用于营养补充的组合物和方法
专利名称：用于营养补充的组合物和方法
技术领域：
0001本发明涉及组合物，其可以是可吞咽的、可咀嚼的和/或可溶解的，包括各种维生素和矿物质，和使用这些组合物用于营养补充和预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负效应的方法。
背景技术：
0002心血管疾病一直是美国男性和女性的头号致死原因。与心脏病有关的统计资料(Statistics Related to Heart Disease)，在www.health.uab.edu/show.asp？durki＝39661(最近一次访问在2004年5月22日)可获得。结肠直肠癌是美国因癌症致死的第二大原因，每年夺走近55,000条生命。结肠直肠癌的事实资料(Colorectal CancerFactsheet)，在www.fdhn.org/html/education/colorectal/facts.html(最近一次访问在2004年5月22日)可获得。骨质疏松症，或者骨量和骨密度的丢失，也是一个主要的健康问题。估计目前有28,000,000美国人患有某些形式的骨质疏松症，他们中的80％以上是女性。NIH调察开发小组(NIH Consensus Development Panel)，J.AMER.MED.ASSOC.785-95(2001)。近来在营养研究方面的进展表明，用特定维生素和矿物质补充营养，作为适当饮食、锻炼和医疗护理的辅助，可以帮助预防、治疗和/或缓解这些疾病的发生或负效应。
0003营养在保持良好的健康方面发挥着关键作用，而营养补充(nutrition supplementation)在预防营养不良和疾病方面扮演了重要的角色。例如，最近的研究已表明维生素和矿物质有助于预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。尽管补充某些维生素和矿物质预防了这些疾病的发作，但是已发现其它维生素和矿物质会抑制这些特定维生素和矿物质的有益作用。具体而言，B族维生素(B-complex vitamins)，诸如维生素B6、B9和B12，钙，维生素D3，镁和硼在预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的生理机制方面发挥着应有的作用。补充维生素和矿物质诸如维生素A、维生素K和铁可抑制B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼的有益作用。因此，在创造或选择营养补充剂(nutritionsupplement)时，有必要理解各个患者和群体的生理需求和风险以及各种维生素和矿物质之间的相互作用。
0004进一步地，尽管一些患者可能偏爱可吞咽的剂型，但据估计50％的人群在吞咽整个药片方面有问题。Seager，50 J.PHARM.PHARMACOL.375-82(1998)。这些问题可能导致依从性差，或者甚至是不遵从给药方案，因此对预防治疗效应具有负面影响。通过可咀嚼的或者可溶解的组合物来给予维生素和矿物质解决了这一问题，因为这样的组合物无需被整个地吞咽。
发明概述0005本发明提供了组合物和使用这些组合物进行预防性营养补充和治疗性营养补充的方法。具体而言，本发明包括预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的维生素和矿物质。本发明也可被配制为不含有已知可抑制所包含的维生素和矿物质的有益作用的维生素和矿物质。
0006根据患者个人的偏爱，本发明的组合物可以是可吞咽的、可咀嚼的或可溶解的形式。对剂型的选择有助于方便给药和遵从给药方案。
0007在本发明的一个实施方式中，所述组合物可以包括下列物质中的一种或多种B族维生素诸如B6、B9和B12，钙，维生素D3，镁和硼。
0008在本发明的另一实施方式中，所述B族维生素可以包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸(folic acid)形式的维生素B9；和/或氰钴胺形式的维生素B12。在另一实施方式中，本发明的组合物和方法可以包括叶酸(folacin)、L-甲基叶酸(metafolin)、叶酸盐/酯(folate)或其天然异构体形式的维生素B9，包括(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物。
0009在本发明的另一实施方式中，所述组合物可以包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9；氰钴胺素形式的维生素B12；碳酸钙形式的钙；胆钙化甾醇形式的维生素D3；氧化镁形式的镁；和/或硼的氨基酸螯合物形式的硼。
0010在本发明的另一实施方式中，所述组合物可以基本上无以下物质的一种或多种添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖。
0011在另一实施方式中，本发明的组合物可以基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0012在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括制药上可接受的载体，诸如粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
0013在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括甜味剂，诸如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
0014在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括食用香料，诸如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油、苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油(berry essence)、野莓精油(wildberry essence)、枣椰精油(date essence)、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油、杏精油、天然混合莓香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
0015在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷。
0016在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以是可咀嚼的巧克力形式，其包括果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。
0017在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg叶酸；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼中的一种或多种。
0018在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg叶酸；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼中的一种或多种。
0019在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg叶酸；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼中的一种或多种。
0020在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约10mg维生素B6；大约1.6mg叶酸；大约25μg维生素B12；大约500mg钙；大约200IU维生素D3；大约50mg镁；和大约1mg硼中的一种或多种。
0021在本发明的另一实施方式中，将所述的组合物施予患者以预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。
0022本发明也包括给患者施用本发明组合物的方法，其作为一种预防手段用以预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。
0023在本发明的一个实施方式中，所述方法可以使用包含B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼的组合物。
0024在本发明的另一实施方式中，所述方法可以使用可吞咽、可咀嚼或可溶解形式的组合物。
0025在本发明的另一实施方式中，所述方法可以利用组合物，其包括盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9和/或氰钴胺素形式的维生素B12。在本发明的另一实施方式中，维生素B9可以是叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐(酯)或其天然同分异构体中的一种或多种的形式，包括(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物。
0026在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9；氰钴胺素形式的维生素B12；碳酸钙形式的钙；胆钙化甾醇形式的维生素D3；氧化镁形式的镁；和硼的氨基酸螯合物形式的硼。
0027在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种的组合物。
0028在另一实施方式中，本发明的方法可以使用组合物，其基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0029在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括制药上可接受的载体，诸如粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
0030在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括甜味剂，诸如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
0031在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括食用香料，诸如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油、苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油(berry essence)、野莓精油(wildberryessence)、枣椰精油(date essence)、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油、杏精油、天然混合莓香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
0032在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用包括二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷的组合物。
0033在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用可咀嚼的巧克力形式的组合物，其包括果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。
0034在另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg叶酸；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼中的一种或多种。
0035在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg叶酸；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼中的一种或多种。
0036在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg叶酸；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼中的一种或多种。
0037在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约10mg维生素B6；大约1.6mg叶酸；大约25μg维生素B12；大约500mg钙；大约200IU维生素D3；大约50mg镁；和大约1mg硼中的一种或多种。
0038本发明的其它目的、特征和优势通过以下详细描述将变得明显。尽管指明了本发明的特定实施方式，但该详细描述和具体实施例仅以举例说明的方式提供。因此，本发明还包括在本发明的精神和范围内的各种变动和修改，其对于阅读过本详细描述的本领域技术人员而言可以是显而易见的。
发明详述0039应当理解，本发明并不限于此处描述的特定方法、方案、填料和赋形剂等，因为这些都可以改变。同样应当理解，此处所用的术语仅用于描述具体的实施方式，而非意欲限定本发明的范围。必须注意到，如本文中以及所附权利要求中所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”，包括了复数的指代，除非上下文清楚地另作说明。因此，例如，提及“一种维生素”即是提及一种或多种维生素，并且包括本领域技术人员已知的其等同物等等。
0040除非另作定义，本文所用的所有科技术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同含义。尽管任何与在此描述的相似或等同的方法和材料都可以被用在本发明的实践或测试中，但仍对特定的方法、装置和材料加以描述。
0041术语“对象(subject)”，如此处所用，包括任何以及所有的生物，且包括术语“患者”。“对象”可以指人或者任何其它动物。
0042短语“制药上可接受的”，如此处所用，指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其是在合理的医学判断范围内，适用于与人类组织和动物组织相接触而没有过分的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
0043短语“可吞咽的形式”，指任何组合物，当被放入口中时，其不易溶解，并且可以在不经过任何咀嚼或者不带有任何不适的情况下被整个吞咽。此类组合物，在一种实施方式中，可以具有一种外形，该外形不包含锐利的边缘，而是包含平滑、均一且基本不发泡的外包衣(outer coating)。
0044短语“可咀嚼的形式”指任何相对柔软的组合物，其在口服后在口腔中被咀嚼，具有令人愉悦的口味和口感，并且在咀嚼后迅速破碎成更小的部分并开始溶解，这样，它们基本上可以以溶液的形式被吞咽。
0045短语“可溶解的形式”指在口中溶解为溶液的任何组合物。此类组合物，在一种实施方式中，可以在放入口中大约60秒或者更短的时间内不经任何咀嚼而溶解。
0046术语“口感”指当咀嚼或吞咽营养补充剂时，服用者所体验的非味道相关方面的愉悦感受。口感的各方面包括，例如而不限于，组合物的硬度和脆度，组合物是否是耐嚼的、含砂的、含油的、含乳脂的、含水的、粘性的、易溶解的、涩的、泡腾的等等，以及组合物的大小、形状和形式(片剂、粉剂、凝胶等)。
0047如前所述，心血管疾病是美国成年人的头号致死原因。结肠直肠癌是美国因癌症致死的第二大原因，每年夺走近55,000条生命。而且，估计有28,000,000美国人患有骨质疏松症。近来在营养研究方面的进展表明，用特定维生素和矿物质补充营养，作为适当饮食、锻炼和医疗护理的辅助，可以帮助预防、治疗和/或缓解这些疾病的发生或负效应。
0048本发明所述的组合物和方法通过使用维生素和矿物质的组合提供了优化健康状况的手段，所述维生素和矿物质的组合是专门针对预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的。本发明所述的组合物和方法可以被施用于或者应用于对象诸如人或任何其它生物。可以被包括在本发明中的每一种添加的维生素和矿物质，包括B族维生素诸如维生素B6、B9和/或B12，钙，维生素D3，镁和硼，都在预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负效应方面发挥着特定的作用。在一种具体实施方式
中，抑制这些化合物的有益作用的维生素和矿物质，包括维生素A、维生素K、铁和乳糖，可以被专门地排除在本发明的组合物和方法之外。进一步地，在另一具体实施方式
中，可以排除其它添加的维生素和/或矿物质。例如，本发明的组合物和方法可以是基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0049B族维生素是水溶性营养素，其一般不在体内储存。这些维生素在体内发挥着各种各样的作用。由于它们在预防、治疗和/或缓解心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负效应方面的作用，所以可以将其包括在本发明的组合物和方法中。可以被包括在本发明的组合物和方法中的B族维生素包括维生素B6、维生素B9和维生素B12中的一种或多种。
0050B族维生素通过参与高半胱氨酸(homocysteine)的代谢和降解，有助于预防、治疗和/或缓解心血管疾病的发生或负效应。高半胱氨酸是由氨基酸——甲硫氨酸的代谢而产生的中间产物。高半胱氨酸的高水平已与心血管疾病的高风险相关联。Maxwell，Suppl 1 Basic Res.Cardiol.165-71(2003)。高半胱氨酸的高水平可以导致心血管疾病的高风险是由于此代谢物对血管系统的许多有害作用，包括损害内皮功能、诱发血栓形成和增加氧化应激。Schlaich，153(2)Atheroscler.383-89(2000)；Hanratty，85(3)Heart 326-30(2001)。此中间产物的有效降解对于避免对血管系统的这些有害作用是必需的，而高半胱氨酸的代谢降解通路需要维生素B6、B9和B12。因此，优化这些维生素的水平由于促进了高半胱氨酸的有效降解而具有心脏保护作用。Haynes，16(5)Cardiovasc.Drugs Ther.391-9(2002)。
