被取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶在治疗恶心和呕吐中的应用的制作方法
专利名称：被取代的2－硫代－3,5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶在治疗恶心和呕吐中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(I)的被取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用。
已知当在麻醉后被给予时，磷酸腺苷和腺苷本身通常都可以使得患者更快地恢复。这时，观察到以这种方式进行处理的患者还很少出现恶心和呕吐。
恶心和呕吐特别是可能是由药物治疗造成的，例如可能是用烷化剂如例如六甲密胺、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cylcophosphamide)、环磷酰胺(cytoxan)、达咔巴嗪、磷酸雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺、罗氮芥、美法仑、米替福新、尼莫司汀、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、噻替哌和曲磷胺；具有细胞毒性的抗生素如，例如阿扎胞苷、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星，表柔比星、伊达比星、自力霉素、醚托蒽醌、新制癌菌素、吡柔比星和戊柔比星；抗代谢物如，例如卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、clofarabin、阿糖胞苷、氨烯咪胺、去氧氟尿苷、氧氟嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸、吉西他滨、亚叶酸、马索罗酚、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、雷替曲塞和替加氟；生物碱类如，例如多西紫杉醇、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、替尼泊苷、topetecan、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；或者其它化疗剂如，例如，卡铂、顺铂、羟基脲、洛铂、奈达铂和奥沙利铂、以及这些物质的组合对肿瘤进行化疗引起的；可能是由用磺酰胺抗生素如，例如磺胺甲基异唑和磺胺异唑；用大环内酯类抗生素如，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素；用喹诺酮类抗生素如，例如环丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星；用唑烷酮类抗生素如，例如，利奈唑胺对细菌感染进行化学治疗造成的；可能是由用抗病毒活性化合物如，例如阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、茚地那韦、替诺福韦、zalacitabine、齐多夫定、delaviridine、安泼那韦、福沙那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定和阿昔洛韦对病毒感染进行化学治疗造成的；或者可能是由用单胺氧化酶抑制剂如，例如司来吉兰、异卡波肼和硫酸反苯环丙胺对抑郁进行治疗造成的；可能是由用酶PDE4的抑制剂如，例如西洛司特和罗氟司特对呼吸疾病如COPD进行治疗造成的；可能是由于辐射综合征、放疗、对胸部或下腹部进行辐射造成的，如，例如癌症治疗中的情况；可能是由毒物和有毒物质造成的，如例如可能是由代谢疾病或感染(例如胃粘膜的炎症)造成的；可能是由怀孕造成的；可能是由前庭病症如，例如运动病或眩晕、手术后的恶心、和胃肠阻滞造成的；可能是由胃肠活性降低、内脏痛造成的，如，例如在心脏梗死或腹膜炎的情况中；可能是由偏头痛造成的；可能是由颅内压升高或降低(例如在高空病的情况中)和阿片样镇痛药如吗啡造成的。
在WO02/069982A1中，用腺苷类似物结构作为实例对A1激动剂，优选部分A1激动剂的止吐作用进行了描述。
现在令人吃惊地发现，特异性和非特异性非腺苷类似物腺苷激动剂都适用于制备用于预防和/或治疗哺乳动物，特别是人的恶心和呕吐的药物。
优选式(I)的化合物，已经在WO03/053441和WO03/008384中对其制备以及作为药物，特别是用于治疗心血管疾病的药物的应用进行了描述。其中一般性提及的化合物并且尤其是这些具体提及的化合物都是本发明说明书的详细描述的部分。
式(I)的化合物既是A1-特异性(对腺苷A1激动作用与对其它腺苷受体A2a、A2b和A3的激动作用相比是10倍)又是A1-非特异性(至少还对对其它腺苷受体A2a、A2b和A3中的一种具有激动作用，这种激动作用与对A1-的激动作用相比，差异不到10倍)、非腺苷-类似物腺苷激动剂。
本发明涉及式(I)的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用，
