外周阿片样受体拮抗剂和其用途的制作方法
专利名称：外周阿片样受体拮抗剂和其用途的制作方法
外周阿片样受体拮抗剂和其用途相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请序列号61/101,201 (2008年9月30日申请)和 61/2 ，581(2009年7月17日申请)的优先权，将其每一个的整体结合到本文中作为参考。
背景技术：
阿片样物质普遍地用于患有晚期癌症及其它绝症(terminal disease)的患者，以便减少痛苦。阿片样物质是活化阿片样受体的麻醉性药物，用于止(relieve)痛，阿片样受体位于中枢神经系统中。然而，阿片样物质还与中枢神经系统外的受体反应，导致副作用，包括便秘，恶心，呕吐，尿潴留和严重的发痒。最显著的是影响胃肠道(GI)，在胃肠道中，阿片样物质抑制胃排空和肠管的促进运动活性，由此降低肠内传输的速度，并引起便秘。阿片样物质对于疼痛的效果常常受到限制，这是由于所产生的副作用，这种副作用可以使患者虚弱， 并且常常使患者停止使用阿片样镇痛药。除了镇痛阿片样物质诱导的副作用之外，研究说明，内源性的阿片样化合物和受体也可以影响胃肠(GI)道的活动性，并且可以在动物和人中参与肠内活动性和液体的粘膜输送的正常调节。(Koch, Τ. R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991，36， 712-728; Schuller, A. G. P.,等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998， 24， 524, Reisine, Τ. , and Pasternak, G. , Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 禾口 Bagnol, D.,等人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。由此，内源性的化合物的异常生理水平和/或受体活性可以导致肠功能障碍。例如，进行手术的患者，特别是腹部手术，常常患有特殊的肠功能障碍，称为术后 (或外科手术后)肠梗阻，其可以由固有的阿片样物质水平的变动所引起。类似地，新近生孩子的女性通常患有分娩后肠梗阻，人们认为其由类似的固有阿片样物质变动(由于生产应激反应)所引起。与术后或产后肠梗阻有关的胃肠功能失调可以典型地持续3至5天， 一些严重的病例可以持续一周以上。手术之后给予患者阿片样镇痛药(这在现在几乎是普遍实践的方法)可以加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间、增加医疗护理成本。甲基纳曲酮(“MNTX”)是阿片样物质拮抗剂纳曲酮的衍生物(将胺季铵化)。MNTX 通常以盐形式提供，例如，溴化物盐。MNTX的溴化物盐在文献中也称为，例如甲基纳曲酮溴化物；N-甲基纳曲酮溴化物；纳曲酮甲溴化物；纳曲酮甲基溴化物；和MRZ 2663BR. MNTX 首先由Goldberg等人报道，如美国专利4，176，186所述。人们认为，将甲基添加到纳曲酮的环氮上，可以形成比纳曲酮极性更大和脂溶性更小的带电荷的化合物，防止MNTX穿过人的血脑屏障。因此，MNTX在外周而不是在中枢神经系统中产生其效果，优点是，不会抵消阿片样物质对中枢神经系统的镇痛效果。通常，药物组合物需要高水平的纯度，以便满足药物质量和纯度的规定标准。例如，在合成和/或储存MNTX期间，可以形成杂质，如果存在足够高数量的杂质，其可以阻碍 MNTX的治疗效果，和/或可以具有毒性。因此，具有测定MNTX纯度的能力是合乎需要的。为此，重要的是，鉴定、分离和化学表征杂质和降解物，可以作为标准用于确定MNTX纯度的色谱分析程序中。
概述
在某些实施方案中，本发明涉及MNTX的杂质的鉴定、纯化和合成。已经发现，该化合物可以在制备MNTX的过程中以杂质形式产生，或当MNTX的某些溶液在一定条件下保存时以降解物形式产生。相应地，在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中Γ是合适的布朗斯台德酸的阴离子。
3.按照权利要求2的化合物，其中布朗斯台德酸是卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸或磷酸。
4.按照权利要求2的化合物，其中τ是氯根，溴根，碘根，氟根，硫酸根，硫酸氢根，酒石酸根，硝酸根，柠檬酸根，酒石酸氢根，碳酸根，磷酸根，苹果酸根，马来酸根，富马酸根，磺酸根，甲基磺酸根，甲酸根，羧酸根，硫酸根，甲基硫酸根，三氟乙酸根，或琥珀酸根。
