用自乳化制剂释放亲脂性辅酶Q10(CoQ10)及其他膳食组分的制作方法
专利名称：用自乳化制剂释放亲脂性辅酶Q10(CoQ10)及其他膳食组分的制作方法
技术领域：
本发明涉及适合经口给药的液体制剂，尤其是那些能够在水介质例如模拟胃液中自乳化的制剂。
背景技术：
按照美国国会食品添加剂的健康及教育法案(DietarySupplement Health and Education Act)所定义(http://www.fda.gov/opacom/laws/dshea.htm#sec3)，该法案在1994年通过，食品添加剂是一种(a)用于补充食物；(b)含有一种或多种食品补充成分(包括维生素，矿物质，草药或植物性药材，氨基酸，及其他物质)；(c)用于口服的药丸，胶囊，片剂，或液体；(d)在前幅被标记作为一种食品添加剂。
食品添加剂的使用众所周知。例如，辅酶Q10是一种在全球范围内广泛用于治疗充血性心力衰竭和其他心脏疾病的类似维生素的物质。在供人体摄入的所述添加剂制剂过程遇到的困难之一是许多添加剂是亲脂性的且难溶于水。由于人消化道基本上是水系统这就难以提供给添加剂产品以常规制剂技术的应用(如片剂，胶囊中的粉剂，悬浮液)，所述应用在消化道中将易于溶解以供吸收。因此，应用传统制剂技术的这些产品中的亲脂性的难溶解的食品组分的生物利用度通常被报导为极低。
辅酶Q10(CAS注册号303-98-0)，也被称为泛醌10(ubiquinone10)，泛癸利酮(ubidecarenone)，或neuquinone，以下称为CoQ10，是一种亲脂性，水溶解性极低的食物成分。它是一种抗氧化剂，在细胞线粒体能量产生，刺激免疫系统，增加循环及增强心脏血管系统功能方面起到关键性作用。缺乏CoQ10与几种消耗性疾病相连锁。目前全世界的研究和临床试验已证实了这些并进一步提出，包括牙周病，糖尿病，哮喘，过敏及其他呼吸道疾病，精神及心理疾病，癌症，阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)，多发性硬化症，肌肉萎缩症，男性功能障碍及糖尿病，以及减轻癌症化疗副作用和治疗退化性心脏疾病。
CoQ10是作为生物细胞内线粒体电子转移系统的组分因子出现的一类生理学物质。在氧化磷酸化作用中CoQ10直接作为电子载体，通过代谢的途径，尤其是通过有氧的途径，产生三磷酸腺苷(ATP)及此后的能量。正常受试者在身体疲劳状态下，以及心血管疾病，慢性消耗性疾病或接受长期药物治疗的病人对CoQ10的需求似乎会增大。因此，将CoQ10用于罹患所述病症的病人的治疗可能是一种合理的治疗选择。
有机体内CoQ10的量随年龄而下降。尽管可以通过诸如牛肉，蛋，鱼和肉类的食物摄取CoQ10，但是人体对CoQ10的消化吸收随着年龄增长而越发困难。于是，在过去十年里，CoQ10作为一种膳食组分的使用急剧地增加。
为了使CoQ10发挥其疗效，必须提高CoQ10在病人细胞内的浓度。因此将其吸收入血和吸收入细胞一样重要。CoQ10分子量为864。由于它的大小和结构，其是非常亲脂性的，几乎不溶于水，只溶于有限数量的油。另外，易于发现在正常的人体/动物消化液中，CoQ10很难溶解，因此导致来源于口服剂型的生物活性很低。由于其分子量高及亲脂性质，该分子很难被吸收入肠道。
所以，任何能显著提高CoQ10的摄入表示了将该分子释放到人体的显著进步，因为CoQ10正是此类的、大的、高分子量膳食组分的典型代表，任何导致其生物利用度提高的技术都可能被应用于该类中的其他膳食组分。
研究了多种降低CoQ10的剂量大小和/或频率的方法。也许最古老的方法包括该治疗性因子在油制剂中的应用，比如将膳食组分溶解于天然油，如蓖麻油，或此类油与高分子量多羟基化合物如聚甘油的混合物。此类制备方法在美国专利4,156,718中作了描述，但由于这类制剂的气味与味道，同时也由于许多亲脂性膳食组分本身所有一种难闻气味或苦味，此类方法不易实施。而且，此类油质制剂倾向于使口腔形成涂层因此进一步降低病人的顺应性并抑制其该制剂的消耗。进一步地，因为此类剂型不容易被消化系统分解，溶解于此类剂型中的CoQ10很容易穿过消化系统而不能从其被摄入处的油质基质中释放出来。因此很难通过将膳食组分并入此类基质中来显著提高此膳食组分的生物利用度。
K.Folkers和K.Muratsu(辅酶Q的生物医学及临床方面(Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q)，卷3，K.Folkers和Y.Yamamura eds.，Elsevier/北荷兰生物医学刊，阿姆斯特丹，31-42页，1981)已经报道了经口服的大豆油中CoQ10的应用。该出版物描述了一种在约400mg大豆油中包含33.3mg CoQ10的软胶囊。这种方法体现了在CoQ10的口服释放方面的一些进步，但由于CoQ10会从大豆油中结晶出来，在长时间保存期限方面遇到了问题，因此限制了该膳食组分的生物利用度。
在美国专利4,824,669发现用中性油溶解CoQ10的早期应用，其描述了通过静脉内给药能够将CoQ10释放到人体的稳定乳化剂的制备。静脉内给药的载体是CoQ10溶解于其中的大豆，玉米，花生，红花，或橄榄油乳液。但是此种大的、高分子量亲脂性的膳食组分被局限于静脉内给药。
除了在油和高分子量甘油中的CoQ10溶液，透明的胶束溶液也被用于CoQ10的释放。美国专利4,572,915描述了一种产生脂溶性维生素和基本营养物的透明胶束溶液的方法，所述方法确保增强这些维生素和营养物的吸收。特别地，此专利描述了一种释放维生素的方法，例如脂溶性维生素(如维生素A，E，D，和/或其衍生物)，基本营养物，非水溶性膳食组分和药物活性因子，所述维生素置于被加热至55℃以上时的聚乙氧基蓖麻油(如30和40摩尔的乙氧基蓖麻油)和一种营养保健品可接受的多羟基化合物(如甘油或二甘醇)混合溶液之中。在有(或无)水时，都会形成一种均相的可加水稀释的混合物。
一种更新的制剂技术将膳食组分的混合物制成固态的亲脂性口服剂型。如美国专利5,989,583所描述的，此方法将膳食组分与至少一种固体脂肪磷脂相混合。此混合物接着被作为一种适合的剂型，如凝胶胶囊，片剂，甚至饮料的剂型释放入有机体内。特别地，此专利中所述的脂肪是一种甘油三酸酯或甘油三酸酯的混合物，磷脂是卵磷脂。此膳食组分，甘油三酸酯，磷脂和抗氧化剂都溶解于一种溶剂如二氯甲烷中。此溶剂被脱水至完全干燥，油脂混合物随即通过机械摇动与水结合。由此得到的油脂分散体系随即通过高压高速搅拌器，降低其颗粒大小至亚微米范围，使之成为均匀分布的微粒。此膳食组分-油脂制剂接着与诸如蔗糖的防冻剂，和一种流动传导因子相混合，冻干后，置于胶囊中。该配方融入了多重步骤和多种溶剂，并且由于环境因素影响必须予以谨慎处理，在经济上已不再可行。另外，其生物利用度也仅获得有限的提高，尤其是考虑到其所含成本和制剂复杂性。
如美国专利6,056,971所描述的一可选择的方法是将膳食组分置于含增溶剂和可食性多羟基醇的基质中以生成一种被装入凝胶胶囊内的液体配方。根据报道此配方中CoQ10的生物利用度高于溶于普通植物油载体中的CoQ10配方(“参考”CoQ10胶囊)。此类配方的难度在于其几乎是由90％的增溶剂组成，所述增溶剂选自非离子表面活性剂的集合。在食品级材料用于该配方时，一般来说，不认为摄入这些材料对人体无害。但是摄入足以提高CoQ10生物利用度的表面活性剂剂量可以显示出副作用，例如粪便软化，和/或所致腹泻。另外，对于以上描述的原因，不难证明配方的生物利用度高于溶解于普通植物油中的同样大小的高分子量亲脂性膳食组分，因为后者基质中所述因子的释放极其少量。
在美国专利6,191,172中所描述的一可选择的方法是包括膳食组分和增溶剂的配方，所述配方通过将维生素E或固醇衍生物(如癸二酸酯(sebecate))与高分子量聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇化合而生成。尽管并无数据显示此配方在CoQ10生物利用度方面得到提高，但专利技术的生物利用度与CoQ10油质配方的相当。如以上所讨论的，不难证明配方的生物利用度高于溶解于普通植物油中的同样大小的高分子量亲脂性膳食组分，因为后者基质中所述因子的释放极其少量。此外，此专利也描述了其中一种通过化合而成的维生素E-聚乙二醇-癸二酸酯增溶化合物的毒性问题。由于该衍生物是可通过商业途径获得的分子因此意味着在被认为是一种用于提高大的、高分子量的亲脂性膳食组分的生物利用度的商业化可行方法之前，该技术仍需要投入相当多的研究。
美国专利6,184,255描述了一种新的通过摄入膳食组分的氧化态和还原态化合物来提高CoQ10生物利用度的方法。此专利方法指出，该因子的生物利用度较少依赖于在其中被释放的介质，但是更重要的是其依赖于该因子的氧化状态。即使是确实如此，获得氧化(Ubiquinone)和还原态(Ubiquionol)CoQ10的混合物并使之稳定的能力比表面看起来要困难得多。
水溶性极低的亲脂性膳食组分的低生物活性可能是一个严重的问题。采用了多种方法用于使膳食组分的溶解性和溶解率达到一理想水平。这些方法都是基于表面积增加(微粒化粉末)，分子包含复合体(环式糊精和衍生物)，与水溶性聚合物的共沉淀物(PEG，PVP，HPMC)和非电解质(尿素，甘露糖，糖等)，合成乳化剂胶束溶液(Cremophor，Tween，Gellucires，VE-TPGS1000，等)，以及多层囊(脂质体和类脂质体(niosomes))的制备方法。分散的胶质载体，如水包油，油包水和多重的(O/W/O或W/O/W)乳剂，微乳剂和自乳化制剂同样也被用于提高难溶性物质的生物利用率。
自乳化释放系统通常包含一种液态的或半固态油脂物质(如脂肪酸，脂肪酸甘油酯或酯，等)与一种或多种合成乳化剂(如聚山梨醇酯80)，以及一种附加的助溶剂(如短链脂肪族醇)的混合物。亲脂性膳食组分能够有效地溶解于此混合物。加入水后，混合物迅速变为一种水包油乳液，膳食组分保持在油滴中。乳液中的膳食组分在肠胃系统的吸收得到了提高。
微乳化系统在一定程度上类似于自乳化系统并且通常由类似组分(油脂，合成乳化剂，和短或中链醇)组成，不同之处在于组分的比例。用水稀释时，根据其组成和加水量，会产生水包油或油包水/乳液。膳食组分在胃和肠道中的捕获和分布也很好。
所有讨论的这些释放系统都是液体制剂，同样的，配方必须以一种液态混合物或软胶囊(SGC)，或包含明胶或HPMC聚合体的硬壳胶囊用药。
在当前领域，即Rudnic等人于1999年4月27日出版的美国专利5,897,876，在其中公开了一种特别涉及到油包水乳液的乳化膳食组分释放系统，所述油包水乳液包含含量在5.1％与9.9％之间的不连续的水相。
根据本领域的进展，由Dong等人于2001年1月16日出版的美国专利6,174,547介绍了一种含有保存于渗透性水凝胶基质中的亲水相的液体制剂。这个专利主要集中讨论了两相乳剂。这与可乳化制剂有显著的不同。其中所提出的制剂并非可乳化的，因为此组分在其液态形式下已被乳化。如此说来，Dong等人未说明在片剂中达到均相分布的相关因素，所述片剂在特定条件下可以被乳化。
Friedman等人于1999年12月出版的美国专利6,004,566揭示了一种局部乳化膏剂。此乳剂被设计用于经皮肤释放。Friedman等人只提到了此乳剂；其中并未给本领域技术人员提供可根据说明以制成可乳化片剂的任何信息。