其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2、3或4，R1a是氢或(C1-C4)-烷基，R1b是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被(C1-C4)-烷基、卤素、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、吡啶基氨基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)-烷基哌嗪基、吡咯烷基、唑基、异唑基、嘧啶基、吡嗪基、任选地被(C1-C4)-烷基取代的噻唑基或任选地被卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基最多三次取代的苯基所取代。
优选下列式(I)的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用，其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2R1a是氢或甲基，R1b是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被甲基、氯、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、2-吡啶基氨基、4-吡啶基氨基、噻吩基、吡啶基、吗啉基、2-甲基噻唑-5-基、苯基、4-氯苯基或3，4，5-三甲氧基苯基取代。
特别优选具有下面结构的化合物(相当于WO03/053441的实施例6)以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用， 同样，还特别优选具有下面结构的化合物(相当于WO03/008384的实施例1)以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用。
根据其取代方式，式(I)的化合物可以以立体异构形式存在，其表现为如影像和镜像异构(对映异构体)或者其不表现为如影像和镜像异构(非对映异构体)。本发明既涉及对映异构体和非对映异构体的应用，又涉及其各自的混合物的应用。与非对映异构体相似，可以用已知的方式将外消旋形式分离成立体异构的均一组分。同样，本发明也涉及式(I)化合物的其它互变异构体以及其盐的应用。
式(I)化合物的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的生理学可接受的盐。特别优选的盐有例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟醋酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
可提及的盐还有与常规碱形成的盐，如，例如碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)或铵盐、得自氨或有机胺，如例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-二苯羟甲胺(Ephenamin)或甲基哌啶的盐。
本发明的水合物或溶剂化物指的是这些固态或液态形式的通过与水水合或者与溶剂分子配位形成的分子化合物或者复合体形式的式(I)化合物的形式。水合物的实例有倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。同样，本发明化合物盐的水合物或溶剂化物也是适用的。
此外，本发明还包括式(I)化合物前体药物的应用。本发明所称的前体药物指的是这些本身可有生物活性或者无生物活性，但是在生理学条件下可以转化(例如代谢或溶剂离解)成相应的生物学活性形式的这些式(I)化合物的形式。
在本发明的上下文中，除非特别说明，否则所说的取代基具有下面的含义卤素通常表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴。十分特别优选氟或氯。
(C1-C4)-烷基通常表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，其可提及的实例如下甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基和叔-丁基。
(C1-C4)-烷氧基通常表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如，其可提及的实例如下甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔-丁氧基。
单-或二-(C1-C4)-烷基氨基通常表示具有一个或两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所说的烷基取代基各自包含1至4个碳原子。例如，其可提及的实例如下甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基、叔-丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正-丙基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。
本发明还涉及一种用式(I)的化合物来预防和/或治疗恶心和呕吐的方法。
