蛋白酶抑制剂的制作方法
专利名称：蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶、尤其是木瓜蛋白酶超家族中那些蛋白酶的抑制剂。 本发明提供新化合物，此类化合物可用于预防或治疗源自生理蛋白酶例如组织蛋白酶K失衡的病症。相关技术描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布在多种物种中，所述物种包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物和细菌。包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、0和S在内的多种哺乳动物组织蛋白酶归属于该超家族，它们活性的不适当调节与多种代谢病症有关，这些病症包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵袭(tumour invasion)。病原性组织蛋白酶样酶包括细菌牙龈蛋白酶(gingipain)；疟疾性falcipain I、II、III以及下列等等和源自卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、克鲁兹锥虫和步鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzei 禾口 brucei)、肌束短膜虫(Crithidia fusiculata)、裂体吸虫(Schistosoma spp.) 的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K的不适当调节与多种病症有关，这些病症包括骨质疏松症；龈疾病例如龈炎和牙周炎；佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨病。鉴于其在骨关节炎性滑膜的破软骨细胞中升高的水平，组织蛋白酶K与特征在于过量软骨或基质降解的疾病例如骨关节炎和类风湿性关节炎有关。通常对于处于或接近老年期的患者群体，骨和软骨病症例如骨关节炎和骨质疏松症的治疗很可能需要终生给予组织蛋白酶K抑制剂。这对意图用于此类病症的药物的给药便利性提出了异常高的要求。例如，正在进行将目前二膦酸盐类的骨质疏松症药物的剂量方案延长至每周一次或更长给药方案以有助于顺应性的尝试。然而，即使改善了给药，但二膦酸盐的其它副作用仍然存在。二膦酸盐阻断骨更新而不是如组织蛋白酶K抑制剂一样将其消弱。维持重建过程对于健康骨而言是重要的，然而二膦酸盐完全阻断该过程。另外，二膦酸盐在骨中的半衰期很长，所以即使作用例如颂的骨坏死自身表现出来，也不可能将二膦酸盐从骨中除去。相反，组织蛋白酶K抑制剂通常具有快速起效和中止的速率模式，这意味着如果发现问题，可停止给药且骨基质中不会存在抑制剂累积。因此，需要具有更佳药代动力学和/或药效学性质的备选骨质疏松症和骨关节炎药物药物。国际专利申请号W02008/007107中公开了下式的化合物
权利要求
1.式II化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物
2.具有式IIa的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1形成乙炔键，R2为H，由此定义乙炔。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1形成乙炔键，R2为环丙基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为亮氨酸的侧链。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中m表示0，R5表示F。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m表示1，R4为F，R5为H。
8.权利要求7的化合物，其中R4位于以下部分结构所示位置
9.权利要求2-9中任一项的化合物，其中R6为CH3。
10.选自以下的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N氧化物
11.具有下式的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N氧化物
12.一种药用组合物，所述组合物包含任一前述权利要求所定义的化合物及其药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11中任一项定义的化合物在制备用于治疗或预防以下病症的药物中的用途，所述病症选自骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的病症 骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
15.一种用于治疗由组织蛋白酶K介导的病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者安全且有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述病症选自骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
全文摘要
式II化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物其中R1和R2独立为H、F或CH3；或R1形成乙炔键，R2为H或任选被一个或两个取代基取代的C3-C6环烷基，所述取代基独立选自甲基、CF3、OMe或卤素；R3为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中的任一个任选被一个或两个甲基和/或氟、三氟甲基或甲氧基取代，当R3为C3-C6环烷基时，它也可为被氟偕取代；R4为甲基或氟；m为0、1或2；E为键或噻唑基，所述噻唑基任选被甲基或氟取代；A1为CH或N，A2为CR6R7或NR6，前提是A1和A2中至少一个含N；R6为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2为C时，R6也可为C1-C4烷氧基或F；R7为H、C1-C4烷基或F，所述化合物具有治疗特征在于组织蛋白酶K不适当表达或活化的病症，例如骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎或骨转移。
文档编号A61P19/00GK102224156SQ200980148042