Chopra于2002年8月27日出版的美国专利6,441,050 B1公开了一种可口的口服液体(糖浆)制剂。此液体包含了CoQ10和占主要含量的植物油或甘油三酸酯。其中并未给本领域技术人员提供可根据说明以制成可自乳化制剂的任何信息。
Supersaxo等人于2004年8月4日出版的美国专利申请2004/0152612A1公开了口服液体制剂，其中包含了CoQ10，一种或多种表面活性剂，中链甘油三酸酯(medium chain triglycerides)及omega-9或omega-6脂肪酸。其讲解了微乳剂的配方及被公开的通过应用该制剂在人体内的经口的生物利用度的提高。尽管如此，其中并未给本领域技术人员提供可根据说明在可自乳化的制剂中使用脂肪酸单酯和脂肪酸二酯的任何信息。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种包括CoQ10和可选择的一种或多种亲脂性膳食组分的食物添加剂制剂。本发明的进一步目的是提供一种包括高荷载的方便经口给药的亲脂性膳食组分的食品补充剂制剂，并且提供高的经口给药的生物利用度。
本发明的另一目的是提供一种可商业化的CoQ10产品，所述产品在自乳化配方中显示出足够的理化稳定性。
本发明的再一个目的是提供一种可装入软胶囊或硬壳较囊的液体制剂。
本发明已经达到了目的，因为本发明提供了一种自乳化配方中的营养保健品制剂，其允许总的亲脂性膳食组分的高荷载(总共可达500mg/g)，同时也达到很好的经口的生物利用度。
本发明特别提供了一种基于使用特殊油相的食品添加剂制剂，其中包含(a)CoQ10和可选择的一种或多种其它亲脂性膳食组分(b)一种或多种营养保健品可接受的油脂，及(c)一种或多种营养保健品可接受的乳化剂。
发现本发明中的制剂可以令人惊奇地以有效方式解决至少一些以上间接提到的问题。因此，根据本发明，可以得到一种包括CoQ10、低水溶性的亲脂性膳食组分的制剂，该制剂充分溶解于液体配方中，可选择地以胶囊制剂的形式适于经口用药，结果制剂在模拟胃液中发生自乳化。本发明中的制剂的显著优点是其适于灌装胶囊，之后经口用药，所述制剂可以通过形成乳化液暴露于水介质下，例如胃肠道内的水环境，使CoQ10快速吸收入血。
本发明提供一种经口释放的食物添加剂制剂，其包含(a)CoQ10和可选择的一种或多种其它亲脂性、难溶性膳食组分；(b)基本上由一种或多种具有C6至C24碳链长度的长链脂肪酸的脂肪酸单酯和具有C1至C4碳链长度的短链醇，或一种或多种中链单酯或二酯或其结合物；(c)一种或多种乳化剂，其中在制剂中CoQ10完全溶解，以及其它膳食组分总量的大部分处于溶解形式。并且脂肪酸酯与乳化剂的相对含量应该使得制剂在人体生物液中自乳化。
在一实施方案中，膳食组分选自由下列成分组成的集合CoQ10或泛醌，维生素A，维生素D，β胡萝卜素，混合的类胡萝卜素复合体，Tocotrieniols，生育酚(或维生素E)， 抗坏血酸棕榈酸酯(AscorbylPalmitate)，大豆异黄酮，卵磷酯，叶黄素，番茄红素，玉米黄质，β-玉米黄质，白藜芦醇(Resveratrol)，红三叶草，以及锯叶棕油脂提取物。在另一实施方案中，该制剂可选择性地包括一种或多种其它膳食组分，其所有膳食组分的结合物中的含量可从约1mg到到约1000mg。在一进一步的实施方案中，其它膳食组分的含量从约50mg到约500mg。在一更进一步的实施方案中，其含量从100mg到300mg。在另一实施方案中，其含量从1mg到500mg。在一更进一步的实施方案中，其含量从1mg到约250mg。
在一单独的实施方案中，脂肪酸单酯由短链醇(碳链小于等于C4)和脂肪酸化合而成。在一进一步的实施方案中，脂肪酸单酯的短链醇成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。在一进一步的实施方案中，脂肪酸可以是辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icostericacid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸.优选的单酯为共轭亚油酸乙酯(ECLA)和共轭亚麻酸乙酯(ECLN)。
在一进一步的实施方案中，中链单酯或二酯为丙二醇二酯，优选为Captex100及Captex200(Abitec)，或中链甘油一酯或甘油二酯CapmulMCM(Abitec)，或其混合物。
在一进一步的实施方案中，乳化剂是聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80.20，60，65；Croda)，卵磷脂，Solutol(BASF)，HS-15(BASF)，CremophorEL或RH40(BASF)，VE TPGS1000(Eastman Kodak)，或琥珀辛酯钠。在一进一步的实施方案中乳化剂是聚山梨醇酯80或卵磷脂。在一进一步的实施方案中，乳化剂是聚山梨醇酯80，在其液体载体中每单位液体载体重量的聚山梨醇酯80的量为1％至50％，5％至35％，或5％至20％。
本发明提供了如上所描述的制剂中进一步包含一另外的乳化剂。在一实施方案中，另外的乳化剂是卵磷脂，在其液体载体中每单位液体载体重量卵磷脂的量为5％至50％，10％至40％，或为15％至30％。在另一实施方案中，其脂肪酸酯和乳化剂的总含量应在制剂总量的10％至95％。在进一步的实施方案中，制剂中的膳食组分完全溶解在液体载体中。
在进一步的实施方案中，溶解的液体进一步包括营养保健品可接受的一种或多种辅料，其选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
本发明提供了如上所描述的制剂，其中CoQ10以溶解的形式存在于制剂中，制剂可进一步包括一种或多种部分溶解并同时以颗粒形式分散于液体溶剂中的膳食组分。在一实施方案中，制剂至少包括约6％重量的CoQ10。
本发明提供了如上所描述的未灌囊的吸收性液体形式的制剂。在一实施方案中，此未灌囊的吸收性液体可由稀释剂和适当的方法稀释后经口摄入体内。
本发明提供了如上所述的包括一种或多种的用于经口用药离散剂量单位的制剂，其中膳食组分的合适剂量被包含在一个或多个小的所述剂量单位中。在一个实施方案中，每一剂量单位都被壁所包裹以形成以液体填充的胶囊，且胶囊壳材料为明胶。在另一实施方案中，胶囊壳材料为多聚体，其包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
具体实施例方式
低水溶性膳食组分根据本发明的新的食品添加剂制剂包括一种或多种的经口释放剂量单位。术语“经口释放”在这里指适宜于经口用药。术语“剂量单位”在这里指的是包含一定量膳食组分的食品添加剂制剂，在当前实施例中，所述膳食组分是低水溶性的，适宜于经口用药以提供疗效的亲脂性膳食组分。典型的一个或小的数个(约可达4个)剂量单位，就可以提供充足量的所述因子以达到预期疗效。术语“经口用药”在这里包括任何形式的，通过将制剂置于受试对象口中，以使得膳食组分或食品添加剂制剂进入其体内的吸收形式，无论此膳食成分或制剂是否被咽下。因此，“口服”包括了口腔，舌下以及食道内的摄入。所述因子可以在胃肠道包括口，食道，胃，十二指肠，回肠，及结肠内的任何部分吸收。
每个剂量单位中低水溶性膳食组分的含量都足以产生生物有效性。“低水溶性膳食组分”这里指的是任何在37℃条件下，每毫升水中溶解的膳食组分少于10mg，优选是膳食组分少于1mg。本发明方法可用于多种低水溶性膳食组分。适宜的膳食组分包括，且不受限于，以下类别及其组合。
适宜的低水溶性高亲脂性膳食组分包括，例如，诸如维生素，人体必需矿物质，及其他营养物质的微量营养素。典型的因子包括，但不仅限于CoQ10(泛醌)，大豆异黄酮，玉米黄质，β-玉米黄质，红三叶草，β胡萝卜素，混合的类胡萝卜素复合体，叶黄素，番茄红素，卵磷酯，Tocotrieniols，维生素E，锯叶棕油脂提取物，Ascorbyl棕榈酸酯，以及其上述之混合物。
在一具体的优选实施方案中，膳食组分为CoQ10，其在每个剂量单位中的量为约10mg至200mg。
本发明提供了如上所描述的制剂，其中CoQ10以溶解的形式存在于制剂中，制剂可进一步包括一种或多种部分溶解于液体溶剂中的膳食组分，其余部分以颗粒形式分散。在一实施方案中，制剂至少包括约6％重量的CoQ10，在一进一步的实施方案中，制剂包括至少10％。在更进一步的实施方案中，其包括至少20％。在另一实施方案中，其包括至少30％。
术语“自乳化制剂”这里指一种可以在充分的水介质混合产生乳化或微乳化的浓缩制剂。
本发明中产生的乳液或微乳液包含亲水相和亲油相。术语“自乳化配方载体”指的是一种制剂，其含有脂肪酸单酯与具有16到22个碳链长度的不饱和脂肪酸，中等长度链(C6到C12)的甘油一酯和甘油二酯的混合物，以及一种或多种营养保健品可接受的乳化剂。可选择地，自乳化配方载体可以进一步包含一种碱性胺和一种溶剂。本发明中的制剂优选地可以或不以一种作为离散制品的胶囊形式存在。可选择地，本发明地制剂可以吸收性液体的形式存在。术语“吸收性液体”这里指的是一种未封装的，充分均匀的流动性物质，例如以液体形式经口及吞咽并且可从中可计量取出单一剂量单位的溶液或溶液/悬浮液。术语“充分均匀”在涉及包含多种组分的食品添加剂制剂时意思是组分被充分混合以至单一组分不以离散层存在，并且在制剂中不形成浓度梯度。
发明制剂的形成本发明中的食物添加剂制剂包含了一种存在于适宜口服的液态载体中的低水溶性膳食组分。
“辅料”此处指的是任何一种物质，其作为载体或媒介将膳食组分释放入人体，或者被加入食品添加剂制剂中用以改善其处理，储存，分散，溶解，释放性能的物质，或用来帮助或促进单位剂量形成离散制品例如适于口服的胶囊。辅料可以包括，用于解释但不限于，助溶剂，香料，色素，芳香剂，防腐剂，抗氧化剂，稀释剂，聚合物，用以遮盖或中和味觉或异味的物质，用以改进合成物质外观的物质，及其他功能性物质如发泡剂和用以增进吸收的吸收增进剂。
这样的辅料应当与制剂中的其他成分有理化性上的相容性，并且没有毒性。重要的是以上列出的辅料分类中一些彼此重叠。本发明的制剂可以通过选择适合的溶液组分和具有治疗效果的膳食组分剂量经适合的经口途径而进行用药。
本发明的吸收性制剂可以采用的形式是，例如，溶液，溶液/悬浮液，酏剂，糖浆，或其他任何适用于口服的形式。此制剂也可包含选自润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味和调味剂等的辅料。可选择地，本发明的制剂也可以是独立的单位剂量，如胶囊，每粒包含一定量的存在于液体介质中的膳食组分。出乎意料的是，我们发现含聚合物的聚醚-或聚酯，当作为包裹溶液或溶液/悬浮液的胶囊壁时，可以限制膳食组分在暴露于模拟胃肠道液体下的结晶。因此，如下文所详述，在本发明制剂被灌装胶囊时，优选地可灌入以含聚合物的聚醚-或聚酯作为胶囊壁的胶囊中。
