抗菌化合物的制作方法
专利名称：抗菌化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗细菌疾病和感染的化合物，包含这些化合物的组合物以及利用该化合物治疗细菌疾病和感染的方法。特别地，本发明化合物用于治疗艰难梭菌 (Clostridium difficile)感染及艰难梭菌引起的疾病。
背景技术：
(a)抗菌药物和艰难梭菌抗菌药物的发展代表20世纪最重要的医疗进展之一。先前无法医治的疾病现在很容易得到控制，人们认为许多疾病都可以用这些新的神奇药物根除。尽管治疗上已取得这些显著进展，但在美国传染病是死亡率的第三个主要原因(Clin. Infect. Dis.，2004， 巡，1279-1286)，而且仍然是最重要的全球医疗保健问题之一。所有的主要病原菌耐药率有了急剧的升高，逐渐增加的医院感染数目和严重性受到特别关注anfectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drug)。抗多种药物的病原体的出现，已使得许多当前一线药物对许多疾病的控制彻底无效。受关注细菌病原体的特定亚型是归类为产芽孢细菌的那些。细菌芽孢(内生孢子)是由细菌响应于环境应力所形成的休眠、非繁殖结构。一旦环境条件变得有利，该芽孢就会发芽(出芽，germinate)并且该细菌就会增殖。在病原细菌的情况下，人宿主中的发芽可导致疾病。细菌芽孢对许多药剂以及包括辐射、干燥、温度、饥饿在内的环境条件和化学药剂都具有极大的耐受性。这种对化学药剂的天然耐受性使得芽孢能够在重要环境(关键环境，key environment)中持续存在数月，例如医院、其它医疗保健中心和食品生产设施中， 在这些环境中标准清洗剂、杀菌剂和灭菌工艺都无法根除该细菌。生产食品时，芽孢的存在可能会造成从简单的食物腐败到食源性病原体蔓延及食物中毒的严重后果。最近，与炭疽的致病物，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的芽孢关联的风险受到关注。这些芽孢容易制成可通过多种方法传播的干粉，并可以用作生物恐怖剂(bioterrorist agent) 0炭疽被认为是最令人担忧的生物恐怖剂之一 (CDC Emerg. Infect. Dis. , 2004, 5(4), 552-555) 2001年美国发生的邮政炭疽病毒攻击事件就突显了这点。证实有22例感染，导致5例死亡，攻击之后的清理和净化费用估计为10亿美元。重要的产芽孢细菌为芽孢杆菌属(Bacillus)和梭菌属(Clostridium)的革兰氏阳性产内生孢子细菌。关系到健康的芽孢杆菌属的实例包括，但不局限于炭疽芽胞杆菌 (B. anthracis)和蜡样芽胞杆菌(B. cereus)。炭疽芽胞杆菌作为炭疽的致病物而受到特别关注。炭疽感染可以通过摄食、吸气或皮肤与炭疽芽胞杆菌芽孢接触而发生，导致三种不同的临床形式。皮肤感染约占所有感染的95%，一般利用合适的抗生素可以得到有效控制。 未经治疗的皮肤炭疽病例中，约有20%导致死亡。肠感染的特点是急性肠道炎症，导致恶心、食欲不振、呕吐、发热、腹痛、呕血和严重腹泻。肠炭疽可导致25% 60%的病例死亡。 最严重的疾病形式是肺炭疽，即使积极、及时地给予抗生素，其通常也是致命的。容易通过空气大范围内分散炭疽芽孢从而诱导肺炭疽的能力，使得炭疽成为主要的生物恐怖剂。梭菌属成员为革兰氏阳性的产芽孢专性厌氧微生物。引起人类疾病的示例物种包括，但不局限于产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风梭菌(C. tetani)、肉毒梭菌 (C. botulinium)、索氏梭菌(C. sordellii)和艰难梭菌(C. difficile)。梭菌与多种多样的人疾病关联，包括破伤风、气性坏疽(gas gangrene)、肉毒中毒(botulism)和伪膜性结肠炎(pseudomembraneous colitis)，并可能是食物中毒的致病物。由艰难梭菌引起的疾病受到特别的关注。艰难梭菌引起艰难梭菌相关性疾病 (CDAD)，在过去的10年中病例数目已增长了 10倍，其中超毒性(hyper-virulent)耐药菌株现正变得流行。最新HPA数字显示，2006年英国65岁以上的患者中有55，681例艰难梭菌感染病例(达到过去年份的8% )。也许最令人担忧的是潜在抗生素使用现在还未被报道的CDAD病例。艰难梭菌是共生肠道细菌，该细菌水平由正常肠道菌群(normal gut flora)抑制。然而，该细菌是艰难梭菌相关性疾病(CDAD)的致病物，并已被确认为CDAD的最严重表现，伪膜性结肠炎的主要原因。CDAD与从轻度腹泻到伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠和死亡的各种各样的症状相关联。形成CDAD的主要危险因素是抗生素的使用破坏了正常肠道菌群，导致艰难梭菌过度生长。