0051维生素B9除了其在降解高半胱氨酸以保护免遭心血管疾病方面的作用外，还可以具有其它生理作用。Bailey，133(6)J.Nutr.1961S-68S(2003)；Doshi，41(11)Clin.Chem.Lab.Med.1505-12(2003)；Haynes，supra。例如，维生素B9提高了促进健康的内皮来源的化合物——一氧化氮(NO)的水平和机能。Das，19(7-8)Nutr.686-92(2003)。维生素B9通过增强一氧化氮合酶的活性、刺激内源性四氢生物蝶呤以及抑制细胞内超氧化物的生成而产生此种作用。所有这些作用增加了NO的半衰期，因此产生心脏保护作用。Lucock，71 Mol.Genet.Metab.121-38(2000)。
0052除了其心脏保护作用外，补充维生素B9以及所导致的改善的叶酸状态也降低了在选择的组织——最显著地在结肠直肠中发生癌症的风险。Bailey，supra；Young-In，57 Nutr.Reviews 314-24(1999)；Giovanucci，129Ann.Intern.Med.517-24(1998)。由于维生素B9在核苷酸合成方面的核心作用，补充维生素B9可以治疗预防结肠直肠癌和其它癌症。特别地，叶酸在核酸前体诸如胸苷和嘌呤核苷酸的形成方面起到了关键作用。这些前体形成的减少影响到涉及脱氧核糖核酸(DNA)甲基化、生物合成和稳定性的代谢通路。这些代谢通路的不稳定可以导致异常的DNA合成和修复，从而由于改变了关键的肿瘤抑制基因和原癌基因的表达而增加了癌发生。Sergio et al.，3 Nature Rev.Canc.601-14(2003)；Lucock，supra。通过补充维生素B9以确保充足水平的核酸前体，可以用于预防、治疗和/或缓解这些癌症促进效应的发生或负效应。
0053用B族维生素B6、B9和B12补充营养可以帮助预防、治疗和/或缓解心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负效应。在一种具体的实施方式中，本发明的组合物和方法可以包含或使用盐酸吡哆醇形式的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约5mg至大约15mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约8mg至大约12mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约9mg至大约11mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约10mg的量的维生素B6。
0054本发明的组合物和方法可以包括维生素B9。在一种具体的实施方式中，可以包括叶酸形式的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1mg至大约3mg的量的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1mg至大约2.2mg的量的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1.5mg至大约1.75mg的量的维生素B9。在另一实施方式中，可以包括大约1.6mg的量的维生素B9。在本发明的其它实施方式中，可以包括叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐(酯)及其天然同分异构体中的一种或多种形式的维生素B9。
0055维生素B12也可以被包括在本发明的组合物和方法中。在一种实施方式中，可以包括氰钴胺素形式的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约12μg至大约38μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约20μg至大约30μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约22μg至大约28μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约25μg的量的维生素B12。
0056骨骼系统是活体组织的不断更新的基质。它经历着分解和重建的过程，称为再建(remodeling)，该过程是由一组被称为成骨细胞和破骨细胞的特化的骨细胞来调节的。成骨细胞通过合成胶原来构建骨量，而破骨细胞则通过其在被称为吸收的过程中分泌酸和酶的能力来分解骨。随这一不断的变化而来的是再建过程发生紊乱的风险，该紊乱导致退化性疾病骨质疏松症，或者仅仅是骨量和骨密度的损失。此类紊乱可以由骨健康的基本营养素——最显著的是钙——的消费不足而产生或恶化。因此，补充钙已表现出对骨质疏松症的预防和治疗益处。NIH Consensus Development Panel，supra；Shils et al.，ModernNutrition in Health and Disease 141-55(9th ed.1999)；O′Brien，56 Nutr.Rev.148-50(1998)；Dowson-Hughes et al.，328 N.Engl.J.Med.670-76(1997)；Reid et al.，328 N.Engl.J.Med.460-64(1993)。
0057钙是人体中最丰富的矿物质，99％被储存在骨骼和牙齿中。尽管骨骼和牙齿以外全身剩余的钙仅占全部钙的1％，但其被精细地平衡且涉及关键的生理功能。此类过程包括血压调节、肌肉收缩、神经传导和血液凝固。Shils，et al.，at 141-55。最近的研究也已清楚地显示了补充钙可以降低结肠直肠癌风险的可能性。Weingarten，et al.，1 CochraneDatabase Syst Rev.CD003548(2004)；Grau et al.，95(23)J.Natl.Cane.Inst.1765-71(2003)；Sergio et al.，supra；Baron et al.，340 N.Eng.J.Med.101-7(1997)。有关此预防作用的两个主要原理包括钙的沉淀胆汁和脂肪酸的能力，胆汁和脂肪酸可能刺激结肠细胞增殖。第二个假说是钙对于细胞外的钙敏感受体的作用，其产生对结肠癌细胞的生长抑制作用。Bonner et al.，13(12)Oncol.Res.551-59(2003)；Kalley et al.，24Cancer Detection and Prevention 127-36(2000)。钙的预防特性似乎对那些由于遗传、生活方式或结肠息肉病史继而处于结肠直肠癌高风险的人最有益处。
0058由于其预防、治疗和/或缓解骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负效应的能力，本发明的组合物和方法可以包括螯合或非螯合形式的钙。在一种具体的实施方式中，可以包括碳酸钙形式的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约250mg至大约750mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约400mg至大约600mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约450mg至大约550mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约500mg的量的钙。
0059维生素D是具有激素原活性的基本营养素，是多种全身性功能所需要的。维生素D由于其在预防、治疗和/或缓解骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负效应中的作用而被特别地包括在本发明的组合物和方法中。Grau，supra；DeLuca et al.，56 Nutr.Rev.S4-S10(1998)。
0060维生素D是维持骨骼健康的重要脂溶性物质。NIH ConsensusDevelopment Panel，supra。维生素D的来源包括饮食来源和补充来源以及利用来自日光的紫外线-B(UV-B)辐射经光化学反应由7-脱氢胆固醇在皮肤中合成。维生素D的此种(UV-B)来源使得特定的人群更易患缺乏症，特别是老年人、公共机构中的人(institutionalized)以及生活在缺乏日光地带中的人。
0061维生素D通过调节全身的钙动态平衡而主动性地对骨骼健康发挥着作用。维生素D增加了胃肠道的钙和磷的吸收，改善了钙到骨组织中的重吸收，并且对甲状旁腺具有调节作用。DeLuca et al.，supra。这些功能有助于优化钙的代谢和利用。单独的维生素D缺乏可能造成骨骼矿化不足、骨转换和丢失，导致骨软化(骨骼的软化)，而已有研究表明，维生素D配合钙的补充对骨质疏松症具有预防和治疗益处。Shilset al.，supra；O′Brien，supra；Dowson-Hughes et al.，supra。
0062维生素D同样可以具有针对结肠直肠癌的预防特性。所提议的预防机制可能是在于，其系统性提高了钙的整体利用，或者是由于独立的、单独的活性。Holt，11(1)Canc.Epidemiol.Biomarkers Prev.113-19(2002)。这些可选的功能包括对结肠癌增殖的剂量依赖型抑制，因此将增殖转换为分化。也已表明，维生素D有益于对抗正常结肠组织和恶性结肠组织中的氧化性DNA损伤。Kallay，40(8)Food Chem.Toxicol.1191-96(2002)。
0063在一种具体的实施方式中，本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用维生素D3。在一种具体的实施方式中，维生素D3可以是胆钙化甾醇形式。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约100IU至大约300IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约160IU至大约240IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约180IU至大约220IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约200IU的量的维生素D3。
0064镁在体内同样发挥着各种作用。镁由于其在预防、治疗和/或缓解心血管疾病和骨质疏松症的发生或负效应方面的作用而被特别地包括在本发明的组合物和方法中。
0065镁缺乏可涉及心血管疾病和高血压，部分原因是由于其作为心肌中钙和钾通道的重要调节物所发挥的作用。具体而言，镁对于神经和肌肉膜的电化学电位的维持以及神经肌肉接头传递是关键的，在心脏中尤为重要。Iseri，108 Am.Heart J.188-93(1984)。那么，镁缺乏与心血管疾病以及高血压相关联便不令人惊讶。Agus et al.，17 Crit.Care Clin.175-87(2001)。实际上，口服镁疗法改善了冠心病患者的内皮功能。Shechter et al.，102 Circulation 2353-58(2000)。
0066镁在骨骼矿化方面发挥着重要作用。Dima et al.，83(8)J.Endocrin.Met.2742-48(1998)。它在激活构建骨骼的成骨细胞和增强骨组织对甲状旁腺素的敏感性方面是必不可少的。镁在维生素D的最佳化利用方面也起着关键性的作用。Shils et al.，supra。因此，已有研究表明，绝经后的妇女的骨骼矿物质密度有所增加与她们摄入了补充的镁相关。
0067本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用螯合或者非螯合形式的镁。在一种具体的实施方式中，镁可以以氧化镁的形式被包括在本发明的组合物和方法中。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约25mg至大约75mg的量的镁。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约40mg至大约60mg的量的镁。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约45mg至大约55mg的量的镁。在另一具体实施方式
中，可以包括大约50mg的量的镁。
0068硼是对于钙、维生素D和镁的最佳利用所必不可少的微量营养素。研究表明，补充硼提高了维生素D代谢物，25-羟基胆钙化甾醇的水平。也已表明，硼的引入能够对抗钙和镁的流失，从而减少绝经后妇女的骨骼脱矿质化。Proceedings of the 2nd International Symposiumon the Health Effects of Boron and its Compounds，66 Biol，trace Elem.Res.1-473(1998)；Nielson et al.，1FASEB J.394-97(1987)。在一个具体的实施方式中，本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用硼。在本发明的一种实施方式中，可以包括硼的氨基酸螯合物形式的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.5mg至大约2mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.5mg至大约1.5mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.8mg至大约1.2mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约1mg的量的硼。
0069本发明的组合物和方法可以包括或者使用刚刚描述过的螯合或者非螯合形式的被包含的维生素和矿物质的组合。活性组分可从许多商业来源获得，并且是以若干种活性形式或者其盐的形式，这是本领域的普通技术人员所知晓的。因此，本发明的组合物和方法并不限于包括或者使用本文中所述的任何具体形式的维生素和矿物质组分。
0070营养学是一门不断发展的健康科学。与将营养素和疾病预防关联起来的研究结果几乎同样大量增加的是这样的研究结果，其表明补充某些营养素对于特殊人群的健康需求可能是具有相反作用的。
0071活性形式的维生素A(视黄醇)血清水平的升高与骨骼脆性的增加相关，这种骨骼脆性的增加伴随着产生对骨骼健康的有害作用。尽管视黄醇涉及骨骼再建，但是过度摄入，当长期补充时可能会发生，已被关联到骨的脱矿质作用。Michaelson et al.，348(4)N.Eng.J.Med.287-94(2003)；Feskanich et al.，287(1)JAMA 47-54(2002)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的维生素A。
0072尽管铁是具有许多功能的基本营养素，但由于其起着氧化应激的催化剂的作用，在众多人口中大范围的补充还需要详细的研究。Day et al.，107(20)Circulation 2601-06(2003)。氧化，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的氧化，已与心血管疾病风险的增加密切关联。De VaIket al.，159 Arch.Int.Med.1542-48(1999)。因此，仅在特定的诊断情况下需要补充铁来作为治疗。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的铁。
0073尽管维生素K，或者叶绿醌，在保持骨骼健康的过程中发挥着作用，但它同样在凝血因子的合成中发挥主要作用。在那些患有心血管疾病的人或者处于心血管疾病高风险的人中，这种微妙的凝血平衡有时被有意地改变。增加维生素K的摄入可能会改变用于此目的的特定药物的功效。进一步，人体从天然存在的肠道细菌中产生维生素K，因此使得这种营养素的缺乏较为罕见。由于这些因素，广泛的维生素K补充不被鼓励。Kumik et al.，37(11)Ann.Pharmacother.1603-06(2003)；Shearer，345 Lancet 229-34(1995)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的维生素K。
0074乳糖是主要发现于奶和乳制品中的二糖，或糖。乳糖不耐受性或者不能恰当地消化并吸收此化合物是相对常见的。伴随这这种无能力的是，当摄入含有乳糖的食物时不适的副作用诸如腹胀、腹痛和腹泻。因为奶和乳制品是钙和乳糖的主要来源，所以那些不耐受乳糖的人更有可能会钙摄取不足而因此患上骨质疏松症。DiStefano et al.，122(7)Gastroenterol.1793-99(2002)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的乳糖。
0075本发明的一个具体实施方式
可以包括可吞咽的组合物。可吞咽的组合物是本领域所熟知的而且是当被放入口中时不易溶化的，并且在没有任何咀嚼或不适的情况下可以被整个吞咽。在本发明的一个具体实施方式
中，所述可吞咽的组合物可以具有一种外形，该外形不包含锐利的边缘，而包含平滑、均一以及基本不发泡的外包衣。
0076为制备本发明的可吞咽的组合物，可以将每一种活性组分按照常规的配制技术与适当的载体一起组合为均一混合物。在本发明的可吞咽的组合物的一个具体实施方式