发明的新型浓缩溶液本发明的一个优选实施方案是一种含有适量的CoQ10以及其他可选用的CoQ10完全溶解于其中的亲脂性膳食组分的制剂。在该实施方案中，其他膳食组分可以与溶液中悬浮的微粒全部溶解或部分溶解。在该实施方案中的制剂可以被制成吸收性或离散性(例如胶囊)剂量形式。优选地本实施方案中的浓缩溶液具有的膳食组分总的浓度在1％至90％，优选为约5％至75％，更为优选为5％至35％，以制剂的重量计。本发明的食品添加剂制剂包括一种或多种营养保健品可接受的脂肪酸酯和一种或多种营养保健品可接受的乳化剂，其绝对量或相对量足以使得此制剂在模拟胃液中自乳化。不受理论约束，令人确信的是脂肪酸酯和乳化剂的加合效应在制剂暴露于水性介质时，通过促进形成精细液滴而产生了自乳化特性。
油脂本发明制剂中的油脂载体可额外地包括任何营养保健品可接受的辅料。应用在液体载体中的组分自身可以为固体，半固态，液态，及其结合物。
本发明的制剂可包含一种或多种营养保健品可接受的油脂。本发明中的脂肪酸酯的非限定性例子包括以下优选脂肪酸的乙酯和甲酯，包括油酸，辛酸，乳酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十酸，反油酸，共轭或非共轭亚油酸，共轭或非共轭亚麻酸，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，及二十二碳六烯酸。其中优选的是油酸(油酸乙酯)，亚油酸(亚油酸乙酯)，共轭亚油酸(ECLA)，亚麻酸(亚麻酸乙酯)，亚麻酸(ECLN)，辛酸(辛酸乙酯)的乙酯。
可选择地应用于本发明制剂中的油脂的非限定例子包括其它类型的具有中长链脂肪酸的酯。例如，中链的丙二醇二酯(Abitec的Captex100，200)；中链的羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯，如CapmulMCM(Abitec)；聚氧乙烯羊脂酸/羊蜡酸甘油酯，如聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯，如Gattefossé的Labrasol；丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇十二酸酯，油酸及亚油酸甘油三酸酯。Captex100，200及Capmul MCM也都是优选的脂肪酸酯。
优选的脂肪酸含有饱和或不饱和的C6至C24碳链。可应用于本发明制剂中的脂肪酸的非限定例子包括油酸，辛酸，乳酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，硬脂酸，二十酸，反油酸(共轭或非共轭形式)，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，共轭或非共轭亚麻酸，二十碳五烯酸，及二十二碳六烯酸。以上所列之中，以油酸，共轭亚油酸，共轭亚麻酸，及辛酸为最优选的脂肪酸。
乳化因子本发明的液体载体包含一种或多种营养保健品可接受的乳化因子或乳化剂。可应用于本发明制剂中的乳化剂的非限定例子包括卵磷脂，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80(如ICI的Tween80)，聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF)，聚氧乙烯(20)cetostearyl ether，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(BASF)，聚氧乙烯(10)oley lether，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，丙二醇十二酸酯(如Gattefossé的Lauroglycol)，VE-TPGS1000(Eastman Kodak)，dioctyl sodium sulfosuccinate(或琥珀辛酯钠)，泊洛沙姆(Poloxmers)，聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯(polyoxyethylene(8)caprylic/capric mono-and diglycerides)(如Gattefossé的Labrasol)，十二醇硫酸钠，山梨聚糖单月桂酸盐，山梨聚糖一油酸盐，山梨聚糖甘油一棕榈酸酯，山梨聚糖一硬脂酸盐，及其混合物.其中聚山梨醇酯80及卵磷脂为优选乳化剂。
其他辅剂除了溶剂和含聚合物的聚醚或聚酯外，本发明制剂可选择性包含营养保健品可接受的辅剂，如助溶剂，润湿剂，甜味剂，抗氧化剂，分散剂，防腐剂等。通过辅料的适当选择和组合，制剂在溶解的液体浓度，溶解性，分散性，功效，口味，及病人总体可接受性方面都显示出提高的性能。
甜味剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的甜味剂。可采用的甜味剂的非限定例子包括甘露醇，丙二醇，含钠糖精，乙酰舒泛K，neotame及天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯。除此之外，粘性甜味剂如山梨(糖)醇溶液，糖浆(蔗糖溶液)或高果糖玉米糖浆也可选择地被采用。除了甜味效果，这些粘性甜味剂也有助于提高粘度并防止沉淀。
防腐剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的防腐剂。可采用的此类防腐剂的非限定例子包括安息香酸，安息香酸钠，苄索氯铵，苯甲醇，氯代丁醇，苯酚，苯乙醇，甲基戊烯，对羟基苯甲酸丙酯等。
抗氧化剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的抗氧化剂。可采用的抗氧化剂的非限定例子包括，维生素E，抗坏血酸维生素C，维生素C棕榈酸酯，丁基对羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，反丁烯二酸，次磷酸，苹果酸，烷基五倍子酸盐，如丙基五倍子酸盐，十二烷醇五倍子酸酯，辛基五倍子酸酯，抗坏血酸钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，重亚硫酸钠，及维生素E。优选地，抗氧化剂是清除自由基的抗氧化剂，更为优选地抗氧化剂选自烷基五倍子酸酯，维生素E，BHA或BHT。更为优选地自由基清除抗氧化剂是丙基五倍子酸酯。本发明制剂中按需要所采用的一种或多种抗氧化剂，按照液体载体重量计算，含量应在约0.01％至约2.5％，优选地为约0.01％至约1％，更优选地为约0.01％为约0.5％。
附加辅剂此外，本发明的制剂也可选择包含一种或多种营养保健品可接受的调味剂，着色剂，稳定剂及/或稠化剂。调味剂可通过改善制剂口味而增进患者适应度，着色剂使得产品拥有更佳的审美和/或独特外观，可使用于本发明制剂的着色剂的非限定性例子包括D&C红No.33，FD&C红No.3，FD&C红No.40，D&C黄No.10，及C黄No.6。
离散剂量形式已发现通过将本发明的溶液或溶液/悬浮液灌注制备成离散剂量单位制品可令人惊奇地满足快速起效的要求。因此本发明的另一实施方案是一种浓缩的制剂，为溶液或溶液/悬浮液，其中制剂被设计为一离散剂量单位或多个单位，例如软或硬胶囊。可以采用合适的胶囊材料，如明胶或HPMC。
本实施方案的制剂优选制成以使每一离散剂量单位中的溶液或溶液/悬浮液含量在约0.3ml至约1.5ml，更为优选为0.3ml至约1ml，如约0.8ml至约0.9ml。
浓缩溶液或溶液/悬浮液的灌装过程可以通过如平板工艺，真空工艺，或旋转模工艺等任何方法。在旋转模处理中，胶囊材料，如明胶，从一个压力槽中流入两个连续的旋转成模机上的带子上，并通过一个双旋转式成模将其封合。同时，定量的填充料也在成模压制出囊带的同时被注入到带子之间。这些被包封的胶囊材料随即通过加压和加温被封口，随后胶囊从机器中输出。软胶囊可被制成包括球形，椭圆，长方形，及管状在内的各种形状。或者，通过使用两种不同颜色的带子，也可得到双色胶囊。
含HPMC的胶囊在本领域已经被公知，都可如下列非限定性的说明，根据下列专利及出版物所公开的方法进行制备，密封及/或包衣。通过引用将其中的每一项都单独并入此处。
美国专利4,250,997，Bodenmann等人美国专利5,264,223，Yamamoto等人美国专利5,756,123，Yamamoto等人国际专利WO 96/05812国际专利WO 97/35537国际专利WO 00/18377国际专利WO 00/27367国际专利WO 00/28976国际专利WO 01/03676欧洲专利申请0 211 079欧洲专利申请0 919 228欧洲专利申请1 029 539合适的含HPMC胶囊的非限定性说明的例子包括Shionogi之Bioprogress and Qualicaps的XGel胶囊。
根据下文的例子能更好地理解本发明。但是本领域技术人员将容易地理解所讨论的具体方法和结果只是对下文中权利要求书所全面描述的本发明所做的说明。
实施例制备本发明制剂的一般程序膳食组分CoQ10被放置于容器中，当应用时加入一定量的琥珀辛酯钠。加入含油酸乙酯或共轭的亚油酸乙酯(ECLA)的油脂并拧紧封盖。将容器置入约50℃的水浴槽中，轻微震荡直至所有固体物质完全溶解。待容器冷却至室温，依次加入适量的聚山梨醇酯80，和/或辛酸，或单/双甘油酯(如Captex200)及其他适合的膳食组分。密封容器并均匀摇晃直至呈现清澈溶液。此容器一般被置于环境条件下存放待用。
实施例1采用油酸乙酯制备六种CoQ10溶液的配方，SF-1至SF-6，其含有如表1所示成分。
表1实施例SF-1至SF-6的CoQ10制剂溶液的配方组成(mg/g)
实施例2采用ECLA制备六种CoQ10溶液的配方，SF-7至SF-12，其含有如表2所示成分之。
表2实施例SF-7至SF-12的CoQ10制剂溶液的配方组成(mg/g)
实施例3采用油酸乙酯或ECLA制备六种番茄红素溶液的配方，SF-13至SF-18，其含有如表3所示成分。
表3实施例SF-13至SF-18的番茄红素制剂溶液的配方(mg/g)
实施例4
表4实施例SF-19至SF-24β胡萝卜素制剂溶液的配方(mg/g)
实施例5采用油酸乙酯或ECLA制备复合膳食组分的六种溶液配方，SF-25至SF-30，其含有如表5所示成分。
表5实施例SF-25至SF-30的含多种膳食组分的配方制剂(mg/g)
权利要求
1.一种经口释放的的食品添加剂制剂，所述制剂包括(a)CoQ10(b)基本包含一种或多种含C6至C24碳链长度的长链脂肪酸和含C1至C4碳链长度的的短链醇的单酯或一种或多种中链的单酯或二酯或以上结合物的混合物；以及(c)一种或多种乳化剂。其特征在于全部CoQ10采以完全溶解的形式，其他可选择的膳食组分采以部分或全部溶解的形式并伴有悬浮颗粒，并且乳化剂与脂肪酸酯存在的相对含量使制剂在人体生物液中自乳化。
2.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂可选择性地含有以下所列膳食组分维生素A，维生素D，β胡萝卜素，类胡萝卜素复合体混合物，Tocotrieniols，维生素E，维生素C棕榈酸盐，大豆异黄酮，卵磷脂，叶黄素，番茄红素，玉米黄质，β玉米黄质，Resveratrol，红三叶草，及锯叶棕油脂提取物。