5.按照权利要求4的化合物，其中τ是溴根。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1是Ci_4脂族基团，R2是低级烷基。
7.按照权利要求6的化合物，其中R1是(环烷基)烷基或烯基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R1是环丙基甲基或烯丙基，和R2是甲基。
9.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II或II’的化合物
10.按照权利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物II-I或ΙΙ-2
11.化合物II-I的结晶形式
12.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品；(b)进行(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品的分析；和(c)测定化合物II-I在(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的量。
13.按照权利要求12的方法，其中步骤(c)进一步包括测定化合物IV-I在(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的量的步骤。
14.按照权利要求13的方法，其中步骤(c)包括测定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的总量小于大约60 ppm、大约10 ppm、大约5 ppm、大约 3. 3 ppm、大约 2. 5 ppm 或大约 1 ppm。
15.按照权利要求13的方法，其中步骤(c)包括测定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的总量小于大约25、大约100、大约125、大约150、大约 185、大约187或大约190 ppm。
16.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品；(b)提供化合物II-I的样品
17.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品的HPLC色谱；(b)提供化合物II-I的样品的HPLC色谱
18. —种试剂盒，其包含式I的化合物
19.按照权利要求18的试剂盒，其中化合物是化合物II-I
20.按照权利要求19的试剂盒，其中每个参考标准提供于单独的管瓶中。
21.按照权利要求19的试剂盒，其中每个参考标准一起提供在相同的管瓶中。
22.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含式III的化合物
23.按照权利要求22的预装填注射器，其中该液体组合物包含小于大约25、大约100、 大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的式II的化合物
24.按照权利要求23的预装填注射器，其中液体组合物包含总量小于大约25、大约 100、大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的式II化合物和式IV化合物
25.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含化合物III-I
26.按照权利要求25的预装填注射器，其中该液体组合物包含小于大约25、大约100、 大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的化合物II-1
27.按照权利要求沈的预装填注射器，其包含总量小于大约25、大约100、大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的化合物II-I和化合物IV-I
28.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含在0.4 mL水中的8 mg化合物 II1-1，以及化合物II-I
29.按照权利要求观的预装填注射器，其中该液体组合物进一步包含2. 6 mg氯化钠、 0. 16 mg依地酸钙二钠和0. 12 mg甘氨酸盐酸盐。
30.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含在0.6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