中，所述组合物的表面可以用聚合物膜包衣。此膜包衣具有几种有益的作用。首先，它减少了所述组合物与口腔内表面的粘附，因而提高了患者吞咽所述组合物的能力。其次，此膜有助于掩蔽某些药物令人不快的口味。第三，此膜包衣可以保护本发明的组合物免遭空气降解。可以用于制备本发明的可吞咽的组合物的聚合物膜包括乙烯基聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯，纤维素制品诸如甲基纤维素和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，共聚物诸如乙烯基-马来酸和苯乙烯-马来酸型，以及天然树胶和树脂诸如玉米醇溶蛋白、明胶、紫胶和阿拉伯树胶。可吞咽化合物的制药上的载体和配方是本领域的普通技术人员所熟知的。一般参见，例如，Wade & Waller，Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd ed.1994)。
0077在本发明的一个具体实施方式
中，所述组合物可以包括可咀嚼的组合物。可咀嚼的组合物是那些具有令人愉悦的味道和口感的组合物，其相对柔软，并且在咀嚼后迅速破碎成更小的部分并开始溶解，这样，其基本上以溶液的形式被吞咽。
0078为制作出可咀嚼的组合物，某些组分应当被包括在内以获得上述特征。例如，可咀嚼的组合物应当包括会产生令人愉悦的口味和口感并提升在口中的相对的柔软性和可溶性的组分。下面的讨论描述了可以帮助实现这些特性的组分。
0079可咀嚼的组合物优选地具有令人愉悦的或者美味的口味。通过包含甜味剂和/或食用香料可以得到美味的口味。可以被包含在本发明的组合物中的甜味剂包括，作为举例而非限制，蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵以及本领域普通技术人员已知的其它甜味剂。如本文中所使用的，术语“食用香料(flavorant)”表示天然的或者人工的化合物，其被使用以赋予药物制剂令人愉悦的味道以及通常地气味。可以被用于本发明的组合物中的食用香料包括，作为举例而非限制，天然的和合成的调味油、调味香精、来自植物、叶、花和果的提取物，以及其组合。此类食用香料包括，作为举例而非限制，茴香油、肉桂油、香草精、香兰素、可可、巧克力、天然巧克力香料、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油；柑橘油诸如柠檬油、甜橙油、莱檬油和圆柚油；以及果香香精，包括苹果、梨、桃、莓(berry)、野莓(wildberry)、枣椰、蓝莓、猕猴桃、草莓、悬钩子、樱桃、李、菠萝和杏。所有这些食用香料都可商业获得。在本发明的一个具体实施方式
中，可以被使用的食用香料包括天然浆果提取物和天然混合的浆果香料，以及柠檬酸和苹果酸。所使用的食用香料的量可以由许多因素决定，包括所期望的口味特征。尽管并非必需，但也可以在本发明的可吞咽的组合物中包含一种或多种这些甜味剂和/或食用香料。
0080除具有美味的口味外，可咀嚼的组合物还应当具备令人愉悦的口感。可以在本发明的组合物中包含各种组分以增强口感。
0081在本发明的可咀嚼的组合物中，可以加入糖诸如白糖、玉米糖浆、山梨糖醇(溶液)、麦芽糖醇(糖浆)、寡糖、异麦芽低聚糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露醇、异麦芽糖、右旋糖、聚葡萄糖、糊精、可压性纤维素、可压性蜂蜜、可压性糖蜜及其混合物以改善口感和可口性。进一步，作为举例而非限制，可以加入软糖或树胶诸如明胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔树胶和角叉菜胶以改善所述组合物的耐咀嚼性。脂肪类物质也可以被包含以改善口感和可口性。可以被包含在本发明中的脂肪类物质包括，作为举例而非限制，植物油(包括棕榈油、氢化棕榈油、氢化玉米胚油、氢化蓖麻油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈软脂油和棕榈硬脂油)、动物油(包括熔点范围为30℃至42℃的精炼油和精炼猪油)、可可脂、人造黄油、黄油和起酥油。
0082烷基聚硅氧烷(可商业获得的聚合物，以各种分子量范围和各种不同的取代模式出售)也可以被用在本发明中以强化本文中所述的可咀嚼的营养补充组合物的质地结构、口感或者两者。“强化质地结构(enhance the texture)”意味着相对于缺乏聚硅氧烷的相同制剂，烷基聚硅氧烷改善了所述可咀嚼补充剂的硬度、脆度和耐咀嚼性中的一种或多种特性。“强化口感(enhance the mouth feel)”意味着相对于缺乏聚硅氧烷的相同制剂，当所述补充剂一旦在口中溶化，烷基聚硅氧烷降低了该补充剂的含砂性质地。
0083烷基聚硅氧烷一般包括含硅和氧的聚合物骨架，该骨架具有一个或多个从骨架的硅原子伸出的烷基基团。根据其等级，它们可以进一步包括硅胶。烷基聚硅氧烷一般是粘性的油。可以被用在本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物中的示例性的烷基聚硅氧烷包括，作为举例而非限制，单烷基或二烷基聚硅氧烷，其中所述烷基基团在各种情形中是独立地选自被苯基基团任选取代的C1-C6-烷基。可以被使用的一个具体的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷(一般被称作simethicone)。更具体而言，可以使用被命名为simethicone GS的颗粒状simethicone制剂。Simethicone GS是一种含有30％simethiconeUSP的制剂。Simethicone USP含有按重量计不少于大约90.5％的(CH3)3-Si{OSi(CH3)2}CH3以及与之混合的按重量计大约4.0％至大约7.0％的SiO2。
0084为防止在传统的可咀嚼的组合物中可能出现的发粘情况以及为了在服用后便于将活性组分转变为乳液或悬液，本发明的组合物，可以进一步包括乳化剂诸如，作为举例而非限制，脂肪酸甘油酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂及其混合物。在一个具体实施方式
中，一种或多种此类乳化剂可占被施用的组合物的大约0.01wt.％至大约5.0wt.％的量。如果乳化剂的水平低于或者高于所述的范围，将无法实现乳化作用，或者蜡值(wax value)将升高。
0085可咀嚼的组合物应该在咀嚼开始后即刻在口中开始破碎并溶解，这样一来该组合物就可以基本上以溶液形式被吞咽。可咀嚼的组合物的溶解特性可通过包含快速水溶性填料和赋形剂而得以强化。快速水溶性填料和赋形剂优选地在被唾液润湿大约60秒内溶解。实际上，应当想到，如果在本发明的组合物中包含了足够的水溶性赋形剂，那么它们就可以成为可溶解的而非可咀嚼的组合物形式。适于与本发明一起使用的快速水溶性填料的实例包括，作为举例而非限制，糖、氨基酸以及类似物质。在一个具体实施方式
中，所述的糖可以是单糖、二糖或者低聚糖。可以被加入本发明组合物的糖的实例包括，作为举例而非限制，山梨糖醇、葡萄糖、右旋糖、果糖、麦芽糖和木糖醇(均为单糖)；和蔗糖、葡萄糖、半乳糖和甘露醇(均为二糖)。其它合适的糖是低聚糖。低聚糖的实例是葡萄糖结合剂(dextrates)和麦芽糖糊精。可以与本发明一起使用的其它水溶性赋形剂包括，作为举例而非限制，氨基酸诸如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
0086为利于溶解，崩解剂也可以被包含在本发明的组合物中。崩解剂，包括渗透剂和芯吸剂(wicking agents)，它们能够将水或唾液吸入所述的组合物，促进从该组合物内部和外部的溶解。可以被用在本发明中的此类崩解剂、渗透剂和/或芯吸剂包括，作为举例而非限制，淀粉诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝化淀粉及其改性淀粉，纤维素制剂诸如Ac-di-sol、蒙脱土、交联PVP、增甜剂、膨润土、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、淀粉乙醇酸钠(sodium starchglycolate)，树胶诸如琼脂、瓜尔树胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯树胶、黄原胶和黄蓍胶，对含水溶剂具有高亲和力的二氧化硅诸如硅胶、沉淀硅石、麦芽糖糊精、β-环糊精、聚合物诸如卡波姆(carbopol)，以及纤维素制剂诸如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
0087最后，通过包含相对较小颗粒尺寸的使用组分，可促进所述组合物的溶解。
0088除了以上所述的那些，任何合适的填料和赋形剂，只要其与本文中所述的目的一致，也可以被用于制备本发明的可吞咽的、可咀嚼的和/或可溶解的组合物。例如，粘结剂是用于将粉末状微粒颗粒化地粘合在一起的物质。适用于本发明的此类化合物包括，作为举例而非限制，阿拉伯树胶、可压性糖、明胶、蔗糖及其衍生物、麦芽糖糊精、纤维素聚合物诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素，丙烯酸聚合物诸如不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物(acrylate ammoniomethacrylate copolymer)、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸钠、淀粉、预胶凝化淀粉、瓜尔树胶、聚乙二醇以及其它本领域普通技术人员已知的化合物。
0089稀释剂也可以被包含在本发明的组合物中以便增强所述组合物的颗粒化作用。稀释剂可以包括，作为举例而非限制，微晶纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉和13个碳原子以下的多元醇诸如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇以及制药上可接受的氨基酸诸如甘氨酸，以及它们的混合物。
0090润滑剂是被用在组合物配方中以减少在组合物压缩过程中的摩擦的物质。可以被用在本发明中的润滑剂包括，作为举例而非限制，硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、矿物油和植物油、苯甲酸、聚乙二醇、山萮酸甘油酯、硬脂酰延胡索酸，以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
0091助流剂(glidants)提高了粉末混合物在加工过程中的流动性并使组合物重量变化最小化。可以被用在本发明中的助流剂包括，作为举例而非限制，二氧化硅、胶体硅石或发烟硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、玉米淀粉、滑石以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
0092着色剂也可以被包含在本发明的营养补充剂组合物中。如本文中所使用，术语“着色剂”包括用以赋予药物制品颜色的化合物。此类化合物包括，作为举例而非限制，FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、FD&COrange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁、红颜料以及本领域普通技术人员已知的其它化合物。着色剂还可以包括色素、染料、色料(tints)、二氧化钛、天然着色剂诸如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄、辣椒红以及本领域普通技术人员已知的其它化合物。应当意识到，着色剂并非本文中所述的营养补充剂组合物所必需的。
0093如果期望，组合物可以用标准技术进行糖衣包被或肠衣包被。单位剂量形式可以被单独包裹、包装成纸带上或者任何大小的小瓶中的多个单元，没有限制。本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物可以被包装在单位剂量、卷(rolls)、散装瓶子、膜泡包装(blisterpacks)以及其组合中，没有限制。
0094本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物可以使用制药领域已知的常规方法和材料加以制备。例如，美国专利5,215,754和4,374,082涉及制备可吞咽的组合物的方法。美国专利6,495,177涉及制备具有改良口感的可咀嚼的营养补充剂的方法。美国专利5,965,162涉及制备复合维生素可食单位的组合物及方法，所述可食单位在口中迅速崩解，特别是在被咀嚼时。进一步，本文中所述的所有制药载体和配制都是本领域普通技术人员所熟知的，而对在任何具体实例中可行的比例的确定通常是在本领域技术人员的能力范围内。关于本发明的任何赋形剂的详情可以在Wade & Waller，supra中发现。所有活性组分、填料和赋形剂都可从各公司诸如Aldrich Chemical Co.、FMC Corp、Bayer、BASF、Alexi Fres、Witco、Mallinckrodt、Rhodia、ISP以及其它公司商业获得。
0095通过以下的具体实施例，本发明的其它目的、特征和优势将变得明显。所述的具体实施例，尽管说明了本发明的具体实施方式
，但仅以举例说明的方式提供。因此，本发明也包括那些在本发明精神和范围内的各种变化和修改，通过本详细说明，这些变化和修改对于本领域的技术人员可变得显而易见。本发明将通过以下非限制性的实施例进一步加以说明。
实施例0096无需进一步详细阐释，相信本领域的技术人员，利用前面的描述，就可以最大程度地使用本发明。下列实施例仅为举例说明，无论如何也不是以任何方式对所公开的内容的剩余部分加以限制。
0097实施例1.下列配方的组合物被制备成可咀嚼的形式维生素B6(盐酸吡哆醇) 10mg维生素B9(叶酸(folic acid))1.6mg维生素B12(氰钴胺素) 25μg维生素D(胆钙化甾醇)200IU钙(碳酸钙) 500mg镁(氧化镁) 50mg硼(硼的氨基酸螯合物) 1mg0098实施例2.进行了一项研究以评价本发明的组合物在治疗患者方面的功效。本研究的目的是确定口服该组合物是否导致有关所服用的组合物中包含的特定维生素和矿物质的营养状况的改善。
0099进行了为期六个月的双盲无效对照控制性研究。共120名受试对象，年龄30-45周岁，被选择进行此项研究。对每一对象的营养状况进行了最初的评估。维生素B6通过放射酶学测定法加以测量，其中血清与脱辅基酶——酪氨酸脱羧酶一起温育，加入C14标记的酪氨酸以起始酶促反应，此反应用HCl中止。接着用KOH浸渍的滤纸吸收游离的C14标记CO2。所测得的C14活力与B6的浓度成正比例。维生素B12和叶酸使用经纯化的内在因子和经纯化的叶酸结合蛋白通过定量放射测定法加以测量。维生素D使用提取双抗体放射免疫测定法(extractiondouble-antibody radoimmunoassay)加以测量(DiaSorin，Inc.，Stillwater，MN)，该方法具有1.5ng/ml的灵敏度，且测试组内和测试组间的变异系数分别为9-13％和8-11％。钙和镁使用分光光度法加以测量。硼是用终浓度50μg/l的10B内标，使用电感耦合等离子体质谱法(ICPMS)加以测量。
0100将120名受试对象按30个对象分为独立的4组。在第一组中包括男性，而在第二组中包括女性，其中每一名受试对象每天两次给予一份剂量形式的实施例1中所述组合物。在第三组中包括男性，而在第四组中包括女性，每一名受试对象每天两次给予一份安慰剂(placebo)剂量形式。因此，每12个小时进行一次剂量形式的给予。在评估期间，受试对象未摄取其它营养补充剂。
0101利用上述方法，以一个月的时间间隔对每一名受试对象的营养状况进行了为期六个月的评估。使用多元线性回归分析和标准t-检验对数据进行评价。在每一分析中，结果变量的基线值作为协变量被包含在该模型中。通过协变相互影响(covariant interaction effects)进行的处理用Weigel & Narvaez，12 Controlled Clinical Trials 378-94(1991)所述的方法进行了检验。如果没有显著的相互影响，就将该相互作用项从模型中去除。通过观测相对于预测值的残差图(plots of residualsversus predicted values)，对残差方差正态性和齐性的回归模型假设(regression model assumpations of normoality and homogeneity ofvariance of residuals)进行了评估。通过在1、2、3、4、5和6月测试显著治疗效果的存在，对效果的发生时间(temporal onset of effects)进行了连续检测，顺次进入较早的时间，仅当在每一较晚时间段鉴定到显著效果时。每组内基线的变化用配对t-检验进行评价。此外，对所有基线测量值和可测量的对象特征进行了方差分析以评价组之间的齐性。所有统计步骤均使用统计分析系统(SAS Institute Inc.，Cary，NC)来完成。在所有统计学检验中均使用0.05的α水平。
0102当完成所述研究时，在被处理对象中观察到所测量的所有维生素和矿物质水平的营养状况与对照相比都具有统计学上的显著提高。因此，本研究确证了，口服本发明的组合物在改善患者营养状况方面是有效的。
0103尽管已经描述了本发明的具体实施方式
，仍可以在不背离本发明的精神的前提下对其进行其它的和进一步的修改和变动。所有进一步的和其它的修改和变动都被包括在权利要求书所阐明的本发明范围内。以上引用的所有出版物的公开内容被明确地以其全部内容并入本文作为参考，其并入程度如同每一出版物被各自地并入本文作为参考。
权利要求
1.一种组合物，包括B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可吞咽形式的。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可咀嚼形式的。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可溶解形式的。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述的B族维生素包括一种或多种维生素，其选自维生素B6、维生素B9和维生素B12。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6包括吡哆醇。
7.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸(folicacid)。