3.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包含一种或多种膳食组分剂量单位，每一剂量单位包含约总含量为约1mg至约1000mg的膳食组分。
4.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯由C4或小于C4的短链醇和脂肪酸化合而成。
5.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的短链醇成分为乙醇或甲醇。
6.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。
7.根据权利要求6所述制剂，其特征在于，脂肪酸为辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icosteric acid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，共轭或非共轭亚油酸，共轭或非共轭亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸。
8.根据权利要求6所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸为油酸，共轭亚油酸，共轭亚麻酸。
9.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，单酯为油酸乙酯，共轭亚油酸乙酯，共轭亚麻酸乙酯。
10.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，中链的单酯和二酯为丙二醇二酯，或中链的甘油一酯或甘油二酯，CapmulMCM(Abitec)或其结合物。
11.根据权利要求10所述制剂，其特征在于，丙二醇二酯为Captex100及Captex200。
12.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯，卵磷脂，Solutol，HS-15，CremophorEL或RH40，VE TPGS 1000，或琥珀辛酯钠。
13.根据权利要求12所述制剂，其特征在于，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20、60、65、80。
14.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80或卵磷脂。
15.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，约5％至约35％，或是5％至约20％。
16.根据权利要求1所述制剂，所述制剂进一步可选择性地包含一种附加的乳化剂。
17.根据权利要求15所述制剂，其特征在于，乳化剂是卵磷脂，每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，约5％至约35％，或是5％至约20％。
18.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸酯和乳化剂的总含量应在制剂重量的10％至95％。
19.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，溶液进一步包括一种或多种营养保健品可接受的辅料，所述辅料选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
20.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，制剂中的CoQ10采以溶解的形式，制剂进一步可选择地包括一种或多种其他膳食组分，其可不完全溶解，伴以颗粒悬浮于制剂中。
21.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，所述CoQ10含制剂重量的至少5％。
22.根据权利要求1所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体。
23.根据权利要求1所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体，其通过合适的稀释剂和稀释程序被稀释以经口用药。
24.根据权利要求1所述制剂，所述制剂被壁包裹以形成作为剂量单位的充液胶囊。
25.根据权利要求23所述制剂，其特征在于，胶壳材料为明胶。
26.根据权利要求23所述制剂，其特征在于，胶壳材料为包括羟丙基甲基纤维素的聚合物。
27.一种经口释放的的食品添加剂制剂，所述制剂包括(a)一种或多种亲脂性、低水溶性的难溶性膳食组分和内在水溶性等于或不高于1mg/ml的单一组分；(b)基本包含一种或多种含C6至C24碳链长度的长链脂肪酸和含C1至C4碳链长度的的短链醇的单酯或一种或多种中链的单酯或二酯或以上结合物的混合物；以及(c)一种或多种乳化剂，其中实质部分或膳食组分(a)的总量采以溶解的形式，并且乳化剂与脂肪酸酯存在的相对含量使制剂在人体生物液中自乳化。
28.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，生物液是胃液。
29.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，膳食组分选自包括下列组分的集合CoQ10或泛醌、硫辛酸、维生素A、维生素D、β胡萝卜素、混合的类胡萝卜素复合体、Tocotrieniols、生育酚或维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆异黄酮、卵磷酯、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、聚氨基葡萄糖、β-玉米黄质、白藜芦醇、红三叶草、黑升麻、姜酮醇、水皂角、枳实、穿心莲、淫羊藿或淫羊藿苷、山药、蛇床子、刺五加、蒺藜或蒺藜皂甙、原薯蓣皂甙、Galic、荨麻、马尾草、姜黄提取物、类姜黄素、锯叶棕油脂提取物、Exhinacea提取物、山楂果提取物、金蔘提取物、卡哇提取物、贯叶连翘或金丝桃、槲皮素、dihydrocpiandrosterone、和吲哚-3-甲醇。
30.根据权利要求27所述制剂，所述制剂包括一种或多种膳食组分剂量单位，每一单位包含总量约1mg到约500mg的膳食组分。
31.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯由C4或小于C4的短链醇和脂肪酸化合而成。
32.根据权利要求27所述制剂，其特征在于脂肪酸单酯的短链醇成分为乙醇或甲醇。
33.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。
34.根据权利要求33所述制剂，其特征在于，脂肪酸为辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icosteric acid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸。
35.根据权利要求33所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸为油酸，亚油酸，亚麻酸。
36.根据权利要求7所述制剂，其特征在于，中链的单酯和二酯为丙二醇二酯，或中链的甘油一酯或甘油二酯，CapmulMCM(Abitec)或其结合物。
37.根据权利要求36所述制剂，其特征在于，丙二醇二酯为Captex100及Captex200。
38.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80.20，60，65)，Solutol，HS-15，CremophorEL或RH40，VE TPGS 1000，或琥珀辛酯钠。
39.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯或琥珀辛酯钠。
40.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，5％至35％，或是5％至20％。
41.根据权利要求27所述制剂，所述制剂进一步可选择性地包含一种附加的乳化剂。
42.根据权利要求41所述制剂，其特征在于，乳化剂是琥珀辛酯钠，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约20％，1％至约10％，或是2.5％至7.5％。
43.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸酯和乳化剂的总含量应为制剂重量的10％至95％。
44.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，制剂中的膳食组分完全溶解于液体载体。
45.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，溶解的液体进一步包括一种或多种营养保健品可接受的辅料，所述辅料选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
46.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，制剂中的膳食组分的第一实质部分采以溶解形式，制剂进一步包括膳食组分的第二部分在溶液中采以微粒形式。
47.根据权利要求46所述制剂，其特征在于，所述第一部分含制剂中膳食组分重量的至少约5％。
48.根据权利要求27所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体。
49.根据权利要求27所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体，其通过合适的稀释剂和稀释程序被稀释经静脉途径注射给药。
50.根据权利要求27所述制剂，所述制剂包括一种或多种离散剂量单位用以经口给药，其中合适剂量的膳食组分被包含在一个到小的多个所述剂量单位内。
51.根据权利要求50所述制剂，其特征在于，每一剂量单位被壁包裹以形成充液胶囊。
52.根据权利要求51所述制剂，其特征在于，胶壳材料为聚合物，其包括羟丙基甲基纤维素。
53.根据权利要求27所述制剂，所述制剂可选择地进一步包括稠化或胶化因子。
54.根据权利要求53所述制剂，其特征在于，稠化或胶化因子是二氧化硅。
55.根据权利要求53所述制剂，其特征在于，二氧化硅的应用量为每单位重量的重量为约0.01％至5％，0.1至2.5％，或0.25至1％。
全文摘要
本发明提供了一种新的食品添加剂制剂，所述制剂是基于对包括辅酶Q10和可选择的其他亲脂性低水溶性的膳食组分以及油脂混合物的特殊油相的应用，所述油脂混合物含一种或多种乳化剂，由C1至C4碳链长度的短链醇和饱和、单不饱和或双不饱和(共轭或非共轭)C6至C24碳链长度的脂肪酸所生成的单酯，中链碳的脂肪酸单或双酯，或者以上的混合物。该制剂在水介质中采以自乳化的形式，例如模拟胃液，其可增加亲脂性膳食成分的高的经口的生物利用度。