31.按照权利要求30的预装填注射器，其中该液体组合物进一步包含3.9 mg氯化钠、 0. 24 mg依地酸钙二钠和0. 18 mg甘氨酸盐酸盐。
32.一种方法，其包括下列步骤(i)提供基本上不含钨的预装填注射器，其包含单元剂量的液体组合物，该液体组合物包含在0. 4 mL水中的8 mg化合物111-1，以及化合物II-I
33.按照权利要求32的方法，其中患者是患有阿片样物质引起的便秘的患者。
34.按照权利要求32的方法，其中钨的存在量小于十亿分之50。
35.按照权利要求34的方法，其中钨的存在量小于十亿分之12。
36.按照权利要求32的方法，其中液体组合物进一步包含依地酸钙二钠和甘氨酸盐酸
37. 一种方法，其包括下列步骤(i)提供基本上不含钨的预装填注射器，其包含单元剂量的液体组合物，该液体组合物包含在0. 6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
38.按照权利要求37的方法，其中患者是患有阿片样物质引起的便秘的患者。
39.按照权利要求37的方法，其中钨的存在量小于十亿分之50。
40.按照权利要求39的方法，其中钨的存在量小于十亿分之12。
41.按照权利要求37的方法，其中液体组合物进一步包含依地酸钙二钠和甘氨酸盐酸
42. 一种方法，其包括下列步骤 (a)提供式III的化合物
43.按照权利要求42的方法，其中式III的化合物是化合物III-I
44.按照权利要求42的方法，其中式II的化合物是化合物II-I
45.按照权利要求42的方法，其中氧化剂选自过氧化物、苯醌或过酸。
46.按照权利要求42的方法，其中氧化剂选自过氧化氢、过氧化叔丁基醇、MCPBA(间氯过苯甲酸)、过乙酸、oxone (过一硫酸氢钾)或DDQ (2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌)。
全文摘要
本发明提供了式I的化合物∶其中X-、R1和R2如本文所定义，和其组合物。该化合物包括并且基于杂质甲基纳曲酮，一种外周阿片样物质拮抗剂。
文档编号A61K31/485GK102307874SQ200980147762
公开日2012年1月4日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年9月30日
发明者奥夫斯拉格 C., 梅卢奇 C., J. 多纳托 G., 拉德鲍夫 G., 张 H., 塞利加 J., 罗克瑙思 J., 巴兹纳 N., 帕特尔 N., M. 沙 S., R. 费边 S., 梅加蒂 S., 朱 T. 申请人:惠氏有限责任公司
外周阿片样受体拮抗剂和其用途相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请序列号61/101,201 (2008年9月30日申请)和 61/2 ，581(2009年7月17日申请)的优先权，将其每一个的整体结合到本文中作为参考。
背景技术：
阿片样物质普遍地用于患有晚期癌症及其它绝症(terminal disease)的患者，以便减少痛苦。阿片样物质是活化阿片样受体的麻醉性药物，用于止(relieve)痛，阿片样受体位于中枢神经系统中。然而，阿片样物质还与中枢神经系统外的受体反应，导致副作用，包括便秘，恶心，呕吐，尿潴留和严重的发痒。最显著的是影响胃肠道(GI)，在胃肠道中，阿片样物质抑制胃排空和肠管的促进运动活性，由此降低肠内传输的速度，并引起便秘。阿片样物质对于疼痛的效果常常受到限制，这是由于所产生的副作用，这种副作用可以使患者虚弱， 并且常常使患者停止使用阿片样镇痛药。除了镇痛阿片样物质诱导的副作用之外，研究说明，内源性的阿片样化合物和受体也可以影响胃肠(GI)道的活动性，并且可以在动物和人中参与肠内活动性和液体的粘膜输送的正常调节。(Koch, Τ. R,等人 Digestive Diseases and Sciences 1991，36， 712-728; Schuller, A. G. P.,等人，Society of Neuroscience Abstracts 1998， 24， 524, Reisine, Τ. , and Pasternak, G. , Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Ninth Edition 1996, 521-555 禾口 Bagnol, D.,等人，Regul. Pept. 1993，47，259-273)。由此，内源性的化合物的异常生理水平和/或受体活性可以导致肠功能障碍。