8.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸(folacin)。
9.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括L-甲基叶酸(metafolin)。
10.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸盐/酯(folate)。
11.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸的天然异构体，其选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物中的一种或多种。
12.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B12包括氰钴胺素。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙包括碳酸钙。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3包括胆钙化甾醇。
15.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁包括氧化镁。
16.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼包括硼的氨基酸螯合物。
17.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A。
19.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素K。
20.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的铁。
21.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的乳糖。
22.权利要求1所述的组合物，进一步包括制药上可接受的载体。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述的制药上可接受的载体选自粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
24.权利要求1所述的组合物，进一步包括甜味剂。
25.权利要求24所述的组合物，其中所述的甜味剂包括一种或多种，其选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
26.权利要求1所述的组合物，进一步包括食用香料。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自天然调味油、合成调味油、柑橘油、果香香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果提取物、合成香料及其组合中的一种或多种。
28.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油及其组合中的一种或多种。
29.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油、野莓精油、枣椰精油、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油和杏精油中的一种或多种。
30.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自天然混合浆果香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
31.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物进一步包括占所述组合物的大约0.05wt.％至大约1wt.％以下的量的烷基聚硅氧烷。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷形式。
33.权利要求3所述的组合物，其中所述的组合物是可咀嚼的巧克力形式。
34.权利要求33所述的组合物，进一步包括选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种。
35.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6存在的范围为大约5mg至大约15mg。
36.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9存在的范围为大约1mg至大约3mg。
37.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B12存在的范围为大约12μg至大约38μg。
38.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙存在的范围为大约250mg至大约750mg。
39.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3存在的范围为大约100IU至大约300IU。
40.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁存在的范围为大约25mg至大约75mg。
41.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼存在的范围为大约0.5mg至大约2mg。
42.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg维生素B9；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼。
43.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg维生素B9；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼。
44.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg维生素B9；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼。
45.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B6是以大约10mg的量存在。
46.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B9是以大约1.6mg的量存在。
47.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B12是以大约25μg的量存在。
48.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙是以大约500mg的量存在。
49.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3是以大约200IU的量存在。
50.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁是以大约50mg的量存在。
51.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼是以大约1mg的量存在。
52.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6是以大约10mg的量存在；所述的维生素B9是以大约1.6mg的量存在；所述的维生素B12是以大约25μg的量存在；所述的钙是以大约500mg的量存在；所述的维生素D3是以大约200IU的量存在；所述的镁是以大约50mg的量存在；且所述的硼是以大约1mg的量存在。
53.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物被给予患者。
54.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解心血管疾病的发生或负效应。
55.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解结肠直肠癌的发生或负效应。
56.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解骨质疏松症的发生或负效应。
57.一种方法，包括施予组合物，所述组合物包括B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼。
58.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可吞咽形式的。
59.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可咀嚼形式的。
60.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可溶解形式的。
61.权利要求57所述的方法，其中所述的B族维生素包括一种或多种维生素，其选自维生素B6、维生素B9和维生素B12。
62.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6包括吡哆醇。
63.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸(falicacid)。
64.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸(folacin)。
65.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括L-甲基叶酸(metafolin)。
66.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸盐/酯(folate)。
67.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸的天然异构体，其选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物中的一种或多种。
68.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B12包括氰钴胺素。
69.权利要求57所述的方法，其中所述的钙包括碳酸钙。
70.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3包括胆钙化甾醇。
71.权利要求57所述的方法，其中所述的镁包括氧化镁。
72.权利要求57所述的方法，其中所述的硼包括硼的氨基酸螯合物。
73.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。
74.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A。
75.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素K。
76.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的铁。
77.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的乳糖。
78.权利要求57所述的方法，进一步包括制药上可接受的载体。
79.权利要求78所述的方法，其中所述的制药上可接受的载体选自粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
80.权利要求57所述的方法，进一步包括甜味剂。
81.权利要求80所述的方法，其中所述的甜味剂选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
82.权利要求57所述的方法，进一步包括食用香料。
83.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自天然调味油、合成调味油、柑橘油、果香香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果提取物、合成香料及其组合中的一种或多种。
84.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油及其组合中的一种或多种。
85.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油、野莓精油、枣椰精油、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油和杏精油中的一种或多种。
86.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自天然混合浆果香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
87.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物进一步包括占所述组合物的大约0.05wt.％至大约1wt.％以下的量的烷基聚硅氧烷。
88.权利要求87所述的方法，其中所述的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷形式。
89.权利要求59所述的方法，其中所述的组合物是可咀嚼的巧克力形式。
90.权利要求89所述的方法，进一步包括选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁的一种或多种成分。
91.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6存在的范围为大约5mg至大约15mg。
92.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9存在的范围为大约1mg至大约3mg。
93.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B12存在的范围为大约12μg至大约38μg。
94.权利要求57所述的方法，其中所述的钙存在的范围为大约250mg至大约750mg。
95.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3存在的范围为大约100IU至大约300IU。
96.权利要求57所述的方法，其中所述的镁存在的范围为大约25mg至大约75mg。
97.权利要求61所述的方法，其中所述的硼存在的范围为大约0.5mg至大约2mg。
98.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg维生素B9；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼。
99.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2mg维生素B9；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼。
100.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg维生素B9；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼。
101.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B6以大约10mg的量存在。
102.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B9以大约1.6mg的量存在。
103.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B12以大约25μg的量存在。
104.权利要求57所述的方法，其中所述的钙以大约500mg的量存在。
105.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3以大约200IU的量存在。
106.权利要求57所述的方法，其中所述的镁以大约50mg的量存在。
107.权利要求57所述的方法，其中所述的硼以大约1mg的量存在。
108.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6以大约10mg的量存在；所述的维生素B9以大约1.6mg的量存在；所述的维生素B12以大约25μg的量存在；所述的钙以大约500mg的量存在；所述的维生素D3以大约200IU的量存在；所述的镁以大约50mg的量存在；且所述的硼以大约1mg的量存在。
109.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物被给予患者。
110.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解心脏病的发生或负效应。
111.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解结肠直肠癌的发生或负效应。
112.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解骨质疏松症的发生或负效应。
全文摘要
本发明涉及组合物，其可以是可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的，包括各种维生素和矿物质，在具体实施方式
中，包括维生素B
文档编号A61K31/593GK101043906SQ200580029858
公开日2007年9月26日 申请日期2005年7月28日 优先权日2004年7月29日
