异己烷研磨。由此获得固体标题化合物(0.071g)；NMR谱(DMSOd6)1.93-2.04(m，2H)，2.62-2.74(m，1H)，2.88-2.98(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.72-3.77(d，4H)，3.77-3.83(d，4H)，4.6(s，2H)，7.23(s，1H)，7.4(t，1H)，7.45-7.5(m，2H)，7.92(d，1H)，8.11-8.2(m，3H)，8.52(s，1H)；质谱M+H+474。
实施例124-(3-羟甲基苯基)-6-(2-甲基吗啉-4-基)-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶在氮气氛下，将2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羟甲基苯基)嘧啶(0.063g)、2-甲基吗啉(Tetrahedron，1980，36，409-415；0.04g)和DMA(1ml)的混合物搅拌并加热至130℃5小时。蒸发反应混合物。加入甲苯，再次蒸发混合物。残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用极性逐渐增高的溶剂梯度0％～10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱液。如此获得的产物和三氟乙酸(1ml)的混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发所得混合物，将残余物通过“Isolute SCX”柱(1g)色谱纯化，首先用二氯甲烷，然后用甲醇洗涤柱，再用7M氨的甲醇溶液洗脱。由此获得标题化合物(0.038g)；NMR谱(DMSOd6)1.21(d，3H)，1.92-2.03(m，2H)，2.61-2.79(m，2H)，2.88-3.12(m，3H)，3.32-3.42(m，2H)，3.53-3.66(m，2H)，3.93-4.02(m，1H)，4.45-4.57(m，2H)，4.62(s，2H)，7.23(s，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，2H)，7.91(d，1H)，8.11-8.2(m，3H)，8.56(s，1H)；质谱M+H+488。
用作原料的2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羟甲基苯基)嘧啶按照下述方法制备将6-氯-4-(3-羟甲基苯基)-2-(3-硝基苯基)嘧啶(14.5g)、氯化亚锡二水合物(38g)和DMA(100ml)的混合物搅拌并加热至50℃2小时。让反应混合物冷却至室温。加入二氯甲烷和氢氧化铵水溶液(d＝0.88)，搅拌混合物5分钟。过滤所得混合物，蒸发滤液。加入甲苯，再次蒸发混合物。加入二氯甲烷，过滤所得混合物，蒸发滤液。所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，使用极性逐渐增高的溶剂梯度0％～50％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液。由此获得2-(3-氨基苯基)-6-氯-4-(3-羟甲基苯基)嘧啶(11.9g，油状物)；NMR谱(CDCl3)4.78(s，2H)，6.76-6.8(m，1H)，7.23(t，1H)，7.43-7.51(m，2H)，7.54(s，1H)，7.8-7.83(m，1H)，7.9(d，1H)，8.01-8.05(m，1H)，8.1 1(s，1H)；质谱M+H+312。
将六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(8.55g)加入到N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(5.16g)、二异丙基乙胺(3.58ml)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，在室温、氮气氛下搅拌混合物20分钟。冷却混合物至5℃，加入2-(3-氨基苯基)-6-氯-4-(3-羟甲基苯基)嘧啶(7.8g)的二氯甲烷(30ml)溶液。让所得混合物升温，在室温下搅拌2小时。反应混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机相依次用水和氢氧化铵水溶液(d＝0.88)洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用极性逐渐增高的梯度0％～30％乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液。由此获得泡沫状2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基羰基氨基)苯基]-6-氯-4-(3-羟甲基苯基)嘧啶(8.04g)；NMR谱(CDCl3)1.48(s，9H)，1.73-1.85(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.22(t，1H)，2.37-2.49(m，1H)，2.73-2.88(m，2H)，4.12-4.29(m，2H)，4.84(d，2H)，7.44-7.57(m，4H)，7.62(s，1H)，8.01-8.09(m，2H)，8.21(s，1H)，8.3(d，1H)，8.37(s，1H).