在医学治疗中，优选的应用是预防(即在患者与已知可产生恶心和呕吐的刺激，例如化疗、辐射、完全麻醉接触前使用该物质)。
本发明另一个主题是一种包含式(I)化合物的药物组合物。
所有常规给药形式都适用于将式(I)的化合物来进行给药，即，因此其可以被口服、胃肠外、吸入、鼻、舌下、直肠、局部给药(如，例如在植入物或移植片固定模中被给药)或从外部给药如，例如经皮给药。在胃肠外给药的情况中，可提及的特别是静脉内、肌内和皮下给药，例如，可以以皮下储库的形式来进行给药。
由于式(I)化合物的药动学性质，在本发明中优选将其用于口服疗法的应用。
所说的活性化合物可以以其本身的形式或者制剂的形式被给药。对于口服给药而言，适宜的制剂特别是片剂、胶囊、小药丸、包衣片、丸剂、颗粒、固体和液体气雾剂、糖浆、乳剂、混悬液和溶液。这时，所说活性化合物的存在量必须为可以获得治疗作用的数量。
其剂量和/或配方还特别是取决于基础病因、患者的年龄和状况，并且最后将由医师、药师或兽医来决定。一般而言，用于治疗成人的剂量为0.01至5000mg/天，优选地为0.5至1000mg/天。这里该日剂量可以以独立剂量的形式被给药，或者可以以适宜的时间间隔以许多子剂量的形式被给药，例如可以被每天给药二、三、四次或多次子剂量。
这里，根据进行治疗的活性物质，所说制剂可包含0.1至99％的活性化合物，在片剂和胶囊的情况中其含量适宜地为25-95％并且在液体制剂的情况中其含量适宜地为50％，即所说的活性化合物将以足以获得所示剂量范围的数量存在。
为此，可以用本身已知的方式将所说的活性化合物转化成常规制剂。可以利用无毒、适宜药用的惰性载体、助剂、溶剂、基质、乳化剂和/或分散剂来进行所说的转化。
可提及的适宜助剂有例如水、无毒的有机溶剂，例如石蜡烃类、植物油(例如芝麻油)、醇类(例如乙醇、甘油)、二醇类(例如聚乙二醇)、固体载体如进行了研磨的天然或合成矿物(例如滑石粉或硅酸盐)、糖类(例如乳糖)、乳化剂、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和助流剂(例如硫酸镁)。
在口服给药的情况中，片剂当然还可以包含诸如柠檬酸钠之类的添加剂和另外的物质如淀粉、明胶等。还可以用矫味剂增强剂或着色剂来对用于口服给药的含水制剂进行处理。
本发明的另一个主题是一种或多种式(I)的化合物与一种或多种其它活性化合物的联合应用。可进行组合的适宜活性化合物有例如适用于预防和/或治疗恶心和呕吐的其它活性化合物。例如并优选地提及的其5HT3拮抗剂，如，例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼、雷莫司琼。此外，这里所述的腺苷激动剂还适于与神经激肽拮抗剂、多巴胺拮抗剂、大麻素类以及用于预防和/或治疗恶心和呕吐的其它治疗进行联合。
实验部分依米丁诱导的白鼬(Frettchen)的干呕试验(Brechreiz)按照Gardner等人在Brit.J.Pharmacol.，116，3158-3163，1995中所述的方法来测定所说的止吐作用。
在给予试验物质前60分钟，使白鼬适应其各自具有网格底的不锈钢笼子(40×50×34cm)。然后，用依米丁对动物进行处理(2mg/kg p.o.)并立即对其进行2小时的观察，观察点如下-表现出干呕和呕吐的白鼬的数目；-至开始干呕的潜伏期(小时，分，秒)；-至开始呕吐的潜伏期(小时，分，秒)；-干呕(多长时间一次)；一呕吐(多长时间一次)；-恶心的数目；-呕吐期的平均持续时间(分，秒)；-对其行为严重的副作用。
干呕在本发明中被定义为紧贴声带发出的有节律的呼吸运动，而呕吐在本发明中被定义为胃上部和小肠内含物被强迫排出。
对32只白鼬进行了研究。以两个剂量对试验物质进行给药，在给予依米丁前60分钟将其口服给药，并将其与对照组进行比较。在相同的实验条件下给予昂丹司琼(16mg/kg p.o.)并用其作为参照物。
重复用这32只白鼬来对4种试验物质进行研究。所看到的三周实验的给药时间表如下第1周用8只白鼬进行溶剂对照给8只白鼬使用物质1的剂量1给8只白鼬使用物质1的剂量2给8只白鼬使用参照物第2周给8只白鼬使用物质2的剂量1给8只白鼬使用物质2的剂量2给8只白鼬使用物质3的剂量1给8只白鼬使用物质3的剂量2第1周用8只白鼬进行溶剂对照给8只白鼬使用物质4的剂量1给8只白鼬使用物质4的剂量2给8只白鼬使用参照物对这些数量进行分析并用t检验(Student-Test)来对治疗组和对照组进行比较。
对定量数据进行分析，用Fisher精确几率检验(Fisher’s Exact-Wahrscheinlichkeitstest)来对治疗组和对照组进行比较。
结果参照物昂丹司琼(16mg/kg p.o.)显著降低了干呕和呕吐(由依米丁诱发的)的发生数量。在16只白鼬中依米丁仅诱导1只白鼬发生了呕吐。
物质1和物质2对以0.3和3.0mg/kg p.o.剂量被给予依米丁的白鼬没有显著的止吐作用。而物质3和物质4明显预防了依米丁诱导的呕吐。在进行依米丁给药前60分钟，将物质4以0.3和3.0mg/kg p.o.剂量进行给药显著降低了干呕和呕吐(由依米丁诱发的)的发生数量。在以3.0mg/kg p.o.的剂量进行处理时，其没有诱发任何白鼬发生反应。
物质1至4的结构物质1 物质2 物质3 物质4
权利要求
