用于治疗和预防瘙痒症的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物的制作方法
专利名称：用于治疗和预防瘙痒症的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗瘙痒症以及涉及痒的非传染性疾病的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物。
背景技术：
在专利申请W02005/105123中已经描述了鳄梨肽提取物在与免疫系统缺陷有关的疾病的治疗或预防中的用途。事实上，已经表明鳄梨肽提取物能够增加抗菌肽，特别是人类防御素-2(hBD-2)的生成。因此这样的提取物特别地适合于治疗或预防发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤。还表明这样的鳄梨肽提取物不会诱导炎症反应、 刺激或非耐受性。除了这种对于发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤的作用外，现在本发明人已经令人惊讶地发现包含鳄梨肽提取物的组合物可以用于治疗或预防瘙痒症以及涉及瘙痒的非传染性疾病。瘙痒症是一种功能迹象，其被定义为“一种引起抓挠欲望的感觉”。其可以是局部的、弥散性的或广义的。瘙痒症特别位于皮肤或半粘膜。抓挠使得瘙痒完全消失，但只是暂时的。重复的、强烈的抓挠能够导致皮肤损害。在本发明的上下文中，术语“瘙痒症”是指病理学的瘙痒症，其对于患者是一种损害，有时甚至致残。其可以是非常令人不适的以使得患者宁愿疼痛而不是痒，这可以解释由抓挠引起的损害。通常被称为痒的皮肤感觉可以被认为是对于多种内源或外源的物理和化学刺激的统一的应答。这些刺激作用于位于真皮-表皮连接处和毛囊周围的游离神经末梢的受体。引起痒的主要的试剂是组胺，其是特别地由肥大细胞释放的化学分子。当组胺被释放时，其结合于皮肤神经受体并引起瘙痒。所述感觉由向大脑传递疼痛感觉的相同神经纤维进行传递。与组胺类似，类胰蛋白酶(也是由肥大细胞释放的一种蛋白酶)也与瘙痒的病理生理学密切相关类胰蛋白酶通过与神经纤维上的蛋白酶受体(蛋白酶-激活受体_2，或 PAR-2)结合而诱导瘙痒信号.疼痛、温度和触觉都是由神经支配人类皮肤的相同的无髓鞘的游离神经纤维传递的感觉。这些纤维的低强度的刺激引起瘙痒，然而更强烈的刺激将引发真正的疼痛感觉。尽管它们通过相同的感觉纤维传递，痒的神经冲动具有比疼痛的冲动低得多的频率；然而，如果作为对于痒的刺激的应答而抓挠，神经冲动的频率随着抓挠强度而增加，并且相应的感觉由痒变为疼痛。痒可以被多种情况(生理学的和病理学的)诱导。特别地，当痒被广义化并与皮肤损害(例如水疱和丘疹)相关联，痒通常是主要的皮肤病的作用；在许多情况下，其是基本的诊断症状。在另一方面，在没有皮肤损害(在健康皮肤上)的情况下，痒在许多情况下起因于系统疾病，例如，肿瘤疾病、代谢疾病、还有对某些药物的过敏反应或过敏症，或者妊娠。最后，在其它情况下，痒仿佛是唯一的主要慢性症状而没有该疾病的发病机理的任何阐明的可能。在这些情况下，痒通常被表述为无学科瘙痒症(pruritus sine materia)，即， 其代表一种未知起源的症状，该症状在缺少可确认的真皮或表皮变化的情况下无法进行分类。所涉及疾病的唯一的体征(尽管次要)被限制于抓痕，例如线性表皮脱落，如果情况持续较长时间，则所述体征被限制于在大多数慢性病人中的小的次要的丘疹(即抓挠引起的丘疹)和伴有色素沉着的苔藓样硬化斑的迹象。
发明内容
本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其含有相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及适合的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及痒的非传染性疾病。涉及痒的非传染性疾病指不是源于传染的不明发痒。瘙痒症可以被分为两种类型局部瘙痒症(例如昆虫叮咬、皮脂溢皮炎、癣、念珠菌病)和弥散性瘙痒症。本发明涉及弥散性瘙痒症。所述弥散性瘙痒症可以被分为两个家族特定皮肤损害的存在是痒疹性皮肤病的特征；不存在特定皮肤损害(除了由抓挠引起的可能的损害)是内源性瘙痒症的特征。本发明涉及内源性瘙痒症的治疗和预防。