例如，进行手术的患者，特别是腹部手术，常常患有特殊的肠功能障碍，称为术后 (或外科手术后)肠梗阻，其可以由固有的阿片样物质水平的变动所引起。类似地，新近生孩子的女性通常患有分娩后肠梗阻，人们认为其由类似的固有阿片样物质变动(由于生产应激反应)所引起。与术后或产后肠梗阻有关的胃肠功能失调可以典型地持续3至5天， 一些严重的病例可以持续一周以上。手术之后给予患者阿片样镇痛药(这在现在几乎是普遍实践的方法)可以加重肠功能障碍，由此延迟正常肠功能的恢复、延长住院时间、增加医疗护理成本。甲基纳曲酮(“MNTX”)是阿片样物质拮抗剂纳曲酮的衍生物(将胺季铵化)。MNTX 通常以盐形式提供，例如，溴化物盐。MNTX的溴化物盐在文献中也称为，例如甲基纳曲酮溴化物；N-甲基纳曲酮溴化物；纳曲酮甲溴化物；纳曲酮甲基溴化物；和MRZ 2663BR. MNTX 首先由Goldberg等人报道，如美国专利4，176，186所述。人们认为，将甲基添加到纳曲酮的环氮上，可以形成比纳曲酮极性更大和脂溶性更小的带电荷的化合物，防止MNTX穿过人的血脑屏障。因此，MNTX在外周而不是在中枢神经系统中产生其效果，优点是，不会抵消阿片样物质对中枢神经系统的镇痛效果。通常，药物组合物需要高水平的纯度，以便满足药物质量和纯度的规定标准。例如，在合成和/或储存MNTX期间，可以形成杂质，如果存在足够高数量的杂质，其可以阻碍 MNTX的治疗效果，和/或可以具有毒性。因此，具有测定MNTX纯度的能力是合乎需要的。为此，重要的是，鉴定、分离和化学表征杂质和降解物，可以作为标准用于确定MNTX纯度的色谱分析程序中。
概述
在某些实施方案中，本发明涉及MNTX的杂质的鉴定、纯化和合成。已经发现，该化合物可以在制备MNTX的过程中以杂质形式产生，或当MNTX的某些溶液在一定条件下保存时以降解物形式产生。相应地，在某些实施方案中，本发明提供了式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.按照权利要求1的化合物，其中Γ是合适的布朗斯台德酸的阴离子。
3.按照权利要求2的化合物，其中布朗斯台德酸是卤化氢、羧酸、磺酸、硫酸或磷酸。
4.按照权利要求2的化合物，其中τ是氯根，溴根，碘根，氟根，硫酸根，硫酸氢根，酒石酸根，硝酸根，柠檬酸根，酒石酸氢根，碳酸根，磷酸根，苹果酸根，马来酸根，富马酸根，磺酸根，甲基磺酸根，甲酸根，羧酸根，硫酸根，甲基硫酸根，三氟乙酸根，或琥珀酸根。
5.按照权利要求4的化合物，其中τ是溴根。
6.按照权利要求1的化合物，其中R1是Ci_4脂族基团，R2是低级烷基。
7.按照权利要求6的化合物，其中R1是(环烷基)烷基或烯基。
8.按照权利要求7的化合物，其中R1是环丙基甲基或烯丙基，和R2是甲基。
9.按照权利要求1的化合物，其中所述化合物是式II或II’的化合物
10.按照权利要求9的化合物，其中所述化合物是化合物II-I或ΙΙ-2
11.化合物II-I的结晶形式
12.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品；(b)进行(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品的分析；和(c)测定化合物II-I在(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的量。
13.按照权利要求12的方法，其中步骤(c)进一步包括测定化合物IV-I在(R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的量的步骤。
14.按照权利要求13的方法，其中步骤(c)包括测定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的总量小于大约60 ppm、大约10 ppm、大约5 ppm、大约 3. 3 ppm、大约 2. 5 ppm 或大约 1 ppm。
15.按照权利要求13的方法，其中步骤(c)包括测定化合物II-I和化合物IV-I在 (R)-N-甲基纳曲酮溴化物样品中的总量小于大约25、大约100、大约125、大约150、大约 185、大约187或大约190 ppm。
16.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品；(b)提供化合物II-I的样品
17.一种方法，其包括下列步骤(a)提供(R)-N-甲基纳曲酮溴化物的样品的HPLC色谱；(b)提供化合物II-I的样品的HPLC色谱
18. —种试剂盒，其包含式I的化合物
19.按照权利要求18的试剂盒，其中化合物是化合物II-I
