Hiv蛋白酶抑制剂的前药的制作方法

专利名称：Hiv蛋白酶抑制剂的前药的制作方法
技术领域：
本发明涉及蛋白酶抑制剂，特别是HIV(人免疫缺陷)蛋白酶抑制剂的前药，以及包含所述前药的药物组合物。本发明还涉及药物组合物，以及使用这些前药在哺乳动物中治疗HIV(人免疫缺陷病毒)的方法，制备这样的化合物的方法，以及在这些方法中使用的合成中间体。
背景技术：
HIV蛋白酶抑制剂是高度有效的物质，其抑制HIV(人免疫缺陷)病毒复制，并且延长被HIV感染的个体的生命。因为HIV蛋白酶的活性位点的疏水性，大部分HIV蛋白酶抑制剂是相对亲脂性的，并且溶解度不佳。因此，递送足够量的蛋白酶抑制剂以提供抗病毒效力经常需要多胶囊或片剂。某些蛋白酶抑制剂例如利托那韦在固态时不被吸收，并且经常需要配制来增加药物的溶解度。
除了是HIV蛋白酶的有效抑制剂之外，利托那韦也有效地抑制细胞色素P450单加氧酶。将利托那韦与通过细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂联合给药，经常带来这样的HIV蛋白酶抑制剂的药动学改善(即提高半衰期和提高血液水平，特别是增加最小或通过浓度)。已经表明，洛匹那韦和利托那韦的联合配制混合物是有效的HIV蛋白酶抑制剂方案。因此，洛匹那韦/利托那韦分别以400/100mg的剂量每天给药两次，作为在三个软弹性胶囊中的溶液共同配制。这三个胶囊是必需的，因为洛匹那韦和利托那韦的溶解度有限，而且需要作为溶液给药。
这样的溶液制剂经常带来高的剂量负担和不佳的患者耐受性。因此，需要能够从每个单位剂量具有较高药物负载量的制剂中提供良好口服吸收。
发明概述本发明提供了天冬氨酰蛋白酶，特别是HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的新的前药。这些前药的特征在于优良的水溶解性，提高的生物利用度以及在体内易于代谢成活性抑制剂。
在其主要实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的HIV天冬氨酰蛋白酶抑制剂的一类新的前药 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；
Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是
条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及条件是当A是
且L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或化合物组合以及可药用载体、辅助剂或赋形剂。
本发明化合物可以单独使用或者与其它治疗剂联合使用。这样，本发明还提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，以及可药用载体、辅助剂或赋形剂。
已经发现，利托那韦能有效地抑制代谢酶，细胞色素P450单加氧酶。因此，本发明还涉及提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的血液水平以及改善所述药物的药动学特性的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用治疗有效量的所述药物或其可药用盐与利托那韦的前药的组合。
本发明还提供了抑制HIV复制的方法，所述方法包括将所述病毒与任一种本发明的药物组合物接触。
本发明还提供了治疗或预防HIV感染的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用任一种本发明的药物组合物。
本发明的另一个实施方案提供了制备本发明化合物的方法以及在这些方法中使用的中间体。
发明详述当在本发明公开与引入本文的参考文献之间存在矛盾时，包括定义的本发明公开将占优势。
在本说明书中使用的下列术语具有给出的含义除非另有清楚地说明，否则本文所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”可包括复数形式。
本文所用术语“烷基”是指衍生自含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。烷基的代表性实例包括但不限于丙基、丁基、甲基、乙基、1-甲基丙基、2-甲基丁基、叔丁基和1-甲基乙基(异丙基)。
本文所用术语“芳基”是指苯基，或二环烃稠合环系，其中一个或多个环是苯基。二环稠合环系具有与如本文所定义的单环环烯基、如本文所定义的环烷基或另一个苯基稠合的苯基。芳基的代表性实例包括但不限于茚满基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。本发明的芳基可以被0、1、2、3或4个选自下列的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基和羟基烷基，并且通过苯基的任何可取代的碳原子与母分子部分连接。
本文所用术语“芳基烷基”是指通过烷基与母分子部分连接的如本文所定义的芳基。
本文所用术语“环烯基”是指非芳族、部分不饱和、单环烃环系，具有5-6个碳原子和0个杂原子。5和6元环系具有1或2个双键。环烯基的代表性实例包括但不限于环戊烯基、环戊-1，3-二烯基和环己烯基。
本文所用术语“环烷基”是指饱和单环烃环系，其具有5或6个碳原子、0个双键和0个杂原子。环烷基的代表性实例包括但不限于环戊基和环己基。
本文所用术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
本文所用术语“卤代烷基”是指被1、2、3或4个卤素原子取代的烷基。
本文所用术语“羟基”是指-OH。
本文所用术语“羟基烷基”是指被1、2、3、4或5个羟基取代的烷基。
术语“利托那韦”是指由以下化学名称代表的药物活性剂N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-羟基-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺(通过ACD/ChemSketch version 5.06(由Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名)，其具有下面显示的结构式 术语“洛匹那韦”是指是指由以下化学名称代表的药物活性剂(2S)-N-((1S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-羟基-5-苯基戊基)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺(通过ACD/ChemSketch version 5.06(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发)命名)，其具有下面显示的结构式
在第一个实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；
或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是

或 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及条件是当A是
或 且L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是 或 例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，且m是1。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是氢。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是氢，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是氢，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第一个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第二个实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；
或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是
或 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及条件是当A是
或 且L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中A是 或
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，且m是1。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是氢。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢，R2是氢，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是氢，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键、m是1，R1是氢、R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基、q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第二个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-CH2-C(CH3)2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-C(CH3)2-，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第三个实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；
q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及当L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(I1I)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第三个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Zn2+或Mg2+。
在第四个实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或
其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是
条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；以及当t是2时，Mb是M1。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+，K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是氢。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，且R2是C1-C12烷基。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是氢，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是氢，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是C1-C12烷基，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-烷基、C2-烷基或C3-烷基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是氢、甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
例如，本发明的第四个实施方案提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是2，Ma是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+，t是1，且Mb是Ca2+、Ba2+、Mg2+或Zn2+。
本发明的示例性化合物包括但不限于二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸钙二钠；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸钙；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸钙；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二钠；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸钙。
在第五个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法 其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1选自氢和C1-C12烷基；R2选自氢和C1-C12烷基；R3是氢，R4是氢，且A是

或 所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是烷基，和氧化剂，采用或不采用碱，在溶剂中接触，以提供式(2)的化合物A-L2-SR90(2)(b)将式(2)化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
在步骤(a)中的烷基硫醚的实例包括但不限于甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚和二异丁基硫醚。
在步骤(a)中的氧化剂的实例包括但不限于过氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亚胺和N-氯-N-甲基乙酰胺。
在步骤(a)中的碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、吗啉和1-甲基咪唑。
在步骤(a)中的溶剂是指容许步骤(a)中的反应来进行完全或基本上完全的任何有机溶剂。对于在步骤(a)中的反应，溶剂的实例包括但不限于乙腈和四氢呋喃。
在步骤(a)中的反应可以在约-20℃-约50℃温度下，优选约-10℃-约25℃温度下进行。
在步骤(b)中，试剂1的实例包括但不限于N-碘琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、碘二可力丁三氟甲磺酸盐、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。优选的试剂1是N-碘琥珀酰亚胺。
在步骤(b)中，脱水剂的实例包括但不限于分子筛、硫酸镁、Na2SO4和K2CO3。
在步骤(b)中使用的溶剂是指容许步骤(b)中的反应来进行完全或基本上完全的任何有机溶剂。对于在步骤(b)中的反应，溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷。
步骤(b)中的反应可以在约-40℃-约室温进行，优选在约-20℃-约室温进行，更优选在约-10℃-约25℃进行，最优选在约-10℃-约10℃温度下进行。
例如，本发明的第五个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亚胺和碱在溶剂中反应，获得式A-L2-SR90化合物，和(b)将式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺，采用或不采用脱水剂，在溶剂中反应。
例如，本发明的第五个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亚胺和碱在溶剂中于约-20℃-约10℃反应，获得式A-L2-SR90化合物，和(b)将式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺，采用或不采用脱水剂，在溶剂中于约-20℃-约25℃反应。