所述内源性瘙痒症不是任何发炎性皮肤病或免疫系统(特别是先天免疫)缺陷的结果。因此，本发明涉及与各种发痒形式相关的瘙痒症的治疗和预防，所述发痒的病原学与皮肤病学损害，特别是过敏性损害(湿疹、荨麻疹、过敏性皮肤炎、刺激性或接触性皮炎、多形日光疹、药皮疹、过敏反应)或传染性损害(皮肤寄生虫病、脚癣、身体和头皮的虱病、水痘、HIV、鱼鳞病(1印idopterism))无关。特别地，表述“内源性瘙痒症”不包括刺激性皮炎。瘙痒症有利地选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。因此本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及一种适当的赋形剂，以治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防妊娠瘙痒症。10%至20%的怀孕者并发妊娠瘙痒症，其在怀孕妇女中是一种弥散性瘙痒症而没有特定的炎症或过敏性皮肤病的皮肤损伤。一个特别的妊娠瘙痒症的例子是产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis).该 “妊娠晚期胆汁淤积症(third-trimester cholestasis) ”是怀孕期间黄疸的主要原因。在该瘙痒症中雌激素和黄体酮似乎起到主要作用。引起失眠和源自抓挠的损害的单独的和强烈的瘙痒症是产科胆汁淤积症的第一症状。也可存在黄疸。根据本发明的鳄梨肽提取物也有效于治疗妊娠瘙痒症，其仅次于产科胆汁淤积症并且其外在表象为小痒疹丘疹的出现。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防无学科瘙痒症。无学科瘙痒症组包括发痒症状，该症状的产生与在外生殖器区域(例如外阴瘙痒和阴囊瘙痒)和肛周区域(肛门瘙痒症)以及年长皮肤的瘙痒(老年皮肤瘙痒症)中的器官损害或系统或皮肤疾病(因此称为精神性瘙痒症)无关。精神性瘙痒症(精神性源的发痒)是一种相对常见的瘙痒症。精神性瘙痒症包含-寄生物恐怖，其中患者(超过40岁)认为他们自己被寄生虫寄生，持续进行反复和破坏性的皮肤的挖掘；-自为病(factitiousdisorder)，其引起所有的由患者的各种行为产生或加剧的损害，主要是用钉子挖掘。老年皮肤瘙痒症是一种广义感染，普遍存在于65岁及更老的人群中。已知其具有精神性成分。皮肤的干燥(desiccation)和皮肤干燥(cutaneous dryness)加剧老年皮肤瘙痒症。脱水的皮肤(通常与暴露于低湿度和温度的环境结合)引起老年个体的皮肤的细微裂纹和脱屑，结果是伴随持久的弥散性的发痒。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防与新生儿干燥相关的新生儿瘙痒症。足月新生儿的皮肤结构与婴幼儿的皮肤结构相同。然而，足月新生儿的皮肤具有生理性脱皮的显著特点。后者影响65%的足月新生儿并且是最重要的新生儿皮肤变化。这表明明显的皮肤干燥的存在。其在手、脚踝和脚上更加显著，但是可以更加广泛。这种脱皮在生命的最初两周中自发地消失。本发明人已经有趣地注意到根据本发明的鳄梨肽提取物有可能预防或治疗所述的足月新生儿中的干燥，特别是迅速控制(在脱皮自然消失之前)观察到的脱皮。根据本发明的鳄梨肽提取物还能够使新生儿的皮肤水合和/或重脂化，因此加速观察到的脱皮的消失。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防药物相关性瘙痒症。药物相关性瘙痒症源于某些药物(巴比妥类药物、抗生素、阿司匹林、磺胺类等) 的持续的或间歇的使用。可能引起瘙痒症出现的分子的例子包括乙酰水杨酸、抗疟疾类(氯喹)、抗逆转录病毒类(蛋白酶抑制剂)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、干扰素、鸦片剂(海洛因)、吩噻嗪类、类维生素A类、甲苯磺丁脲以及最后是B族维生素。用于化妆用途(例如磨砂膏) 或专业用途(例如玻璃丝)的刺激性物质的皮肤上应用也能引起瘙痒症，无论所述的瘙痒症是否与皮肤损害有关。在强烈的和慢性瘙痒症期间，也可能出现皮肤的苔藓样硬化斑，其为皮肤增厚的特殊形式。当苔藓样硬化斑损害呈现结节状外观时，它们表明痒疹。另外，这些苔藓样硬化斑损害本身也是痒疹并且其结果是有助于瘙痒的保持。