实施例134-(3-羟甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶将二异丙基乙胺(1ml)加入到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.177g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.293g)和DMF(1ml)的混合物中，在室温、氮气氛下搅拌混合物2分钟。加入2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉基嘧啶(0.264g)的DMF(1ml)溶液，在室温下搅拌所得混合物20小时。蒸发DMF。将三氟乙酸(2.85ml)和水(0.15ml)加入到残余物中，在室温下搅拌混合物30分钟。蒸发混合物，残余物通过HPLC纯化，用Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。由此获得固体标题化合物(0.088g)；NMR谱(DMSOd6)1.43-1.63-(m，2H)，1.63-1.76(m，2H)，2.21(s，3H)，2.94-3.03(m，3H)，3.52(t，4H)，3.8(t，4H)，4.6(d，2H)，5.27(t，1H)，7.35-7.65(m，5H)，7.9-7.95(m，1H)，8.03-8.08(m，1H)，8.46(t，1H)，9.94(s，1H)；质谱M+H+488；分析型HPLC方法B1，保留时间0.93分钟。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备按照与实施例1中涉及原料制备部分类似的方法，使3-硝基苄脒盐酸盐与α-甲基丙二酸二乙酯反应，得到6-羟基-5-甲基-2-(3-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮(收率20％)，按照与实施例5中涉及原料制备部分类似的方法，将其转化为2-(3-氨基苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-5-甲基-6-吗啉基嘧啶，收率5％；质谱M+H+377。
实施例144-(4-氯-3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶将二异丙基乙胺(0.096ml)加入到1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(0.063g)、六氟磷酸2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(V)(0.105g)和DMF(1ml)的混合物中，在室温、氮气氛下搅拌混合物2分钟。加入2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(0.099g)的DMF(1ml)溶液，在室温下搅拌所得混合物20小时。蒸发DMF。将三氟乙酸(2.85ml)和水(0.15ml)加入到残余物中，在室温下搅拌混合物30分钟。蒸发混合物，残余物通过HPLC纯化，用Waters“Xterra”，制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。由此获得固体标题化合物(0.045g)；NMR谱(DMSOd6)1.54-1.71(m，2H)，1.74-1.84(m，2H)，2.57-2.68(m，2H)，3.1(m，2H)，3.71-3.91(m，10H)，4.67(s，2H)，5.47(s，1H)，7.28(s，1H)，7.42(t，1H)，7.57(d，1H)，7.92-7.98(m，1H)，8.12-8.23(m，2H)，8.44(d，1H)，8.52(t，1H)，10.02(s，1H)；质谱M+H+508&510；分析型HPLC方法B2，保留时间2.51分钟。
用作原料的2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶按照下述方法制备将5-溴-2-氯苄基醇(2.22g)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.26g)、咪唑(1.36g)和DMF(25ml)的混合物在室温下搅拌1小时。蒸发混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相依次用水和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后蒸发。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用极性逐渐增高的梯度0％～40％乙酸乙酯/异己烷作为洗脱液。由此获得油状3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯溴苯(2.78g)，直接使用无需再纯化。
在干燥氮气流下，将正丁基锂(1.6M己烷溶液；5.64ml)加入到3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯溴苯(2.78g)和无水THF(25ml)的冷却至-78℃的搅拌溶液。在-78℃搅拌所得溶液90分钟。加入干燥溴化锌(2.2g)的THF(25ml)溶液，在-78℃搅拌所得溶液45分钟。让反应混合物升至室温，依次加入4，6-二氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(2.03g)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.435g)。将所得反应混合物搅拌并回流加热16小时。冷却混合物至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。乙酸乙酯层依次用水和饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后蒸发。如此获得的产物用乙醇研磨。过滤收集所得固体，干燥。由此获得4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-氯-2-(3-硝基苯基)嘧啶(2.644g)；分析型HPLC方法B3，保留时间3.97分钟。
将部分如此获得的产物(0.491g)、吗啉(0.436ml)和DMF(5ml)的混合物搅拌并加热至120℃20分钟。蒸发反应混合物，残余物用乙醇研磨。过滤收集固体，真空干燥。由此获得4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(0.357g)；质谱M+H+541&543；分析型HPLC方法B3，保留时间3.72分钟。
将4-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基甲基-4-氯苯基)-6-吗啉基-2-(3-硝基苯基)嘧啶(3.68g)、氯化亚锡二水合物(3.92g)和乙醇(50ml)的混合物搅拌并回流加热1小时。让反应混合物冷却至室温，在剧烈搅拌下加入氢氧化铵水溶液(d＝0.88)，直到不再有锡残余物析出为止。过滤混合物，将固体依次用乙醇和DMF洗涤。合并滤液和洗涤液，蒸发。残余物用乙醇研磨。由此获得2-(3-氨基苯基)-4-(4-氯-3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(固体，1.46g)；质谱M+H+397&399；分析型HPLC方法B1，保留时间1.39分钟。
实施例154-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)嘧啶将碳酸N，N′-二琥珀酰亚胺基酯(0.051g)加入到2-(3-氨基苯基)-4-(3-叔丁氧基甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶(0.084g)和二氯甲烷(2ml)的混合物中，在室温下搅拌所得混合物10分钟。加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.037g)，再连续搅拌20分钟。加入三氟乙酸(20ml)，在室温下搅拌所得混合物2小时。蒸发混合物。将残余物溶于甲醇，再次蒸发混合物。残余物通过HPLC纯化，使用Waters“Xterra”制备型反相柱(5微米硅胶，直径19mm，长100mm)，用极性逐渐降低的水和乙腈的混合物(含1％乙酸)作为洗脱液。合并含产物的部分，蒸发，得到标题化合物(固体，0.027g)；质谱M+H+475；分析型 HPLC方法A1，保留时间1.9分钟。