例如，本发明的第五个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亚胺和碱在溶剂中于约-10℃-约5℃反应，获得式A-L2-SR90化合物，和(b)将式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺，采用或不采用脱水剂，在溶剂中于约-10℃-约10℃反应。
例如，本发明的第五个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是甲基、乙基和丁基，N-氯琥珀酰亚胺、三乙胺在溶剂中于约-10℃-约5℃反应，获得式A-L2-SR90化合物，和(b)将式A-L2-SR90的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺，采用或不采用脱水剂，在溶剂中于约-10℃-约10℃反应。
在第六个实施方案中，本发明提供了制备式(I)化合物的方法 其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1选自氢和C1-C12烷基；R2选自氢和C1-C12烷基；R3是氢，R4是氢，且A是

或所述方法包括(a)将式A-H化合物，式(R91)2SO的二烷基亚砜，其中R91是烷基，酸和酸酐接触，以提供式(2A)的化合物A-L2-SR91(2A)和(b)将式(2A)化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
在步骤(a)中，二烷基亚砜的实例包括但不限于二甲亚砜、二乙基亚砜和二丁基亚砜。
在步骤(a)中，酸酐的实例包括但不限于乙酸酐、丙酸酐和苯甲酸酐。
在步骤(a)中，酸包括乙酸、丙酸和苯甲酸。步骤(a)中的反应可以在约20℃-约50℃，优选在约20℃-约30℃进行。
步骤(a)的反应可以这样进行，将约1摩尔式A-H的化合物、约30摩尔酸、约10-15摩尔二烷基亚砜和约10摩尔酸酐接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定义。在另一个实施方案中，步骤(a)的反应可以这样进行，将约1摩尔式A-H的化合物、约20摩尔酸、约26摩尔二烷基亚砜和约5-10摩尔酸酐接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定义。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括将约1摩尔式A-H的化合物、约30摩尔乙酸、约10-15摩尔二烷基亚砜和约10摩尔乙酸酐接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定义，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括将约1摩尔式A-H的化合物、约20摩尔乙酸、约26摩尔二烷基亚砜和约5-10摩尔乙酸酐接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中A、L2和R91如上所定义，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
在步骤(b)中，试剂1的实例包括但不限于N-碘琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、碘二可力丁三氟甲磺酸盐、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。优选的试剂1是N-碘琥珀酰亚胺。
在步骤(b)中，脱水剂的实例包括但不限于分子筛、硫酸镁、Na2SO4和K2CO3。
在步骤(b)中使用的溶剂是指容许步骤(b)中的反应来进行完全或基本上完全的任何有机溶剂。对于在步骤(b)中的反应，溶剂的实例包括但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷和二氯乙烷。
步骤(b)中的反应可以在约-40℃-约室温进行，优选在约-20℃-约室温进行，更优选在约-10℃-约25℃进行，最优选在约-10℃-约10℃温度下进行。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，其中在步骤(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐；并且在步骤(b)中，试剂1是N-碘琥珀酰亚胺。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，其中在步骤(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐，并且二烷基亚砜是二甲亚砜；并且在步骤(b)中，试剂1是N-碘琥珀酰亚胺。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将约1摩尔式A-H的化合物、约30摩尔乙酸、约10-15摩尔二烷基亚砜和约10摩尔乙酸酐在约20℃-约50℃温度下接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于约-20℃-约25℃接触，采用或不采用脱水剂。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将约1摩尔式A-H的化合物、约20摩尔乙酸、约26摩尔二烷基亚砜和约5-15摩尔乙酸酐在约20℃-约50℃温度下接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于约-20℃-约25℃接触，采用或不采用脱水剂。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将约1摩尔式A-H的化合物、约20摩尔乙酸、约26摩尔二烷基亚砜和约5-15摩尔乙酸酐在约20℃-约30℃温度下接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于约-20℃-约25℃接触，采用或不采用脱水剂。
例如，本发明的第六个实施方案提供了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括(a)将约1摩尔式A-H的化合物、约20摩尔乙酸、约26摩尔二烷基亚砜和约5-15摩尔乙酸酐在约20℃-约30℃温度下接触，以获得式A-L2-SR91的化合物，其中R91是烷基，和(b)将式A-L2-SR91的化合物、磷酸、N-碘琥珀酰亚胺在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中于约-20℃-约25℃接触，采用或不采用脱水剂。
在第七个实施方案中，本发明还涉及具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中间体，其中A是

或m是1；R1选自氢和C1-C12烷基；R2选自氢和C1-C12烷基；R90是烷基；且R91是烷基。
R90和R91的实例包括但不限于甲基、乙基、正丁基和异丁基(2-甲基丙基)。
例如，第七个实施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中间体，其中R1和R2是氢，且R90和R91是甲基。
例如，第七个实施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中间体，其中R1是氢，R2是C1-C12烷基，R90是C1-C12烷基，且R91是C1-C12烷基。
例如，第七个实施方案提供了具有式A-L2-SR90或A-L2-SR91的中间体，其中R1是氢，R2是甲基、正丙基或1-甲基乙基，R90是乙基、正丁基或异丁基(2-甲基丙基)，且R91是乙基、正丁基或异丁基(2-甲基丙基)。
式A-L2-SR90或A-L2-SR91的示例性化合物包括但不限于N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺，N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺，N1-((1 S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(丁硫基)丁氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，和N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(异丁硫基)-2-甲基丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
本发明化合物可包括称为手性中心的不对称取代的碳原子。根据在手性碳原子上的取代基的构型，这些手性中心称为“R”和“S”。本文所用术语“R”和“S”是在IUPAC 1974 Recommendations for SectionE，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，1976，4513-30中定义的构型。本发明化合物可作为单独立体异构体(例如单独对映体或单独非对映体)、立体异构体混合物(例如对映体或非对映体的任何混合物)或外消旋混合物存在。在所有这样的单独立体异构体中，混合物和外消旋体包括在本发明范围内。在本文中称为单独立体异构体的化合物是用于描述以基本上不含其对映体或其它非对映体的形式存在的化合物。“基本上不含”是指大于约80％不含该化合物的其它对映体或非对映体，更优选大于约90％不含该化合物的其它对映体或非对映体，甚至更优选大于约95％不含该化合物的其它对映体或非对映体，甚至高度优选大于约98％不含该化合物的其它对映体或非对映体，最优选大于约99％不含该化合物的其它对映体或非对映体。当存在于手性结构中的手性碳的立体化学在本文中没有专门描述时，该化学结构包括含有存在于该化合物中的每个手性中心的各个立体异构体。
本发明化合物的单独立体异构体可以通过在本领域技术人员知识内的任一种方法来制备。这些方法包括立体特异性合成，非对映体的色谱分离，对映体的色谱拆分，将对映体混合物中的对映体转化成非对映体，然后色谱分离非对映体，并且再生出单独的对映体，酶拆分等。
立体特异性合成包括使用合适的旋光纯(对映体纯)或基本上旋光纯的材料，以及在手性中心上不引起外消旋化或立体化学反转的合成反应。得自合成反应的化合物的立体异构体的混合物，包括外消旋混合物，经常可通过本领域技术人员众所周知的色谱技术来分离。
对映体的色谱拆分可在手性色谱树脂上进行。含有手性树脂的色谱柱可商购获得。特别是，将外消旋体置于溶液中，并且负载到含有手性固定相的柱上。之后通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分还可以这样进行通过与手性辅助剂反应来将混合物中的对映体转化成非对映体。之后可通过柱色谱法或结晶/重结晶把所得非对映体分离。当欲分离的化合物含有将与手性辅助剂形成盐或共价键的羧基、氨基或羟基时，该技术是特别有用的。手性纯的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸可特别用作手性辅助剂。一旦已经通过色谱法分离非对映体，就可以再生出单独的对映体。通常可回收手性辅助剂并且再次使用。
酶例如酯酶、磷酸酶和脂酶可用于分离对映体混合物中的对映体的衍生物。例如，可以制备欲分离化合物中的羧基的酯衍生物。一些酶将选择性地仅水解混合物中的一个对映体。然后可以将所得对映体纯的酸从未水解的酯中分离出来。
或者，混合物中的对映体的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法制得，包括用合适的旋光性碱例如但不限于生物碱和苯乙胺处理羧酸，然后将对映体纯的盐沉淀或结晶/重结晶。上文提及的方法以及用于拆分/分离立体异构体混合物，包括外消旋混合物的其它已知方法可参见“Enantiomers，Racemates，and Resolutions，”J.Jacques等人，1981，John Wiley and Sons，New York，NY，其公开内容引入本文以供参考。
本发明化合物可具有一个或多个不饱和碳-碳双键。所有双键异构体，包括顺式(Z)和反式(E)异构体及其混合物包括在本发明范围内。当化合物以互变异构体形式存在时，所提及的化合物不限于任何一种具体互变异构体，而是包括所有互变异构体形式。
术语“治疗可接受盐”或“可药用盐”是指衍生自可药用无机和有机酸和碱的两性离子或盐，其保留了所指定化合物的游离酸或碱的生物有效性，同时没有过度毒性、刺激性和变态反应，具有合理的利益/风险比率，能有效使用，并且在生物学等方面是可取的；本文所用术语“治疗可接受盐”或“可药用盐”是指保留意见众所周知的盐。例如，S.M Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，66pl-19，1977)中详细描述了可药用盐。
因此，本发明包括式(I)、(II)或(III)化合物的酸加成盐，如果本发明化合物含有碱性部分的话。所需盐可通过保留意见已知的任意合适的方法制得，包括用下列酸处理碱无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸。硝酸和磷酸，或有机酸，例如但不限于乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖基例如葡糖醛酸例如或半乳糖醛酸，α-羟基酸例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸例如对甲苯磺酸。甲磺酸、乙磺酸等。治疗可接受酸加成盐的实例包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、二硝基苯甲酸盐、甲酸盐、富马酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚、己酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、萘基磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、邻苯二甲酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、戊酸盐、丙磺酸盐、丙酸盐、丙炔酸盐、对甲苯磺酸盐、焦硫酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、十一烷酸盐等。此外，可以用下列试剂将碱性含氮基团季铵化酸(例如盐酸、氢溴酸、三氟乙酸或乙酸)，低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫醚酸盐，例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐，长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物例如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得了水溶性或油溶性或可分散性产物。
本发明化合物可含有酸性部分例如羧基，应当理解，本发明还包括碱加成盐。这些的所需盐可通过本领域已知的任意合适的方法制得，包括基游离酸用无机碱或有机碱处理，所述碱是例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)，碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。合适的碱加成盐的示例性实例包括衍生自下列物质的有机盐氨基酸例如甘氨酸和精氨酸，氨，伯胺、仲胺和叔胺，和环胺，例如乙二胺、二环己基胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和铝的无机盐。
本发明前药的代表性实例具有高水溶解度，并且在体内代谢以释放出母药物。这样的特征导致药物的大约相等更大的生物利用度，并且降低患者的剂量负载量。
因此，在第八个实施方案中，本发明提供了具有式(I)、(II)或(III)的化合物或化合物组合或其可治疗可接受盐或其组合在制备用于治疗患者中HIV感染的药物中的应用。