根据本发明的鳄梨肽提取物也适合于预防或治疗这样的苔藓样硬化斑。非常有趣的是，本发明人注意到，除了其预防或治疗瘙痒症的作用，所述鳄梨肽提取物还具有重脂化或水合的活性，该活性加强了其对瘙痒症，特别是老年皮肤瘙痒症或新生儿瘙痒症的作用。因此本发明进一步涉及一种如前所述的药物或皮肤病组合物，其特征在于其具有另外的水合和重脂化的活性。根据本发明的药物或皮肤病组合物特别地适合于治疗内源性瘙痒症，所述瘙痒症能够与孕妇、足月新生儿和老年人的皮肤干燥或脱皮相联系。有利地，所述药物或皮肤病学组合物指定用于孕妇或足月新生儿。在本发明的上下文中，表述“α-氨基氮”是指游离α-氨基形式的肽的氮含量。 测量肽的α-氨基氮含量使得评估蛋白质的水解度以及肽的平均分子量成为可能。鳄梨肽提取物可以直接获自鳄梨或鳄梨树的任何部分，例如鳄梨的果实、皮或核或者鳄梨树的叶或根。还可以从鳄梨加工工业的副产品中得到鳄梨肽提取物，其包括但不能逐一列举新鲜的鳄梨果浆、冷冻果浆、脱水果浆，产生于油萃取过程(机械萃取和/或使用预先脱水果实通过溶剂的萃取)的鳄梨油渣饼，产生于湿油萃取过程(所谓的离心过程) 的脱油脂固体物质，产生于酶鳄梨油萃取过程的脱油脂固体物质，粗捣碎鳄梨(鳄梨色拉酱)以及来自制造这样的捣碎鳄梨的装置的固体废弃物。所述提取物有利地获自新鲜的鳄
)^]"以 自 Hass>Fuerte>Ettinger>Bacon>Nabal>Anaheim>Lula>Reed> Zutano>Queen>Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson 禾口 Collinson Red品种，更有利地选自Hass、Fuerte和Reed品种。优选地选择Hass、Fuerte、 Ettinger和Bacon品种，并且更有利地选择Hass和Fuerte品种。鳄梨树的果实主要由水、果浆、油和核组成。这些成分的比例像所有天然的和种植的物质一样是高度可变的。然而，通常接受列于以下表1中的以新鲜果实的百分比表示的平均组成数据表 权利要求
1.一种包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮和适当的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及瘙痒的非传染性疾病。
2.根据权利要求1所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于可以通过包含以下步骤的方法制得所述鳄梨肽提取物-有利地自鳄梨果实，通过油的干燥和萃取得到鳄梨油渣饼；然后 -将所述油渣饼冷压碎(低温研磨)并完全脱脂，然后倾出，离心并收集；然后 -在葡聚糖酶的存在下进行第一水解，然后离心并除去可溶性部分； -在一种或多种蛋白酶的存在下进行第二水解，然后离心并除去粒状物；然后 -通过纳滤膜浓缩肽相，如果需要，在活性炭的存在下脱色；然后 -简单过滤(10微米)，然后超滤(IOkDa截断)；最后 -如果需要，加入防腐剂，最后灭菌微滤(0.2微米)并包装。
3.根据权利要求1或2所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述鳄梨肽提取物具有以下氨基酸组成，以相对于氨基酸总重量的重量百分比表示丙氨酸6.4-7.8精氨酸4.7-5.7天冬氨酸10.3-12.7胱氨酸-半胱氨酸2.9-3.5谷氨酸13.0-15.8甘氨酸5.3-6.5组氨酸2.2-2.6异亮氨酸4.8-5.8亮氨酸7.6-9.4赖氨酸3.0-3.8蛋氨酸1.2-1.6苯丙氨酸4.7-5.7脯氨酸4.1-5.2丝氨酸5.5-6.7苏氨酸4.6-5.6酪氨酸3.6-4.4缬氨酸5.8-7.2。
4.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于50%的肽提取物由10至30个氨基酸组成。
5.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症和药物相关瘙痒症。
6.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述妊娠瘙痒症选自产科胆汁淤积症和妊娠瘙痒症。
7.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述无学科瘙痒症选自精神性瘙痒症和老年皮肤瘙痒症。
