蛋白酶抑制剂的制作方法
专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶的抑制剂、特别是木瓜蛋白酶超家族的抑制剂。本发明提供可用于预防或治疗由生理蛋白酶例如组织蛋白酶K不平衡引起的疾病的新化合物。相关技术的描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族在包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物及细菌的不同物种中广泛分布。一些哺乳动物的组织蛋白酶、包括组织蛋白酶B、F、H、 K、L、0和S，已被归于该超家族，在一些代谢障碍中涉及其活性的不当调节，所述代谢障碍包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球性肾炎和肿瘤侵入。致病性组织蛋白酶样酶包括细菌性牙龈菌蛋白酶(gingipains)、恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶(malarial falcipanins) I, II、III 等等和来自卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzei、 ^ESIfljil (Trypanosoma brucei) > (Crithidia fusiculata)、ifil吸虫(Schistosoma spp)白勺半胱氨酸蛋白酶。在一些疾病包括骨质疏松症、牙龈病例如齿龈炎和牙周炎、佩吉特氏病(Paget’ s disease)、恶性肿瘤的高钙血症和代谢性骨病中涉及组织蛋白酶K的不当调节。考虑到组织蛋白酶K在骨关节炎性滑膜的破软骨细胞中的水平提高，组织蛋白酶K涉及特征为过度软骨或基质降解的疾病，例如骨关节炎和风湿性关节炎。治疗骨病和软骨病例如骨关节炎与骨质疏松症有可能需要终身施用组织蛋白酶K 抑制剂，通常向在老年阶段或接近老年阶段的患者人群给药。这把非常高的要求置于计划用于这些疾病的药物的施用容易程度上。例如，正在进行尝试，延长当前二磷酸盐类骨质疏松症药物的剂量方案至一周一次或更长的给药方案以助于顺应性。然而，即使改进给药，所述二磷酸盐的其他副作用仍保留。二磷酸盐阻断骨转换，而不是像组织蛋白酶K抑制剂那样减弱骨转换。对健康的骨骼而言，维持二磷酸盐完全阻断的重塑过程是非常重要的。此外，二磷酸盐在骨中有很长的半衰期，因此如果作用例如颚的骨坏死能证明其本身，则从骨中去除二磷酸盐是不可能的。与此相反，组织蛋白酶K抑制剂通常具有快速的开始与结束速度作用模式，这意味着如果问题有待确定，则可停止给药，抑制剂不会在骨基质中累积。因此希望得到具有良好药物动力学和/或药效学性质的可供替代的骨质疏松症和骨关节炎药物。国际专利申请W02008/007107号公开下式化合物 其中Rd为取代的单环，Rc为支链烷基或环烷基，Ra和Rb为各种基团，包括H、甲基、乙基、醚、硫醚、胺、磺酸酯基等等。经制备的仅有的化合物在该位置上含有H或甲氧基。
本领域依然需要组织蛋白酶K的有效抑制剂。对组织蛋白酶K、而非对其他组织蛋白酶(例如对组织蛋白酶S和/或组织蛋白酶L有选择性)显示出选择性的组织蛋白酶K 抑制剂特别有益。显示出例如高渗透性和/或有益代谢分布型(profile)的组织蛋白酶K 的有效抑制剂，在临床环境中可预期具有很大的价值。组织蛋白酶K相关适应症例如骨质疏松症或关节炎预料有延长的给药周期，因此理想的是所述化合物具有最小毒性或基因毒性。发明简述按照本发明，提供式II化合物
权利要求
1.式II化合物
2.按照权利要求1的化合物，具有下式IIa
3.按照任一前述权利要求的化合物，其中R3为亮氨酸的侧链。
4.按照任一前述权利要求的化合物，其中m表示0，而R5表示F。
5.按照权利要求1至4中任一项的化合物，其中η表示1，R4为F，而R5为H。
6.按照权利要求5的化合物，其中R4的位置如以下部分结构所示
7.按照权利要求2-6中任一项的化合物，其中R6为CH3。
8.按照权利要求1的化合物，其选自
9.药物组合物，其包含任一前述权利要求所定义的化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1至8中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗选自以下疾病的药物中的应用骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
11.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗或预防以下疾病 骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
12.用于治疗由组织蛋白酶K介导疾病的方法，包括向需要治疗的受治疗者施用安全和有效量的按照权利要求1至8中任一项的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病选自 骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
14.下式化合物
15.按照权利要求14的化合物，其为
全文摘要
式II化合物其中R3为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，两者中任一个任选被一个或两个甲基和/或被氟、三氟甲基或甲氧基取代，其中当R3为C3-C6环烷基时，作为选择它可被氟偕取代；R4为甲基或氟；m为0、1或2；E为化学键、或任选被甲基或氟取代的噻唑基；A1为CH或N，A2为CR6R7或NR6，条件是至少A1和A2之一包含N；n为0或1，使得含有A1和A2的环为5或6个环原子的饱和含氮环；R6为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2为C时，R6还可以为C1-C4烷氧基或F；R7为H、C1-C4烷基或F；或其药学上可接受的盐、N-氧化物或水合物，在治疗特征为组织蛋白酶K的不当表达或激活的疾病例如骨质疏松症、骨关节炎、风湿性关节炎或骨转移中有效。
文档编号A61K31/496GK102224155SQ200980148040
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者B·塞缪尔森, H·维林, P·坎伯格, P-O·约翰逊, V·伊瓦诺夫 申请人:美迪维尔公司