1.式(I)的化合物及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用， 其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2、3或4，R1a是氢或(C1-C4)-烷基，R1b是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被(C1-C4)-烷基、卤素、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、吡啶基氨基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)-烷基哌嗪基、吡咯烷基、唑基、异唑基、嘧啶基、吡嗪基、任选地被(C1-C4)-烷基取代的噻唑基或任选地被卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基最多三次取代的苯基所取代。
2.式(I)的化合物如权利要求1所述的应用，其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2R1a是氢或甲基，R1b是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被甲基、氯、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、2-吡啶基氨基、4-吡啶基氨基、噻吩基、吡啶基、吗啉基、2-甲基噻唑-5-基、苯基、4-氯苯基或3，4，5-三甲氧基苯基取代。
3.具有下面结构的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物如权利要求1所述的应用
4.具有下面结构的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物如权利要求1所述的应用
5.如权利要求1至4中的一项所述的应用，其特征在于所说的药物被口服给药。
6.如权利要求1至5中的一项所述的应用，其特征在于所说的药物被用于进行预防。
7.一种用如权利要求1至4中的一项所定义的式(I)的化合物来预防和/或治疗恶心和呕吐的方法。
8.一种用于治疗恶心和呕吐的药物组合物，其包含如权利要求1至4中的一项所定义的式(I)的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的被取代的2－硫代－3，5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用。
文档编号A61P1/00GK101014342SQ200580029919
公开日2007年8月8日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年7月6日
发明者T·克拉恩, W·蒂勒曼, U·罗森特雷特, N·迪德里克斯, T·克拉默 申请人:拜耳医药保健股份公司
技术领域：
本发明涉及式(I)的被取代的2-硫代-3，5-二氰基-4-苯基-6-氨基吡啶用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用。
已知当在麻醉后被给予时，磷酸腺苷和腺苷本身通常都可以使得患者更快地恢复。这时，观察到以这种方式进行处理的患者还很少出现恶心和呕吐。
恶心和呕吐特别是可能是由药物治疗造成的，例如可能是用烷化剂如例如六甲密胺、白消安、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺(cylcophosphamide)、环磷酰胺(cytoxan)、达咔巴嗪、磷酸雌莫司汀、福莫司汀、异环磷酰胺、罗氮芥、美法仑、米替福新、尼莫司汀、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、噻替哌和曲磷胺；具有细胞毒性的抗生素如，例如阿扎胞苷、博来霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星，表柔比星、伊达比星、自力霉素、醚托蒽醌、新制癌菌素、吡柔比星和戊柔比星；抗代谢物如，例如卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、clofarabin、阿糖胞苷、氨烯咪胺、去氧氟尿苷、氧氟嘧啶脱氧核苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、叶酸、吉西他滨、亚叶酸、马索罗酚、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、喷司他丁、雷替曲塞和替加氟；生物碱类如，例如多西紫杉醇、依托泊苷、依立替康、紫杉醇、替尼泊苷、topetecan、托泊替康、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；或者其它化疗剂如，例如，卡铂、顺铂、羟基脲、洛铂、奈达铂和奥沙利铂、以及这些物质的组合对肿瘤进行化疗引起的；可能是由用磺酰胺抗生素如，例如磺胺甲基异唑和磺胺异唑；用大环内酯类抗生素如，例如红霉素、阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素；用喹诺酮类抗生素如，例如环丙沙星、左氧氟沙星和加替沙星；用唑烷酮类抗生素如，例如，利奈唑胺对细