8.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其另外具有水合和重脂化作用。
9.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含相对于所述药物或皮肤病学组合物的总重量以干重计0. 01%至20%的鳄梨肽提取物。
10.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含至少一种抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂。
11.根据权利要求10所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂选自甘氨酸、植物糖类和/或植物肽类、羽扇豆醇、噁唑啉、恶唑啉酮、硫辛酸、α没药醇、甘草衍生物、甘草次酸、四氢嘧啶、鳄梨呋喃、雷公根提取物、咖啡因、视黄醇、视黄醛、视黄酸、氧化锌、镁、硅、铜、锌、锰、硒、透明质酸、壬二酸及其盐或酯、水杨酸及其衍生物、α羟基酸(AHA)、AHA酯、羧酸吡咯烷酮及其衍生物、神经酰胺、胆固醇、角鲨烷、膦脂质、β胡萝卜素、维生素Α、维生素Ε、维生素C、维生素 Β3、维生素Β5、维生素Β6、过氧苯甲酰、尿素、辅酶Q10、葡萄糖胺及其盐、N-乙酰葡萄糖胺、 热水或泉水、大豆肽或阿拉伯半乳聚糖。
全文摘要
本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗和/或预防瘙痒症，特别是妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生人瘙痒症、以及药物原发瘙痒症。
文档编号A61K8/92GK102227208SQ200980147930
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者C·博杜安, P·姆西卡, S·布雷迪夫 申请人:科学发展实验室
技术领域：
本发明涉及用于治疗瘙痒症以及涉及痒的非传染性疾病的包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物。
背景技术：
在专利申请W02005/105123中已经描述了鳄梨肽提取物在与免疫系统缺陷有关的疾病的治疗或预防中的用途。事实上，已经表明鳄梨肽提取物能够增加抗菌肽，特别是人类防御素-2(hBD-2)的生成。因此这样的提取物特别地适合于治疗或预防发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤。还表明这样的鳄梨肽提取物不会诱导炎症反应、 刺激或非耐受性。除了这种对于发炎的或未成熟的皮肤或抑制免疫反应个体的皮肤的作用外，现在本发明人已经令人惊讶地发现包含鳄梨肽提取物的组合物可以用于治疗或预防瘙痒症以及涉及瘙痒的非传染性疾病。瘙痒症是一种功能迹象，其被定义为“一种引起抓挠欲望的感觉”。其可以是局部的、弥散性的或广义的。瘙痒症特别位于皮肤或半粘膜。抓挠使得瘙痒完全消失，但只是暂时的。重复的、强烈的抓挠能够导致皮肤损害。在本发明的上下文中，术语“瘙痒症”是指病理学的瘙痒症，其对于患者是一种损害，有时甚至致残。其可以是非常令人不适的以使得患者宁愿疼痛而不是痒，这可以解释由抓挠引起的损害。通常被称为痒的皮肤感觉可以被认为是对于多种内源或外源的物理和化学刺激的统一的应答。这些刺激作用于位于真皮-表皮连接处和毛囊周围的游离神经末梢的受体。引起痒的主要的试剂是组胺，其是特别地由肥大细胞释放的化学分子。当组胺被释放时，其结合于皮肤神经受体并引起瘙痒。所述感觉由向大脑传递疼痛感觉的相同神经纤维进行传递。与组胺类似，类胰蛋白酶(也是由肥大细胞释放的一种蛋白酶)也与瘙痒的病理生理学密切相关类胰蛋白酶通过与神经纤维上的蛋白酶受体(蛋白酶-激活受体_2，或 PAR-2)结合而诱导瘙痒信号.疼痛、温度和触觉都是由神经支配人类皮肤的相同的无髓鞘的游离神经纤维传递的感觉。这些纤维的低强度的刺激引起瘙痒，然而更强烈的刺激将引发真正的疼痛感觉。尽管它们通过相同的感觉纤维传递，痒的神经冲动具有比疼痛的冲动低得多的频率；然而，如果作为对于痒的刺激的应答而抓挠，神经冲动的频率随着抓挠强度而增加，并且相应的感觉由痒变为疼痛。