权利要求
1.一种下式I的嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药 其中p为1、2或3；各个R1基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、异氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、(3-6C)烯酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)烯酰基氨基、(3-6C)炔酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(3-6C)炔酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团Q2-X2-其中X2为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R5)、CO、CH(OR5)、CON(R5)、N(R5)CO、N(R5)CON(R5)、SO2N(R5)、N(R5)SO2、OC(R5)2、SC(R5)2和N(R5)C(R5)2，其中R5为氢或(1-8C)烷基；Q2为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，或者(R1)p为(1-3C)亚烷二氧基，其中R1取代基中任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X3-Q3其中X3为化学键或者选自O、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、N(R6)CON(R6)、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6为氢或(1-8C)烷基；Q3为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中R1上的取代基中任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基脲基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X4-R7其中X4为化学键或者选自O和N(R8)，其中R8为氢或(1-8C)烷基；R7为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基或N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X5-Q4其中X5为化学键或者选自O、CO和N(R9)，其中R9为氢或(1-8C)烷基；Q4为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中R1上的取代基中任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中R1取代基中任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R10)、CO、CH(OR10)、CON(R10)、N(R10)CO、N(R10)CON(R10)、SO2N(R10)、N(R10)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R10为氢或(1-8C)烷基；R2为氢或(1-8C)烷基；q为0、1、2、3或4；各个R3基团可以相同或不同，并且为(1-8C)烷基或下式的基团-X6-R11其中X6为化学键或者选自O和N(R12)，其中R12为氢或(1-8C)烷基；R11为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基或(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基；r为0、1或2；各个R4基团可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基；X1选自CO、N(R13)CO、CON(R13)、N(R13)CON(R13)、N(R13)COC(R13)2O、N(R13)COC(R13)2S、N(R13)COC(R13)2N(R13)和N(R13)COC(R13)2N(R13)CO，其中R13为氢或(1-8C)烷基；Q1为(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、巯基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷硫基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基亚磺酰基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺酰基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′-(1-6C)烷基脲基-(1-6C)烷基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基或N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基-(1-6C)烷基，或者Q1为芳基、芳基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-6C)烷基、(3-8C)环烯基、(3-8C)环烯基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个或多个卤素或(1-8C)烷基取代基和/或一个选自以下的取代基羟基、巯基、氨基、氰基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烯基、杂芳基或杂环基任选带有1、2或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、脲基、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亚磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N′-(1-6C)烷基脲基、N′，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基脲基、N，N′-二-[(1-6C)烷基]脲基、N，N′，N′-三-[(1-6C)烷基]脲基、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)烷磺酰基氨基，或者选自下式的基团-X7-R14其中X7为化学键或者选自O和N(R15)，其中R15为氢或(1-8C)烷基；R14为卤素-(1-6C)烷基、羟基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基或二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者选自下式的基团-X8-Q5其中X8为化学键或者选自O、CO和N(R17)，其中R17为氢或(1-8C)烷基；Q5为芳基、芳基-(1-6C)烷基、杂芳基、杂芳基-(1-6C)烷基、杂环基或杂环基-(1-6C)烷基，它们任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自卤素、羟基、(1-8C)烷基和(1-6C)烷氧基，其中Q1基团上任何杂环基任选带有1-2个氧代或硫代取代基，其中Q1基团上任何(2-6C)亚烷基链中的相邻碳原子任选被插入链中的基团隔开，插入链中的基团选自O、S、SO、SO2、N(R16)、N(R16)CO、CON(R16)、N(R16)CON(R16)、CO、CH(OR16)、N(R16)SO2、SO2N(R16)、CH＝CH和C≡C，其中R16为氢或(1-8C)烷基。
