二[o-(14-苯甲酰乌头宁-8-基)]酯的制作方法
专利名称：二[o-(14-苯甲酰乌头宁-8-基)]酯的制作方法
二
酉旨本发明涉及新型化合物，即涉及
部分的生物碱类。此外，本发明涉及生产这些化合物的方法，包含这些化合物的药物和其在癌症治疗中的应用。尽管当前有多种可用的抗癌药，但是从植物提取的具有抗增殖活性的新的天然物质居于领先地位。就这点而言，仅仅少量可用的植物已被研究，并且天然生物多样性为潜在抗癌药的发现提供了无限广泛的领域。另外，应该注意许多植物提取物目前已用于传统医学，并且它们的活性组分从来没有被分离和鉴定过。在新药中，据报道生物碱类的天然产品和半合成衍生物具有抗增殖活性。这些天然产品的一个实例是在吉尔吉斯共和国生长的传统药用植物，其已被初步筛选。更确切地说，该植物属于乌头属毛莨科，并且因为在该国该植物多年来传统的抗癌应用，其已被选择进行详细研究。实际上，在一些传统的吉尔吉斯药物的处方中，多根乌头 (Aconitum karakolicum)的根已被用于抗癌。多根乌头是具有高多叶茎(70-130cm)的多年生草本植物，其在长的、压缩的总状花序上具有紫色或蓝色两侧对称花。该植物的地下部分呈现出测量为2. 0-2. 5X0. 7-1. Ocm 的锥形小块茎，其彼此附着并排生长。乌头属种类的所有部分包含二萜类的生物碱类。生物碱类的最大含量已在植物生长期(八月-十月)后的小块茎中发现。在该植物种鉴定的主要生物碱类是-乌头碱(0.8-1%)，公知其具有强毒性，通过阻止钠通正常道关闭显示中心和外周的作用，-多根乌头碱(0.05%)，-10-羟在多根乌头碱(karakolidine) (0. 05% )，-准葛尔乌头碱(0.)，和-zongoramine (0.01%)。也已经鉴定欧乌头碱、乌头芬碱、乙酰欧乌头碱和karakonitine。但是，已经发现这些化合物没有一种具有任何抗增殖活性，然而植物提取物却具有抗增殖活性。因此，一项分离和鉴定多根乌头根的提取物——其负责抗增殖活性——中存在的化合物的研究已经进行，并且在A. Chodoeva等人的名称为“8_0_壬二酰_14_苯甲酰乌头宁一种来自多根乌头根的新的生物碱以及增殖活性”("8-0-Azeloyl-14-benzoyl aconine :A new alkaloid from the roots of Aconitum Karakolicum Rapes and its proliferative activities" ) ；Bioorg. Med. Chem. Q005)，13，6493-6501 的出版物中详述。实际上，该出版物公开了一种新型化合物8-0-壬二酰-14-苯甲酰乌头宁，其具有以下结构(1)
权利要求
1.具有通式(I)所示结构的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η是被包括在4和8之间的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中η等于5、6或7。
4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是二
-辛二酸酯。
5.生产具有式(I)所示结构的化合物的方法，其中所述方法包括下列步骤a)在等于或低于80°C的温度下，在溶剂例如DMF中搅拌乌头碱和二羧酸，b)在室温下，搅动所获得的混合物，以便进行酯交换反应，c)减压下蒸发所述溶剂，和d)纯化在步骤c)最后获得的油状残留物以分离所述化合物(I)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述二羧酸具有2至12个碳原子，优选地具有5 至12个，更优选地具有6至10个碳原子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述二羧酸选自庚二酸、辛二酸和壬二酸。
8.—种药物组合物，其包含根据权利要求1到4任一项的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包括适当的药学上可接受的稀释剂或载体物质。
10.根据权利要求1到4任一项所述的化合物在制备药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述药物用于治疗肿瘤疾病。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述药物被用于治疗结肠癌、肺癌或乳腺癌。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的新型化合物。本发明的另一目的是化合物(I)在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK102227410SQ200980147940
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月26日 优先权日2008年12月1日