痒可以被多种情况(生理学的和病理学的)诱导。特别地，当痒被广义化并与皮肤损害(例如水疱和丘疹)相关联，痒通常是主要的皮肤病的作用；在许多情况下，其是基本的诊断症状。在另一方面，在没有皮肤损害(在健康皮肤上)的情况下，痒在许多情况下起因于系统疾病，例如，肿瘤疾病、代谢疾病、还有对某些药物的过敏反应或过敏症，或者妊娠。最后，在其它情况下，痒仿佛是唯一的主要慢性症状而没有该疾病的发病机理的任何阐明的可能。在这些情况下，痒通常被表述为无学科瘙痒症(pruritus sine materia)，即， 其代表一种未知起源的症状，该症状在缺少可确认的真皮或表皮变化的情况下无法进行分类。所涉及疾病的唯一的体征(尽管次要)被限制于抓痕，例如线性表皮脱落，如果情况持续较长时间，则所述体征被限制于在大多数慢性病人中的小的次要的丘疹(即抓挠引起的丘疹)和伴有色素沉着的苔藓样硬化斑的迹象。
发明内容
本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其含有相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及适合的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及痒的非传染性疾病。涉及痒的非传染性疾病指不是源于传染的不明发痒。瘙痒症可以被分为两种类型局部瘙痒症(例如昆虫叮咬、皮脂溢皮炎、癣、念珠菌病)和弥散性瘙痒症。本发明涉及弥散性瘙痒症。所述弥散性瘙痒症可以被分为两个家族特定皮肤损害的存在是痒疹性皮肤病的特征；不存在特定皮肤损害(除了由抓挠引起的可能的损害)是内源性瘙痒症的特征。本发明涉及内源性瘙痒症的治疗和预防。所述内源性瘙痒症不是任何发炎性皮肤病或免疫系统(特别是先天免疫)缺陷的结果。因此，本发明涉及与各种发痒形式相关的瘙痒症的治疗和预防，所述发痒的病原学与皮肤病学损害，特别是过敏性损害(湿疹、荨麻疹、过敏性皮肤炎、刺激性或接触性皮炎、多形日光疹、药皮疹、过敏反应)或传染性损害(皮肤寄生虫病、脚癣、身体和头皮的虱病、水痘、HIV、鱼鳞病(1印idopterism))无关。特别地，表述“内源性瘙痒症”不包括刺激性皮炎。瘙痒症有利地选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。因此本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮，以及一种适当的赋形剂，以治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症(与干燥病有关)和药物相关瘙痒症。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防妊娠瘙痒症。10%至20%的怀孕者并发妊娠瘙痒症，其在怀孕妇女中是一种弥散性瘙痒症而没有特定的炎症或过敏性皮肤病的皮肤损伤。一个特别的妊娠瘙痒症的例子是产科胆汁淤积症(obstetric cholestasis).该 “妊娠晚期胆汁淤积症(third-trimester cholestasis) ”是怀孕期间黄疸的主要原因。在该瘙痒症中雌激素和黄体酮似乎起到主要作用。引起失眠和源自抓挠的损害的单独的和强烈的瘙痒症是产科胆汁淤积症的第一症状。也可存在黄疸。根据本发明的鳄梨肽提取物也有效于治疗妊娠瘙痒症，其仅次于产科胆汁淤积症并且其外在表象为小痒疹丘疹的出现。
根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防无学科瘙痒症。无学科瘙痒症组包括发痒症状，该症状的产生与在外生殖器区域(例如外阴瘙痒和阴囊瘙痒)和肛周区域(肛门瘙痒症)以及年长皮肤的瘙痒(老年皮肤瘙痒症)中的器官损害或系统或皮肤疾病(因此称为精神性瘙痒症)无关。精神性瘙痒症(精神性源的发痒)是一种相对常见的瘙痒症。精神性瘙痒症包含-寄生物恐怖，其中患者(超过40岁)认为他们自己被寄生虫寄生，持续进行反复和破坏性的皮肤的挖掘；-自为病(factitiousdisorder)，其引起所有的由患者的各种行为产生或加剧的损害，主要是用钉子挖掘。老年皮肤瘙痒症是一种广义感染，普遍存在于65岁及更老的人群中。已知其具有精神性成分。