虽然本发明化合物可以作为单独的活性药剂给药，但是其也可以与一种或多种免疫调节剂、抗病毒剂、其它抗感染剂或疫苗联合使用。可以与本发明化合物联合给药的其它抗病毒剂包括AL-721，β干扰素，多甘露乙酸酯，逆转录酶抑制剂(例如BCH-189、AzdU、卡波韦、ddA、d4C、d4T(司他夫定)、3TC(拉米夫定)DP-AZT、FLT(fluorothymidine)、BCH-189、5-卤代-3′-硫杂-二去氧胞苷、PMEA、bis-POMPMEA、齐多夫定(AZT)、MSA-300、曲韦定、R82193、L-697，661、BI-RG-587(奈韦拉平)、阿巴卡韦、扎西他宾、去羟肌苷、替诺福韦、恩曲他滨、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、卡普韦林、乙米韦林、红厚壳属植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125等)、逆转录病毒蛋白酶抑制剂(例如HIV蛋白酶抑制剂利托那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦(VX-478)、膦沙那韦、奈非那韦(AGl 343)、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、SC-52151、BMS 186，318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227等)、HEPT化合物、L，697，639、R82150、U-87201E等)、HIV整合酶抑制剂(S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812 L-870810等)、TAT抑制剂(例如RO-24-7429等)、膦甲酸三钠、HPA-23、依氟鸟氨酸、肽T、Reticulose(核酸磷蛋白)、ansamycin LM 427、三甲曲沙、UAOOl、利巴韦林、α干扰素、oxetanocin、oxetanocin-G、cylobut-G、cyclobut-A、ara-M、BW882C87、foscamet、BW256U87、BW348U87、L-693，989、BV ara-U、CMV三克隆抗体、FIAC、HOE-602、HPMPC、MSL-109、TI-23、曲氟尿苷、阿糖腺苷、泛昔洛韦、喷昔洛韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、粟精胺、rCD4/CD4-IgG、CD4-PE40、butyl-DNJ、金丝桃素、氧杂肉豆蔻酸、硫酸葡聚糖和戊聚糖多硫酸酯。可以与本发明化合物联合给药的其它药剂包括HIV进入/融合抑制剂(例如enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、TNX-355、UK-427857等)和HIV芽殖/成熟抑制剂例如PA-457。可以与本发明化合物联合给药的免疫调节剂包括溴匹立明、聚肌胞、抗人α干扰素抗体、集落刺激因子、CL246，738、Imreg-1、Imreg-2、二硫代氨基甲酸二乙酯、白介素-2、α干扰素、异丙肌苷、蛋氨酸脑啡肽、胞壁酰三肽、TP-5、红细胞生成素、纳曲酮、肿瘤坏死因子、β干扰素、γ干扰素、白介素-3、白介素-4、自动CD8+融合、α干扰素免疫球蛋白、IGF-1抗-Leu-3A、自体免疫接种、生物刺激、体外光泳、环胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、G-CSF、GM-CSF、过热、isopinosine、IVIG、HIVIG、被动免疫治疗和脊髓灰质炎疫苗超免疫接种。可以与本发明化合物联合给药的其它抗感染剂包括羟乙磺酸喷他脒。可以将本发明化合物与任何多种HIV或AIDS乙醚(例如gp120(重组)、Env 2-3(gp120)、HIVAC-Ie(gp120)、gp160(重组)、VaxSyn HIV-I(gp160)、Immuno-Ag(gp160)、HGP-30、HIV-Immunogen、p24(重组)、VaxSynHIV-I(p24))联合使用。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是ansamycin LM 427、脱嘌呤核酸、ABPP、Al-721、卡立新、AS-IOl、avarol、阿齐美克、秋水仙碱、化合物Q、CS-85、N-乙酰基半胱氨酸、(2-氧代噻唑烷-4-甲酸盐)、D-青霉胺、二苯基乙内酰脲、EL-IO、红细胞生成素、夫西地酸、葡聚糖、HPA-23、人生长激素、羟氯喹、依斯卡多、L-氧氟沙星或其它喹诺酮类抗生素、香菇多糖、碳酸锂、MM-I、甘油一月桂酸酯、MTP-PE、纳曲酮、亲神经素、臭氧、PAI、人参、pentofylline、己酮可可碱、肽T、松球提取物、多甘露乙酸酯、reticulose、retrogen、利巴韦林、核糖、RS-47、Sdc-28、硅钨酸盐、TELA、胸腺体液因子、胸腺喷丁、胸腺素组分5、胸腺素α-1、胸腺刺激素、UA001、尿苷、维生素B12和wobemugos。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是抗真菌剂例如两性霉素B、克霉唑、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑和制菌霉素等。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是抗生素例如硫酸丁胺卡那霉素、阿奇霉素、环丙沙星、托氟沙星、克拉霉素、氯法齐名、乙胺丁醇、异烟肼、吡嗪酰胺、利副布汀、利福平、链霉素和TLC G-65等。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是抗肿瘤剂例如α干扰素、COMP(环磷酰胺、长春新碱、甲氨喋呤和泼尼松)、依托泊苷、mBACOD(甲氨喋呤、博来霉素、阿霉素、环磷酰胺，长春新碱和地塞米松)、PRO-MACE/MOPP(泼尼松、甲氨喋呤(w/leucovin rescue)、阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇、依托泊苷/氮芥、长春新碱、泼尼松和丙卡巴肼)、长春新碱、长春花碱、angioinhibin、戊聚糖多磷酸酯、血小板因子4和SP-PG等。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是用于治疗神经病的药物例如肽T、利他林、锂、盐酸阿米替林、苯妥英、卡马西平、美西律(mexitetine)、肝素和阿糖胞苷等。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是抗原生动物剂例如阿苯哒唑、阿奇霉素、克拉霉素、克林霉素、皮质类固醇药物、氨苯砜、DMP、依氟鸟氨酸、566C80、fansidar、呋喃唑酮、L，671，329、来曲珠立、甲硝唑、巴龙霉素(paromycin)、培氟沙星、戊双脒、吡曲克辛、伯氨喹、乙胺嘧啶、生长抑素、螺旋霉素、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、TMP/SMX、三甲曲沙和WR 6026等。
可以与本发明化合物联合使用的其它药剂是用于治疗勃起功能障碍的药物例如西地那非、伐地那非和tadalafil。
在第九个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合或其可药用盐与可药用载体。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和可药用载体。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和可药用载体。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠和可药用载体。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠和可药用载体。
在第十个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体，其中所述第二种HIV蛋白酶抑制剂选自利托那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、膦沙那韦、奈非那韦、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG 1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体，其中所述HIV逆转录酶抑制剂选自拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、去羟肌苷、替诺福韦、恩曲他滨、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、卡普韦林、乙米韦林、红厚壳属植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体，其中所述HIV进入/融合抑制剂选自enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO 2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、Schering D(SCH-D)、TNX-355和UK-427857。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体，其中所述HIV整合酶抑制剂选自S-1360，zintevir (AR-177)、L-870812和L-870810。
例如，本发明提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的药剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体，其中所述HIV芽殖/成熟抑制剂是PA-457。
例如，本发明化合物可以与利托那韦联合给药。这样的组合可尤其用于抑制人中的HIV蛋白酶。这样的组合也还尤其用于抑制或治疗人中的HIV感染。当用于这样的组合时，本发明化合物和利托那韦可以作为单独的药剂在相同或不同时间给药，或者他们可以配制成包含这两种化合物的单一组合物。
这样的组合的一个实例可以包含本发明化合物或化合物组合与利托那韦以及一种或多种逆转录酶抑制剂(例如拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、去羟肌苷、替诺福韦、恩曲他滨、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、卡普韦林、乙米韦林、红厚壳属植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150 TMC-120、TMC-125等)。另一个组合可以包含本发明化合物或化合物组合与利托那韦以及一种或多种HIV进入/融合抑制剂。这样的组合可用于抑制或治疗人中的HIV感染。当用于这样的组合中时，本发明化合物或化合物组合、利托那韦以及一种或多种选自逆转录酶抑制剂和HIV进入/融合抑制剂的药剂可以作为单独的药剂在相同或不同时间给药，或者他们可以配制成包含两种或多种化合物的单一组合物。
可用于任一种上述药物组合物或联合药物治疗中的本发明化合物的实例包括但不限于二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸钙二钠；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸钙；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸钙；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二钠；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸钙。
已经发现，利托那韦是代谢酶细胞色素P450单加氧酶的抑制剂。某些药物，和特别是某些HIV蛋白酶抑制剂被细胞色素P450单加氧酶代谢，从而带来不利的药动学特性。已经发现，将利托那韦与通过细胞色素P450单加氧酶代谢的药物联合给药，引起药物的药动学改善(即提高半衰期，增加达到峰值血浆浓度的时间，提高血液水平)。
被细胞色素P450单加氧酶代谢，并且收益于与利托那韦或其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物联合给药的药物的实例包括免疫抑制剂环胞菌素、FK-506、FK-565和雷帕霉素，化疗剂(例如紫杉醇和泰索帝)，抗生素克拉霉素，HIV蛋白酶抑制剂例如洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、膦沙那韦、奈非那韦、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KM-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、SC-52151、BMS 186，318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KM-227等，以及其它治疗剂例如卡普韦林、红厚壳属植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
本发明还涉及，具有改善的生物利用度和溶解度的利托那韦的前药，例如其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物可以与被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(例如上文列出的那些)联合使用，由此，当对需要这样的治疗的患者给药时，提高药物的血液水平或改善药动学特性。
在第十一个实施方案中，本发明提供了抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，所述方法包括给有此需要的人施用一定量的其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物以抑制细胞色素P450单加氧酶。
因此，在第十二个实施方案中，本发明提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药动学特性，所述方法包括给有此需要的人施用治疗有效量的所述药物或其可药用盐与其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物的组合。具体来说，本发明提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂(或其可药用盐)的药动学特性的方法，所述方法包括对有此需要的人施用治疗有效量的所述HIV蛋白酶抑制剂或其可药用盐与其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物的组合。这样的利托那韦前药或其可药用盐与被细胞色素P450单加氧酶代谢的HIV蛋白酶抑制剂或其可药用盐的组合可用于在哺乳动物中抑制HIV蛋白酶活性，并且可用于在哺乳动物中抑制、治疗或预防HIV感染或AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
在第十三个实施方案中，本发明提供了用于提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的人血液水平的方法，所述方法包括给有此需要的人施用治疗有效量的所述药物或其可药用盐与其中A是利托那韦的式(I)、(II)或(III)化合物的组合。
可用于抑制细胞色素P450单加氧酶，因此可用于提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的人血液水平和改善药动学特性(当所述药物与利托那韦前药对人给药时)的利托那韦前药的实例包括但不限于二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，和钙N1((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
应当理解，可以与本发明化合物联合使用以抑制、治疗或预防AIDS或HIV感染的药剂不限于上面列出的那些，但是主要包括用于治疗或预防AIDS或HIV感染的任何药剂。
当作为组合进行给药时，治疗剂可以作为单独的组合物在相同或不同时间给药，或者治疗剂可以配制成单一组合物。
本发明还提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治疗对HIV蛋白酶抑制有反应的病症，特别是HIV感染的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。
本文所用术语“进行治疗”是指逆转、缓和、抑制其进程或预防该术语所应用于的疾病或病症或者该疾病或病症的一个或多个症状。本文所用语“治疗”是指进行治疗的作用，其中“进行治疗”如上所定义。