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者B·塞缪尔森, L·S·奥登, M·尼尔森, P·坎伯格, U·格拉博斯卡 申请人:美迪维尔公司
技术领域：
本发明涉及半胱氨酸蛋白酶、尤其是木瓜蛋白酶超家族中那些蛋白酶的抑制剂。 本发明提供新化合物，此类化合物可用于预防或治疗源自生理蛋白酶例如组织蛋白酶K失衡的病症。相关技术描述半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超家族广泛分布在多种物种中，所述物种包括哺乳动物、无脊椎动物、原生动物、植物和细菌。包括组织蛋白酶B、F、H、K、L、0和S在内的多种哺乳动物组织蛋白酶归属于该超家族，它们活性的不适当调节与多种代谢病症有关，这些病症包括关节炎、肌肉萎缩症、炎症、肾小球肾炎和肿瘤侵袭(tumour invasion)。病原性组织蛋白酶样酶包括细菌牙龈蛋白酶(gingipain)；疟疾性falcipain I、II、III以及下列等等和源自卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii)、克鲁兹锥虫和步鲁斯锥虫(Trypanosoma cruzei 禾口 brucei)、肌束短膜虫(Crithidia fusiculata)、裂体吸虫(Schistosoma spp.) 的半胱氨酸蛋白酶。组织蛋白酶K的不适当调节与多种病症有关，这些病症包括骨质疏松症；龈疾病例如龈炎和牙周炎；佩吉特病；恶性高钙血症和代谢性骨病。鉴于其在骨关节炎性滑膜的破软骨细胞中升高的水平，组织蛋白酶K与特征在于过量软骨或基质降解的疾病例如骨关节炎和类风湿性关节炎有关。通常对于处于或接近老年期的患者群体，骨和软骨病症例如骨关节炎和骨质疏松症的治疗很可能需要终生给予组织蛋白酶K抑制剂。这对意图用于此类病症的药物的给药便利性提出了异常高的要求。例如，正在进行将目前二膦酸盐类的骨质疏松症药物的剂量方案延长至每周一次或更长给药方案以有助于顺应性的尝试。然而，即使改善了给药，但二膦酸盐的其它副作用仍然存在。二膦酸盐阻断骨更新而不是如组织蛋白酶K抑制剂一样将其消弱。维持重建过程对于健康骨而言是重要的，然而二膦酸盐完全阻断该过程。另外，二膦酸盐在骨中的半衰期很长，所以即使作用例如颂的骨坏死自身表现出来，也不可能将二膦酸盐从骨中除去。相反，组织蛋白酶K抑制剂通常具有快速起效和中止的速率模式，这意味着如果发现问题，可停止给药且骨基质中不会存在抑制剂累积。因此，需要具有更佳药代动力学和/或药效学性质的备选骨质疏松症和骨关节炎药物药物。国际专利申请号W02008/007107中公开了下式的化合物
权利要求
1.式II化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物
2.具有式IIa的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1形成乙炔键，R2为H，由此定义乙炔。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1形成乙炔键，R2为环丙基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为亮氨酸的侧链。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中m表示0，R5表示F。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中m表示1，R4为F，R5为H。
8.权利要求7的化合物，其中R4位于以下部分结构所示位置
9.权利要求2-9中任一项的化合物，其中R6为CH3。
10.选自以下的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N氧化物
11.具有下式的权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或N氧化物
12.一种药用组合物，所述组合物包含任一前述权利要求所定义的化合物及其药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11中任一项定义的化合物在制备用于治疗或预防以下病症的药物中的用途，所述病症选自骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，所述化合物用于治疗或预防选自以下的病症 骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
15.一种用于治疗由组织蛋白酶K介导的病症的方法，所述方法包括给予有需要的受试者安全且有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
16.权利要求15的方法，其中所述病症选自骨质疏松症、龈疾病(例如龈炎和牙周炎)、佩吉特病、恶性高钙血症、代谢性骨病、特征在于过量软骨或基质降解的疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)、包括瘤形成在内的骨癌、疼痛(尤其是慢性疼痛)。
全文摘要
式II化合物或其药学上可接受的盐、N氧化物或水合物其中R1和R2独立为H、F或CH3；或R1形成乙炔键，R2为H或任选被一个或两个取代基取代的C3-C6环烷基，所述取代基独立选自甲基、CF3、OMe或卤素；R3为C1-C3烷基或C3-C6环烷基，其中的任一个任选被一个或两个甲基和/或氟、三氟甲基或甲氧基取代，当R3为C3-C6环烷基时，它也可为被氟偕取代；R4为甲基或氟；m为0、1或2；E为键或噻唑基，所述噻唑基任选被甲基或氟取代；A1为CH或N，A2为CR6R7或NR6，前提是A1和A2中至少一个含N；R6为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C3烷基-O-C1-C3烷基，或当A2为C时，R6也可为C1-C4烷氧基或F；R7为H、C1-C4烷基或F，所述化合物具有治疗特征在于组织蛋白酶K不适当表达或活化的病症，例如骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎或骨转移。
文档编号A61P19/00GK102224156SQ200980148042
公开日2011年10月19日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月24日
发明者B·塞缪尔森, L·S·奥登, M·尼尔森, P·坎伯格, U·格拉博斯卡 申请人:美迪维尔公司
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