皮肤的干燥(desiccation)和皮肤干燥(cutaneous dryness)加剧老年皮肤瘙痒症。脱水的皮肤(通常与暴露于低湿度和温度的环境结合)引起老年个体的皮肤的细微裂纹和脱屑，结果是伴随持久的弥散性的发痒。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防与新生儿干燥相关的新生儿瘙痒症。足月新生儿的皮肤结构与婴幼儿的皮肤结构相同。然而，足月新生儿的皮肤具有生理性脱皮的显著特点。后者影响65%的足月新生儿并且是最重要的新生儿皮肤变化。这表明明显的皮肤干燥的存在。其在手、脚踝和脚上更加显著，但是可以更加广泛。这种脱皮在生命的最初两周中自发地消失。本发明人已经有趣地注意到根据本发明的鳄梨肽提取物有可能预防或治疗所述的足月新生儿中的干燥，特别是迅速控制(在脱皮自然消失之前)观察到的脱皮。根据本发明的鳄梨肽提取物还能够使新生儿的皮肤水合和/或重脂化，因此加速观察到的脱皮的消失。根据本发明的一个有利的变体，包含鳄梨肽提取物和至少一种赋形剂的所述药物或皮肤病学组合物用于治疗和预防药物相关性瘙痒症。药物相关性瘙痒症源于某些药物(巴比妥类药物、抗生素、阿司匹林、磺胺类等) 的持续的或间歇的使用。可能引起瘙痒症出现的分子的例子包括乙酰水杨酸、抗疟疾类(氯喹)、抗逆转录病毒类(蛋白酶抑制剂)、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、干扰素、鸦片剂(海洛因)、吩噻嗪类、类维生素A类、甲苯磺丁脲以及最后是B族维生素。用于化妆用途(例如磨砂膏) 或专业用途(例如玻璃丝)的刺激性物质的皮肤上应用也能引起瘙痒症，无论所述的瘙痒症是否与皮肤损害有关。在强烈的和慢性瘙痒症期间，也可能出现皮肤的苔藓样硬化斑，其为皮肤增厚的特殊形式。当苔藓样硬化斑损害呈现结节状外观时，它们表明痒疹。另外，这些苔藓样硬化斑损害本身也是痒疹并且其结果是有助于瘙痒的保持。根据本发明的鳄梨肽提取物也适合于预防或治疗这样的苔藓样硬化斑。非常有趣的是，本发明人注意到，除了其预防或治疗瘙痒症的作用，所述鳄梨肽提取物还具有重脂化或水合的活性，该活性加强了其对瘙痒症，特别是老年皮肤瘙痒症或新生儿瘙痒症的作用。因此本发明进一步涉及一种如前所述的药物或皮肤病组合物，其特征在于其具有另外的水合和重脂化的活性。根据本发明的药物或皮肤病组合物特别地适合于治疗内源性瘙痒症，所述瘙痒症能够与孕妇、足月新生儿和老年人的皮肤干燥或脱皮相联系。有利地，所述药物或皮肤病学组合物指定用于孕妇或足月新生儿。在本发明的上下文中，表述“α-氨基氮”是指游离α-氨基形式的肽的氮含量。 测量肽的α-氨基氮含量使得评估蛋白质的水解度以及肽的平均分子量成为可能。鳄梨肽提取物可以直接获自鳄梨或鳄梨树的任何部分，例如鳄梨的果实、皮或核或者鳄梨树的叶或根。还可以从鳄梨加工工业的副产品中得到鳄梨肽提取物，其包括但不能逐一列举新鲜的鳄梨果浆、冷冻果浆、脱水果浆，产生于油萃取过程(机械萃取和/或使用预先脱水果实通过溶剂的萃取)的鳄梨油渣饼，产生于湿油萃取过程(所谓的离心过程) 的脱油脂固体物质，产生于酶鳄梨油萃取过程的脱油脂固体物质，粗捣碎鳄梨(鳄梨色拉酱)以及来自制造这样的捣碎鳄梨的装置的固体废弃物。所述提取物有利地获自新鲜的鳄
)^]"以 自 Hass>Fuerte>Ettinger>Bacon>Nabal>Anaheim>Lula>Reed> Zutano>Queen>Criola Selva、Mexicana Canta、Region Dschang、Hall、Booth、Peterson 禾口 Collinson Red品种，更有利地选自Hass、Fuerte和Reed品种。优选地选择Hass、Fuerte、 Ettinger和Bacon品种，并且更有利地选择Hass和Fuerte品种。鳄梨树的果实主要由水、果浆、油和核组成。这些成分的比例像所有天然的和种植的物质一样是高度可变的。然而，通常接受列于以下表1中的以新鲜果实的百分比表示的平均组成数据表 权利要求
1.一种包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其包含相对于肽提取物的干物质重量2重量％至10重量％的α -氨基氮和适当的赋形剂，其用于治疗或预防内源性瘙痒症和涉及瘙痒的非传染性疾病。