文档编号A61K31/122GK101022786SQ200580029556
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月2日 优先权日2004年9月3日
发明者吉米·小曾·王 申请人:南通迈特生物工程有限公司
技术领域：
本发明涉及适合经口给药的液体制剂，尤其是那些能够在水介质例如模拟胃液中自乳化的制剂。
背景技术：
按照美国国会食品添加剂的健康及教育法案(DietarySupplement Health and Education Act)所定义(http://www.fda.gov/opacom/laws/dshea.htm#sec3)，该法案在1994年通过，食品添加剂是一种(a)用于补充食物；(b)含有一种或多种食品补充成分(包括维生素，矿物质，草药或植物性药材，氨基酸，及其他物质)；(c)用于口服的药丸，胶囊，片剂，或液体；(d)在前幅被标记作为一种食品添加剂。
食品添加剂的使用众所周知。例如，辅酶Q10是一种在全球范围内广泛用于治疗充血性心力衰竭和其他心脏疾病的类似维生素的物质。在供人体摄入的所述添加剂制剂过程遇到的困难之一是许多添加剂是亲脂性的且难溶于水。由于人消化道基本上是水系统这就难以提供给添加剂产品以常规制剂技术的应用(如片剂，胶囊中的粉剂，悬浮液)，所述应用在消化道中将易于溶解以供吸收。因此，应用传统制剂技术的这些产品中的亲脂性的难溶解的食品组分的生物利用度通常被报导为极低。
辅酶Q10(CAS注册号303-98-0)，也被称为泛醌10(ubiquinone10)，泛癸利酮(ubidecarenone)，或neuquinone，以下称为CoQ10，是一种亲脂性，水溶解性极低的食物成分。它是一种抗氧化剂，在细胞线粒体能量产生，刺激免疫系统，增加循环及增强心脏血管系统功能方面起到关键性作用。缺乏CoQ10与几种消耗性疾病相连锁。目前全世界的研究和临床试验已证实了这些并进一步提出，包括牙周病，糖尿病，哮喘，过敏及其他呼吸道疾病，精神及心理疾病，癌症，阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)，多发性硬化症，肌肉萎缩症，男性功能障碍及糖尿病，以及减轻癌症化疗副作用和治疗退化性心脏疾病。
CoQ10是作为生物细胞内线粒体电子转移系统的组分因子出现的一类生理学物质。在氧化磷酸化作用中CoQ10直接作为电子载体，通过代谢的途径，尤其是通过有氧的途径，产生三磷酸腺苷(ATP)及此后的能量。正常受试者在身体疲劳状态下，以及心血管疾病，慢性消耗性疾病或接受长期药物治疗的病人对CoQ10的需求似乎会增大。因此，将CoQ10用于罹患所述病症的病人的治疗可能是一种合理的治疗选择。
有机体内CoQ10的量随年龄而下降。尽管可以通过诸如牛肉，蛋，鱼和肉类的食物摄取CoQ10，但是人体对CoQ10的消化吸收随着年龄增长而越发困难。于是，在过去十年里，CoQ10作为一种膳食组分的使用急剧地增加。
为了使CoQ10发挥其疗效，必须提高CoQ10在病人细胞内的浓度。因此将其吸收入血和吸收入细胞一样重要。CoQ10分子量为864。由于它的大小和结构，其是非常亲脂性的，几乎不溶于水，只溶于有限数量的油。另外，易于发现在正常的人体/动物消化液中，CoQ10很难溶解，因此导致来源于口服剂型的生物活性很低。由于其分子量高及亲脂性质，该分子很难被吸收入肠道。
所以，任何能显著提高CoQ10的摄入表示了将该分子释放到人体的显著进步，因为CoQ10正是此类的、大的、高分子量膳食组分的典型代表，任何导致其生物利用度提高的技术都可能被应用于该类中的其他膳食组分。
研究了多种降低CoQ10的剂量大小和/或频率的方法。也许最古老的方法包括该治疗性因子在油制剂中的应用，比如将膳食组分溶解于天然油，如蓖麻油，或此类油与高分子量多羟基化合物如聚甘油的混合物。此类制备方法在美国专利4,156,718中作了描述，但由于这类制剂的气味与味道，同时也由于许多亲脂性膳食组分本身所有一种难闻气味或苦味，此类方法不易实施。而且，此类油质制剂倾向于使口腔形成涂层因此进一步降低病人的顺应性并抑制其该制剂的消耗。进一步地，因为此类剂型不容易被消化系统分解，溶解于此类剂型中的CoQ10很容易穿过消化系统而不能从其被摄入处的油质基质中释放出来。因此很难通过将膳食组分并入此类基质中来显著提高此膳食组分的生物利用度。
K.Folkers和K.Muratsu(辅酶Q的生物医学及临床方面(Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q)，卷3，K.Folkers和Y.Yamamura eds.，Elsevier/北荷兰生物医学刊，阿姆斯特丹，31-42页，1981)已经报道了经口服的大豆油中CoQ10的应用。该出版物描述了一种在约400mg大豆油中包含33.3mg CoQ10的软胶囊。这种方法体现了在CoQ10的口服释放方面的一些进步，但由于CoQ10会从大豆油中结晶出来，在长时间保存期限方面遇到了问题，因此限制了该膳食组分的生物利用度。
在美国专利4,824,669发现用中性油溶解CoQ10的早期应用，其描述了通过静脉内给药能够将CoQ10释放到人体的稳定乳化剂的制备。静脉内给药的载体是CoQ10溶解于其中的大豆，玉米，花生，红花，或橄榄油乳液。但是此种大的、高分子量亲脂性的膳食组分被局限于静脉内给药。
除了在油和高分子量甘油中的CoQ10溶液，透明的胶束溶液也被用于CoQ10的释放。美国专利4,572,915描述了一种产生脂溶性维生素和基本营养物的透明胶束溶液的方法，所述方法确保增强这些维生素和营养物的吸收。特别地，此专利描述了一种释放维生素的方法，例如脂溶性维生素(如维生素A，E，D，和/或其衍生物)，基本营养物，非水溶性膳食组分和药物活性因子，所述维生素置于被加热至55℃以上时的聚乙氧基蓖麻油(如30和40摩尔的乙氧基蓖麻油)和一种营养保健品可接受的多羟基化合物(如甘油或二甘醇)混合溶液之中。在有(或无)水时，都会形成一种均相的可加水稀释的混合物。
一种更新的制剂技术将膳食组分的混合物制成固态的亲脂性口服剂型。如美国专利5,989,583所描述的，此方法将膳食组分与至少一种固体脂肪磷脂相混合。此混合物接着被作为一种适合的剂型，如凝胶胶囊，片剂，甚至饮料的剂型释放入有机体内。特别地，此专利中所述的脂肪是一种甘油三酸酯或甘油三酸酯的混合物，磷脂是卵磷脂。此膳食组分，甘油三酸酯，磷脂和抗氧化剂都溶解于一种溶剂如二氯甲烷中。此溶剂被脱水至完全干燥，油脂混合物随即通过机械摇动与水结合。由此得到的油脂分散体系随即通过高压高速搅拌器，降低其颗粒大小至亚微米范围，使之成为均匀分布的微粒。此膳食组分-油脂制剂接着与诸如蔗糖的防冻剂，和一种流动传导因子相混合，冻干后，置于胶囊中。该配方融入了多重步骤和多种溶剂，并且由于环境因素影响必须予以谨慎处理，在经济上已不再可行。另外，其生物利用度也仅获得有限的提高，尤其是考虑到其所含成本和制剂复杂性。
如美国专利6,056,971所描述的一可选择的方法是将膳食组分置于含增溶剂和可食性多羟基醇的基质中以生成一种被装入凝胶胶囊内的液体配方。根据报道此配方中CoQ10的生物利用度高于溶于普通植物油载体中的CoQ10配方(“参考”CoQ10胶囊)。此类配方的难度在于其几乎是由90％的增溶剂组成，所述增溶剂选自非离子表面活性剂的集合。在食品级材料用于该配方时，一般来说，不认为摄入这些材料对人体无害。但是摄入足以提高CoQ10生物利用度的表面活性剂剂量可以显示出副作用，例如粪便软化，和/或所致腹泻。另外，对于以上描述的原因，不难证明配方的生物利用度高于溶解于普通植物油中的同样大小的高分子量亲脂性膳食组分，因为后者基质中所述因子的释放极其少量。
在美国专利6,191,172中所描述的一可选择的方法是包括膳食组分和增溶剂的配方，所述配方通过将维生素E或固醇衍生物(如癸二酸酯(sebecate))与高分子量聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇化合而生成。尽管并无数据显示此配方在CoQ10生物利用度方面得到提高，但专利技术的生物利用度与CoQ10油质配方的相当。如以上所讨论的，不难证明配方的生物利用度高于溶解于普通植物油中的同样大小的高分子量亲脂性膳食组分，因为后者基质中所述因子的释放极其少量。此外，此专利也描述了其中一种通过化合而成的维生素E-聚乙二醇-癸二酸酯增溶化合物的毒性问题。由于该衍生物是可通过商业途径获得的分子因此意味着在被认为是一种用于提高大的、高分子量的亲脂性膳食组分的生物利用度的商业化可行方法之前，该技术仍需要投入相当多的研究。
美国专利6,184,255描述了一种新的通过摄入膳食组分的氧化态和还原态化合物来提高CoQ10生物利用度的方法。此专利方法指出，该因子的生物利用度较少依赖于在其中被释放的介质，但是更重要的是其依赖于该因子的氧化状态。即使是确实如此，获得氧化(Ubiquinone)和还原态(Ubiquionol)CoQ10的混合物并使之稳定的能力比表面看起来要困难得多。
水溶性极低的亲脂性膳食组分的低生物活性可能是一个严重的问题。采用了多种方法用于使膳食组分的溶解性和溶解率达到一理想水平。这些方法都是基于表面积增加(微粒化粉末)，分子包含复合体(环式糊精和衍生物)，与水溶性聚合物的共沉淀物(PEG，PVP，HPMC)和非电解质(尿素，甘露糖，糖等)，合成乳化剂胶束溶液(Cremophor，Tween，Gellucires，VE-TPGS1000，等)，以及多层囊(脂质体和类脂质体(niosomes))的制备方法。分散的胶质载体，如水包油，油包水和多重的(O/W/O或W/O/W)乳剂，微乳剂和自乳化制剂同样也被用于提高难溶性物质的生物利用率。
自乳化释放系统通常包含一种液态的或半固态油脂物质(如脂肪酸，脂肪酸甘油酯或酯，等)与一种或多种合成乳化剂(如聚山梨醇酯80)，以及一种附加的助溶剂(如短链脂肪族醇)的混合物。亲脂性膳食组分能够有效地溶解于此混合物。加入水后，混合物迅速变为一种水包油乳液，膳食组分保持在油滴中。乳液中的膳食组分在肠胃系统的吸收得到了提高。
微乳化系统在一定程度上类似于自乳化系统并且通常由类似组分(油脂，合成乳化剂，和短或中链醇)组成，不同之处在于组分的比例。用水稀释时，根据其组成和加水量，会产生水包油或油包水/乳液。膳食组分在胃和肠道中的捕获和分布也很好。
所有讨论的这些释放系统都是液体制剂，同样的，配方必须以一种液态混合物或软胶囊(SGC)，或包含明胶或HPMC聚合体的硬壳胶囊用药。
在当前领域，即Rudnic等人于1999年4月27日出版的美国专利5,897,876，在其中公开了一种特别涉及到油包水乳液的乳化膳食组分释放系统，所述油包水乳液包含含量在5.1％与9.9％之间的不连续的水相。
根据本领域的进展，由Dong等人于2001年1月16日出版的美国专利6,174,547介绍了一种含有保存于渗透性水凝胶基质中的亲水相的液体制剂。这个专利主要集中讨论了两相乳剂。这与可乳化制剂有显著的不同。其中所提出的制剂并非可乳化的，因为此组分在其液态形式下已被乳化。如此说来，Dong等人未说明在片剂中达到均相分布的相关因素，所述片剂在特定条件下可以被乳化。