术语“患者”是指用本文中定义的本发明化合物或其治疗可接受盐治疗的任何个体。患者包括人以及其它动物例如宠物(例如狗和猫)以及牲畜。患者可以经受对于HIV蛋白酶抑制有反应的病症的一个或多个症状(例如CD4细胞水平或AIDS-有关机会感染降低)或可以去除这样的症状(即治疗可以是预防性的)。
在另一个方面，本发明还提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治疗对HIV蛋白酶抑制有反应的病症，特别是HIV感染的方法，包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂。在另一个方面，本发明还提供了抑制HIV蛋白酶活性的方法以及在患者中治疗对HIV蛋白酶抑制有反应的病症，特别是HIV感染的方法，包括给需要这种治疗的患者施用任一种上文描述的药物组合物。
根据本发明治疗方法和药物组合物，式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐可以单独给药患者以药物组合物形式给药，在所述药物组合物中包含式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐或其组合与可药用载体、辅助剂、稀释剂、载体或其组合。
本文所用术语“可药用载体、辅助剂、稀释剂、载体或其组合”是指无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的配制辅助剂。可用作可药用载体的材料的某些实例是糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂例如椰子油和栓剂蜡；油类例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容的润滑剂例如十二烷基硫醚酸钠和硬脂酸镁，和着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中，这根据配制人员的判断。
本发明药物组合物可以按照常规方式，使用一种或多种上述可药用载体配制。因此，本发明化合物或其可药用盐可以以固体或液体形式对人和其它哺乳动物口服给药、直肠给药、胃肠外给药、脑池内给药、阴道内给药、局部给药(通过粉剂、膏剂、滴剂、吸入剂、喷雾剂、透皮贴剂等给药)或颊给药。本文所用术语“胃肠外”是指给药方式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、关节内注射和输注。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物包括可药用无菌水或非水溶液、分散液、悬浮液或溶液和用于再配制成无机可注射溶液或分散液的无菌粉末。合适的非和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯例如油酸乙酯。可通过例如使用包衣例如卵磷脂，通过保持所需粒径(对于分散液情况)以及通过使用表面活性剂来保持适当流动性。
这些组合物还可以包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证阻止微生物的活动。还可能希望包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。延长注射药物剂型的吸收可通过使用延长吸收的物质例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在某些情况下，为了延长药物的作用，可能希望减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用具有不良水溶解性的晶形或无定形材料的液体悬浮液来完成。药物吸收的速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可以取决于晶体大小和晶形。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收可通过将药物溶解或悬浮在油性载体中来实现。除了活性化合物以为，悬浮液可含有悬浮剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。
如果需要的话，并且为了更有效地分布，可将本发明化合物掺入到缓释或靶向递送系统例如聚合物基层、脂质体或微球内。可以将它们灭菌，例如通过以下方式灭菌经由细菌保留滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可在临使用前将其溶解在水或某些其它无菌可注射介质中。
如果合适的话，还可以用一种或多种如上所述的赋形剂将活性化合物制成微包囊形式。可给片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型提供包衣和壳例如肠溶包衣、释放控制包衣和制药领域众所周知的其它包衣。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。根据其标准实践，这样的剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的物质，例如制片润滑剂以及其它制片辅助剂例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。它们可任选含有不透明剂，并且还可以是这样的组合物，它们以延迟方式仅在或优先在一部分肠道中释放活性组分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
可注射贮库剂型可通过在生物可降解聚合物例如聚乙交酯-聚丙交酯中形成药物的微包囊基体来制得。根据药物与聚合物的比例以及所用聚合物的特定性质，可以控制药物释放的速度。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还可以通过把药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制得。
可以将注射制剂灭菌，例如通过以下方式灭菌经由细菌保留滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可在临使用前将其溶解在水或某些其它无菌可注射介质中。
注射制剂，例如无菌水或油悬浮液可以根据已知方法使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂可以是在无毒、胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，可以方便地采用无菌、不挥发油来作为溶剂或悬浮介质。对于该目的，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在注射剂中使用脂肪酸例如油酸。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类剂型中，将一种或多种本发明化合物与至少一种惰性的药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水杨酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂，例如甘油；d)崩解剂，例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂，例如石蜡；f)吸收促进剂，例如季铵化合物；g)湿润剂，例如单硬脂酸鲸蜡醇酯和甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和皂土；和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫醚酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的例子中，剂型中还可含缓冲剂。
使用乳糖和高分子量聚乙二醇，相同类型的固体组合物也可在软和硬明胶胶囊中用作填充剂。
可给片剂、锭剂、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型提供包衣和壳例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣。它们可任选含有不透明剂，并且还可以是这样的组合物，它们以延迟方式仅在或优先在一部分肠道中释放活性组分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
优选用于直肠或阴道给药的组合物是栓剂，可通过将本发明化合物与适宜的非刺激性载体，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混和制备栓剂，这些载体在环境温度下是固体，但在体温下是液体，因而在直肠或阴道腔内融化，以释放活性化合物。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉子、落花生、玉米、胚芽、橄榄、篦麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
局部或透皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉末剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下，将需要的本发明化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混和。眼用制剂、滴耳剂、眼用软膏、粉剂和溶液也应在本发明范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明活性化合物外，粉剂和喷雾剂可含乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可含常用的抛射剂，例如氯氟烃类。
透皮贴剂具有的优点是，给身体可控制地递送化合物。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在合适的介质中来制得。吸收促进剂也可用于增加化合物经由皮肤的通量。可通过提供速度控制膜或通过把化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速度。
也可以脂质体的形式给予本发明化合物。如本领域已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其它脂质。由分散在水性介质中的单层或多层水合液体结晶形成脂质体。可使用可形成脂质体的任何无毒的、生理上可接受和可代谢的脂。除本发明活性化合物外，本发明的脂质体形式的组合物可含稳定剂、防腐剂等。优选的脂类是分别和一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。本领域中已知形成脂质体的方法。参见，例如Prescott编辑的Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press，New York，N.Y.，(1976)，第33页以及下列等。
或者，本发明化合物或其可药用盐可用于疫苗中来保护个体不被病毒感染。化合物或其可药用盐可以单独地在疫苗中使用，或者与本发明其它化合物一起以与蛋白酶抑制剂的常规用途相一致的方式一起用于疫苗中。例如，可将本发明化合物与疫苗中常用的可药用佐剂合并，并且以预防有效量给药来保护个体在长时间内不被HIV感染。
短语本发明化合物的“治疗有效量”表示在适宜任何医疗的合理的利益/风险比率下治疗病症的化合物的足够量。但应理解，本发明化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体治疗有效剂量水平要取决于多种因素，包括所治疗的病症；所需的治疗；病症的严重性；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药次数、给药途径和所使用的具体化合物的排泄速度；疗程；与具体化合物联合使用或巧合使用的药物；和医学领域中熟知的因素。例如，从低于达到实现需要的治疗效果所需的化合物剂量水平的起始剂量，逐步增加剂量直至达到所需效果，这在本领域技术人员的能力范围内。
给予人或其它哺乳动物的式(I)化合物或其治疗可接受盐的总日剂量范围为约0.003-约50mg/kg/天。对于口服给药，更优选剂量为约0.1-约30mg/kg/天。为给药需要，可酌情将有效日剂量划分为多个剂量；因此，单剂量组合物可含组成日剂量的此类量或其约数。
药动学和溶解度分析本发明代表性化合物的改善的药动学和溶解度可通过以下检测方法证实溶解度将约5mg各种化合物称重到2mL玻璃瓶中。准备一式三份的样本。加入通过Milli Q过滤系统纯化的1毫升蒸馏去离子水，将样本涡旋混合并且超声处理。给玻璃瓶包裹上铝箔以避光，并且通过在保持于25℃的水中翻转来平衡1天。平衡后，测定各个样本的pH。将样本离心，过滤，并且通过稀释来准备进行HPLC测定。使用Agilent1100系列HPLC，通过HPLC来分析样本。使用梯度法(35％-90％乙腈对25mM磷酸钾缓冲液，pH8)，通过Zorbax Eclipse XDB C18柱，250×4.6mm，5μm来实现分离。使用设置在215nm的UV检测器来检测化合物。把通过HPLC分析测定的溶解度值与标准曲线进行比较来计算溶解度。本发明的代表性化合物表现出＞3.4mg/mL至＞5.6mg/mL的溶解度。
小牛肠碱性磷酸酶(CLAP)分析将磷酸酯前药(30μM)和CLAP(0.000125单位/μL)(GibcoBRI，Cat# 18009-019 lot#107342，25单位/μL)在pH＝8.0的Tris缓冲液(400μL，10mM)中于37℃培养30分钟。在第0、10、20和30分钟，将等份试样的上述去磷酸化反应混合物(80μL)用50％乙腈在甲醇中的混合物(160μL)中止反应。通过HPLC或LC-MS/MS来测定这些样本中存在的母化合物的量，并且通过把在不同时间点的母化合物的百分比对第一级衰减拟合来获得磷酸酯前药转化成母化合物的半衰期。本发明代表性化合物表现出前药向母化合物的快速转化。代表性前药的典型半衰期为约7分钟-约34分钟。
药动学分析所有前药都是配制成在5％葡萄糖水溶液中的5mg/mL溶液，并且用于共同给药的利托那韦配制成在含有20％乙醇、30％丙二醇和2当量甲磺酸的5％葡萄糖水溶液中的5mg/mL溶液。通过口服管饲法让Sprague-Dawley-源大鼠(雄性；0.25-0.35kg；n＝3)和beagle狗(雄性和雌性；8-12kg；w＝3)接受剂量相当于5mg/kg体重母化合物(5mg eq/kg)的前药，提前通过口服管饲法给予或不给予5mg/kg剂量的利托那韦。或者，将固体前药或固体前药的混合物加到胶囊中并且口服给予。将在给药后不同时间获得的血浆样本(大鼠，在8小时内10个时间点；狗，在12小时内12个时间点)提取到乙酸乙酯与己烷的混合物内，浓缩，并且通过具有内标的反相HPLC进行分析。通过将峰值血浆标准的峰面积比例(母化合物/内标)相对于浓度的最小二乘方线性回归分析(未加权)来计算每一样本的血浆药物浓度。从相对于时间点所观测到的血浆浓度来直接读取Cmax，以1小时给药间隔，使用线性梯形法则计算血浆-时间曲线下面积。当与母化合物进行比较时，本发明代表性化合物表现出大约相等或更大的曲线下面积(AUC)。与作为母化合物而给予的洛匹那韦/利托那韦相比，在大鼠和狗中联合给予洛匹那韦和利托那韦表现出大约相等或更高的血浆水平。
还将洛匹那韦的代表性前药与利托那韦的代表性前药联合给药。所有组合都是以5mg等同物/kg每一种前药的剂量来给药。将作为固体的前药合并到一个胶囊中以对狗给药。与作为母化合物而给予的洛匹那韦/利托那韦相比，这样的组合提供了大约相等或更高的洛匹那韦AUC。
合成方法在反应方案和实施例中使用的缩写如下DMF是N，N-二甲基甲酰胺，DMSO是二甲亚砜，THF是四氢呋喃，NMMO是4-甲基吗啉N-氧化物，HOBT是1-羟基苯并三唑水合物，DCC是1，3-二环己基碳二亚胺，EDAC是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，DMAP是4-(二甲基氨基)吡啶，EtOAc是乙酸乙酯。
结合下列合成反应方案，可更好地理解本发明化合物和方法，这些合成反应方案举例说明了可制备本发明化合物的方法。原料可从商业来源获得，或者可通过本领域技术人员已知的文献方法制得。除非另有说明，基团A、L1、L2、R1、R2、R3、R4、Ma、Mb、q和t如上所定义。
本发明包括通过合成方法或代谢过程制得的具有式(I)、(II)或(III)的化合物。通过代谢过程制备本发明化合物包括在人或动物体内(体内)发生的过程或在体外发生的过程。
本发明化合物可根据如下所示的反应方案1-4中描述的方法来制得。