2.根据权利要求1所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于可以通过包含以下步骤的方法制得所述鳄梨肽提取物-有利地自鳄梨果实，通过油的干燥和萃取得到鳄梨油渣饼；然后 -将所述油渣饼冷压碎(低温研磨)并完全脱脂，然后倾出，离心并收集；然后 -在葡聚糖酶的存在下进行第一水解，然后离心并除去可溶性部分； -在一种或多种蛋白酶的存在下进行第二水解，然后离心并除去粒状物；然后 -通过纳滤膜浓缩肽相，如果需要，在活性炭的存在下脱色；然后 -简单过滤(10微米)，然后超滤(IOkDa截断)；最后 -如果需要，加入防腐剂，最后灭菌微滤(0.2微米)并包装。
3.根据权利要求1或2所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述鳄梨肽提取物具有以下氨基酸组成，以相对于氨基酸总重量的重量百分比表示丙氨酸6.4-7.8精氨酸4.7-5.7天冬氨酸10.3-12.7胱氨酸-半胱氨酸2.9-3.5谷氨酸13.0-15.8甘氨酸5.3-6.5组氨酸2.2-2.6异亮氨酸4.8-5.8亮氨酸7.6-9.4赖氨酸3.0-3.8蛋氨酸1.2-1.6苯丙氨酸4.7-5.7脯氨酸4.1-5.2丝氨酸5.5-6.7苏氨酸4.6-5.6酪氨酸3.6-4.4缬氨酸5.8-7.2。
4.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于50%的肽提取物由10至30个氨基酸组成。
5.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗或预防瘙痒症，所述瘙痒症选自妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生儿瘙痒症和药物相关瘙痒症。
6.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述妊娠瘙痒症选自产科胆汁淤积症和妊娠瘙痒症。
7.根据权利要求5所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述无学科瘙痒症选自精神性瘙痒症和老年皮肤瘙痒症。
8.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其另外具有水合和重脂化作用。
9.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含相对于所述药物或皮肤病学组合物的总重量以干重计0. 01%至20%的鳄梨肽提取物。
10.根据前述权利要求的任意一项所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于其包含至少一种抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂。
11.根据权利要求10所述的药物或皮肤病学组合物，其特征在于所述抗刺激剂和/或安慰剂和/或愈合剂和/或抗衰老剂和/或水合剂选自甘氨酸、植物糖类和/或植物肽类、羽扇豆醇、噁唑啉、恶唑啉酮、硫辛酸、α没药醇、甘草衍生物、甘草次酸、四氢嘧啶、鳄梨呋喃、雷公根提取物、咖啡因、视黄醇、视黄醛、视黄酸、氧化锌、镁、硅、铜、锌、锰、硒、透明质酸、壬二酸及其盐或酯、水杨酸及其衍生物、α羟基酸(AHA)、AHA酯、羧酸吡咯烷酮及其衍生物、神经酰胺、胆固醇、角鲨烷、膦脂质、β胡萝卜素、维生素Α、维生素Ε、维生素C、维生素 Β3、维生素Β5、维生素Β6、过氧苯甲酰、尿素、辅酶Q10、葡萄糖胺及其盐、N-乙酰葡萄糖胺、 热水或泉水、大豆肽或阿拉伯半乳聚糖。
全文摘要
本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物或皮肤病学组合物，其用于治疗和/或预防瘙痒症，特别是妊娠瘙痒症、无学科瘙痒症、新生人瘙痒症、以及药物原发瘙痒症。
文档编号A61K8/92GK102227208SQ200980147930
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月6日 优先权日2008年11月7日
发明者C·博杜安, P·姆西卡, S·布雷迪夫 申请人:科学发展实验室
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