Friedman等人于1999年12月出版的美国专利6,004,566揭示了一种局部乳化膏剂。此乳剂被设计用于经皮肤释放。Friedman等人只提到了此乳剂；其中并未给本领域技术人员提供可根据说明以制成可乳化片剂的任何信息。
Chopra于2002年8月27日出版的美国专利6,441,050 B1公开了一种可口的口服液体(糖浆)制剂。此液体包含了CoQ10和占主要含量的植物油或甘油三酸酯。其中并未给本领域技术人员提供可根据说明以制成可自乳化制剂的任何信息。
Supersaxo等人于2004年8月4日出版的美国专利申请2004/0152612A1公开了口服液体制剂，其中包含了CoQ10，一种或多种表面活性剂，中链甘油三酸酯(medium chain triglycerides)及omega-9或omega-6脂肪酸。其讲解了微乳剂的配方及被公开的通过应用该制剂在人体内的经口的生物利用度的提高。尽管如此，其中并未给本领域技术人员提供可根据说明在可自乳化的制剂中使用脂肪酸单酯和脂肪酸二酯的任何信息。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种包括CoQ10和可选择的一种或多种亲脂性膳食组分的食物添加剂制剂。本发明的进一步目的是提供一种包括高荷载的方便经口给药的亲脂性膳食组分的食品补充剂制剂，并且提供高的经口给药的生物利用度。
本发明的另一目的是提供一种可商业化的CoQ10产品，所述产品在自乳化配方中显示出足够的理化稳定性。
本发明的再一个目的是提供一种可装入软胶囊或硬壳较囊的液体制剂。
本发明已经达到了目的，因为本发明提供了一种自乳化配方中的营养保健品制剂，其允许总的亲脂性膳食组分的高荷载(总共可达500mg/g)，同时也达到很好的经口的生物利用度。
本发明特别提供了一种基于使用特殊油相的食品添加剂制剂，其中包含(a)CoQ10和可选择的一种或多种其它亲脂性膳食组分(b)一种或多种营养保健品可接受的油脂，及(c)一种或多种营养保健品可接受的乳化剂。
发现本发明中的制剂可以令人惊奇地以有效方式解决至少一些以上间接提到的问题。因此，根据本发明，可以得到一种包括CoQ10、低水溶性的亲脂性膳食组分的制剂，该制剂充分溶解于液体配方中，可选择地以胶囊制剂的形式适于经口用药，结果制剂在模拟胃液中发生自乳化。本发明中的制剂的显著优点是其适于灌装胶囊，之后经口用药，所述制剂可以通过形成乳化液暴露于水介质下，例如胃肠道内的水环境，使CoQ10快速吸收入血。
本发明提供一种经口释放的食物添加剂制剂，其包含(a)CoQ10和可选择的一种或多种其它亲脂性、难溶性膳食组分；(b)基本上由一种或多种具有C6至C24碳链长度的长链脂肪酸的脂肪酸单酯和具有C1至C4碳链长度的短链醇，或一种或多种中链单酯或二酯或其结合物；(c)一种或多种乳化剂，其中在制剂中CoQ10完全溶解，以及其它膳食组分总量的大部分处于溶解形式。并且脂肪酸酯与乳化剂的相对含量应该使得制剂在人体生物液中自乳化。
在一实施方案中，膳食组分选自由下列成分组成的集合CoQ10或泛醌，维生素A，维生素D，β胡萝卜素，混合的类胡萝卜素复合体，Tocotrieniols，生育酚(或维生素E)， 抗坏血酸棕榈酸酯(AscorbylPalmitate)，大豆异黄酮，卵磷酯，叶黄素，番茄红素，玉米黄质，β-玉米黄质，白藜芦醇(Resveratrol)，红三叶草，以及锯叶棕油脂提取物。在另一实施方案中，该制剂可选择性地包括一种或多种其它膳食组分，其所有膳食组分的结合物中的含量可从约1mg到到约1000mg。在一进一步的实施方案中，其它膳食组分的含量从约50mg到约500mg。在一更进一步的实施方案中，其含量从100mg到300mg。在另一实施方案中，其含量从1mg到500mg。在一更进一步的实施方案中，其含量从1mg到约250mg。
在一单独的实施方案中，脂肪酸单酯由短链醇(碳链小于等于C4)和脂肪酸化合而成。在一进一步的实施方案中，脂肪酸单酯的短链醇成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。在一进一步的实施方案中，脂肪酸可以是辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icostericacid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸.优选的单酯为共轭亚油酸乙酯(ECLA)和共轭亚麻酸乙酯(ECLN)。
在一进一步的实施方案中，中链单酯或二酯为丙二醇二酯，优选为Captex100及Captex200(Abitec)，或中链甘油一酯或甘油二酯CapmulMCM(Abitec)，或其混合物。
在一进一步的实施方案中，乳化剂是聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80.20，60，65；Croda)，卵磷脂，Solutol(BASF)，HS-15(BASF)，CremophorEL或RH40(BASF)，VE TPGS1000(Eastman Kodak)，或琥珀辛酯钠。在一进一步的实施方案中乳化剂是聚山梨醇酯80或卵磷脂。在一进一步的实施方案中，乳化剂是聚山梨醇酯80，在其液体载体中每单位液体载体重量的聚山梨醇酯80的量为1％至50％，5％至35％，或5％至20％。
本发明提供了如上所描述的制剂中进一步包含一另外的乳化剂。在一实施方案中，另外的乳化剂是卵磷脂，在其液体载体中每单位液体载体重量卵磷脂的量为5％至50％，10％至40％，或为15％至30％。在另一实施方案中，其脂肪酸酯和乳化剂的总含量应在制剂总量的10％至95％。在进一步的实施方案中，制剂中的膳食组分完全溶解在液体载体中。
在进一步的实施方案中，溶解的液体进一步包括营养保健品可接受的一种或多种辅料，其选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
本发明提供了如上所描述的制剂，其中CoQ10以溶解的形式存在于制剂中，制剂可进一步包括一种或多种部分溶解并同时以颗粒形式分散于液体溶剂中的膳食组分。在一实施方案中，制剂至少包括约6％重量的CoQ10。
本发明提供了如上所描述的未灌囊的吸收性液体形式的制剂。在一实施方案中，此未灌囊的吸收性液体可由稀释剂和适当的方法稀释后经口摄入体内。
本发明提供了如上所述的包括一种或多种的用于经口用药离散剂量单位的制剂，其中膳食组分的合适剂量被包含在一个或多个小的所述剂量单位中。在一个实施方案中，每一剂量单位都被壁所包裹以形成以液体填充的胶囊，且胶囊壳材料为明胶。在另一实施方案中，胶囊壳材料为多聚体，其包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
具体实施例方式
低水溶性膳食组分根据本发明的新的食品添加剂制剂包括一种或多种的经口释放剂量单位。术语“经口释放”在这里指适宜于经口用药。术语“剂量单位”在这里指的是包含一定量膳食组分的食品添加剂制剂，在当前实施例中，所述膳食组分是低水溶性的，适宜于经口用药以提供疗效的亲脂性膳食组分。典型的一个或小的数个(约可达4个)剂量单位，就可以提供充足量的所述因子以达到预期疗效。术语“经口用药”在这里包括任何形式的，通过将制剂置于受试对象口中，以使得膳食组分或食品添加剂制剂进入其体内的吸收形式，无论此膳食成分或制剂是否被咽下。因此，“口服”包括了口腔，舌下以及食道内的摄入。所述因子可以在胃肠道包括口，食道，胃，十二指肠，回肠，及结肠内的任何部分吸收。
每个剂量单位中低水溶性膳食组分的含量都足以产生生物有效性。“低水溶性膳食组分”这里指的是任何在37℃条件下，每毫升水中溶解的膳食组分少于10mg，优选是膳食组分少于1mg。本发明方法可用于多种低水溶性膳食组分。适宜的膳食组分包括，且不受限于，以下类别及其组合。
适宜的低水溶性高亲脂性膳食组分包括，例如，诸如维生素，人体必需矿物质，及其他营养物质的微量营养素。典型的因子包括，但不仅限于CoQ10(泛醌)，大豆异黄酮，玉米黄质，β-玉米黄质，红三叶草，β胡萝卜素，混合的类胡萝卜素复合体，叶黄素，番茄红素，卵磷酯，Tocotrieniols，维生素E，锯叶棕油脂提取物，Ascorbyl棕榈酸酯，以及其上述之混合物。
在一具体的优选实施方案中，膳食组分为CoQ10，其在每个剂量单位中的量为约10mg至200mg。
本发明提供了如上所描述的制剂，其中CoQ10以溶解的形式存在于制剂中，制剂可进一步包括一种或多种部分溶解于液体溶剂中的膳食组分，其余部分以颗粒形式分散。在一实施方案中，制剂至少包括约6％重量的CoQ10，在一进一步的实施方案中，制剂包括至少10％。在更进一步的实施方案中，其包括至少20％。在另一实施方案中，其包括至少30％。
术语“自乳化制剂”这里指一种可以在充分的水介质混合产生乳化或微乳化的浓缩制剂。
本发明中产生的乳液或微乳液包含亲水相和亲油相。术语“自乳化配方载体”指的是一种制剂，其含有脂肪酸单酯与具有16到22个碳链长度的不饱和脂肪酸，中等长度链(C6到C12)的甘油一酯和甘油二酯的混合物，以及一种或多种营养保健品可接受的乳化剂。可选择地，自乳化配方载体可以进一步包含一种碱性胺和一种溶剂。本发明中的制剂优选地可以或不以一种作为离散制品的胶囊形式存在。可选择地，本发明地制剂可以吸收性液体的形式存在。术语“吸收性液体”这里指的是一种未封装的，充分均匀的流动性物质，例如以液体形式经口及吞咽并且可从中可计量取出单一剂量单位的溶液或溶液/悬浮液。术语“充分均匀”在涉及包含多种组分的食品添加剂制剂时意思是组分被充分混合以至单一组分不以离散层存在，并且在制剂中不形成浓度梯度。
发明制剂的形成本发明中的食物添加剂制剂包含了一种存在于适宜口服的液态载体中的低水溶性膳食组分。
“辅料”此处指的是任何一种物质，其作为载体或媒介将膳食组分释放入人体，或者被加入食品添加剂制剂中用以改善其处理，储存，分散，溶解，释放性能的物质，或用来帮助或促进单位剂量形成离散制品例如适于口服的胶囊。辅料可以包括，用于解释但不限于，助溶剂，香料，色素，芳香剂，防腐剂，抗氧化剂，稀释剂，聚合物，用以遮盖或中和味觉或异味的物质，用以改进合成物质外观的物质，及其他功能性物质如发泡剂和用以增进吸收的吸收增进剂。
这样的辅料应当与制剂中的其他成分有理化性上的相容性，并且没有毒性。重要的是以上列出的辅料分类中一些彼此重叠。本发明的制剂可以通过选择适合的溶液组分和具有治疗效果的膳食组分剂量经适合的经口途径而进行用药。
本发明的吸收性制剂可以采用的形式是，例如，溶液，溶液/悬浮液，酏剂，糖浆，或其他任何适用于口服的形式。此制剂也可包含选自润湿剂，乳化和悬浮剂，甜味和调味剂等的辅料。可选择地，本发明的制剂也可以是独立的单位剂量，如胶囊，每粒包含一定量的存在于液体介质中的膳食组分。出乎意料的是，我们发现含聚合物的聚醚-或聚酯，当作为包裹溶液或溶液/悬浮液的胶囊壁时，可以限制膳食组分在暴露于模拟胃肠道液体下的结晶。因此，如下文所详述，在本发明制剂被灌装胶囊时，优选地可灌入以含聚合物的聚醚-或聚酯作为胶囊壁的胶囊中。