虽然克林霉素(clindamycin)是与CDAD关联的主要抗生素， 但该疾病现在与几乎所有的抗生素都关联，包括氟喹诺酮(fluoroquinolone)、头孢菌素 (c印halosporin)、大环内酯物(macrolide)、β -内酰胺和许多其它类别的成员。CDAD主要在医院环境中受到关注，并且在死亡率特别高的老年患者中受到特别的关注。报道近年来CDAD发生率急剧增大，2006年英国报道了超过55，000个病例(Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007)。在美国，死亡率已从1999年的每100万人口中5. 7人死亡上升到2004年的每100 万人口中23. 7人死亡。普通人群的艰难梭菌定殖率(colonisation rates)多达3%，然而住院使得该定殖率急剧增加到多达25%。新流行菌株的出现受到特别关注。特别相关的实例是超毒性的(hyper-virulent)BI/NAP1 (也称为核糖核酸型027)菌株，其产生的毒素 A和B增多并产生其它新型二元毒素(binary toxins) 0与梭菌关联的关键因素是医院环境中存在的高细菌芽孢率。最近已显示，正使用的许多标准的医院去垢剂都无法根除该环境中的梭菌芽孢，导致疾病控制无效 (Infect Cont. Hosp. Epidemiol. ,2007,28,920-5)。诸如 BI/NAP1 等菌株的过多孢子形成 (hyper-sporulaion)特性是引起该问题的重要原因。虽然与CDAD关联的主要风险因素是潜在的抗生素使用和年龄(CMAJ，2008， 179(8) ,767-772 ;J. Antimicrob. Chem. ,2003,51,1339-1350),但还有很多其它相关因素，包括例如质子泵抑制剂的使用、H2受体拮抗剂的使用、利尿剂的使用、住院时间长短 (length of hospital stay)、饲管的使用、机械通气和潜在的共病率(co-morbidity)。胃酸度是抵御所摄取病原体的天然防御机制的一部分，并且胃酸度的任何减小都可以导致正常无菌的上消化道的定殖，这可以导致正常肠道微菌群的紊乱。因此，胃酸抑制剂如质子泵抑制剂(PPI)和组胺H2受体拮抗剂(H2RA)的使用与艰难梭菌定殖风险增大以及随后形成CDAD相关联。PPI和H2RA的使用先前已与其它肠感染相关联，如旅行者腹泻(traveller's diarrhoea)、沙门氏菌病和霍乱。Dial等人已报道随着在社区(JAMA，2005， 294(23),2989-2995)和医院环境(CMA.T, 2004,171 (1), 33-38)中使用胃酸抑制剂增大的 CDAD风险。PPI包括但不局限于奥美拉唑(om印razole) (Losec, Prilosec, Zegerid)、兰索拉唑(lansoprazole) (Prevacid, Zoton, Inhibitol)、艾美拉唑(esomeprazole) (Nexium)、泮 Ρ坐(pantoprazole) (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan)禾口胃贝JiP坐 (rabeprazole)(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)。H2RA包括但不局限于甲氰咪胺(cimetidine) (Tagamet)、甲胺呋硫(ranitidine) (Zinetac, Zantac)、法莫替丁 (famotidine) (Pepcidine, Pepcid)、罗沙替丁 (roxatidine) (Roxit)禾口尼扎替丁 (nizatidine) (Tazac, Axid)。利用PPI或H2RA与两种抗生素结合物(组合或联用，combination) —起治疗的三联疗法是用于根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染的认可疗法(Aliment. Pharmacol. Ther. ,2001,15(5), 613-624 ；Helicobacter.,2005,10(3)，157-171)。 然而，关于这种三联疗法方案可能导致CDAD副作用的报道很少(Am. J. feistroenterol.， 1998,93(7)，1175-1176 ；J. Int. Med.，1998,243 (3) ,251-253 ；Aliment. Pharm. Ther.， 2001,15(9), 1445-1452 ；Med. Sci. Monit. , 2001, 7(4), 751-754) 用于治疗幽门螺旋杆菌感染的典型抗菌剂是选自但不局限于以下药物的结合物(组合或联用)，即，甲硝哒唑(metronidazole)、阿莫西林(amoxicillin)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)和克拉霉素 (clarithromycin)-它们中的许多都与CDAD的形成密切相关。