2.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1或2，第一个R1基团选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰氨基、N-甲基乙酰氨基、N-甲基丙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基，任选的第二个R1基团选自氟、氯、三氟甲基、氰基、羟基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基；R2为氢或甲基；q为0或者q为1，R3为甲基；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基；X1-Q1基团位于3位；X1选自NHCO、NHCONH、NHCOCH2O、NHCOCH2NH和NHCOCH2NHCO；Q1为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、氨基甲基、2-氨基乙基、2-氨基-2-甲基丙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基、5-甲基氨基戊基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、3-二甲基氨基丙基、4-二甲基氨基丁基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、吗啉基、四氢-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、吡咯烷基甲基、吗啉基甲基、2-(吗啉基)乙基、哌啶基甲基、2-(哌啶基)乙基、哌啶基氧基甲基、高哌啶基甲基、哌嗪基甲基、2-(哌嗪基)乙基、高哌嗪基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基氟、氯、三氟甲基、羟基、氨基、甲基、甲氧基、甲基氨基和二甲基氨基，并且Q1上任何这样的芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基还任选带有一个选自以下的取代基氨基甲基、甲基氨基甲基和二甲基氨基甲基。
3.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1基团位于3位或4位并且选自羟基、氨基甲酰基、乙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基；R2为氢；q为0；r为0；X1-Q1基团位于3位；X1为NHCO；Q1为甲基、氨基甲基、2-氨基丙基、2-氨基-2-甲基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基或5-二甲基氨基戊基，或者Q1为苯基、苄基、2-苯基乙基、环戊基、环己基、环己基甲基、噻唑-5-基、噻吩-3-基甲基、咪唑-1-基甲基、1，2，4-噻二唑-3-基甲基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉-2-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、异吲哚啉-1-基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有一个选自以下的取代基氨基、甲基、甲基氨基和氨基甲基。
4.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1基团位于3位或4位并且选自羟基、乙酰氨基、羟基甲基、1-羟基乙基和1-羟基-1-甲基乙基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟、氯和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为NHCO、N(Me)CO、CONH或CON(Me)；Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、2-氰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、乙基氨基甲基、2-乙基氨基乙基、二甲基氨基甲基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基或乙酰氨基甲基，或者Q1为苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡唑-3-基、噻唑-5-基、1，2，3-三唑-5-基、四唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、异唑-3-基甲基、异唑-4-基甲基、咪唑-1-基甲基、咪唑-2-基甲基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、2-咪唑-4-基乙基、吡唑-1-基甲基、吡唑-3-基甲基、1，2，3-三唑-1-基甲基、1，2，3-三唑-4-基甲基、1，2，4-二唑-3-基甲基、1，2，3-噻二唑-3-基甲基、四唑-1-基甲基、四唑-5-基甲基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、2-吡嗪-2-基乙基、哒嗪-4-基甲基、2-哒嗪-4-基乙基、嘧啶-2-基甲基、嘧啶-4-基甲基、2-嘧啶-2-基乙基、2-嘧啶-4-基乙基、四氢呋喃-2-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吗啉代、吗啉-2-基、哌啶子基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、异吲哚啉-1-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃-4-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基、1，4-二烷-2-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、哌啶-4-基氧基甲基、哌嗪-1-基甲基或2-(哌嗪-1-基)乙基，其中Q1上任何CH、CH2或CH3基团各自任选带有一个选自以下的取代基羟基、氨基甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、乙酰氨基和N-甲基乙酰氨基，其中Q1上任何芳基、(3-8C)环烷基、杂芳基或杂环基任选带有1-2个取代基，所述取代基可以相同或不同，并且选自氟、氯、羟基、氨基、氨基甲酰基、甲基、甲基氨基、二甲基氨基、羟基甲基、甲氧基甲基、氰基甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、二甲基氨基甲基和1-甲基哌啶-4-基甲基。
5.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为NHCO或N(Me)CO；Q1为氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、乙酰氨基甲基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、5-甲基异唑-3-基、1-甲基吡唑-3-基、1H-1，2，3-三唑-5-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-咪唑-1-基乙基、2-咪唑-2-基乙基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基甲基、1H-四唑-5-基甲基、2-吡啶-3-基乙基、2-哒嗪-4-基乙基、氮杂环丁烷-2-基、3-吡咯啉-2-基、N-甲基吡咯烷-2-基、4-羟基吡咯烷-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、N-甲基哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基氧基甲基或哌嗪-1-基甲基。