反应方案1 通过与具有式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中L2是CR1R2，氧化剂反应，采用或不采用碱，可将式(1)的洛匹那韦或利托那韦转化成式(2)的烷硫基烷基醚。该反应可在溶剂利润但不限于乙腈或四氢呋喃中于约-10℃-约50℃温度下进行。烷基硫醚的实例包括但不限于甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚和叔丁基甲基硫醚。合适的氧化剂的实例包括但不限于过氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亚胺和N-氯-N-甲基乙酰胺。碱的实例包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺、三丁基胺、吗啉和1-甲基咪唑。或者，式(2)的硫醚可由烷基亚砜例如二甲亚砜，和酸酐例如乙酸酐，在溶剂例如乙腈、乙酸或二甲亚砜中于约20℃-约50℃温度下制得。化合物(2)还可以这样制得在碱存在下，在溶剂中，或者在银盐例如AgNO3存在下，将洛匹那韦或利托那韦用具有式XL2SR90的卤代烷基烷基硫醚处理，其中X是Cl、Br、F或I，且L2是(CR1R2)m。合适的卤代烷基烷基硫醚的实例包括但不限于氯甲基甲基硫醚。合适的碱的实例包括但不限于金属氢化物(例如氢化钠等)、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，该反应可在溶剂例如但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙醚中于约-78℃-约所采用溶剂的回流温度下进行。可将式(2)化合物与磷酸反应，以获得其中R3和R4是氢的式(3)化合物，或者将式(2)化合物与磷酸的相应二酯或单酯反应，以获得式(3)化合物，其中R3和R4当中的一个或两个是烷基或苄基，并且其中R3和R4可相同或不同。该反应一般是这样进行的将式(2)化合物，试剂1，采用或不采用脱水剂，在溶剂中接触。试剂1的实例包括但不限于N-碘琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、碘二可力丁三氟甲磺酸盐、甲基碘、AgNO3和三甲基甲硅烷基氯。脱水剂的实例包括但不限于分子筛、硫酸镁、Na2SO4和K2CO3。该反应可在溶剂例如但不限于乙酸乙酯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于约-40℃-约室温进行。
反应方案2 可在偶联试剂存在下，不在或在碱存在下，将式A-H的洛匹那韦或利托那韦与具有式(6)的羧酸反应，以获得式(4)化合物，其中L2是(CR1R2)m。该反应可在溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于约0℃-约所用溶剂的回流温度下进行。偶联试剂的实例包括但不限于1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐(EDAC)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基六氟磷酸盐(PyBOP)、3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮(DEPBT)和1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)，加入或不加入1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)或N-羟基琥珀酰亚胺。合适的碱的实例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。或者，式(4)化合物可这样获得(a)将羧酸用草酰氯在催化量的N，N-二甲基甲酰胺存在下处理或者用亚硫酰氯处理，和(b)将步骤(a)的产物与洛匹那韦或利托那韦在碱存在下，在溶剂例如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中于约0℃-约所用溶剂的回流温度下反应。对于步骤(b)，合适的碱的实例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。可通过以下方式将其中R3和R4是苄基的式(4)化合物转化成其中R3和R4是H的式(4)化合物使用催化剂例如披钯碳(Pd/C)、以碳为载体的氢氧化钯或披铂碳，在溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷或乙酸乙酯中，于约1-约5个大气压下，在约10℃-约60℃下，与氢气反应。另一种方法在甲醇中，在回流温度于惰性气氛下(例如氮气或氩气)采用试剂例如甲酸铵和Pd/C，该方法也是有效的。通过与合适的酸例如盐酸或三氟乙酸反应，可将其中R3和R4是叔丁基的式(4)化合物转化成其中R3和R4是H的式(4)化合物。通过用BBr3、三甲基甲硅烷基溴或三甲基甲硅烷基碘处理，可将其中R3和R4是甲基的式(4)化合物转化成其中R3和R4是H的式(4)化合物。
反应方案3 式(6)的羧酸可以由式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇制得。该二醇可以通过以下方式由相应的二酸制得将二酸与还原剂在合适的溶剂例如但不限于乙醚或四氢呋喃中于约0℃-约60℃反应。还原剂的实例包括但不限于氢化锂铝或硼烷。可通过以下方式将具有式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇转化成式(5)的磷酸三酯，其中L2、R3和R4如式(I)中所定义(a)将二醇与磷酰亚胺酸酯例如二乙基磷酰亚胺酸二苄酯或二乙基磷酰亚胺酸二叔丁酯在1H-四唑存在下，在溶剂例如但不限于四氢呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷中于约0℃-约25℃温度下反应，和(b)将步骤(a)的产物与氧化剂例如间氯过苯甲酸在溶剂例如四氢呋喃、二氯乙烷或二氯甲烷中于约-45℃-约室温反应。或者，可通过以下方式将具有式OH-CH2(CR1R2)m-OH的二醇转化成式(5)的磷酸三酯将二醇与氯磷酸二烷基酯例如氯磷酸二苄酯或氯磷酸二叔丁酯，在碱存在下，在溶剂例如但不限于四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中反应。合适的碱的实例包括但不限于4-(二甲基氨基)吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、金属氢化物(例如氢化钠等)、二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾。酸(6)可以由(5)通过与氧化剂在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈中反应来获得。氧化剂的实例包括但不限于吡啶二铬酸盐、K2MnO4或RuO2/NaIO4。或者，可采用两步氧化，首先使用Swern氧化条件、吡啶氯铬酸盐、过钌酸四丙基铵(TPAP)或Dess-Marinperiodinane将(5)氧化成相应的醛，然后使用NaClO2将相应的醛氧化成酸。
式(6)的酸还可以这样制得(a)在碱例如咪唑或三乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在约0℃-约室温，通过将二醇与甲硅烷基化试剂反应来把式OH-CH2(CR1R2)m-OH单甲硅烷基化，(b)将步骤(a)的产物与磷酰亚胺酸酯例如但不限于二乙基磷酰亚胺酸二苄酯或二乙基磷酰亚胺酸二叔丁酯在1H-四唑存在下反应，然后用氧化剂例如间氯过苯甲酸氧化，或者，将步骤(a)的产物与氯磷酸二烷基酯例如氯磷酸二苄酯或氯磷酸二叔丁酯，在碱例如上一段落所述碱存在下反应，和(c)将步骤(b)的产物用去甲硅烷基化剂在溶剂例如四氢呋喃中于约0℃-约室温去甲硅烷基化。甲硅烷基化剂的实例包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCI)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(TBDPSCI)或三乙基甲硅烷基氯(TESCI)。去甲硅烷基化剂的实例包括但不限于氟化四丁基铵(TBAF)和HF。步骤(b)可以使用在前一段落中描述的用于将二醇转化成式(5)化合物的条件下进行。
反应方案4 通过在原位或者在将式(Ia)化合物从反应方案1或2的反应混合物中分离出来之后，与约1或2当量的多种无机碱和有机碱反应，可将式(Ia)化合物转化成式(II)或(III)的盐。式(III)化合物可通过一步反应或多步由式(Ia)化合物获得。该反应可在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂例如甲醇或乙醇中进行。该反应通常在约-10℃-约70℃进行约5分钟-约48小时。把溶剂蒸发后，获得了所需的固体盐。
下面结合一些优选的实施方案来描述本发明，这些实施方案不是为了限制本发明的范围。相反，本发明包括所有供选择的方案、变型和等同方案，其都包括在权利要求书范围内。因此，包括优选实施方案的下列实施例将举例说明本发明的优选实施，应当理解，提供这些实施例是为了举例说明一些优选的实施方案，并且据信其是最有用的，容易理解其操作和概念方面的描述。
本发明化合物是通过ACD/ChemSketch version 5.06(通过Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada开发的)命名的或者其命名与ACD命名法则一致。
实施例1N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-羟基-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺本标题化合物的合成描述在US 5541206的实施例1U中。
实施例2二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例2AN1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，用向实施例1的化合物(5.0g，6.9mmol)和甲硫醚(4.1mL)在乙腈(35mL)内的溶液中分四批加入过氧化苯甲酰(6.7g)，并且将该混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用33-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(4.56g，84％产率)。
实施例2B二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向含有实施例2A的产物(4.56g，5.8mm0l)、磷酸(4.0g)和分子筛(4，18g)在THF(60mL)内的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(2.0g)，并且将该混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物经由硅藻土过滤，并且用甲醇洗涤。将滤液用1M Na2S2O3处理直至其变澄清，通过加入碳酸钠来调节至pH10，并且通过过滤除去沉淀。将滤液减压浓缩，使用C18柱通过HPLC纯化残余物，用0-100％甲醇在水中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(2.64g，52％产率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.81(d，J＝7.0Hz，3H)，0.86(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35(d，J＝7.0 Hz，6H)，1.64-1.73(m，1H)，1.89-2.03(m，2H)，2.60-2.90(m，4H)，2.98(s，3H)，3.24-3.28(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，4.02-4.09(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.46-4.64(m，2H)，4.95(dd，J＝5.3，10.5Hz，1H)，5.10(q，J＝12.5Hz，2H)，5.10-5.15(m，1H)，7.07-7.21(m，11H)，7.77(s，1H)，8.93(s，1H).
实施例3(2S)-N-((1 S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-羟5-苯基戊基)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺本标题化合物的合成描述在US 5914332的实施例2中。
实施例4[((1S，3S)-1-(1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{((2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠实施例4A(2S)-N-{(1S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[(甲硫基)甲氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺方法A在室温，向实施例3的化合物(3.0g，4.8mmol)、DMSO(18mL)、和乙酸(3.6mL)内的溶液中加入乙酸酐(23mL)，将该反应在室温搅拌48小时。将该反应用冰处理，加入10％碳酸钠以调节pH至7。将该混合物用乙酸乙酯萃取，并且用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得了粗产物，通过硅胶色谱纯化，首先用25-100％乙酸乙酯在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(2.1g，64％产率)。
方法B将实施例3(50.4g，0.080mol)、85mL DMSO(15当量)、75mL乙酸酐(10当量)、135ml乙酸(30当量)在室温于氮气下混合3天。把该反应用预先冷却至0℃的1500mL 17％Na2CO3水溶液处理。将该混合物用1400mL乙酸乙酯萃取，然后用500mL乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，并且用700mL 10％Na2CO3、水600mL×3和500ml饱和盐水依次洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，浓缩并且用庚烷洗涤，获得了56.4g本标题化合物，为白色泡沫状物。
实施例4B[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠方法A在室温，向在THF(25mL)内含有实施例4A的产物(1.73g，2.5mmol)、磷酸(1.23g)和分子筛(4，8.6g)内的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(1.13g)，并且将该混合物在室温搅拌2小时。将该反应用甲醇稀释，并且经由硅藻土过滤。将滤液用1M Na2S2O3处理直至其变澄清，通过加入10％碳酸钠来调节至pH10。通过经由硅藻土过滤除去固体，并且将溶剂蒸发。使用C18柱通过HPLC纯化粗产物，用0-100％甲醇在水中的混合物进行洗脱，获得了本标题化合物(1.19g，60％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.84(d，J＝6.6Hz，3H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，1.54-1.77(m，3H)，1.98-2.19(m，2H)，2.12(s，6H)，2.64-2.78(m，2H)，2.87-2.95(m，2H)，3.04-3.23(m，4H)，3.80(dd，J＝3.4，10.3Hz，1H)，3.96-4.07(m，2H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，4.41-4.50(m，1H)，4.71(dd，J.0，10.6Hz，1H，5.09(dd，J＝5.5，8.1Hz，1H)，5.15(dd，J＝5.5，8.8Hz，1H)，6.87-6.98(m，3H)，7.08-7.25(m，8H)，7.31-7.33(m，2H).