目前的疗法非常有限；特别是考虑到几乎所有抗生素类别都与引起该疾病关联这一事实。FDA批准用于治疗CDAD 的唯一药物是万古霉素(vancomycin)，但是甲硝哒唑的使用也很广泛。由于万古霉素对梭菌的抑菌作用、相对高的费用以及抗性艰难梭菌菌株和其它细菌(特别是肠球菌属 (Enterococcus spp.))的可能选择性，因此用于治疗CDAD的分布广泛的万古霉素受到关注。甲硝哒唑和万古霉素都存在的关键问题是高复发率，至少20%的患者经受至少一次复发。治疗期间无法根除梭菌芽孢致使复发的发生，导致随后形成致病状态。这种无力控制芽孢形成的状况使得医院环境继续受到污染。因此，能够根除营养细胞和控制内生孢子的药剂将具有显著优势。治疗CDAD的主要疗法选择方案是中止任何当前的抗微生物治疗，随后适当地使用万古霉素或甲硝哒唑。这两种药剂通常都是口服给予，但是甲硝哒唑也可以通过静脉给予，并且在严重的情况下万古霉素也可以通过许多其它途径给予，包括结肠内给予，通过鼻胃管或作为万古霉素-保留灌肠剂给予(vancomycin-retention enema) 0已报道用于治疗CDAD的其它抗生素药剂包括羧链孢酸(fusidic acid)、利福霉素(rifamycin)及其类似物、替考拉宁(teicoplanin)和崔西杆菌素(bacitracin)，但它们都没有表现出优于万古霉素或甲硝哒唑的特别效力。除了中断任何损害性(offending)抗菌治疗，还应当避免使用逆蠕动药剂(抗蠕动剂，antiperistaltic agents)、麻醉剂或洛哌丁胺(loperamide)， 因为它们可以降低艰难梭菌毒素的清除率并使毒素介导的结肠损伤恶化。此种药剂还可以促成肠梗阻并导致结肠的毒性扩张(toxic dilation) (J. Med. Microbiol. ,2005,Μ, 101-111 JAMA, 1993,269,71-5 ；Postgrad. Med. J.，1990，巡(777)，582)。用作标准的单独药剂或与抗菌剂结合(联用)的供替换疗法旨在试图重建天然的肠道微生物种群、降低艰难梭菌毒素的水平或刺激免疫系统(综述参见Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3.Art. No. :CD004610. ；Clin. Inf. Dis., 2008，巡(Si)，S32-S42 ；Clin. Inf. Dis.，2007,45(S2)，S122-S128 ；J. Med. Microbiol.， 2005,Μ, 101-111及其中的参考文献)。因而，供替换的CDAD疗法包括提供布拉氏酵母菌 (Saccharomyces boulardii)或嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)连同抗生素、 排泄物(faecal)移植，并且在所有疗法选择都失败的严重情况下提供手术。虽然结肠切除率低(达3%的病例)，但它与高死亡率关联(多达60%)。因此，迫切需要新的有效药剂来治疗与产芽孢细菌关联的疾病，特别是梭菌属和芽孢杆菌属成员引起的那些疾病，且特别是与艰难梭菌感染关联的疾病。考虑到艰难梭菌为许多广谱抗生素(包括内酰胺和喹诺酮抗生素)难治的性质以及耐药性出现的频率，这种需要就特别强烈(Antimicrob. Agents Chemother. , 1985,28(6) :842-844)。(b)现有技术W02007056330、W02003105846 和 W02002060879 公开了用作抗菌剂(抗细菌剂， antibacterial agents)的各种2-氨基苯并咪唑。W02007148093公开了用作抗菌剂的各种2_氨基苯并噻唑。W02006076009.W02004041209 和 Bowser 等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007,17, 5652-5655)公开了各种取代的苯并咪唑化合物，其用作降低微生物的耐药性、病毒性或生长的抗感染药物。据说该化合物在活体外没有表现出固有的抗微生物活性。US 5，824，698公开了作为广谱抗生素的各种二苯并咪唑，公开了它们对抗包括葡萄球菌属Staphylococcus spp.)和肠球菌属(Enterococcus spp.)在内的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性。然而，这篇文献没有公开它们对抗厌氧产芽孢细菌的活性，特别没有公开它们对抗任何梭菌属(包括艰难梭菌)的活性。US 2007/0112048A1公开了作为广谱抗生素的各种二芳基咪唑啉和三芳基咪唑啉以及二芳基脒和三芳基脒，公开了它们对抗包括葡萄球菌属、肠球菌属和梭菌属在内的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性。然而，这篇文献没有公开本文描述的通式(I)化合物。Chaudhuri 等人(J. Org. Chem.，2007,72,1912-1923)描述了作为 DNA 结合剂的各种双-2-(吡啶基)-IH-苯并咪唑(包括本文描述的式I化合物)。这篇文献对于潜在的抗菌活性只字未提。