发明者J·佐丹奴 申请人:埃弗雷特实验室公司
技术领域：
0001本发明涉及组合物，其可以是可吞咽的、可咀嚼的和/或可溶解的，包括各种维生素和矿物质，和使用这些组合物用于营养补充和预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负效应的方法。
背景技术：
0002心血管疾病一直是美国男性和女性的头号致死原因。与心脏病有关的统计资料(Statistics Related to Heart Disease)，在www.health.uab.edu/show.asp？durki＝39661(最近一次访问在2004年5月22日)可获得。结肠直肠癌是美国因癌症致死的第二大原因，每年夺走近55,000条生命。结肠直肠癌的事实资料(Colorectal CancerFactsheet)，在www.fdhn.org/html/education/colorectal/facts.html(最近一次访问在2004年5月22日)可获得。骨质疏松症，或者骨量和骨密度的丢失，也是一个主要的健康问题。估计目前有28,000,000美国人患有某些形式的骨质疏松症，他们中的80％以上是女性。NIH调察开发小组(NIH Consensus Development Panel)，J.AMER.MED.ASSOC.785-95(2001)。近来在营养研究方面的进展表明，用特定维生素和矿物质补充营养，作为适当饮食、锻炼和医疗护理的辅助，可以帮助预防、治疗和/或缓解这些疾病的发生或负效应。
0003营养在保持良好的健康方面发挥着关键作用，而营养补充(nutrition supplementation)在预防营养不良和疾病方面扮演了重要的角色。例如，最近的研究已表明维生素和矿物质有助于预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。尽管补充某些维生素和矿物质预防了这些疾病的发作，但是已发现其它维生素和矿物质会抑制这些特定维生素和矿物质的有益作用。具体而言，B族维生素(B-complex vitamins)，诸如维生素B6、B9和B12，钙，维生素D3，镁和硼在预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的生理机制方面发挥着应有的作用。补充维生素和矿物质诸如维生素A、维生素K和铁可抑制B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼的有益作用。因此，在创造或选择营养补充剂(nutritionsupplement)时，有必要理解各个患者和群体的生理需求和风险以及各种维生素和矿物质之间的相互作用。
0004进一步地，尽管一些患者可能偏爱可吞咽的剂型，但据估计50％的人群在吞咽整个药片方面有问题。Seager，50 J.PHARM.PHARMACOL.375-82(1998)。这些问题可能导致依从性差，或者甚至是不遵从给药方案，因此对预防治疗效应具有负面影响。通过可咀嚼的或者可溶解的组合物来给予维生素和矿物质解决了这一问题，因为这样的组合物无需被整个地吞咽。
发明概述0005本发明提供了组合物和使用这些组合物进行预防性营养补充和治疗性营养补充的方法。具体而言，本发明包括预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的维生素和矿物质。本发明也可被配制为不含有已知可抑制所包含的维生素和矿物质的有益作用的维生素和矿物质。
0006根据患者个人的偏爱，本发明的组合物可以是可吞咽的、可咀嚼的或可溶解的形式。对剂型的选择有助于方便给药和遵从给药方案。
0007在本发明的一个实施方式中，所述组合物可以包括下列物质中的一种或多种B族维生素诸如B6、B9和B12，钙，维生素D3，镁和硼。
0008在本发明的另一实施方式中，所述B族维生素可以包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸(folic acid)形式的维生素B9；和/或氰钴胺形式的维生素B12。在另一实施方式中，本发明的组合物和方法可以包括叶酸(folacin)、L-甲基叶酸(metafolin)、叶酸盐/酯(folate)或其天然异构体形式的维生素B9，包括(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物。
0009在本发明的另一实施方式中，所述组合物可以包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9；氰钴胺素形式的维生素B12；碳酸钙形式的钙；胆钙化甾醇形式的维生素D3；氧化镁形式的镁；和/或硼的氨基酸螯合物形式的硼。
0010在本发明的另一实施方式中，所述组合物可以基本上无以下物质的一种或多种添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖。
0011在另一实施方式中，本发明的组合物可以基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0012在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括制药上可接受的载体，诸如粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
0013在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括甜味剂，诸如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
0014在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括食用香料，诸如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油、苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油(berry essence)、野莓精油(wildberry essence)、枣椰精油(date essence)、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油、杏精油、天然混合莓香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
0015在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以包括二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷。
0016在本发明的另一实施方式中，所述的组合物可以是可咀嚼的巧克力形式，其包括果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。
0017在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg叶酸；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼中的一种或多种。
0018在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg叶酸；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼中的一种或多种。
0019在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg叶酸；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼中的一种或多种。
0020在另一实施方式中，本发明的组合物可以包括大约10mg维生素B6；大约1.6mg叶酸；大约25μg维生素B12；大约500mg钙；大约200IU维生素D3；大约50mg镁；和大约1mg硼中的一种或多种。
0021在本发明的另一实施方式中，将所述的组合物施予患者以预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。
0022本发明也包括给患者施用本发明组合物的方法，其作为一种预防手段用以预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应。
0023在本发明的一个实施方式中，所述方法可以使用包含B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼的组合物。
0024在本发明的另一实施方式中，所述方法可以使用可吞咽、可咀嚼或可溶解形式的组合物。
0025在本发明的另一实施方式中，所述方法可以利用组合物，其包括盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9和/或氰钴胺素形式的维生素B12。在本发明的另一实施方式中，维生素B9可以是叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐(酯)或其天然同分异构体中的一种或多种的形式，包括(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物。
0026在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括下列物质中的一种或多种盐酸吡哆醇形式的维生素B6；叶酸形式的维生素B9；氰钴胺素形式的维生素B12；碳酸钙形式的钙；胆钙化甾醇形式的维生素D3；氧化镁形式的镁；和硼的氨基酸螯合物形式的硼。
0027在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种的组合物。
0028在另一实施方式中，本发明的方法可以使用组合物，其基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0029在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括制药上可接受的载体，诸如粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
0030在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括甜味剂，诸如蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
0031在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括食用香料，诸如茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油、苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油(berry essence)、野莓精油(wildberryessence)、枣椰精油(date essence)、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油、杏精油、天然混合莓香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
0032在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用包括二甲基聚硅氧烷形式的烷基聚硅氧烷的组合物。
0033在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用可咀嚼的巧克力形式的组合物，其包括果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁。
0034在另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg叶酸；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼中的一种或多种。
0035在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg叶酸；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼中的一种或多种。
0036在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg叶酸；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼中的一种或多种。
0037在本发明的另一实施方式中，所述的方法可以使用组合物，其包括大约10mg维生素B6；大约1.6mg叶酸；大约25μg维生素B12；大约500mg钙；大约200IU维生素D3；大约50mg镁；和大约1mg硼中的一种或多种。
0038本发明的其它目的、特征和优势通过以下详细描述将变得明显。尽管指明了本发明的特定实施方式，但该详细描述和具体实施例仅以举例说明的方式提供。因此，本发明还包括在本发明的精神和范围内的各种变动和修改，其对于阅读过本详细描述的本领域技术人员而言可以是显而易见的。
发明详述0039应当理解，本发明并不限于此处描述的特定方法、方案、填料和赋形剂等，因为这些都可以改变。同样应当理解，此处所用的术语仅用于描述具体的实施方式，而非意欲限定本发明的范围。必须注意到，如本文中以及所附权利要求中所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”，包括了复数的指代，除非上下文清楚地另作说明。因此，例如，提及“一种维生素”即是提及一种或多种维生素，并且包括本领域技术人员已知的其等同物等等。
0040除非另作定义，本文所用的所有科技术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员所一般理解的相同含义。尽管任何与在此描述的相似或等同的方法和材料都可以被用在本发明的实践或测试中，但仍对特定的方法、装置和材料加以描述。
0041术语“对象(subject)”，如此处所用，包括任何以及所有的生物，且包括术语“患者”。“对象”可以指人或者任何其它动物。
0042短语“制药上可接受的”，如此处所用，指那些化合物、物质、组合物和/或剂型，其是在合理的医学判断范围内，适用于与人类组织和动物组织相接触而没有过分的毒性、刺激、过敏反应或者其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
0043短语“可吞咽的形式”，指任何组合物，当被放入口中时，其不易溶解，并且可以在不经过任何咀嚼或者不带有任何不适的情况下被整个吞咽。此类组合物，在一种实施方式中，可以具有一种外形，该外形不包含锐利的边缘，而是包含平滑、均一且基本不发泡的外包衣(outer coating)。
0044短语“可咀嚼的形式”指任何相对柔软的组合物，其在口服后在口腔中被咀嚼，具有令人愉悦的口味和口感，并且在咀嚼后迅速破碎成更小的部分并开始溶解，这样，它们基本上可以以溶液的形式被吞咽。
0045短语“可溶解的形式”指在口中溶解为溶液的任何组合物。此类组合物，在一种实施方式中，可以在放入口中大约60秒或者更短的时间内不经任何咀嚼而溶解。
0046术语“口感”指当咀嚼或吞咽营养补充剂时，服用者所体验的非味道相关方面的愉悦感受。口感的各方面包括，例如而不限于，组合物的硬度和脆度，组合物是否是耐嚼的、含砂的、含油的、含乳脂的、含水的、粘性的、易溶解的、涩的、泡腾的等等，以及组合物的大小、形状和形式(片剂、粉剂、凝胶等)。
0047如前所述，心血管疾病是美国成年人的头号致死原因。结肠直肠癌是美国因癌症致死的第二大原因，每年夺走近55,000条生命。而且，估计有28,000,000美国人患有骨质疏松症。近来在营养研究方面的进展表明，用特定维生素和矿物质补充营养，作为适当饮食、锻炼和医疗护理的辅助，可以帮助预防、治疗和/或缓解这些疾病的发生或负效应。
0048本发明所述的组合物和方法通过使用维生素和矿物质的组合提供了优化健康状况的手段，所述维生素和矿物质的组合是专门针对预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和骨质疏松症的发生或负效应的。本发明所述的组合物和方法可以被施用于或者应用于对象诸如人或任何其它生物。可以被包括在本发明中的每一种添加的维生素和矿物质，包括B族维生素诸如维生素B6、B9和/或B12，钙，维生素D3，镁和硼，都在预防、治疗和/或缓解心血管疾病、结肠直肠癌和/或骨质疏松症的发生或负效应方面发挥着特定的作用。在一种具体实施方式
中，抑制这些化合物的有益作用的维生素和矿物质，包括维生素A、维生素K、铁和乳糖，可以被专门地排除在本发明的组合物和方法之外。进一步地，在另一具体实施方式
中，可以排除其它添加的维生素和/或矿物质。例如，本发明的组合物和方法可以是基本上无添加的β-胡萝卜素；基本上无添加的α-胡萝卜素；基本上无添加的叶黄素；基本上无添加的番茄红素；基本上无添加的玉米黄质；基本上无添加的维生素B1；基本上无添加的维生素B2；基本上无添加的维生素B3；基本上无添加的维生素B4；基本上无添加的维生素B5；基本上无添加的维生素B6；基本上无添加的维生素B7；基本上无添加的维生素B8；基本上无添加的维生素B9；基本上无添加的维生素B10；基本上无添加的维生素B11；基本上无添加的维生素B12；基本上无添加的维生素C；基本上无添加的维生素D3；基本上无添加的维生素E；基本上无添加的钙；基本上无添加的铬；基本上无添加的铜；基本上无添加的镁；基本上无添加的锰；基本上无添加的硒；基本上无添加的锌；基本上无添加的硼；基本上无添加的无气味大蒜；基本上无添加的辅酶Q-10；基本上无添加的1-肉毒碱；基本上无添加的葡萄籽提取物；基本上无添加的绿茶提取物；基本上无添加的槲皮素；基本上无添加的山楂果；和/或基本上无添加的α-硫辛酸。
0049B族维生素是水溶性营养素，其一般不在体内储存。这些维生素在体内发挥着各种各样的作用。由于它们在预防、治疗和/或缓解心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负效应方面的作用，所以可以将其包括在本发明的组合物和方法中。可以被包括在本发明的组合物和方法中的B族维生素包括维生素B6、维生素B9和维生素B12中的一种或多种。