发明的新型浓缩溶液本发明的一个优选实施方案是一种含有适量的CoQ10以及其他可选用的CoQ10完全溶解于其中的亲脂性膳食组分的制剂。在该实施方案中，其他膳食组分可以与溶液中悬浮的微粒全部溶解或部分溶解。在该实施方案中的制剂可以被制成吸收性或离散性(例如胶囊)剂量形式。优选地本实施方案中的浓缩溶液具有的膳食组分总的浓度在1％至90％，优选为约5％至75％，更为优选为5％至35％，以制剂的重量计。本发明的食品添加剂制剂包括一种或多种营养保健品可接受的脂肪酸酯和一种或多种营养保健品可接受的乳化剂，其绝对量或相对量足以使得此制剂在模拟胃液中自乳化。不受理论约束，令人确信的是脂肪酸酯和乳化剂的加合效应在制剂暴露于水性介质时，通过促进形成精细液滴而产生了自乳化特性。
油脂本发明制剂中的油脂载体可额外地包括任何营养保健品可接受的辅料。应用在液体载体中的组分自身可以为固体，半固态，液态，及其结合物。
本发明的制剂可包含一种或多种营养保健品可接受的油脂。本发明中的脂肪酸酯的非限定性例子包括以下优选脂肪酸的乙酯和甲酯，包括油酸，辛酸，乳酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，二十酸，反油酸，共轭或非共轭亚油酸，共轭或非共轭亚麻酸，α-亚麻酸，二十碳五烯酸，及二十二碳六烯酸。其中优选的是油酸(油酸乙酯)，亚油酸(亚油酸乙酯)，共轭亚油酸(ECLA)，亚麻酸(亚麻酸乙酯)，亚麻酸(ECLN)，辛酸(辛酸乙酯)的乙酯。
可选择地应用于本发明制剂中的油脂的非限定例子包括其它类型的具有中长链脂肪酸的酯。例如，中链的丙二醇二酯(Abitec的Captex100，200)；中链的羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯，如CapmulMCM(Abitec)；聚氧乙烯羊脂酸/羊蜡酸甘油酯，如聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯，如Gattefossé的Labrasol；丙二醇脂肪酸酯，如丙二醇十二酸酯，油酸及亚油酸甘油三酸酯。Captex100，200及Capmul MCM也都是优选的脂肪酸酯。
优选的脂肪酸含有饱和或不饱和的C6至C24碳链。可应用于本发明制剂中的脂肪酸的非限定例子包括油酸，辛酸，乳酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，棕榈油酸，硬脂酸，二十酸，反油酸(共轭或非共轭形式)，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，共轭或非共轭亚麻酸，二十碳五烯酸，及二十二碳六烯酸。以上所列之中，以油酸，共轭亚油酸，共轭亚麻酸，及辛酸为最优选的脂肪酸。
乳化因子本发明的液体载体包含一种或多种营养保健品可接受的乳化因子或乳化剂。可应用于本发明制剂中的乳化剂的非限定例子包括卵磷脂，聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯40，聚山梨醇酯60，聚山梨醇酯80(如ICI的Tween80)，聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF)，聚氧乙烯(20)cetostearyl ether，聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油(BASF)，聚氧乙烯(10)oley lether，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，丙二醇十二酸酯(如Gattefossé的Lauroglycol)，VE-TPGS1000(Eastman Kodak)，dioctyl sodium sulfosuccinate(或琥珀辛酯钠)，泊洛沙姆(Poloxmers)，聚氧乙烯(8)羊脂酸/羊蜡酸单或双甘油酯(polyoxyethylene(8)caprylic/capric mono-and diglycerides)(如Gattefossé的Labrasol)，十二醇硫酸钠，山梨聚糖单月桂酸盐，山梨聚糖一油酸盐，山梨聚糖甘油一棕榈酸酯，山梨聚糖一硬脂酸盐，及其混合物.其中聚山梨醇酯80及卵磷脂为优选乳化剂。
其他辅剂除了溶剂和含聚合物的聚醚或聚酯外，本发明制剂可选择性包含营养保健品可接受的辅剂，如助溶剂，润湿剂，甜味剂，抗氧化剂，分散剂，防腐剂等。通过辅料的适当选择和组合，制剂在溶解的液体浓度，溶解性，分散性，功效，口味，及病人总体可接受性方面都显示出提高的性能。
甜味剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的甜味剂。可采用的甜味剂的非限定例子包括甘露醇，丙二醇，含钠糖精，乙酰舒泛K，neotame及天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯。除此之外，粘性甜味剂如山梨(糖)醇溶液，糖浆(蔗糖溶液)或高果糖玉米糖浆也可选择地被采用。除了甜味效果，这些粘性甜味剂也有助于提高粘度并防止沉淀。
防腐剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的防腐剂。可采用的此类防腐剂的非限定例子包括安息香酸，安息香酸钠，苄索氯铵，苯甲醇，氯代丁醇，苯酚，苯乙醇，甲基戊烯，对羟基苯甲酸丙酯等。
抗氧化剂本发明的制剂可选择地包含一种或多种营养保健品可接受的抗氧化剂。可采用的抗氧化剂的非限定例子包括，维生素E，抗坏血酸维生素C，维生素C棕榈酸酯，丁基对羟基茴香醚(BHA)，丁基羟基甲苯(BHT)，反丁烯二酸，次磷酸，苹果酸，烷基五倍子酸盐，如丙基五倍子酸盐，十二烷醇五倍子酸酯，辛基五倍子酸酯，抗坏血酸钠，偏亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，重亚硫酸钠，及维生素E。优选地，抗氧化剂是清除自由基的抗氧化剂，更为优选地抗氧化剂选自烷基五倍子酸酯，维生素E，BHA或BHT。更为优选地自由基清除抗氧化剂是丙基五倍子酸酯。本发明制剂中按需要所采用的一种或多种抗氧化剂，按照液体载体重量计算，含量应在约0.01％至约2.5％，优选地为约0.01％至约1％，更优选地为约0.01％为约0.5％。
附加辅剂此外，本发明的制剂也可选择包含一种或多种营养保健品可接受的调味剂，着色剂，稳定剂及/或稠化剂。调味剂可通过改善制剂口味而增进患者适应度，着色剂使得产品拥有更佳的审美和/或独特外观，可使用于本发明制剂的着色剂的非限定性例子包括D&C红No.33，FD&C红No.3，FD&C红No.40，D&C黄No.10，及C黄No.6。
离散剂量形式已发现通过将本发明的溶液或溶液/悬浮液灌注制备成离散剂量单位制品可令人惊奇地满足快速起效的要求。因此本发明的另一实施方案是一种浓缩的制剂，为溶液或溶液/悬浮液，其中制剂被设计为一离散剂量单位或多个单位，例如软或硬胶囊。可以采用合适的胶囊材料，如明胶或HPMC。
本实施方案的制剂优选制成以使每一离散剂量单位中的溶液或溶液/悬浮液含量在约0.3ml至约1.5ml，更为优选为0.3ml至约1ml，如约0.8ml至约0.9ml。
浓缩溶液或溶液/悬浮液的灌装过程可以通过如平板工艺，真空工艺，或旋转模工艺等任何方法。在旋转模处理中，胶囊材料，如明胶，从一个压力槽中流入两个连续的旋转成模机上的带子上，并通过一个双旋转式成模将其封合。同时，定量的填充料也在成模压制出囊带的同时被注入到带子之间。这些被包封的胶囊材料随即通过加压和加温被封口，随后胶囊从机器中输出。软胶囊可被制成包括球形，椭圆，长方形，及管状在内的各种形状。或者，通过使用两种不同颜色的带子，也可得到双色胶囊。
含HPMC的胶囊在本领域已经被公知，都可如下列非限定性的说明，根据下列专利及出版物所公开的方法进行制备，密封及/或包衣。通过引用将其中的每一项都单独并入此处。
美国专利4,250,997，Bodenmann等人美国专利5,264,223，Yamamoto等人美国专利5,756,123，Yamamoto等人国际专利WO 96/05812国际专利WO 97/35537国际专利WO 00/18377国际专利WO 00/27367国际专利WO 00/28976国际专利WO 01/03676欧洲专利申请0 211 079欧洲专利申请0 919 228欧洲专利申请1 029 539合适的含HPMC胶囊的非限定性说明的例子包括Shionogi之Bioprogress and Qualicaps的XGel胶囊。
根据下文的例子能更好地理解本发明。但是本领域技术人员将容易地理解所讨论的具体方法和结果只是对下文中权利要求书所全面描述的本发明所做的说明。
实施例制备本发明制剂的一般程序膳食组分CoQ10被放置于容器中，当应用时加入一定量的琥珀辛酯钠。加入含油酸乙酯或共轭的亚油酸乙酯(ECLA)的油脂并拧紧封盖。将容器置入约50℃的水浴槽中，轻微震荡直至所有固体物质完全溶解。待容器冷却至室温，依次加入适量的聚山梨醇酯80，和/或辛酸，或单/双甘油酯(如Captex200)及其他适合的膳食组分。密封容器并均匀摇晃直至呈现清澈溶液。此容器一般被置于环境条件下存放待用。
实施例1采用油酸乙酯制备六种CoQ10溶液的配方，SF-1至SF-6，其含有如表1所示成分。
表1实施例SF-1至SF-6的CoQ10制剂溶液的配方组成(mg/g)
实施例2采用ECLA制备六种CoQ10溶液的配方，SF-7至SF-12，其含有如表2所示成分之。
表2实施例SF-7至SF-12的CoQ10制剂溶液的配方组成(mg/g)
实施例3采用油酸乙酯或ECLA制备六种番茄红素溶液的配方，SF-13至SF-18，其含有如表3所示成分。
表3实施例SF-13至SF-18的番茄红素制剂溶液的配方(mg/g)
实施例4
表4实施例SF-19至SF-24β胡萝卜素制剂溶液的配方(mg/g)
实施例5采用油酸乙酯或ECLA制备复合膳食组分的六种溶液配方，SF-25至SF-30，其含有如表5所示成分。
表5实施例SF-25至SF-30的含多种膳食组分的配方制剂(mg/g)
权利要求
1.一种经口释放的的食品添加剂制剂，所述制剂包括(a)CoQ10(b)基本包含一种或多种含C6至C24碳链长度的长链脂肪酸和含C1至C4碳链长度的的短链醇的单酯或一种或多种中链的单酯或二酯或以上结合物的混合物；以及(c)一种或多种乳化剂。其特征在于全部CoQ10采以完全溶解的形式，其他可选择的膳食组分采以部分或全部溶解的形式并伴有悬浮颗粒，并且乳化剂与脂肪酸酯存在的相对含量使制剂在人体生物液中自乳化。
2.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂可选择性地含有以下所列膳食组分维生素A，维生素D，β胡萝卜素，类胡萝卜素复合体混合物，Tocotrieniols，维生素E，维生素C棕榈酸盐，大豆异黄酮，卵磷脂，叶黄素，番茄红素，玉米黄质，β玉米黄质，Resveratrol，红三叶草，及锯叶棕油脂提取物。
3.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂包含一种或多种膳食组分剂量单位，每一剂量单位包含约总含量为约1mg至约1000mg的膳食组分。