技术领域：
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶的抑制剂、特别是木瓜蛋白酶超家族的抑制剂。本发明提供可用于预防或治疗由生理蛋白酶例如组织蛋白酶K不平衡引起的疾病的新化合物。相关技术的描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族在包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物及细菌的不同物种中广泛分布。一些哺乳动物的组织蛋白酶、包括组织蛋白酶B、F、H、 K、L、0和S，已被归于该超家族，在一些代谢障碍中涉及其活性的不当调节，所述代谢障碍包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球性肾炎和肿瘤侵入。致病性组织蛋白酶样酶包括细菌性牙龈菌蛋白酶(gingipains)、恶性疟原虫半胱氨酸蛋白酶(malarial falcipanins) I, II、III 等等和来自卡氏肺囊虫(Pneumocystis carinii)、克氏锥虫(Trypanosoma cruzei、 ^ESIfljil (Trypanosoma brucei) > (Crithidia fusiculata)、ifil吸虫(Schistosoma spp)白勺半胱氨酸蛋白酶。在一些疾病包括骨质疏松症、牙龈病例如齿龈炎和牙周炎、佩吉特氏病(Paget’ s disease)、恶性肿瘤的高钙血症和代谢性骨病中涉及组织蛋白酶K的不当调节。考虑到组织蛋白酶K在骨关节炎性滑膜的破软骨细胞中的水平提高，组织蛋白酶K涉及特征为过度软骨或基质降解的疾病，例如骨关节炎和风湿性关节炎。治疗骨病和软骨病例如骨关节炎与骨质疏松症有可能需要终身施用组织蛋白酶K 抑制剂，通常向在老年阶段或接近老年阶段的患者人群给药。这把非常高的要求置于计划用于这些疾病的药物的施用容易程度上。例如，正在进行尝试，延长当前二磷酸盐类骨质疏松症药物的剂量方案至一周一次或更长的给药方案以助于顺应性。然而，即使改进给药，所述二磷酸盐的其他副作用仍保留。二磷酸盐阻断骨转换，而不是像组织蛋白酶K抑制剂那样减弱骨转换。对健康的骨骼而言，维持二磷酸盐完全阻断的重塑过程是非常重要的。此外，二磷酸盐在骨中有很长的半衰期，因此如果作用例如颚的骨坏死能证明其本身，则从骨中去除二磷酸盐是不可能的。与此相反，组织蛋白酶K抑制剂通常具有快速的开始与结束速度作用模式，这意味着如果问题有待确定，则可停止给药，抑制剂不会在骨基质中累积。因此希望得到具有良好药物动力学和/或药效学性质的可供替代的骨质疏松症和骨关节炎药物。国际专利申请W02008/007107号公开下式化合物 其中Rd为取代的单环，Rc为支链烷基或环烷基，Ra和Rb为各种基团，包括H、甲基、乙基、醚、硫醚、胺、磺酸酯基等等。经制备的仅有的化合物在该位置上含有H或甲氧基。
本领域依然需要组织蛋白酶K的有效抑制剂。对组织蛋白酶K、而非对其他组织蛋白酶(例如对组织蛋白酶S和/或组织蛋白酶L有选择性)显示出选择性的组织蛋白酶K 抑制剂特别有益。显示出例如高渗透性和/或有益代谢分布型(profile)的组织蛋白酶K 的有效抑制剂，在临床环境中可预期具有很大的价值。组织蛋白酶K相关适应症例如骨质疏松症或关节炎预料有延长的给药周期，因此理想的是所述化合物具有最小毒性或基因毒性。发明简述按照本发明，提供式II化合物
权利要求
1.式II化合物
2.按照权利要求1的化合物，具有下式IIa
3.按照任一前述权利要求的化合物，其中R3为亮氨酸的侧链。
4.按照任一前述权利要求的化合物，其中m表示0，而R5表示F。
5.按照权利要求1至4中任一项的化合物，其中η表示1，R4为F，而R5为H。
6.按照权利要求5的化合物，其中R4的位置如以下部分结构所示
7.按照权利要求2-6中任一项的化合物，其中R6为CH3。
8.按照权利要求1的化合物，其选自
9.药物组合物，其包含任一前述权利要求所定义的化合物和其药学上可接受的载体或稀释剂。
10.权利要求1至8中任一项所定义的化合物在制备用于预防或治疗选自以下疾病的药物中的应用骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
11.按照权利要求1至8中任一项的化合物，其用于治疗或预防以下疾病 骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
12.用于治疗由组织蛋白酶K介导疾病的方法，包括向需要治疗的受治疗者施用安全和有效量的按照权利要求1至8中任一项的化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述疾病选自 骨质疏松症、牙龈病(例如齿龈炎和牙周炎)、 佩吉特氏病、 恶性肿瘤的高钙血症、 代谢性骨病、特征为过度软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和风湿性关节炎)、 骨癌，包括瘤形成、 疼痛(特别是慢性疼痛)。
14.下式化合物
15.按照权利要求14的化合物，其为
全文摘要
式II化合物其中R3为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，两者中任一个任选被一个或两个甲基和/或被氟、三氟甲基或甲氧基取代，其中当R3为C3-C6环烷基时，作为选择它可被氟偕取代；R4为甲基或氟；m为0、1或2；E为化学键、或任选被甲基或氟取代的噻唑基；A1为CH或N，A2为CR6R7或NR6，条件是至少A1和A2之一包含N；n为0或1，使得含有A1和A2的环为5或6个环原子的饱和含氮环；R6为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2为C时，R6还可以为C1-C4烷氧基或F；R7为H、C1-C4烷基或F；或其药学上可接受的盐、N-氧化物或水合物，在治疗特征为组织蛋白酶K的不当表达或激活的疾病例如骨质疏松症、骨关节炎、风湿性关节炎或骨转移中有效。
文档编号A61K31/496GK102224155SQ200980148040
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者B·塞缪尔森, H·维林, P·坎伯格, P-O·约翰逊, V·伊瓦诺夫 申请人:美迪维尔公司
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