20.按照权利要求19的试剂盒，其中每个参考标准提供于单独的管瓶中。
21.按照权利要求19的试剂盒，其中每个参考标准一起提供在相同的管瓶中。
22.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含式III的化合物
23.按照权利要求22的预装填注射器，其中该液体组合物包含小于大约25、大约100、 大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的式II的化合物
24.按照权利要求23的预装填注射器，其中液体组合物包含总量小于大约25、大约 100、大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的式II化合物和式IV化合物
25.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含化合物III-I
26.按照权利要求25的预装填注射器，其中该液体组合物包含小于大约25、大约100、 大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的化合物II-1
27.按照权利要求沈的预装填注射器，其包含总量小于大约25、大约100、大约125、大约150、大约185、大约187或大约190 ppm的化合物II-I和化合物IV-I
28.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含在0.4 mL水中的8 mg化合物 II1-1，以及化合物II-I
29.按照权利要求观的预装填注射器，其中该液体组合物进一步包含2. 6 mg氯化钠、 0. 16 mg依地酸钙二钠和0. 12 mg甘氨酸盐酸盐。
30.包含液体组合物的预装填注射器，该液体组合物包含在0.6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
31.按照权利要求30的预装填注射器，其中该液体组合物进一步包含3.9 mg氯化钠、 0. 24 mg依地酸钙二钠和0. 18 mg甘氨酸盐酸盐。
32.一种方法，其包括下列步骤(i)提供基本上不含钨的预装填注射器，其包含单元剂量的液体组合物，该液体组合物包含在0. 4 mL水中的8 mg化合物111-1，以及化合物II-I
33.按照权利要求32的方法，其中患者是患有阿片样物质引起的便秘的患者。
34.按照权利要求32的方法，其中钨的存在量小于十亿分之50。
35.按照权利要求34的方法，其中钨的存在量小于十亿分之12。
36.按照权利要求32的方法，其中液体组合物进一步包含依地酸钙二钠和甘氨酸盐酸
37. 一种方法，其包括下列步骤(i)提供基本上不含钨的预装填注射器，其包含单元剂量的液体组合物，该液体组合物包含在0. 6 mL水中的12 mg化合物111-1，以及化合物II-I
38.按照权利要求37的方法，其中患者是患有阿片样物质引起的便秘的患者。
39.按照权利要求37的方法，其中钨的存在量小于十亿分之50。
40.按照权利要求39的方法，其中钨的存在量小于十亿分之12。
41.按照权利要求37的方法，其中液体组合物进一步包含依地酸钙二钠和甘氨酸盐酸
42. 一种方法，其包括下列步骤 (a)提供式III的化合物
43.按照权利要求42的方法，其中式III的化合物是化合物III-I
44.按照权利要求42的方法，其中式II的化合物是化合物II-I
45.按照权利要求42的方法，其中氧化剂选自过氧化物、苯醌或过酸。
46.按照权利要求42的方法，其中氧化剂选自过氧化氢、过氧化叔丁基醇、MCPBA(间氯过苯甲酸)、过乙酸、oxone (过一硫酸氢钾)或DDQ (2，3- 二氯-5，6- 二氰基苯醌)。
全文摘要
本发明提供了式I的化合物∶其中X-、R1和R2如本文所定义，和其组合物。该化合物包括并且基于杂质甲基纳曲酮，一种外周阿片样物质拮抗剂。
文档编号A61K31/485GK102307874SQ200980147762
公开日2012年1月4日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年9月30日
发明者奥夫斯拉格 C., 梅卢奇 C., J. 多纳托 G., 拉德鲍夫 G., 张 H., 塞利加 J., 罗克瑙思 J., 巴兹纳 N., 帕特尔 N., M. 沙 S., R. 费边 S., 梅加蒂 S., 朱 T. 申请人:惠氏有限责任公司
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