4.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯由C4或小于C4的短链醇和脂肪酸化合而成。
5.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的短链醇成分为乙醇或甲醇。
6.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。
7.根据权利要求6所述制剂，其特征在于，脂肪酸为辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icosteric acid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，共轭或非共轭亚油酸，共轭或非共轭亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸。
8.根据权利要求6所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸为油酸，共轭亚油酸，共轭亚麻酸。
9.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，单酯为油酸乙酯，共轭亚油酸乙酯，共轭亚麻酸乙酯。
10.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，中链的单酯和二酯为丙二醇二酯，或中链的甘油一酯或甘油二酯，CapmulMCM(Abitec)或其结合物。
11.根据权利要求10所述制剂，其特征在于，丙二醇二酯为Captex100及Captex200。
12.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯，卵磷脂，Solutol，HS-15，CremophorEL或RH40，VE TPGS 1000，或琥珀辛酯钠。
13.根据权利要求12所述制剂，其特征在于，聚山梨醇酯是聚山梨醇酯20、60、65、80。
14.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80或卵磷脂。
15.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，约5％至约35％，或是5％至约20％。
16.根据权利要求1所述制剂，所述制剂进一步可选择性地包含一种附加的乳化剂。
17.根据权利要求15所述制剂，其特征在于，乳化剂是卵磷脂，每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，约5％至约35％，或是5％至约20％。
18.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，脂肪酸酯和乳化剂的总含量应在制剂重量的10％至95％。
19.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，溶液进一步包括一种或多种营养保健品可接受的辅料，所述辅料选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
20.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，制剂中的CoQ10采以溶解的形式，制剂进一步可选择地包括一种或多种其他膳食组分，其可不完全溶解，伴以颗粒悬浮于制剂中。
21.根据权利要求1所述制剂，其特征在于，所述CoQ10含制剂重量的至少5％。
22.根据权利要求1所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体。
23.根据权利要求1所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体，其通过合适的稀释剂和稀释程序被稀释以经口用药。
24.根据权利要求1所述制剂，所述制剂被壁包裹以形成作为剂量单位的充液胶囊。
25.根据权利要求23所述制剂，其特征在于，胶壳材料为明胶。
26.根据权利要求23所述制剂，其特征在于，胶壳材料为包括羟丙基甲基纤维素的聚合物。
27.一种经口释放的的食品添加剂制剂，所述制剂包括(a)一种或多种亲脂性、低水溶性的难溶性膳食组分和内在水溶性等于或不高于1mg/ml的单一组分；(b)基本包含一种或多种含C6至C24碳链长度的长链脂肪酸和含C1至C4碳链长度的的短链醇的单酯或一种或多种中链的单酯或二酯或以上结合物的混合物；以及(c)一种或多种乳化剂，其中实质部分或膳食组分(a)的总量采以溶解的形式，并且乳化剂与脂肪酸酯存在的相对含量使制剂在人体生物液中自乳化。
28.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，生物液是胃液。
29.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，膳食组分选自包括下列组分的集合CoQ10或泛醌、硫辛酸、维生素A、维生素D、β胡萝卜素、混合的类胡萝卜素复合体、Tocotrieniols、生育酚或维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、大豆异黄酮、卵磷酯、叶黄素、番茄红素、玉米黄质、聚氨基葡萄糖、β-玉米黄质、白藜芦醇、红三叶草、黑升麻、姜酮醇、水皂角、枳实、穿心莲、淫羊藿或淫羊藿苷、山药、蛇床子、刺五加、蒺藜或蒺藜皂甙、原薯蓣皂甙、Galic、荨麻、马尾草、姜黄提取物、类姜黄素、锯叶棕油脂提取物、Exhinacea提取物、山楂果提取物、金蔘提取物、卡哇提取物、贯叶连翘或金丝桃、槲皮素、dihydrocpiandrosterone、和吲哚-3-甲醇。
30.根据权利要求27所述制剂，所述制剂包括一种或多种膳食组分剂量单位，每一单位包含总量约1mg到约500mg的膳食组分。
31.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯由C4或小于C4的短链醇和脂肪酸化合而成。
32.根据权利要求27所述制剂，其特征在于脂肪酸单酯的短链醇成分为乙醇或甲醇。
33.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸成分由饱和或不饱和的C6至C24碳链构成。
34.根据权利要求33所述制剂，其特征在于，脂肪酸为辛酸，己酸，羊脂酸，羊蜡酸，十二酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，羟基硬脂酸，icosteric acid，反油酸，二十二碳烷酸，二十烷酸，棕榈油酸，油酸，蓖麻油酸，亚油酸，亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，和/或二十二碳六烯酸。
35.根据权利要求33所述制剂，其特征在于，脂肪酸单酯的脂肪酸为油酸，亚油酸，亚麻酸。
36.根据权利要求7所述制剂，其特征在于，中链的单酯和二酯为丙二醇二酯，或中链的甘油一酯或甘油二酯，CapmulMCM(Abitec)或其结合物。
37.根据权利要求36所述制剂，其特征在于，丙二醇二酯为Captex100及Captex200。
38.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯(聚山梨醇酯80.20，60，65)，Solutol，HS-15，CremophorEL或RH40，VE TPGS 1000，或琥珀辛酯钠。
39.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯或琥珀辛酯钠。
40.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，乳化剂是聚山梨醇酯80，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约50％，5％至35％，或是5％至20％。
41.根据权利要求27所述制剂，所述制剂进一步可选择性地包含一种附加的乳化剂。
42.根据权利要求41所述制剂，其特征在于，乳化剂是琥珀辛酯钠，在每单位重量的液体载体中其含量为约1％至约20％，1％至约10％，或是2.5％至7.5％。
43.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，脂肪酸酯和乳化剂的总含量应为制剂重量的10％至95％。
44.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，制剂中的膳食组分完全溶解于液体载体。
45.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，溶解的液体进一步包括一种或多种营养保健品可接受的辅料，所述辅料选自甜味剂，抗氧化剂，防腐剂，调味剂，着色剂及稠化剂。
46.根据权利要求27所述制剂，其特征在于，制剂中的膳食组分的第一实质部分采以溶解形式，制剂进一步包括膳食组分的第二部分在溶液中采以微粒形式。
47.根据权利要求46所述制剂，其特征在于，所述第一部分含制剂中膳食组分重量的至少约5％。
48.根据权利要求27所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体。
49.根据权利要求27所述制剂，所述制剂为一未灌囊的吸收性液体，其通过合适的稀释剂和稀释程序被稀释经静脉途径注射给药。
50.根据权利要求27所述制剂，所述制剂包括一种或多种离散剂量单位用以经口给药，其中合适剂量的膳食组分被包含在一个到小的多个所述剂量单位内。
51.根据权利要求50所述制剂，其特征在于，每一剂量单位被壁包裹以形成充液胶囊。
52.根据权利要求51所述制剂，其特征在于，胶壳材料为聚合物，其包括羟丙基甲基纤维素。
53.根据权利要求27所述制剂，所述制剂可选择地进一步包括稠化或胶化因子。
54.根据权利要求53所述制剂，其特征在于，稠化或胶化因子是二氧化硅。
55.根据权利要求53所述制剂，其特征在于，二氧化硅的应用量为每单位重量的重量为约0.01％至5％，0.1至2.5％，或0.25至1％。
全文摘要
本发明提供了一种新的食品添加剂制剂，所述制剂是基于对包括辅酶Q10和可选择的其他亲脂性低水溶性的膳食组分以及油脂混合物的特殊油相的应用，所述油脂混合物含一种或多种乳化剂，由C1至C4碳链长度的短链醇和饱和、单不饱和或双不饱和(共轭或非共轭)C6至C24碳链长度的脂肪酸所生成的单酯，中链碳的脂肪酸单或双酯，或者以上的混合物。该制剂在水介质中采以自乳化的形式，例如模拟胃液，其可增加亲脂性膳食成分的高的经口的生物利用度。
文档编号A61K31/122GK101022786SQ200580029556
公开日2007年8月22日 申请日期2005年9月2日 优先权日2004年9月3日
发明者吉米·小曾·王 申请人:南通迈特生物工程有限公司
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