6.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0或者r为1，R4基团选自氟和甲基；X1-Q1基团位于3位或4位；X1为CONH或CON(Me)；Q1为甲基、乙基、丙基、异丙基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、氰基甲基、1-氰基-1-甲基乙基、2-氰基乙基、5-氰基戊基、2-氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、4-二甲基氨基丁基、2-甲基磺酰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、氨基甲酰基甲基、1-氨基甲酰基乙基、2-氨基甲酰基乙基、N-甲基氨基甲酰基甲基、N-异丙基氨基甲酰基甲基、N，N-二-甲基氨基甲酰基甲基、新戊酰基甲基、4-氨基甲基苯基、4-氨基苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、噻吩-3-基甲基、唑-4-基甲基、5-甲基异唑-3-基甲基、异唑-4-基甲基、1H-咪唑-1-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、2-(1H-咪唑-1-基)乙基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、2-(1H-咪唑-4-基)乙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-吡啶-3-基乙基、2-吡啶-4-基乙基、吡嗪-2-基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢吡喃14-基甲基、1，3-二氧戊环-2-基甲基或1，4-二烷-2-基甲基。
7.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中p为1，R1为位于3位的羟基或羟基甲基；R2为氢；q为0；r为0；X1-Q1基团位于3位；X1为NHCO；Q1为2-氨基-2-甲基丙基、5-氨基戊基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氨基环戊-1-基、4-氨基环己-1-基、3-氨基环己-1-基甲基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-4-基甲基或哌啶-4-基氧基甲基。
8.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，所述衍生物选自(1)4-(3-羟基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，(2)2-[3-(6-二甲基氨基己酰基氨基)苯基]-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(3)2-(3-{2-[(1R，3S)-3-氨基环己-1-基]乙酰氨基)苯基)-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(4)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-[3-(2-哌啶-4-基氧基乙酰氨基)苯基]-嘧啶，(5)2-[3-(3-氨基甲基苯甲酰氨基)苯基]-4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基嘧啶，(6)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌啶-4-基羰基氨基苯基)嘧啶，和(7)4-(3-羟甲基苯基)-6-吗啉基-2-(3-哌嗪-1-基羰基氨基苯基)-嘧啶。
9.一种制备权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药的方法，该方法包括(a)使下式II的嘧啶 其中L是可置换基团，R2、q、R3、r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式III的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为合适的配体，p和R1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；(b)对于制备X1为N(R13)CO的式I化合物，将下式IV的胺 其中p、R1、R2、q、R3、r、R4和R13具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，用下式V的羧酸或其反应性衍生物酰化HO2C-Q1V其中Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；(c)使下式VI的嘧啶 其中L是可置换基团，p、R1、R2、r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式VII的吗啉反应 其中q和R3具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；(d)对于制备X1为N(R13)CON(R13)的式I化合物，使光气或其化学等价物与下式IV的胺 和下式VIII的胺偶合R13NH-Q1VIII其中p、R1、R2、q、R3、r、R4、R13和Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；(e)使下式XIV的嘧啶 其中L是可置换基团，p、R1、R2、q和R3具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，与下式XV的有机硼试剂反应 其中L1和L2可以相同或不同，并且各自为合适的配体，r、R4、X1和Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；(f)对于制备X1为CON(R13)的式I化合物，将下式VIII的胺R13NH-Q1VIII其中R13和Q1具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，用下式XVI的羧酸或其反应性衍生物酰化 其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；或者(g)对于制备X1为CO且Q1为N连接的杂环基的式I化合物，将含氮杂环化合物，必要时保护其中的任何官能团，用下式XVI的羧酸或其反应性衍生物酰化 其中p、R1、R2、q、R3、r和R4具有权利要求1中定义的任何含义，但是在必要时受到保护的任何官能团除外，随后脱去存在的任何保护基；在需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的盐时，可以通过所述嘧啶衍生物与合适的酸反应而获得；在需要式I嘧啶衍生物的药学上可接受的前药时，可以利用常规方法获得。
10.一种药物组合物，该组合物包含权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药在制备用于在温血动物例如人体内产生抗增殖作用的药物中的用途。
12.一种在需要这种治疗的温血动物例如人体内产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1的式I嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
全文摘要
本发明涉及式(I)嘧啶衍生物、其制备方法、包含式(I)嘧啶衍生物的药物组合物及其在制备用于在温血动物例如人体内产生抗增殖作用的药物中的用途，其中p、R
文档编号A61K31/5377GK101014590SQ200580029749
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月7日 优先权日2004年7月9日
发明者J·P·贝利, M·B·吉利斯, M·帕斯 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司