方法B在氮气下，将30.7g实施例4A的粗产物(89％纯度，0.0396mol)溶解在275mL无水四氢呋喃中。向该溶液中加入磷酸晶体(37g，0.378mol)。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至5℃。加入N-碘琥珀酰亚胺(14g，0.0622mol)，并且将该混合物在5℃搅拌1小时。将该反应用20mL甲醇处理。将该混合物用饱和碳酸钠水溶液处理至pH4-5。加入13ml饱和Na2S2O5水溶液，以除去浅红棕色。加入水(95mL)，将该混合物用1升乙酸乙酯萃取，然后用100mL乙酸乙酯反萃取。合并有机层，并且用饱和盐水(250g×3)洗涤。在混合下向有机层中加入290g饱和碳酸钠溶液、1200mL庚烷和120mL水。分离出水层。将50mL水加到水层中，并且把该溶液用360mL乙酸乙酯/庚烷(1∶1)洗涤以除去杂质。将水层用110g NaCl处理，并且用1100mL乙酸乙酯萃取。将有机层用250g饱和盐水洗涤，然后用300mL水萃取。将水层用0.5g Na2CO3、55g NaCl处理，然后用1500mL乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在70℃把残余物溶解在400mL乙酸乙酯中，过滤，浓缩并且用庚烷洗涤，获得了白色固体。将固体产物在室温真空干燥，获得了本标题化合物。
实施例5二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例5AN1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)(甲)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向实施例1的化合物(0.50g，0.69mmol)和乙硫醚(1.9mL)在乙腈(5mL)内的溶液中用3小时分三批加入过氧化苯甲酰(0.84g)。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.42g，75％产率)。
实施例5B二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向在DMF(4.5mL)内含有实施例5A的产物(0.15g，0.19mmol)、分子筛(4，0.60g)和磷酸(0.090g)内的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.084g)，将该混合物在0℃搅拌2小时。将该反应经由硅藻土过滤，用甲醇洗涤。通过加入10％碳酸钠把滤液调节至pH9，并且用1 MNa2S2O3处理直至其变澄清。把溶剂蒸发，使用C18柱通过HPLC纯化粗产物，用0-100％甲醇在水中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.080g，48％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.84-0.99(m，6H，1.33-1.39(m，9H)，1.44-1.71(m，1H)，1.95-2.11(m，1.5H)，2.20-2.35(m，0.5H)，2.55-2.97(m，4H)，3.01(s，3H)，3.22-3.27(m，1H)，3.74-3.84(m，0.5H)，3.90-4.02(m，1.5H)，4.07-4.16(m，1.5H)，4.21-4.31(m，0.5H)，4.42-4.63(m，2H)，4.91-4.96(m，1H)，5.07-5.12(m，1H)，5.31-5.38(m，0.5H)，5.42-5.48(m，0.5H)，6.94-7.25(m，11H)，7.65-7.73(m，1H)，8.90-8.92(m，1H).
实施例61-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠实施例6A(2S)-N-{[(1S，3S，4S)-1-苄基-4-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-3-[1-(乙硫基)乙氧基]-5-苯基戊基}-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰胺方法A在0℃，向实施例3的化合物(0.50g，0.80mmol)和乙硫醚(2.1mL)在乙腈(6mL)内的溶液中用3小时分三批加入过氧化苯甲酰(1.16g)。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.36g，61％产率)。
方法B将N-氯琥珀酰亚胺(6.5g，48.7mmol)在四氢呋喃(50mL)中的浆液冷却至-10℃，然后加入乙硫醚(7.0mL)，然后加入实施例3的产物(5.0g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后滴加三乙胺(9.0mL)在四氢呋喃(15mL)中的溶液，然后在-10℃搅拌1.5小时。将该反应用10％Na2CO3处理，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了粗产物(7.5g)。
实施例6B1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠在0℃，向在DMF(4.5mL)内含有实施例6A的产物(0.15g，0.21mmol)、分子筛(4，0.60g)和磷酸(0.082g)内的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.094g)，并且将该混合物在0℃搅拌2小时。将该反应经由硅藻土过滤，用甲醇稀释。将滤液用1M Na2S2O3处理直至其变澄清，通过加入10％碳酸钠来调节至pH9。将溶剂蒸发，使用C18柱通过HPLC纯化粗产物，用0-100％甲醇在水中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.066g，39％产率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.85(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.86(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.94(d，J＝6.6Hz，1.5H)，0.96(d，J＝6.6Hz，1.5H)，1.45(d，J＝5.1Hz，1.5H)，1.46(d，J＝5.1Hz，1.5H)，1.50-1.74(m，3H)，1.88-1.98(m，0.5H)，2.09-2.25(m，1.5H)，2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，2.74-2.77(m，2H)，2.85-3.19(m，6H)，3.92-4.03(m，2.5H)，4.16-4.21(m，0.5H)，4.23(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.35(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.40-4.54(m，1H)，4.63-4.70(m，1H)，5.39-5.50(m，1H)，6.88-6.99(m，3H)，7.07-7.30(m，10H).
实施例7(1S，3S)-1-(1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基磷酸二钠实施例7A(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基磷酸二苄酯将实施例3的化合物(0.250g，0.40mmol)、二乙基磷酰亚胺酸二苄酯(0.28mL)和1H-四唑(0.14g)在THF(4.0mL)中的溶液在室温搅拌68小时。加入二氯甲烷(4.0mL)，将该混合物冷却至-45℃，然后加入间氯过苯甲酸(0.089g)。在-45℃搅拌30分钟后，将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％Na2CO3洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从33％乙酸乙酯在氯仿中的混合物开始，以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.324g，90％产率)。
实施例7B(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基磷酸二钠向实施例7A的产物(0.320g，0.36mmol)在乙酸乙酯(1.8mL)和甲醇(1.8mL)的混合物内的溶液中加入以碳为载体的Pd(OH)2(0.100g，20％wt.Pd)，将该混合物在氢气氛下(气囊压力)搅拌16小时。将该反应经由硅藻土过滤，并且蒸发。加入甲醇和水，通过加入10％碳酸钠溶液把pH调节至9，并且使用C18柱通过色谱法纯化，从水开始以甲醇结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.215g，79％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δ ppm 0.86(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.55-1.77(m，3H)，2.03-2.23(m，2H)，2.10(s，6H)，2.71(d，J＝7.4Hz，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.06-3.19(m，4H)，3.94(q，J＝14.3Hz，2H)，4.36-4.45(m，1H)，4.46(d，J＝11.0Hz，1H)，4.48-4.57(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，6.87-6.97(m，3H)，7.08-7.24(m，8H)，7.30-7.32(m，2H).
实施例8二钠N1-(1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-(膦酸根合氧基)-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例8AN1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺将实施例1的化合物(6.0g，8.32mmol)、二乙基磷酰亚胺酸二苄酯(3.96g)和1H-四唑(2.63g)在THF(100mL)中的溶液于室温搅拌4小时。将该混合物冷却至-45℃，然后滴加间氯过苯甲酸(7.2g)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将该混合物温热至室温，并且搅拌1小时。加入10％Na2S2O3溶液(100mL)，并且将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用乙酸乙酯萃取，并且用10％Na2S2O3和饱和碳酸氢钠洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用含有0.05％NH4OH的2％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(6.2 g，76％产率)。
实施例8B二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-(膦酸根合氧基)-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向实施例8A的产物(6.2g，6.32mmol)在二氯甲烷(200mL)内的溶液中通过注射器加入三甲基甲硅烷基溴(3.87g)，并且将该混合物在0℃搅拌1小时。把溶剂蒸发，将残余物用水(50mL)研制，然后减压蒸发，将残余物通过色谱法纯化(C18)，用20％乙腈的水溶液(0.1％三氟乙酸)洗脱，然后用40％乙腈的水溶液(0.1％三氟乙酸)洗脱，获得了1.21g纯的酸。通过将1.21g纯酸在乙腈(75mL)中的溶液用NaHCO3(0.254g)在水(50mL)中的溶液处理来形成二钠盐。搅拌15分钟后，把溶剂蒸发，获得了本标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)，δppm0.66(d，J＝6.1 Hz，3H)，0.75(d，J＝6.1Hz，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45-1.61(m，2H)，1.80-1.93(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.86(s，3H)，3.14-3.23(m，2H)，3.82(t，J＝9.0Hz，1H)，3.94-4.07(m，2H)，4.35-4.52(m，2H)，5.07(d，J＝12.9Hz，2H)，5.23(d，J＝12.9Hz，1H)，6.99-7.19(m，10H)，7.25(s，1H)，7.83(s，1H)，9.03(s，1H).
实施例93-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠实施例9A2，2-二甲基丁-1，4-二醇在0℃，向2，2-二甲基琥珀酸(2.0g，13.7mmol)在THF(30mL)内的溶液中滴加氢化锂铝在THF中的溶液(41mL，1M)。加入完全后，将该混合物回流1小时。冷却至室温后，加入水(2mL)，然后加入3M NaOH(3mL)，之后加入水(4mL)。将固体过滤，并且用乙醚洗涤。将滤液分配，并且将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。把残余物溶解在氯仿中，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得了本标题化合物(1.58g)。
实施例9B4-羟基-2，2-二甲基丁基磷酸二苄酯在0℃，向实施例9A的产物(0.80g，6.8mmol)和1H-四唑(0.190g)在THF (7.0mL)内的溶液中加入二乙基磷酰亚胺酸二苄酯(0.96mL)，让该溶液温热至室温，并且搅拌68小时。向该溶液中加入二氯甲烷(7.0mL)，并且将该混合物冷却至-45℃，然后加入间氯过苯甲酸(1.3g)。将该混合物在-45℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。加入10％Na2CO3，并且将该反应用氯仿萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用50-100％乙酸乙酯在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.396g，17％)。
实施例9C4-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}-3，3-二甲基丁酸在室温，向实施例9B的产物(0.396g，1.0mmol)在DMF(10mL)内的溶液中加入吡啶二铬酸盐(2.3g)，并且将该混合物搅拌48小时。加入10％柠檬酸，并且将该反应用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用0-5％甲醇在氯仿中的混合物进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.334g，81％)。
实施例9D(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基4-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}-3，3-二甲基丁酸酯向在DMF(1.2mL)内含有实施例3的化合物(0.075g，0.12mmol)、实施例9C的产物(0.056g)和DMAP(0.017g)内的溶液中加入EDAC(0.027g)，并且将该混合物在室温搅拌16小时。加入另外的实施例9C的产物(0.056g)和EDAC(0.027g)，并且将该反应在室温搅拌3小时。将溶剂蒸发，把该反应混合物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从33％乙酸乙酯在氯仿中的混合物开始，以5％甲醇在氯仿中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.101g，84％)。
实施例9E3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠向实施例9D的产物(0.095g，0.095mmol)在乙酸乙酯(0.7mL)和甲醇(0.7mL)的混合物内的溶液中加入以碳为载体的Pd(OH)2(0.050g，20％wt.Pd)，将该混合物在氢气氛下(气囊压力)搅拌68小时。将该反应经由硅藻土过滤，并且把溶剂蒸发。加入甲醇和水，通过加入10％碳酸钠溶液把pH调节至9，并且使用C18柱通过HPLC纯化，用0-100％甲醇在水中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(0.063g，77％产率)。
1HNMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.09(s，3H)，1.10(s，3H)，1.27-1.32(m，1H)，1.44-1.55(m，1H)，1.62-1.88(m，3H)，2.16(s，6H)，2.46-2.56(m，2H)，2.59(dd，J＝9.9，13.6Hz，1H)2.73-2.85(m，4H)，2.98-3.09(m，1H)，3.11-3.16(m，2H)，3.57(d，J＝4.0Hz，2H)，4.09-4.19(m，2H)，4.26(d，J＝11.0Hz，1H)，4.43-4.52(m，1H)，4.93-4.98(m，1H)，5.03-5.08(m，1H)，6.88-7.00(m，3H)，7.10-7.32(m，10H).