菌感染进行化学治疗造成的；可能是由用抗病毒活性化合物如，例如阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、茚地那韦、替诺福韦、zalacitabine、齐多夫定、delaviridine、安泼那韦、福沙那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定和阿昔洛韦对病毒感染进行化学治疗造成的；或者可能是由用单胺氧化酶抑制剂如，例如司来吉兰、异卡波肼和硫酸反苯环丙胺对抑郁进行治疗造成的；可能是由用酶PDE4的抑制剂如，例如西洛司特和罗氟司特对呼吸疾病如COPD进行治疗造成的；可能是由于辐射综合征、放疗、对胸部或下腹部进行辐射造成的，如，例如癌症治疗中的情况；可能是由毒物和有毒物质造成的，如例如可能是由代谢疾病或感染(例如胃粘膜的炎症)造成的；可能是由怀孕造成的；可能是由前庭病症如，例如运动病或眩晕、手术后的恶心、和胃肠阻滞造成的；可能是由胃肠活性降低、内脏痛造成的，如，例如在心脏梗死或腹膜炎的情况中；可能是由偏头痛造成的；可能是由颅内压升高或降低(例如在高空病的情况中)和阿片样镇痛药如吗啡造成的。
在WO02/069982A1中，用腺苷类似物结构作为实例对A1激动剂，优选部分A1激动剂的止吐作用进行了描述。
现在令人吃惊地发现，特异性和非特异性非腺苷类似物腺苷激动剂都适用于制备用于预防和/或治疗哺乳动物，特别是人的恶心和呕吐的药物。
优选式(I)的化合物，已经在WO03/053441和WO03/008384中对其制备以及作为药物，特别是用于治疗心血管疾病的药物的应用进行了描述。其中一般性提及的化合物并且尤其是这些具体提及的化合物都是本发明说明书的详细描述的部分。
式(I)的化合物既是A1-特异性(对腺苷A1激动作用与对其它腺苷受体A2a、A2b和A3的激动作用相比是10倍)又是A1-非特异性(至少还对对其它腺苷受体A2a、A2b和A3中的一种具有激动作用，这种激动作用与对A1-的激动作用相比，差异不到10倍)、非腺苷-类似物腺苷激动剂。
本发明涉及式(I)的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用，
其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2、3或4，R1a是氢或(C1-C4)-烷基，R1b是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被(C1-C4)-烷基、卤素、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、吡啶基氨基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)-烷基哌嗪基、吡咯烷基、唑基、异唑基、嘧啶基、吡嗪基、任选地被(C1-C4)-烷基取代的噻唑基或任选地被卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基最多三次取代的苯基所取代。
优选下列式(I)的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用，其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2R1a是氢或甲基，R1b是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被甲基、氯、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、2-吡啶基氨基、4-吡啶基氨基、噻吩基、吡啶基、吗啉基、2-甲基噻唑-5-基、苯基、4-氯苯基或3，4，5-三甲氧基苯基取代。
特别优选具有下面结构的化合物(相当于WO03/053441的实施例6)以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用， 同样，还特别优选具有下面结构的化合物(相当于WO03/008384的实施例1)以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物的本发明的应用。
根据其取代方式，式(I)的化合物可以以立体异构形式存在，其表现为如影像和镜像异构(对映异构体)或者其不表现为如影像和镜像异构(非对映异构体)。本发明既涉及对映异构体和非对映异构体的应用，又涉及其各自的混合物的应用。与非对映异构体相似，可以用已知的方式将外消旋形式分离成立体异构的均一组分。同样，本发明也涉及式(I)化合物的其它互变异构体以及其盐的应用。
式(I)化合物的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的生理学可接受的盐。特别优选的盐有例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三氟醋酸、醋酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
可提及的盐还有与常规碱形成的盐，如，例如碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)或铵盐、得自氨或有机胺，如例如二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、二氢枞胺、1-二苯羟甲胺(Ephenamin)或甲基哌啶的盐。