发明者伊莎贝尔·福尔法, 克里斯汀·雅里, 安于拉·肖多埃瓦, 让·居隆, 让-雅克·博斯克, 雅克·罗伯特 申请人:维克托谢阁兰波尔多第二大学
二
酉旨本发明涉及新型化合物，即涉及
部分的生物碱类。此外，本发明涉及生产这些化合物的方法，包含这些化合物的药物和其在癌症治疗中的应用。尽管当前有多种可用的抗癌药，但是从植物提取的具有抗增殖活性的新的天然物质居于领先地位。就这点而言，仅仅少量可用的植物已被研究，并且天然生物多样性为潜在抗癌药的发现提供了无限广泛的领域。另外，应该注意许多植物提取物目前已用于传统医学，并且它们的活性组分从来没有被分离和鉴定过。在新药中，据报道生物碱类的天然产品和半合成衍生物具有抗增殖活性。这些天然产品的一个实例是在吉尔吉斯共和国生长的传统药用植物，其已被初步筛选。更确切地说，该植物属于乌头属毛莨科，并且因为在该国该植物多年来传统的抗癌应用，其已被选择进行详细研究。实际上，在一些传统的吉尔吉斯药物的处方中，多根乌头 (Aconitum karakolicum)的根已被用于抗癌。多根乌头是具有高多叶茎(70-130cm)的多年生草本植物，其在长的、压缩的总状花序上具有紫色或蓝色两侧对称花。该植物的地下部分呈现出测量为2. 0-2. 5X0. 7-1. Ocm 的锥形小块茎，其彼此附着并排生长。乌头属种类的所有部分包含二萜类的生物碱类。生物碱类的最大含量已在植物生长期(八月-十月)后的小块茎中发现。在该植物种鉴定的主要生物碱类是-乌头碱(0.8-1%)，公知其具有强毒性，通过阻止钠通正常道关闭显示中心和外周的作用，-多根乌头碱(0.05%)，-10-羟在多根乌头碱(karakolidine) (0. 05% )，-准葛尔乌头碱(0.)，和-zongoramine (0.01%)。也已经鉴定欧乌头碱、乌头芬碱、乙酰欧乌头碱和karakonitine。但是，已经发现这些化合物没有一种具有任何抗增殖活性，然而植物提取物却具有抗增殖活性。因此，一项分离和鉴定多根乌头根的提取物——其负责抗增殖活性——中存在的化合物的研究已经进行，并且在A. Chodoeva等人的名称为“8_0_壬二酰_14_苯甲酰乌头宁一种来自多根乌头根的新的生物碱以及增殖活性”("8-0-Azeloyl-14-benzoyl aconine :A new alkaloid from the roots of Aconitum Karakolicum Rapes and its proliferative activities" ) ；Bioorg. Med. Chem. Q005)，13，6493-6501 的出版物中详述。实际上，该出版物公开了一种新型化合物8-0-壬二酰-14-苯甲酰乌头宁，其具有以下结构(1)
权利要求
1.具有通式(I)所示结构的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中η是被包括在4和8之间的整数。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中η等于5、6或7。
4.根据权利要求1所述的化合物，该化合物是二
-辛二酸酯。
5.生产具有式(I)所示结构的化合物的方法，其中所述方法包括下列步骤a)在等于或低于80°C的温度下，在溶剂例如DMF中搅拌乌头碱和二羧酸，b)在室温下，搅动所获得的混合物，以便进行酯交换反应，c)减压下蒸发所述溶剂，和d)纯化在步骤c)最后获得的油状残留物以分离所述化合物(I)。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述二羧酸具有2至12个碳原子，优选地具有5 至12个，更优选地具有6至10个碳原子。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述二羧酸选自庚二酸、辛二酸和壬二酸。
8.—种药物组合物，其包含根据权利要求1到4任一项的化合物。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包括适当的药学上可接受的稀释剂或载体物质。
10.根据权利要求1到4任一项所述的化合物在制备药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述药物用于治疗肿瘤疾病。
12.根据权利要求11所述的应用，其中所述药物被用于治疗结肠癌、肺癌或乳腺癌。
全文摘要
本发明涉及结构式(I)的新型化合物。本发明的另一目的是化合物(I)在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
文档编号A61P35/00GK102227410SQ200980147940
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月26日 优先权日2008年12月1日
发明者伊莎贝尔·福尔法, 克里斯汀·雅里, 安于拉·肖多埃瓦, 让·居隆, 让-雅克·博斯克, 雅克·罗伯特 申请人:维克托谢阁兰波尔多第二大学
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