实施例10二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例10A4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丁-1-醇在室温，向实施例9A的产物(0.80g，6.8mmol)咪唑(0.462g)在THF(8.0mL)内的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.02g)，并且将该溶液搅拌16小时。将该反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从33％己烷在氯仿中的混合物开始，以25％乙酸乙酯在氯仿中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(1.153g，73％)。
实施例10B4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2，2-二甲基丁基磷酸二叔丁酯在室温，向得自实施例10A的产物(0.630g，2.7mmol)和1H-四唑(0.568g)在二氯甲烷(11.0mL)内的溶液中加入二乙基磷酰亚胺酸二叔丁酯(1.02g)，并且将该溶液搅拌1小时。将该溶液冷却至-45℃，然后加入间氯过苯甲酸(1.33g)。在-45℃保持1小时后，再加入间氯过苯甲酸(1.33g)，让该混合物温热至室温并且搅拌16小时。将该反应混合物用氯仿稀释，并且用10％碳酸钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(0.441g，38％)。
实施例10C4-羟基-2 2-二甲基丁基磷酸二叔丁酯向实施例10B的产物(0.435g，1.03mmol)在THF(3.8mL)内的溶液中加入氟化四丁基铵在THF中的溶液(1M，1.2mL)，将该反应在室温搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用33％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了本标题化合物(0.239g，75％)。
实施例10D4-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]-3，3-二甲基丁酸在室温，向实施例10C的产物(0.235g，0.76mmol)在DMF(7.6mL)内的溶液中加入吡啶二铬酸盐(1.71g)，并且将该混合物搅拌16小时。加入10％柠檬酸，并且将该反应用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从氯仿开始，以5％甲醇在氯仿中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.144g，60％)。
实施例10E(1S，3S)-3-[(N-{[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰基)氨基]-4-苯基-1-((1S)-2-苯基-1-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)丁基4-[(二叔丁氧基磷酰基)氧基]-3，3-二甲基丁酸酯向在DMF(1.4mL)内含有实施例1的化合物(0.10g，0.14mmol)、实施例10D的产物(0.045g)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.017g)内的溶液中加入EDAC(0.027g)，并且将该混合物在室温搅拌68小时。再加入另外的实施例10D产物(0.045g)和EDAC(0.027g)，并且将该反应混合物在室温搅拌18小时。把溶剂蒸发，将浓缩物在乙酸乙酯与碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从乙酸乙酯开始，以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.115g，81％产率)。
实施例10F二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺将实施例10E的产物(0.112g，0.11mmol)在二氯甲烷(1.0mL)和三氟乙酸(1.0mL)的混合物中的溶液于室温搅拌20分钟。将溶剂蒸发，加入甲醇和水。通过加入10％Na2CO3溶液把pH调节至10，使用C18柱通过色谱法纯化，从水开始以甲醇结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.068g，64％产率)。
.1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δppm 0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)，1.06(s，3H)，1.07(s，3H)，1.36(d，J＝7.0Hz，6H)，1.57-1.80(m，2H)，1.89-2.01(m，1H)，2.41-2.53(m，2H)，2.59-2.74(m，4H)，2.96(s，3H)，3.57(d，J＝4.0Hz，2H)，3.98(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32-4.43(m，2H)，4.50(q，J＝16.2Hz，2H)，4.85-5.01(m，2H)，5.17(s，2H)，7.01-7.21(m，11H)，7.79(s，1H)，8.93(s，1H).
实施例113-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基1-3，3-二甲基丙基磷酸二钠实施例11A4-羟基-3，3-二甲基丁基磷酸二苄酯在0℃，向实施例9A的产物(0.80g，6.8mmol)和1H-四唑(0.190g)在THF(7.0mL)内的溶液中加入加入二乙基磷酰亚胺酸二苄酯(0.96mL)，让该溶液温热至室温，并且搅拌68小时。向该溶液中加入二氯甲烷(7.0mL)，并且将该混合物冷却至-45℃，然后加入间氯过苯甲酸(1.3g)。将该混合物在-45℃搅拌1小时，在室温搅拌1小时。加入10％Na2CO3，并且将该反应用氯仿萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从50％乙酸乙酯在氯仿中的混合物开始以乙酸乙酯结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.922g，45％)。
实施例11B4-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}-2，2-二甲基丁酸在室温，向实施例11A的产物(0.922g，2.4mmol)在DMF(20mL)内的溶液中加入吡啶二铬酸盐(5.5g)，并且将该混合物搅拌16小时。加入10％柠檬酸，并且将该反应用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从氯仿开始以5％甲醇在氯仿中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.839g，88％)。
实施例11C4-氯-3，3-二甲基-4-氧代丁基磷酸二苄酯在0℃，向实施例11B的产物(0.211g，0.538mmol)在二氯甲烷(1.35mL)内的溶液中加入DMF(4μL)和草酰氯在二氯甲烷中的溶液(2M，0.538mL)，并且将该混合物在0℃搅拌45分钟。将溶剂减压蒸发，所得残余物不用进一步纯化直接使用。
实施例11D(1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基4-{[二(苄氧基)磷酰基]氧基}-2，2-二甲基丁酸酯在0℃，向实施例11C的产物(0.538mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)内的溶液中加入实施例3的产物(0.085g，0.134mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.066g)，并且让该反应温热至室温，搅拌16小时。将该反应用二氯甲烷稀释，把有机层用10％柠檬酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，从二氯甲烷开始以5％甲醇在乙酸乙酯中的混合物结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.075g，56％)。
实施例11E3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二钠向实施例11D(0.066g，0.066mmol)在乙酸乙酯(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物内的溶液中加入以碳为载体的Pd(OH)2(0.066g，20％wt.Pd)，将该混合物在氢气氛下(气囊压力)搅拌2.5小时。将该反应经由硅藻土过滤，并且把溶剂蒸发。加入甲醇和水，通过加入10％碳酸钠溶液把pH调节至9，并且使用C18柱通过色谱法纯化，从水开始以甲醇结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.039g，68％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.82(d，J＝6.6Hz，3H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，1.30(s，6H)，1.43-1.54(m，1H)，1.67-1.87(m，3H)，1.89-2.13(m，3H)，2.18(s，6H)，2.59(dd，J＝10.3，13.6Hz，1H)，2.71-2.89(m，4H)，3.01-3.06(m，1H)，3.08-3.17(m，2H)，3.88-3.95(m，2H)，4.15(s，2H)4.25(d，J＝11.0Hz，1H)，4.42-4.50(m，1H)，4.90-4.95(m，1H)，5.06-5.10(m，1H)，6.89-6.94(m，1H)，6.98-7.01(m，2H)，7.10-7.31(m，10H).
实施例12二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例12AN1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(丁硫基)丁氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}L-缬氨酰胺在0℃，向实施例1的化合物(3.0g，4.2mmol)和丁硫醚(18mL)在乙腈(24mL)内的溶液中用3小时分三批加入过氧化苯甲酰(2.0g)，将该反应在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌1小时。在室温用2小时分两批加入另外的过氧化苯甲酰(4.0g)。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化浓缩物，从50％乙酸乙酯在氯仿中的混合物开始以乙酸乙酯结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(2.43g，68％产率)。
实施例12B二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向含有实施例12A的产物(1.2g，1.4mmo)、分子筛(4，6.0g)和磷酸(0.85g)在DMF(28mL)内的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.406g)，并且将该混合物在0℃搅拌1小时。将该冷的反应中加入10％碳酸钠以调节pH至9，将该混合物用甲醇稀释并且过滤。将滤液用1M Na2S2O3处理直至其变澄清，用甲醇稀释，再次过滤。将溶剂蒸发，使用C18柱通过HPLC来纯化粗产物，从水开始以甲醇结束来进行梯度洗脱，获得了本标题化合物(0.605g，47％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ ppm 0.88-0.98(m，9H)，1.33-1.36(m，6H)，1.44-2.24(m，7H)，2.56-2.85(m，4H)，2.88-2.98(m，1H)，3.01(s，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.03-4.16(m，2H)，4.18-4.26(m，0.5H)，4.29-4.39(m，0.5H)，4.46-4.65(m，2H)，4.93-5.02(m，1H)，5.08-5.14(m，1H)，5.22-5.30(m，1H)，6.97-7.25(m，11H)，7.65-7.74(m，1H)，8.91-8.92(m，1H).
实施例13二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺实施例13AN1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[1-(异丁硫基)-2-甲基丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[((2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向实施例1的化合物(1.0g，1.38mmol)和二异丁硫醚(6.2mL)在乙腈(10mL)内的溶液中用30分钟分三批加入过氧化苯甲酰(2.0g)，并且将该反应在0℃搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％碳酸钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发.将残余物通过硅胶色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷进行梯度洗脱，获得了本标题产物(0.890g，75％产率)。
实施例13B二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺在0℃，向在DMF(20mL)内含有实施例13A的产物(0.888g，1.03mmol)、分子筛(4，3.5g)和磷酸(0.50g)的溶液中加入N-碘琥珀酰亚胺(0.46g)，并且将该混合物在0℃搅拌1小时。向该冷的反应混合物中加入10％Na2CO3以调节pH至9，并且将该混合物用甲醇稀释，用1MNa2S2O3处理直至其澄清，并且过滤以除去固体。将溶剂蒸发，使用C18柱通过HPLC纯化粗产物，从水开始以甲醇结束进行梯度洗脱，获得了产物(0.49g，52％产率)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)，δppm 0.86-1.03(m，12H)1.33-1.36(m，6H)，1.44-1.75(m，1H)，1.85-2.27(m，3H)，2.54-2.9(m，5H)，3.01(s，3H)，3.78-4.38(m，4H)，4.46-4.68(m，2H)，4.91-5.15(m，3H)，6.97-7.26(m，11H)，7.64-7.73(m，1H)，8.91-8.92(m，1H).