本发明的水合物或溶剂化物指的是这些固态或液态形式的通过与水水合或者与溶剂分子配位形成的分子化合物或者复合体形式的式(I)化合物的形式。水合物的实例有倍半水合物、单水合物、二水合物或三水合物。同样，本发明化合物盐的水合物或溶剂化物也是适用的。
此外，本发明还包括式(I)化合物前体药物的应用。本发明所称的前体药物指的是这些本身可有生物活性或者无生物活性，但是在生理学条件下可以转化(例如代谢或溶剂离解)成相应的生物学活性形式的这些式(I)化合物的形式。
在本发明的上下文中，除非特别说明，否则所说的取代基具有下面的含义卤素通常表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴。十分特别优选氟或氯。
(C1-C4)-烷基通常表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。例如，其可提及的实例如下甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基和叔-丁基。
(C1-C4)-烷氧基通常表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基。例如，其可提及的实例如下甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔-丁氧基。
单-或二-(C1-C4)-烷基氨基通常表示具有一个或两个相同或不同的直链或支链烷基取代基的氨基，所说的烷基取代基各自包含1至4个碳原子。例如，其可提及的实例如下甲基氨基、乙基氨基、正-丙基氨基、异丙基氨基、叔-丁基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-异丙基-N-正-丙基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。
本发明还涉及一种用式(I)的化合物来预防和/或治疗恶心和呕吐的方法。
在医学治疗中，优选的应用是预防(即在患者与已知可产生恶心和呕吐的刺激，例如化疗、辐射、完全麻醉接触前使用该物质)。
本发明另一个主题是一种包含式(I)化合物的药物组合物。
所有常规给药形式都适用于将式(I)的化合物来进行给药，即，因此其可以被口服、胃肠外、吸入、鼻、舌下、直肠、局部给药(如，例如在植入物或移植片固定模中被给药)或从外部给药如，例如经皮给药。在胃肠外给药的情况中，可提及的特别是静脉内、肌内和皮下给药，例如，可以以皮下储库的形式来进行给药。
由于式(I)化合物的药动学性质，在本发明中优选将其用于口服疗法的应用。
所说的活性化合物可以以其本身的形式或者制剂的形式被给药。对于口服给药而言，适宜的制剂特别是片剂、胶囊、小药丸、包衣片、丸剂、颗粒、固体和液体气雾剂、糖浆、乳剂、混悬液和溶液。这时，所说活性化合物的存在量必须为可以获得治疗作用的数量。
其剂量和/或配方还特别是取决于基础病因、患者的年龄和状况，并且最后将由医师、药师或兽医来决定。一般而言，用于治疗成人的剂量为0.01至5000mg/天，优选地为0.5至1000mg/天。这里该日剂量可以以独立剂量的形式被给药，或者可以以适宜的时间间隔以许多子剂量的形式被给药，例如可以被每天给药二、三、四次或多次子剂量。
这里，根据进行治疗的活性物质，所说制剂可包含0.1至99％的活性化合物，在片剂和胶囊的情况中其含量适宜地为25-95％并且在液体制剂的情况中其含量适宜地为50％，即所说的活性化合物将以足以获得所示剂量范围的数量存在。
为此，可以用本身已知的方式将所说的活性化合物转化成常规制剂。可以利用无毒、适宜药用的惰性载体、助剂、溶剂、基质、乳化剂和/或分散剂来进行所说的转化。
可提及的适宜助剂有例如水、无毒的有机溶剂，例如石蜡烃类、植物油(例如芝麻油)、醇类(例如乙醇、甘油)、二醇类(例如聚乙二醇)、固体载体如进行了研磨的天然或合成矿物(例如滑石粉或硅酸盐)、糖类(例如乳糖)、乳化剂、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)和助流剂(例如硫酸镁)。
在口服给药的情况中，片剂当然还可以包含诸如柠檬酸钠之类的添加剂和另外的物质如淀粉、明胶等。还可以用矫味剂增强剂或着色剂来对用于口服给药的含水制剂进行处理。
本发明的另一个主题是一种或多种式(I)的化合物与一种或多种其它活性化合物的联合应用。可进行组合的适宜活性化合物有例如适用于预防和/或治疗恶心和呕吐的其它活性化合物。例如并优选地提及的其5HT3拮抗剂，如，例如昂丹司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、托烷司琼、雷莫司琼。此外，这里所述的腺苷激动剂还适于与神经激肽拮抗剂、多巴胺拮抗剂、大麻素类以及用于预防和/或治疗恶心和呕吐的其它治疗进行联合。
实验部分依米丁诱导的白鼬(Frettchen)的干呕试验(Brechreiz)按照Gardner等人在Brit.J.Pharmacol.，116，3158-3163，1995中所述的方法来测定所说的止吐作用。