0050B族维生素通过参与高半胱氨酸(homocysteine)的代谢和降解，有助于预防、治疗和/或缓解心血管疾病的发生或负效应。高半胱氨酸是由氨基酸——甲硫氨酸的代谢而产生的中间产物。高半胱氨酸的高水平已与心血管疾病的高风险相关联。Maxwell，Suppl 1 Basic Res.Cardiol.165-71(2003)。高半胱氨酸的高水平可以导致心血管疾病的高风险是由于此代谢物对血管系统的许多有害作用，包括损害内皮功能、诱发血栓形成和增加氧化应激。Schlaich，153(2)Atheroscler.383-89(2000)；Hanratty，85(3)Heart 326-30(2001)。此中间产物的有效降解对于避免对血管系统的这些有害作用是必需的，而高半胱氨酸的代谢降解通路需要维生素B6、B9和B12。因此，优化这些维生素的水平由于促进了高半胱氨酸的有效降解而具有心脏保护作用。Haynes，16(5)Cardiovasc.Drugs Ther.391-9(2002)。
0051维生素B9除了其在降解高半胱氨酸以保护免遭心血管疾病方面的作用外，还可以具有其它生理作用。Bailey，133(6)J.Nutr.1961S-68S(2003)；Doshi，41(11)Clin.Chem.Lab.Med.1505-12(2003)；Haynes，supra。例如，维生素B9提高了促进健康的内皮来源的化合物——一氧化氮(NO)的水平和机能。Das，19(7-8)Nutr.686-92(2003)。维生素B9通过增强一氧化氮合酶的活性、刺激内源性四氢生物蝶呤以及抑制细胞内超氧化物的生成而产生此种作用。所有这些作用增加了NO的半衰期，因此产生心脏保护作用。Lucock，71 Mol.Genet.Metab.121-38(2000)。
0052除了其心脏保护作用外，补充维生素B9以及所导致的改善的叶酸状态也降低了在选择的组织——最显著地在结肠直肠中发生癌症的风险。Bailey，supra；Young-In，57 Nutr.Reviews 314-24(1999)；Giovanucci，129Ann.Intern.Med.517-24(1998)。由于维生素B9在核苷酸合成方面的核心作用，补充维生素B9可以治疗预防结肠直肠癌和其它癌症。特别地，叶酸在核酸前体诸如胸苷和嘌呤核苷酸的形成方面起到了关键作用。这些前体形成的减少影响到涉及脱氧核糖核酸(DNA)甲基化、生物合成和稳定性的代谢通路。这些代谢通路的不稳定可以导致异常的DNA合成和修复，从而由于改变了关键的肿瘤抑制基因和原癌基因的表达而增加了癌发生。Sergio et al.，3 Nature Rev.Canc.601-14(2003)；Lucock，supra。通过补充维生素B9以确保充足水平的核酸前体，可以用于预防、治疗和/或缓解这些癌症促进效应的发生或负效应。
0053用B族维生素B6、B9和B12补充营养可以帮助预防、治疗和/或缓解心血管疾病和结肠直肠癌的发生或负效应。在一种具体的实施方式中，本发明的组合物和方法可以包含或使用盐酸吡哆醇形式的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约5mg至大约15mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约8mg至大约12mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约9mg至大约11mg的量的维生素B6。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约10mg的量的维生素B6。
0054本发明的组合物和方法可以包括维生素B9。在一种具体的实施方式中，可以包括叶酸形式的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1mg至大约3mg的量的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1mg至大约2.2mg的量的维生素B9。在另一具体的实施方式中，可以包括大约1.5mg至大约1.75mg的量的维生素B9。在另一实施方式中，可以包括大约1.6mg的量的维生素B9。在本发明的其它实施方式中，可以包括叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐(酯)及其天然同分异构体中的一种或多种形式的维生素B9。
0055维生素B12也可以被包括在本发明的组合物和方法中。在一种实施方式中，可以包括氰钴胺素形式的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约12μg至大约38μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约20μg至大约30μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约22μg至大约28μg的量的维生素B12。在本发明的另一具体实施方式
中，可以包括大约25μg的量的维生素B12。
0056骨骼系统是活体组织的不断更新的基质。它经历着分解和重建的过程，称为再建(remodeling)，该过程是由一组被称为成骨细胞和破骨细胞的特化的骨细胞来调节的。成骨细胞通过合成胶原来构建骨量，而破骨细胞则通过其在被称为吸收的过程中分泌酸和酶的能力来分解骨。随这一不断的变化而来的是再建过程发生紊乱的风险，该紊乱导致退化性疾病骨质疏松症，或者仅仅是骨量和骨密度的损失。此类紊乱可以由骨健康的基本营养素——最显著的是钙——的消费不足而产生或恶化。因此，补充钙已表现出对骨质疏松症的预防和治疗益处。NIH Consensus Development Panel，supra；Shils et al.，ModernNutrition in Health and Disease 141-55(9th ed.1999)；O′Brien，56 Nutr.Rev.148-50(1998)；Dowson-Hughes et al.，328 N.Engl.J.Med.670-76(1997)；Reid et al.，328 N.Engl.J.Med.460-64(1993)。
0057钙是人体中最丰富的矿物质，99％被储存在骨骼和牙齿中。尽管骨骼和牙齿以外全身剩余的钙仅占全部钙的1％，但其被精细地平衡且涉及关键的生理功能。此类过程包括血压调节、肌肉收缩、神经传导和血液凝固。Shils，et al.，at 141-55。最近的研究也已清楚地显示了补充钙可以降低结肠直肠癌风险的可能性。Weingarten，et al.，1 CochraneDatabase Syst Rev.CD003548(2004)；Grau et al.，95(23)J.Natl.Cane.Inst.1765-71(2003)；Sergio et al.，supra；Baron et al.，340 N.Eng.J.Med.101-7(1997)。有关此预防作用的两个主要原理包括钙的沉淀胆汁和脂肪酸的能力，胆汁和脂肪酸可能刺激结肠细胞增殖。第二个假说是钙对于细胞外的钙敏感受体的作用，其产生对结肠癌细胞的生长抑制作用。Bonner et al.，13(12)Oncol.Res.551-59(2003)；Kalley et al.，24Cancer Detection and Prevention 127-36(2000)。钙的预防特性似乎对那些由于遗传、生活方式或结肠息肉病史继而处于结肠直肠癌高风险的人最有益处。
0058由于其预防、治疗和/或缓解骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负效应的能力，本发明的组合物和方法可以包括螯合或非螯合形式的钙。在一种具体的实施方式中，可以包括碳酸钙形式的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约250mg至大约750mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约400mg至大约600mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约450mg至大约550mg的量的钙。在另一具体实施方式
中，可以包括大约500mg的量的钙。
0059维生素D是具有激素原活性的基本营养素，是多种全身性功能所需要的。维生素D由于其在预防、治疗和/或缓解骨质疏松症和结肠直肠癌的发生或负效应中的作用而被特别地包括在本发明的组合物和方法中。Grau，supra；DeLuca et al.，56 Nutr.Rev.S4-S10(1998)。
0060维生素D是维持骨骼健康的重要脂溶性物质。NIH ConsensusDevelopment Panel，supra。维生素D的来源包括饮食来源和补充来源以及利用来自日光的紫外线-B(UV-B)辐射经光化学反应由7-脱氢胆固醇在皮肤中合成。维生素D的此种(UV-B)来源使得特定的人群更易患缺乏症，特别是老年人、公共机构中的人(institutionalized)以及生活在缺乏日光地带中的人。
0061维生素D通过调节全身的钙动态平衡而主动性地对骨骼健康发挥着作用。维生素D增加了胃肠道的钙和磷的吸收，改善了钙到骨组织中的重吸收，并且对甲状旁腺具有调节作用。DeLuca et al.，supra。这些功能有助于优化钙的代谢和利用。单独的维生素D缺乏可能造成骨骼矿化不足、骨转换和丢失，导致骨软化(骨骼的软化)，而已有研究表明，维生素D配合钙的补充对骨质疏松症具有预防和治疗益处。Shilset al.，supra；O′Brien，supra；Dowson-Hughes et al.，supra。
0062维生素D同样可以具有针对结肠直肠癌的预防特性。所提议的预防机制可能是在于，其系统性提高了钙的整体利用，或者是由于独立的、单独的活性。Holt，11(1)Canc.Epidemiol.Biomarkers Prev.113-19(2002)。这些可选的功能包括对结肠癌增殖的剂量依赖型抑制，因此将增殖转换为分化。也已表明，维生素D有益于对抗正常结肠组织和恶性结肠组织中的氧化性DNA损伤。Kallay，40(8)Food Chem.Toxicol.1191-96(2002)。
0063在一种具体的实施方式中，本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用维生素D3。在一种具体的实施方式中，维生素D3可以是胆钙化甾醇形式。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约100IU至大约300IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约160IU至大约240IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约180IU至大约220IU的量的维生素D3。在另一具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以包括大约200IU的量的维生素D3。
0064镁在体内同样发挥着各种作用。镁由于其在预防、治疗和/或缓解心血管疾病和骨质疏松症的发生或负效应方面的作用而被特别地包括在本发明的组合物和方法中。
0065镁缺乏可涉及心血管疾病和高血压，部分原因是由于其作为心肌中钙和钾通道的重要调节物所发挥的作用。具体而言，镁对于神经和肌肉膜的电化学电位的维持以及神经肌肉接头传递是关键的，在心脏中尤为重要。Iseri，108 Am.Heart J.188-93(1984)。那么，镁缺乏与心血管疾病以及高血压相关联便不令人惊讶。Agus et al.，17 Crit.Care Clin.175-87(2001)。实际上，口服镁疗法改善了冠心病患者的内皮功能。Shechter et al.，102 Circulation 2353-58(2000)。
0066镁在骨骼矿化方面发挥着重要作用。Dima et al.，83(8)J.Endocrin.Met.2742-48(1998)。它在激活构建骨骼的成骨细胞和增强骨组织对甲状旁腺素的敏感性方面是必不可少的。镁在维生素D的最佳化利用方面也起着关键性的作用。Shils et al.，supra。因此，已有研究表明，绝经后的妇女的骨骼矿物质密度有所增加与她们摄入了补充的镁相关。
0067本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用螯合或者非螯合形式的镁。在一种具体的实施方式中，镁可以以氧化镁的形式被包括在本发明的组合物和方法中。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约25mg至大约75mg的量的镁。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约40mg至大约60mg的量的镁。在本发明的另一实施方式中，可以包括大约45mg至大约55mg的量的镁。在另一具体实施方式
中，可以包括大约50mg的量的镁。
0068硼是对于钙、维生素D和镁的最佳利用所必不可少的微量营养素。研究表明，补充硼提高了维生素D代谢物，25-羟基胆钙化甾醇的水平。也已表明，硼的引入能够对抗钙和镁的流失，从而减少绝经后妇女的骨骼脱矿质化。Proceedings of the 2nd International Symposiumon the Health Effects of Boron and its Compounds，66 Biol，trace Elem.Res.1-473(1998)；Nielson et al.，1FASEB J.394-97(1987)。在一个具体的实施方式中，本发明的新的组合物和方法可以包括或者使用硼。在本发明的一种实施方式中，可以包括硼的氨基酸螯合物形式的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.5mg至大约2mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.5mg至大约1.5mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约0.8mg至大约1.2mg的量的硼。在另一实施方式中，可以包括大约1mg的量的硼。
0069本发明的组合物和方法可以包括或者使用刚刚描述过的螯合或者非螯合形式的被包含的维生素和矿物质的组合。活性组分可从许多商业来源获得，并且是以若干种活性形式或者其盐的形式，这是本领域的普通技术人员所知晓的。因此，本发明的组合物和方法并不限于包括或者使用本文中所述的任何具体形式的维生素和矿物质组分。
0070营养学是一门不断发展的健康科学。与将营养素和疾病预防关联起来的研究结果几乎同样大量增加的是这样的研究结果，其表明补充某些营养素对于特殊人群的健康需求可能是具有相反作用的。
0071活性形式的维生素A(视黄醇)血清水平的升高与骨骼脆性的增加相关，这种骨骼脆性的增加伴随着产生对骨骼健康的有害作用。尽管视黄醇涉及骨骼再建，但是过度摄入，当长期补充时可能会发生，已被关联到骨的脱矿质作用。Michaelson et al.，348(4)N.Eng.J.Med.287-94(2003)；Feskanich et al.，287(1)JAMA 47-54(2002)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的维生素A。
0072尽管铁是具有许多功能的基本营养素，但由于其起着氧化应激的催化剂的作用，在众多人口中大范围的补充还需要详细的研究。Day et al.，107(20)Circulation 2601-06(2003)。氧化，特别是低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的氧化，已与心血管疾病风险的增加密切关联。De VaIket al.，159 Arch.Int.Med.1542-48(1999)。因此，仅在特定的诊断情况下需要补充铁来作为治疗。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的铁。
0073尽管维生素K，或者叶绿醌，在保持骨骼健康的过程中发挥着作用，但它同样在凝血因子的合成中发挥主要作用。在那些患有心血管疾病的人或者处于心血管疾病高风险的人中，这种微妙的凝血平衡有时被有意地改变。增加维生素K的摄入可能会改变用于此目的的特定药物的功效。进一步，人体从天然存在的肠道细菌中产生维生素K，因此使得这种营养素的缺乏较为罕见。由于这些因素，广泛的维生素K补充不被鼓励。Kumik et al.，37(11)Ann.Pharmacother.1603-06(2003)；Shearer，345 Lancet 229-34(1995)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的维生素K。
0074乳糖是主要发现于奶和乳制品中的二糖，或糖。乳糖不耐受性或者不能恰当地消化并吸收此化合物是相对常见的。伴随这这种无能力的是，当摄入含有乳糖的食物时不适的副作用诸如腹胀、腹痛和腹泻。因为奶和乳制品是钙和乳糖的主要来源，所以那些不耐受乳糖的人更有可能会钙摄取不足而因此患上骨质疏松症。DiStefano et al.，122(7)Gastroenterol.1793-99(2002)。在一个具体实施方式
中，本发明的组合物和方法可以无添加的乳糖。
0075本发明的一个具体实施方式
可以包括可吞咽的组合物。可吞咽的组合物是本领域所熟知的而且是当被放入口中时不易溶化的，并且在没有任何咀嚼或不适的情况下可以被整个吞咽。在本发明的一个具体实施方式
中，所述可吞咽的组合物可以具有一种外形，该外形不包含锐利的边缘，而包含平滑、均一以及基本不发泡的外包衣。
0076为制备本发明的可吞咽的组合物，可以将每一种活性组分按照常规的配制技术与适当的载体一起组合为均一混合物。在本发明的可吞咽的组合物的一个具体实施方式