上述说明仅是为了举例说明本发明，不是将本发明限制为公开的化合物。对于本领域技术人员显而易见的变型和改变包括在由权利要求书限定的本发明范围和性质内。
权利要求
1.具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(HI)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及条件是当A是 且L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
2.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是氢。
3.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
4.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是氢，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
5.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
6.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-。
7.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
8.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸钙；和1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸钙。
10.二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
11.钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
12.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物， 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；当t是2时，Mb是M1；以及当L1是一个键时，则L2不是-CH2-。
13.权利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
14.权利要求12的具有式(I)、(II)或(IH)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
15.权利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
16.权利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
17.权利要求12的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
18.权利要求12的化合物，其中所述化合物选自二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺；和二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
19.权利要求1的具有式(I)、(II)或(III)的化合物 或 其中L1是一个键、-C(O)-或-C(O)O-；其中-C(O)O-部分的羰基连接在式(I)、(II)或(III)的A上；L2是-(CR1R2)m；m是1、2、3、4或5；R1在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R2在每次出现时独立地选自氢和C1-C12烷基；R3是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；R4是氢、C1-C12烷基或芳基烷基；q是1或2；t是1或2；Ma是M1或M2；Mb是M1或M2；M1是Na+、K+或+N(R5)(R6)(R7)(R8)；M2是Ca2+、Ba2+、Mg2+、Zn2+或+N(R9)(R10)(R11)(R12)；R5是氢、烷基、羟基烷基、芳基烷基或-C(＝NH)NH2；R6是氢、烷基、羟基烷基或芳基烷基；R7是氢或烷基；R8是氢或烷基；或者，R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成哌啶环；R9是-烷基-N+(Z1)(Z2)(Z3)；R10是氢、烷基或芳基烷基；R11是氢或烷基；R12是氢或烷基；或者，R9和R11与他们所连接的氮原子一起形成哌嗪环；Z1是氢或烷基；Z2是氢或烷基；Z3是氢、烷基或芳基烷基；且A是 条件是当q是1时，Ma是M1；当q是2时，Ma是M2；当t是1时，Mb是M2；以及当t是2时，Mb是M1。
20.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键。
21.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是氢。
22.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，且R2是C1-C12烷基。
23.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是C1-C12烷基，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
24.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m-，m是1，R1是氢，R2是氢，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
25.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，且m是3。
26.权利要求19的具有式(I)、(II)或(III)的化合物，其中L1是-C(O)-，L2是-(CR1R2)m-，m是3，q是1，Ma是Na+、K+或NH4+，t是2，且Mb是Na+、K+或NH4+。
27.权利要求19的化合物，其中所述化合物选自[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠；1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠；3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠；和3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二钠。
28.制备式(I)化合物的方法 其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1选自氢和C1-C12烷基；R2选自氢和C1-C12烷基；R3是氢，R4是氢，且A是 所述方法包括(a)将式A-H化合物，式H-L2-SR90的烷基硫醚，其中R90是烷基，氧化剂，采用或不采用碱，在溶剂中接触，以提供式(2)的化合物A-L2-SR90(2)和(b)将式(2)化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
29.权利要求28的方法，其中在步骤(a)中的式H-L2-SR90的烷基硫醚是甲硫醚、乙硫醚、丁硫醚或二异丁基硫醚。
30.权利要求28的方法，其中在步骤(a)中的氧化剂是过氧化苯甲酰、N-氯琥珀酰亚胺或N-氯-N-甲基乙酰胺。
31.权利要求28的方法，其中在步骤(b)中，试剂1是N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、碘二可力丁三氟甲磺酸盐、甲基碘、AgNO3或三甲基甲硅烷基氯。
32.制备式(I)化合物的方法 其中L1是一个键，L2是-(CR1R2)m；m是1；R1选自氢和C1-C12烷基；R2选自氢和C1-C12烷基；R3是氢，R4是氢，且A是 所述方法包括(a)将式A-H化合物，式(R91)2SO的二烷基亚砜，其中R91是烷基，酸和酸酐接触，以提供式(2A)的化合物A-L2-SR91(2A)和(b)将式(2A)化合物、磷酸、试剂1在溶剂中接触，采用或不采用脱水剂。
33.权利要求32的方法，其中在步骤(a)中，二烷基亚砜是二甲亚砜、二乙基亚砜或二丁基亚砜。
34.权利要求32的方法，其中在步骤(a)中，酸酐是乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐。
35.权利要求32的方法，其中在步骤(a)中，酸是乙酸、丙酸或苯甲酸。
36.权利要求32的方法，其中在步骤(b)中，试剂1是N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、碘二可力丁三氟甲磺酸盐、甲基碘、AgNO3或三甲基甲硅烷基氯。
37.权利要求32的方法，其中在步骤(a)中，酸是乙酸，酸酐是乙酸酐，二烷基亚砜是二甲亚砜；并且在步骤(b)中，试剂1是N-碘琥珀酰亚胺。
38.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或化合物组合和可药用裁体。
39.权利要求38的药物组合物，其中权利要求1的化合物是二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
40.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和可药用载体。
41.权利要求38的药物组合物，其中权利要求1的化合物是1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠。
42.权利要求38的药物组合物，其中权利要求1的化合物是[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠。
43.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或化合物组合与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体。
44.权利要求43的组合物，其中所述第二种HIV蛋白酶抑制剂选自利托那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、膦沙那韦、奈非那韦、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X。
45.权利要求43的组合物，其中所述HIV逆转录酶抑制剂选自拉米夫定、司他夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、扎西他宾、去羟肌苷、替诺福韦、恩曲他滨、amdoxovir、elvucitabine、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±FTC)、D-D4FC(Reverset、DPC-817)、SPD754、奈韦拉平、地位韦啶、依法韦仑、卡普韦林、乙米韦林、红厚壳属植物提取物A、GW5634、BMS-56190(DPC-083)、DPC-961、MIV-150、TMC-120和TMC-125。
46.权利要求43的组合物，其中所述HIV进入/融合抑制剂选自enfuvirtide(T-20)、T-1249、PRO 2000、PRO 542、PRO 140、AMD-3100、BMS-806、FP21399、GW873140、Schering C(SCH-C)、ScheringD(SCH-D)、TNX-355和UK-427857。
47.权利要求43的组合物，其中所述HIV整合酶抑制剂选自S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810。
48.权利要求43的组合物，其中所述HIV芽殖/成熟抑制剂是PA-457。
49.权利要求43的药物组合物，其中权利要求1的化合物是二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
50.药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺与一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂，和可药用载体。
51.权利要求43的药物组合物，其中权利要求1的化合物是1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠。
52.权利要求43的药物组合物，其中权利要求1的化合物是[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠。
53.抑制哺乳动物中HIV蛋白酶活性的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用权利要求38-52任一项的药物组合物。
54.治疗哺乳动物中HIV感染的方法，所述方法包括给所述需要这种治疗的哺乳动物施用权利要求38-52任一项的药物组合物的步骤。
55.权利要求54的方法，其中所述哺乳动物是人。
56.治疗HIV感染的方法，所述方法包括给所述需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物或化合物组合的步骤。
57.权利要求56的方法，其中所述权利要求1的化合物选自[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸二钠，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，1-[((1S，3S)-1-((1 S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸二钠，3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-2，2-二甲基丙基磷酸二钠，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-{[3，3-二甲基-4-(膦酸根合氧基)丁酰基]氧基}-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，3-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基羰基]-3，3-二甲基丙基磷酸二钠，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)丁氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-3-[2-甲基-1-(膦酸根合氧基)丙氧基]-5-苯基-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]甲基磷酸钙，钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺，和1-[((1S，3S)-1-((1S)-1-{[(2，6-二甲基苯氧基)乙酰基]氨基}-2-苯基乙基)-3-{[(2S)-3-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)丁酰基]氨基}-4-苯基丁基)氧基]乙基磷酸钙。
58.治疗HIV感染的方法，所述方法包括给所述需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的选自下列的化合物二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[(膦酸根合氧基)甲氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
59.权利要求56的方法，所述方法还包括一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂。
60.权利要求57的方法，所述方法还包括一种、两种、三种、四种、五种或六种选自下列的活性剂第二种HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、HIV进入/融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂和HIV芽殖/成熟抑制剂。
61.改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的药动学特性的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用治疗有效量的所述药物或其可药用盐与权利要求10、11或12的化合物的组合。
62.提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物的血液水平的方法，所述方法包括给需要这种治疗的人施用治疗有效量的所述药物或其可药用盐与权利要求10、11或12的化合物的组合。
63.权利要求61的方法，其中所述被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物选自洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、膦沙那韦、奈非那韦、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684 and GW640385X、SC-52151、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227、环胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、紫杉醇、泰索帝、卡普韦林、红厚壳属植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
64.权利要求61的方法，其中所述被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物选自洛匹那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、膦沙那韦、奈非那韦、替拉那韦、茚地那韦、atazanavir、TMC-126、TMC-114、mozenavir(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684 and GW640385X、SC-52151、BMS 186,318、SC-55389a、BILA 1096 BS、DMP-323、KNI-227、环胞菌素、雷帕霉素、FK-565、FK-506、紫杉醇、泰索帝、卡普韦林、红厚壳属植物提取物、西地那非、伐地那非和tadalafil。
65.抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，所述方法包括给有此需要的人施用能有效抑制细胞色素P450单加氧酶的一定量的权利要求10、11或12的化合物。
66.权利要求61的方法，其中所述权利要求12的化合物选自二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
67.权利要求62的方法，其中所述权利要求12的化合物选自二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
68.权利要求65的方法，其中所述权利要求12的化合物选自二钠N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺和钙N1-((1S，3S，4S)-1-苄基-5-苯基-3-[1-(膦酸根合氧基)乙氧基]-4-{[(1，3-噻唑-5-基甲氧基)羰基]氨基}戊基)-N2-{[[(2-异丙基-1，3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基]羰基}-L-缬氨酰胺。
全文摘要
本发明公开了作为HIV蛋白酶抑制剂的前药的下式的化合物。本发明还公开了用于抑制HIV蛋白酶活性和治疗HIV感染的方法和组合物。
文档编号A61P35/00GK101023090SQ200580029924
公开日2007年8月22日 申请日期2005年6月29日 优先权日2004年7月6日
发明者D·A·德格伊, W·J·弗洛西, D·J·格拉姆波夫尼克, L·L·克莱因, D·J·坎普夫, X·C·王 申请人:艾博特公司