发明内容
因此，在本发明的第一方面，提供了通式⑴化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1和/或X2是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X3是NR4。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H和芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H和可选地被OR6和 N(R6)2取代的芳基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自为环状的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6选自H和C1-C6烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5为H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Ll是直连键，例如每个环的5和/ 或6位置之间的直连键。
10.根据权利要求1 8中任一项所述的化合物，其中，Ll选自0、S、S02、NR7、C(R7)2和 C = 0。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物是对称的，例如其中R1和R2 相同。
12.根据权利要求1 10中任一项所述的化合物，所述化合物是不对称的，例如其中R1 和R2不同。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和/或R2是杂环基或杂芳基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是(a)被选自卤素、CN、N02、R6、OR6、N (R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6、NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7、CONR6R7 禾Π SO2NR6R7 的一个或多个取代基取代的杂环基；或(b)被选自卤素、CN、NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 和 S&NR6R7 的一个或多个取代基取代的杂芳基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是吡啶基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R1和R2是吡啶基。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的化合物，其中，所述吡啶基被选自卤素、CN、 NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 禾口 SO2NR6R7的一个或多个取代基取代。
18.根据权利要求16所述的化合物，所述化合物是2，2'-二(吡啶-4-基)-1Η， 1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑，或其药学上可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢物或前药。
19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自本文表1所列的化合物1 12。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗CDAD，同时不损害正常肠道菌群。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述CDAD选自(a)结肠炎、(b) 伪膜性结肠炎、(c)腹泻、和(d)抗生素相关性疾病。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述抗生素相关性疾病选自(a)抗生素相关性腹泻、和(b)抗生素相关性结肠炎。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物是选择性艰难梭菌药剂。
24.一种结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物以及选自本文所述那些中的辅剂。