中，所述组合物的表面可以用聚合物膜包衣。此膜包衣具有几种有益的作用。首先，它减少了所述组合物与口腔内表面的粘附，因而提高了患者吞咽所述组合物的能力。其次，此膜有助于掩蔽某些药物令人不快的口味。第三，此膜包衣可以保护本发明的组合物免遭空气降解。可以用于制备本发明的可吞咽的组合物的聚合物膜包括乙烯基聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸酯，纤维素制品诸如甲基纤维素和乙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，共聚物诸如乙烯基-马来酸和苯乙烯-马来酸型，以及天然树胶和树脂诸如玉米醇溶蛋白、明胶、紫胶和阿拉伯树胶。可吞咽化合物的制药上的载体和配方是本领域的普通技术人员所熟知的。一般参见，例如，Wade & Waller，Handbook of Pharmaceutical Excipients(2nd ed.1994)。
0077在本发明的一个具体实施方式
中，所述组合物可以包括可咀嚼的组合物。可咀嚼的组合物是那些具有令人愉悦的味道和口感的组合物，其相对柔软，并且在咀嚼后迅速破碎成更小的部分并开始溶解，这样，其基本上以溶液的形式被吞咽。
0078为制作出可咀嚼的组合物，某些组分应当被包括在内以获得上述特征。例如，可咀嚼的组合物应当包括会产生令人愉悦的口味和口感并提升在口中的相对的柔软性和可溶性的组分。下面的讨论描述了可以帮助实现这些特性的组分。
0079可咀嚼的组合物优选地具有令人愉悦的或者美味的口味。通过包含甜味剂和/或食用香料可以得到美味的口味。可以被包含在本发明的组合物中的甜味剂包括，作为举例而非限制，蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵以及本领域普通技术人员已知的其它甜味剂。如本文中所使用的，术语“食用香料(flavorant)”表示天然的或者人工的化合物，其被使用以赋予药物制剂令人愉悦的味道以及通常地气味。可以被用于本发明的组合物中的食用香料包括，作为举例而非限制，天然的和合成的调味油、调味香精、来自植物、叶、花和果的提取物，以及其组合。此类食用香料包括，作为举例而非限制，茴香油、肉桂油、香草精、香兰素、可可、巧克力、天然巧克力香料、薄荷醇、葡萄、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油；柑橘油诸如柠檬油、甜橙油、莱檬油和圆柚油；以及果香香精，包括苹果、梨、桃、莓(berry)、野莓(wildberry)、枣椰、蓝莓、猕猴桃、草莓、悬钩子、樱桃、李、菠萝和杏。所有这些食用香料都可商业获得。在本发明的一个具体实施方式
中，可以被使用的食用香料包括天然浆果提取物和天然混合的浆果香料，以及柠檬酸和苹果酸。所使用的食用香料的量可以由许多因素决定，包括所期望的口味特征。尽管并非必需，但也可以在本发明的可吞咽的组合物中包含一种或多种这些甜味剂和/或食用香料。
0080除具有美味的口味外，可咀嚼的组合物还应当具备令人愉悦的口感。可以在本发明的组合物中包含各种组分以增强口感。
0081在本发明的可咀嚼的组合物中，可以加入糖诸如白糖、玉米糖浆、山梨糖醇(溶液)、麦芽糖醇(糖浆)、寡糖、异麦芽低聚糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、lycasin、木糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、甘露醇、异麦芽糖、右旋糖、聚葡萄糖、糊精、可压性纤维素、可压性蜂蜜、可压性糖蜜及其混合物以改善口感和可口性。进一步，作为举例而非限制，可以加入软糖或树胶诸如明胶、琼脂、阿拉伯树胶、瓜尔树胶和角叉菜胶以改善所述组合物的耐咀嚼性。脂肪类物质也可以被包含以改善口感和可口性。可以被包含在本发明中的脂肪类物质包括，作为举例而非限制，植物油(包括棕榈油、氢化棕榈油、氢化玉米胚油、氢化蓖麻油、棉籽油、橄榄油、花生油、棕榈软脂油和棕榈硬脂油)、动物油(包括熔点范围为30℃至42℃的精炼油和精炼猪油)、可可脂、人造黄油、黄油和起酥油。
0082烷基聚硅氧烷(可商业获得的聚合物，以各种分子量范围和各种不同的取代模式出售)也可以被用在本发明中以强化本文中所述的可咀嚼的营养补充组合物的质地结构、口感或者两者。“强化质地结构(enhance the texture)”意味着相对于缺乏聚硅氧烷的相同制剂，烷基聚硅氧烷改善了所述可咀嚼补充剂的硬度、脆度和耐咀嚼性中的一种或多种特性。“强化口感(enhance the mouth feel)”意味着相对于缺乏聚硅氧烷的相同制剂，当所述补充剂一旦在口中溶化，烷基聚硅氧烷降低了该补充剂的含砂性质地。
0083烷基聚硅氧烷一般包括含硅和氧的聚合物骨架，该骨架具有一个或多个从骨架的硅原子伸出的烷基基团。根据其等级，它们可以进一步包括硅胶。烷基聚硅氧烷一般是粘性的油。可以被用在本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物中的示例性的烷基聚硅氧烷包括，作为举例而非限制，单烷基或二烷基聚硅氧烷，其中所述烷基基团在各种情形中是独立地选自被苯基基团任选取代的C1-C6-烷基。可以被使用的一个具体的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷(一般被称作simethicone)。更具体而言，可以使用被命名为simethicone GS的颗粒状simethicone制剂。Simethicone GS是一种含有30％simethiconeUSP的制剂。Simethicone USP含有按重量计不少于大约90.5％的(CH3)3-Si{OSi(CH3)2}CH3以及与之混合的按重量计大约4.0％至大约7.0％的SiO2。
0084为防止在传统的可咀嚼的组合物中可能出现的发粘情况以及为了在服用后便于将活性组分转变为乳液或悬液，本发明的组合物，可以进一步包括乳化剂诸如，作为举例而非限制，脂肪酸甘油酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂及其混合物。在一个具体实施方式
中，一种或多种此类乳化剂可占被施用的组合物的大约0.01wt.％至大约5.0wt.％的量。如果乳化剂的水平低于或者高于所述的范围，将无法实现乳化作用，或者蜡值(wax value)将升高。
0085可咀嚼的组合物应该在咀嚼开始后即刻在口中开始破碎并溶解，这样一来该组合物就可以基本上以溶液形式被吞咽。可咀嚼的组合物的溶解特性可通过包含快速水溶性填料和赋形剂而得以强化。快速水溶性填料和赋形剂优选地在被唾液润湿大约60秒内溶解。实际上，应当想到，如果在本发明的组合物中包含了足够的水溶性赋形剂，那么它们就可以成为可溶解的而非可咀嚼的组合物形式。适于与本发明一起使用的快速水溶性填料的实例包括，作为举例而非限制，糖、氨基酸以及类似物质。在一个具体实施方式
中，所述的糖可以是单糖、二糖或者低聚糖。可以被加入本发明组合物的糖的实例包括，作为举例而非限制，山梨糖醇、葡萄糖、右旋糖、果糖、麦芽糖和木糖醇(均为单糖)；和蔗糖、葡萄糖、半乳糖和甘露醇(均为二糖)。其它合适的糖是低聚糖。低聚糖的实例是葡萄糖结合剂(dextrates)和麦芽糖糊精。可以与本发明一起使用的其它水溶性赋形剂包括，作为举例而非限制，氨基酸诸如丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
0086为利于溶解，崩解剂也可以被包含在本发明的组合物中。崩解剂，包括渗透剂和芯吸剂(wicking agents)，它们能够将水或唾液吸入所述的组合物，促进从该组合物内部和外部的溶解。可以被用在本发明中的此类崩解剂、渗透剂和/或芯吸剂包括，作为举例而非限制，淀粉诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶凝化淀粉及其改性淀粉，纤维素制剂诸如Ac-di-sol、蒙脱土、交联PVP、增甜剂、膨润土、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、藻酸盐、淀粉乙醇酸钠(sodium starchglycolate)，树胶诸如琼脂、瓜尔树胶、刺槐豆胶、刺梧桐树胶、果胶、阿拉伯树胶、黄原胶和黄蓍胶，对含水溶剂具有高亲和力的二氧化硅诸如硅胶、沉淀硅石、麦芽糖糊精、β-环糊精、聚合物诸如卡波姆(carbopol)，以及纤维素制剂诸如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
0087最后，通过包含相对较小颗粒尺寸的使用组分，可促进所述组合物的溶解。
0088除了以上所述的那些，任何合适的填料和赋形剂，只要其与本文中所述的目的一致，也可以被用于制备本发明的可吞咽的、可咀嚼的和/或可溶解的组合物。例如，粘结剂是用于将粉末状微粒颗粒化地粘合在一起的物质。适用于本发明的此类化合物包括，作为举例而非限制，阿拉伯树胶、可压性糖、明胶、蔗糖及其衍生物、麦芽糖糊精、纤维素聚合物诸如乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和甲基纤维素，丙烯酸聚合物诸如不溶性丙烯酸酯甲基丙烯酸铵共聚物(acrylate ammoniomethacrylate copolymer)、聚丙烯酸酯或聚甲基丙烯酸共聚物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、褐藻酸、褐藻酸钠、淀粉、预胶凝化淀粉、瓜尔树胶、聚乙二醇以及其它本领域普通技术人员已知的化合物。
0089稀释剂也可以被包含在本发明的组合物中以便增强所述组合物的颗粒化作用。稀释剂可以包括，作为举例而非限制，微晶纤维素、蔗糖、磷酸二钙、淀粉和13个碳原子以下的多元醇诸如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇以及制药上可接受的氨基酸诸如甘氨酸，以及它们的混合物。
0090润滑剂是被用在组合物配方中以减少在组合物压缩过程中的摩擦的物质。可以被用在本发明中的润滑剂包括，作为举例而非限制，硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石、矿物油和植物油、苯甲酸、聚乙二醇、山萮酸甘油酯、硬脂酰延胡索酸，以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
0091助流剂(glidants)提高了粉末混合物在加工过程中的流动性并使组合物重量变化最小化。可以被用在本发明中的助流剂包括，作为举例而非限制，二氧化硅、胶体硅石或发烟硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、玉米淀粉、滑石以及本领域普通技术人员已知的其它物质。
0092着色剂也可以被包含在本发明的营养补充剂组合物中。如本文中所使用，术语“着色剂”包括用以赋予药物制品颜色的化合物。此类化合物包括，作为举例而非限制，FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、FD&COrange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁、红颜料以及本领域普通技术人员已知的其它化合物。着色剂还可以包括色素、染料、色料(tints)、二氧化钛、天然着色剂诸如葡萄皮提取物、甜菜红粉、β胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜黄、辣椒红以及本领域普通技术人员已知的其它化合物。应当意识到，着色剂并非本文中所述的营养补充剂组合物所必需的。
0093如果期望，组合物可以用标准技术进行糖衣包被或肠衣包被。单位剂量形式可以被单独包裹、包装成纸带上或者任何大小的小瓶中的多个单元，没有限制。本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物可以被包装在单位剂量、卷(rolls)、散装瓶子、膜泡包装(blisterpacks)以及其组合中，没有限制。
0094本发明的可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的组合物可以使用制药领域已知的常规方法和材料加以制备。例如，美国专利5,215,754和4,374,082涉及制备可吞咽的组合物的方法。美国专利6,495,177涉及制备具有改良口感的可咀嚼的营养补充剂的方法。美国专利5,965,162涉及制备复合维生素可食单位的组合物及方法，所述可食单位在口中迅速崩解，特别是在被咀嚼时。进一步，本文中所述的所有制药载体和配制都是本领域普通技术人员所熟知的，而对在任何具体实例中可行的比例的确定通常是在本领域技术人员的能力范围内。关于本发明的任何赋形剂的详情可以在Wade & Waller，supra中发现。所有活性组分、填料和赋形剂都可从各公司诸如Aldrich Chemical Co.、FMC Corp、Bayer、BASF、Alexi Fres、Witco、Mallinckrodt、Rhodia、ISP以及其它公司商业获得。
0095通过以下的具体实施例，本发明的其它目的、特征和优势将变得明显。所述的具体实施例，尽管说明了本发明的具体实施方式
，但仅以举例说明的方式提供。因此，本发明也包括那些在本发明精神和范围内的各种变化和修改，通过本详细说明，这些变化和修改对于本领域的技术人员可变得显而易见。本发明将通过以下非限制性的实施例进一步加以说明。
实施例0096无需进一步详细阐释，相信本领域的技术人员，利用前面的描述，就可以最大程度地使用本发明。下列实施例仅为举例说明，无论如何也不是以任何方式对所公开的内容的剩余部分加以限制。
0097实施例1.下列配方的组合物被制备成可咀嚼的形式维生素B6(盐酸吡哆醇) 10mg维生素B9(叶酸(folic acid))1.6mg维生素B12(氰钴胺素) 25μg维生素D(胆钙化甾醇)200IU钙(碳酸钙) 500mg镁(氧化镁) 50mg硼(硼的氨基酸螯合物) 1mg0098实施例2.进行了一项研究以评价本发明的组合物在治疗患者方面的功效。本研究的目的是确定口服该组合物是否导致有关所服用的组合物中包含的特定维生素和矿物质的营养状况的改善。
0099进行了为期六个月的双盲无效对照控制性研究。共120名受试对象，年龄30-45周岁，被选择进行此项研究。对每一对象的营养状况进行了最初的评估。维生素B6通过放射酶学测定法加以测量，其中血清与脱辅基酶——酪氨酸脱羧酶一起温育，加入C14标记的酪氨酸以起始酶促反应，此反应用HCl中止。接着用KOH浸渍的滤纸吸收游离的C14标记CO2。所测得的C14活力与B6的浓度成正比例。维生素B12和叶酸使用经纯化的内在因子和经纯化的叶酸结合蛋白通过定量放射测定法加以测量。维生素D使用提取双抗体放射免疫测定法(extractiondouble-antibody radoimmunoassay)加以测量(DiaSorin，Inc.，Stillwater，MN)，该方法具有1.5ng/ml的灵敏度，且测试组内和测试组间的变异系数分别为9-13％和8-11％。钙和镁使用分光光度法加以测量。硼是用终浓度50μg/l的10B内标，使用电感耦合等离子体质谱法(ICPMS)加以测量。
0100将120名受试对象按30个对象分为独立的4组。在第一组中包括男性，而在第二组中包括女性，其中每一名受试对象每天两次给予一份剂量形式的实施例1中所述组合物。在第三组中包括男性，而在第四组中包括女性，每一名受试对象每天两次给予一份安慰剂(placebo)剂量形式。因此，每12个小时进行一次剂量形式的给予。在评估期间，受试对象未摄取其它营养补充剂。
0101利用上述方法，以一个月的时间间隔对每一名受试对象的营养状况进行了为期六个月的评估。使用多元线性回归分析和标准t-检验对数据进行评价。在每一分析中，结果变量的基线值作为协变量被包含在该模型中。通过协变相互影响(covariant interaction effects)进行的处理用Weigel & Narvaez，12 Controlled Clinical Trials 378-94(1991)所述的方法进行了检验。如果没有显著的相互影响，就将该相互作用项从模型中去除。通过观测相对于预测值的残差图(plots of residualsversus predicted values)，对残差方差正态性和齐性的回归模型假设(regression model assumpations of normoality and homogeneity ofvariance of residuals)进行了评估。通过在1、2、3、4、5和6月测试显著治疗效果的存在，对效果的发生时间(temporal onset of effects)进行了连续检测，顺次进入较早的时间，仅当在每一较晚时间段鉴定到显著效果时。每组内基线的变化用配对t-检验进行评价。此外，对所有基线测量值和可测量的对象特征进行了方差分析以评价组之间的齐性。所有统计步骤均使用统计分析系统(SAS Institute Inc.，Cary，NC)来完成。在所有统计学检验中均使用0.05的α水平。
0102当完成所述研究时，在被处理对象中观察到所测量的所有维生素和矿物质水平的营养状况与对照相比都具有统计学上的显著提高。因此，本研究确证了，口服本发明的组合物在改善患者营养状况方面是有效的。
0103尽管已经描述了本发明的具体实施方式
，仍可以在不背离本发明的精神的前提下对其进行其它的和进一步的修改和变动。所有进一步的和其它的修改和变动都被包括在权利要求书所阐明的本发明范围内。以上引用的所有出版物的公开内容被明确地以其全部内容并入本文作为参考，其并入程度如同每一出版物被各自地并入本文作为参考。
权利要求
1.一种组合物，包括B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可吞咽形式的。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可咀嚼形式的。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物是可溶解形式的。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述的B族维生素包括一种或多种维生素，其选自维生素B6、维生素B9和维生素B12。
6.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6包括吡哆醇。
7.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸(folicacid)。