在给予试验物质前60分钟，使白鼬适应其各自具有网格底的不锈钢笼子(40×50×34cm)。然后，用依米丁对动物进行处理(2mg/kg p.o.)并立即对其进行2小时的观察，观察点如下-表现出干呕和呕吐的白鼬的数目；-至开始干呕的潜伏期(小时，分，秒)；-至开始呕吐的潜伏期(小时，分，秒)；-干呕(多长时间一次)；一呕吐(多长时间一次)；-恶心的数目；-呕吐期的平均持续时间(分，秒)；-对其行为严重的副作用。
干呕在本发明中被定义为紧贴声带发出的有节律的呼吸运动，而呕吐在本发明中被定义为胃上部和小肠内含物被强迫排出。
对32只白鼬进行了研究。以两个剂量对试验物质进行给药，在给予依米丁前60分钟将其口服给药，并将其与对照组进行比较。在相同的实验条件下给予昂丹司琼(16mg/kg p.o.)并用其作为参照物。
重复用这32只白鼬来对4种试验物质进行研究。所看到的三周实验的给药时间表如下第1周用8只白鼬进行溶剂对照给8只白鼬使用物质1的剂量1给8只白鼬使用物质1的剂量2给8只白鼬使用参照物第2周给8只白鼬使用物质2的剂量1给8只白鼬使用物质2的剂量2给8只白鼬使用物质3的剂量1给8只白鼬使用物质3的剂量2第1周用8只白鼬进行溶剂对照给8只白鼬使用物质4的剂量1给8只白鼬使用物质4的剂量2给8只白鼬使用参照物对这些数量进行分析并用t检验(Student-Test)来对治疗组和对照组进行比较。
对定量数据进行分析，用Fisher精确几率检验(Fisher’s Exact-Wahrscheinlichkeitstest)来对治疗组和对照组进行比较。
结果参照物昂丹司琼(16mg/kg p.o.)显著降低了干呕和呕吐(由依米丁诱发的)的发生数量。在16只白鼬中依米丁仅诱导1只白鼬发生了呕吐。
物质1和物质2对以0.3和3.0mg/kg p.o.剂量被给予依米丁的白鼬没有显著的止吐作用。而物质3和物质4明显预防了依米丁诱导的呕吐。在进行依米丁给药前60分钟，将物质4以0.3和3.0mg/kg p.o.剂量进行给药显著降低了干呕和呕吐(由依米丁诱发的)的发生数量。在以3.0mg/kg p.o.的剂量进行处理时，其没有诱发任何白鼬发生反应。
物质1至4的结构物质1 物质2 物质3 物质4
权利要求
1.式(I)的化合物及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用， 其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2、3或4，R1a是氢或(C1-C4)-烷基，R1b是(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、单-或二-(C1-C4)-烷基氨基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被(C1-C4)-烷基、卤素、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、吡啶基氨基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4)-烷基哌嗪基、吡咯烷基、唑基、异唑基、嘧啶基、吡嗪基、任选地被(C1-C4)-烷基取代的噻唑基或任选地被卤素、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基最多三次取代的苯基所取代。
2.式(I)的化合物如权利要求1所述的应用，其中A是-O-(CH2)n-O-R1a或-NH-C(＝O)-R1b基团，其中n是2R1a是氢或甲基，R1b是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁基或叔-丁基，和R2是吡啶基或噻唑基，其本身可以被甲基、氯、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、胍基、2-吡啶基氨基、4-吡啶基氨基、噻吩基、吡啶基、吗啉基、2-甲基噻唑-5-基、苯基、4-氯苯基或3，4，5-三甲氧基苯基取代。
3.具有下面结构的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物如权利要求1所述的应用
4.具有下面结构的化合物以及其盐、水合物、盐的水合物和溶剂化物如权利要求1所述的应用
5.如权利要求1至4中的一项所述的应用，其特征在于所说的药物被口服给药。
6.如权利要求1至5中的一项所述的应用，其特征在于所说的药物被用于进行预防。
7.一种用如权利要求1至4中的一项所定义的式(I)的化合物来预防和/或治疗恶心和呕吐的方法。
8.一种用于治疗恶心和呕吐的药物组合物，其包含如权利要求1至4中的一项所定义的式(I)的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的被取代的2－硫代－3，5－二氰基－4－苯基－6－氨基吡啶用于制备用于预防和/或治疗恶心和呕吐的药物的应用。
文档编号A61P1/00GK101014342SQ200580029919
公开日2007年8月8日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年7月6日
发明者T·克拉恩, W·蒂勒曼, U·罗森特雷特, N·迪德里克斯, T·克拉默 申请人:拜耳医药保健股份公司
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