8.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸(folacin)。
9.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括L-甲基叶酸(metafolin)。
10.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸盐/酯(folate)。
11.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9包括叶酸的天然异构体，其选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物中的一种或多种。
12.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B12包括氰钴胺素。
13.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙包括碳酸钙。
14.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3包括胆钙化甾醇。
15.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁包括氧化镁。
16.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼包括硼的氨基酸螯合物。
17.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。
18.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A。
19.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的维生素K。
20.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的铁。
21.权利要求17所述的组合物，其中所述的组合物基本上无添加的乳糖。
22.权利要求1所述的组合物，进一步包括制药上可接受的载体。
23.权利要求22所述的组合物，其中所述的制药上可接受的载体选自粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
24.权利要求1所述的组合物，进一步包括甜味剂。
25.权利要求24所述的组合物，其中所述的甜味剂包括一种或多种，其选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
26.权利要求1所述的组合物，进一步包括食用香料。
27.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自天然调味油、合成调味油、柑橘油、果香香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果提取物、合成香料及其组合中的一种或多种。
28.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油及其组合中的一种或多种。
29.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油、野莓精油、枣椰精油、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油和杏精油中的一种或多种。
30.权利要求26所述的组合物，其中所述的食用香料是选自天然混合浆果香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
31.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物进一步包括占所述组合物的大约0.05wt.％至大约1wt.％以下的量的烷基聚硅氧烷。
32.权利要求31所述的组合物，其中所述的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷形式。
33.权利要求3所述的组合物，其中所述的组合物是可咀嚼的巧克力形式。
34.权利要求33所述的组合物，进一步包括选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种。
35.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6存在的范围为大约5mg至大约15mg。
36.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B9存在的范围为大约1mg至大约3mg。
37.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B12存在的范围为大约12μg至大约38μg。
38.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙存在的范围为大约250mg至大约750mg。
39.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3存在的范围为大约100IU至大约300IU。
40.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁存在的范围为大约25mg至大约75mg。
41.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼存在的范围为大约0.5mg至大约2mg。
42.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg维生素B9；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼。
43.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2.2mg维生素B9；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼。
44.权利要求5所述的组合物，其中所述的组合物包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg维生素B9；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼。
45.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B6是以大约10mg的量存在。
46.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B9是以大约1.6mg的量存在。
47.权利要求44所述的组合物，其中所述的维生素B12是以大约25μg的量存在。
48.权利要求1所述的组合物，其中所述的钙是以大约500mg的量存在。
49.权利要求1所述的组合物，其中所述的维生素D3是以大约200IU的量存在。
50.权利要求1所述的组合物，其中所述的镁是以大约50mg的量存在。
51.权利要求1所述的组合物，其中所述的硼是以大约1mg的量存在。
52.权利要求5所述的组合物，其中所述的维生素B6是以大约10mg的量存在；所述的维生素B9是以大约1.6mg的量存在；所述的维生素B12是以大约25μg的量存在；所述的钙是以大约500mg的量存在；所述的维生素D3是以大约200IU的量存在；所述的镁是以大约50mg的量存在；且所述的硼是以大约1mg的量存在。
53.权利要求1所述的组合物，其中所述的组合物被给予患者。
54.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解心血管疾病的发生或负效应。
55.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解结肠直肠癌的发生或负效应。
56.权利要求53所述的组合物，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解骨质疏松症的发生或负效应。
57.一种方法，包括施予组合物，所述组合物包括B族维生素、钙、维生素D3、镁和硼。
58.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可吞咽形式的。
59.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可咀嚼形式的。
60.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物是可溶解形式的。
61.权利要求57所述的方法，其中所述的B族维生素包括一种或多种维生素，其选自维生素B6、维生素B9和维生素B12。
62.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6包括吡哆醇。
63.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸(falicacid)。
64.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸(folacin)。
65.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括L-甲基叶酸(metafolin)。
66.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸盐/酯(folate)。
67.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9包括叶酸的天然异构体，其选自(6S)-四氢叶酸、5-甲基-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、5-甲酰-(6S)-四氢叶酸、10-甲酰-(6R)-四氢叶酸、5，10-亚甲基-(6R)-四氢叶酸、5，10-次甲基-(6R)-四氢叶酸和5-亚胺甲基-(6S)-四氢叶酸或者它们的聚谷氨酰衍生物中的一种或多种。
68.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B12包括氰钴胺素。
69.权利要求57所述的方法，其中所述的钙包括碳酸钙。
70.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3包括胆钙化甾醇。
71.权利要求57所述的方法，其中所述的镁包括氧化镁。
72.权利要求57所述的方法，其中所述的硼包括硼的氨基酸螯合物。
73.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A、添加的维生素K、添加的铁和添加的乳糖中的一种或多种。
74.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素A。
75.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的维生素K。
76.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的铁。
77.权利要求73所述的方法，其中所述的组合物基本上无添加的乳糖。
78.权利要求57所述的方法，进一步包括制药上可接受的载体。
79.权利要求78所述的方法，其中所述的制药上可接受的载体选自粘结剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、着色剂、乳化剂、崩解剂、淀粉、水、油、醇、防腐剂和糖中的一种或多种。
80.权利要求57所述的方法，进一步包括甜味剂。
81.权利要求80所述的方法，其中所述的甜味剂选自蔗糖、果糖、高果糖玉米糖浆、葡萄糖、糖精钠、麦芽糖糊精、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、新橙皮甙二氢查尔酮、三氯蔗糖、甘草酸单铵及其混合物中的一种或多种。
82.权利要求57所述的方法，进一步包括食用香料。
83.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自天然调味油、合成调味油、柑橘油、果香香精、植物提取物、叶提取物、花提取物、果提取物、合成香料及其组合中的一种或多种。
84.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自茴香油、肉桂油、薄荷油、冬青油、丁香油、月桂油、茴香油、桉叶油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、桂皮油、柠檬油、甜橙油、莱檬油、圆柚油、葡萄油及其组合中的一种或多种。
85.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自苹果精油、梨精油、桃精油、莓精油、野莓精油、枣椰精油、蓝莓精油、猕猴桃精油、草莓精油、悬钩子精油、樱桃精油、李精油、菠萝精油和杏精油中的一种或多种。
86.权利要求82所述的方法，其中所述的食用香料选自天然混合浆果香料、柠檬酸、苹果酸、香草精、香兰素、可可、巧克力和薄荷醇中的一种或多种。
87.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物进一步包括占所述组合物的大约0.05wt.％至大约1wt.％以下的量的烷基聚硅氧烷。
88.权利要求87所述的方法，其中所述的烷基聚硅氧烷是二甲基聚硅氧烷形式。
89.权利要求59所述的方法，其中所述的组合物是可咀嚼的巧克力形式。
90.权利要求89所述的方法，进一步包括选自果糖、巧克力、聚维酮、异丙醇、阿拉伯胶、天然巧克力香料、硬脂酸、二氧化硅和硬脂酸镁的一种或多种成分。
91.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6存在的范围为大约5mg至大约15mg。
92.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B9存在的范围为大约1mg至大约3mg。
93.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B12存在的范围为大约12μg至大约38μg。
94.权利要求57所述的方法，其中所述的钙存在的范围为大约250mg至大约750mg。
95.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3存在的范围为大约100IU至大约300IU。
96.权利要求57所述的方法，其中所述的镁存在的范围为大约25mg至大约75mg。
97.权利要求61所述的方法，其中所述的硼存在的范围为大约0.5mg至大约2mg。
98.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约5mg至大约15mg维生素B6；大约1mg至大约3mg维生素B9；大约12μg至大约38μg维生素B12；大约250mg至大约750mg钙；大约100IU至大约300IU维生素D3；大约25mg至大约75mg镁；和大约0.5mg至大约2mg硼。
99.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约8mg至大约12mg维生素B6；大约1mg至大约2mg维生素B9；大约20μg至大约30μg维生素B12；大约400mg至大约600mg钙；大约160IU至大约240IU维生素D3；大约40mg至大约60mg镁；和大约0.5mg至大约1.5mg硼。
100.权利要求61所述的方法，其中所述的组合物包括大约9mg至大约11mg维生素B6；大约1.5mg至大约1.75mg维生素B9；大约22μg至大约28μg维生素B12；大约450mg至大约550mg钙；大约180IU至大约220IU维生素D3；大约45mg至大约55mg镁；和大约0.8mg至大约1.2mg硼。
101.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B6以大约10mg的量存在。
102.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B9以大约1.6mg的量存在。
103.权利要求100所述的方法，其中所述的维生素B12以大约25μg的量存在。
104.权利要求57所述的方法，其中所述的钙以大约500mg的量存在。
105.权利要求57所述的方法，其中所述的维生素D3以大约200IU的量存在。
106.权利要求57所述的方法，其中所述的镁以大约50mg的量存在。
107.权利要求57所述的方法，其中所述的硼以大约1mg的量存在。
108.权利要求61所述的方法，其中所述的维生素B6以大约10mg的量存在；所述的维生素B9以大约1.6mg的量存在；所述的维生素B12以大约25μg的量存在；所述的钙以大约500mg的量存在；所述的维生素D3以大约200IU的量存在；所述的镁以大约50mg的量存在；且所述的硼以大约1mg的量存在。
109.权利要求57所述的方法，其中所述的组合物被给予患者。
110.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解心脏病的发生或负效应。
111.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解结肠直肠癌的发生或负效应。
112.权利要求109所述的方法，其中所述的组合物被给予所述患者以预防、治疗和/或缓解骨质疏松症的发生或负效应。
全文摘要
本发明涉及组合物，其可以是可吞咽的、可咀嚼的或者可溶解的，包括各种维生素和矿物质，在具体实施方式
中，包括维生素B
文档编号A61K31/593GK101043906SQ200580029858
公开日2007年9月26日 申请日期2005年7月28日 优先权日2004年7月29日
发明者J·佐丹奴 申请人:埃弗雷特实验室公司
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