25.根据权利要求M所述的结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物和选自以下的辅剂(a)万古霉素、(b)甲硝哒唑、(c)益生菌、(d)益生元、(e)细菌毒素螯合剂 (例如，离子交换树脂)、(f)静脉内免疫球蛋白、和(g)抗腹泻剂。
26.根据权利要求M或权利要求25所述的结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物和选自酵母菌属(Saccharomyces spp.)和/或乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.) 的益生菌。
27.根据权利要求M或权利要求25所述的结合物，其中，前述权利要求中任一项限定的化合物和辅剂是物理关联或非物理关联的。
28.一种治疗主体中细菌感染或细菌疾病的方法，包括向所述主体给予有效量的权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物。
29.一种杀灭细菌或抑制、减少或阻止其生长的方法，包括使所述细菌与权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物接触。
30.一种药物组合物，包含权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物。
31.一种权利要求1 23中任一项限定的化合物，例如选自4,4' -(3'-甲基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺4,4' -(1-甲基-1H，1' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺·4,4' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)双(N-甲基苯胺)·4-(lH,l' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·4-(2'-苯基-1H，1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·2' -甲氧基苯基)-2-苯基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑·5,5' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ _ 二基)二吡啶 _2_ 胺。
32.根据权利要求31所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防，例如用于在治疗细菌感染或疾病中的治疗或预防。
33.根据前述权利要求中任一项所述的本发明，用于治疗选自以下的患者亚群(a)已经或正在用质子泵抑制剂治疗的主体、(b)已经或正在用H2受体拮抗剂治疗的主体、(c)已经或正在用利尿剂治疗的主体、(d)住院的主体、(e)带有留置饲管的主体、(f)经受机械通气的主体、(g)已经或正在用益生菌治疗的主体、和(g)已经或正在用万古霉素和/或甲硝哒唑治疗的主体。
全文摘要
本发明披露了用于治疗细菌疾病和感染的式(I)化合物、包含这些化合物的组合物、以及利用化合物治疗细菌疾病和感染的方法。特别地，该化合物可用于治疗艰难梭菌(Clostridium difficile)感染和艰难梭菌引起的疾病。
文档编号A61K31/4184GK102227411SQ200980148065
公开日2011年10月26日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者保罗·詹姆斯·戴维斯, 奥利维耶·德穆尔, 弗朗西斯·泽维尔·威尔逊, 彼得·戴维·约翰逊, 格雷厄姆·迈克尔·温内, 理查德·斯托尔, 理查德·维克斯, 科林·理查德·多尔甘, 艾伦·杰弗里·罗奇 申请人:萨米特公开有限公司
技术领域：
本发明涉及用于治疗细菌疾病和感染的化合物，包含这些化合物的组合物以及利用该化合物治疗细菌疾病和感染的方法。特别地，本发明化合物用于治疗艰难梭菌 (Clostridium difficile)感染及艰难梭菌引起的疾病。
背景技术：
(a)抗菌药物和艰难梭菌抗菌药物的发展代表20世纪最重要的医疗进展之一。先前无法医治的疾病现在很容易得到控制，人们认为许多疾病都可以用这些新的神奇药物根除。尽管治疗上已取得这些显著进展，但在美国传染病是死亡率的第三个主要原因(Clin. Infect. Dis.，2004， 巡，1279-1286)，而且仍然是最重要的全球医疗保健问题之一。所有的主要病原菌耐药率有了急剧的升高，逐渐增加的医院感染数目和严重性受到特别关注anfectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drug)。抗多种药物的病原体的出现，已使得许多当前一线药物对许多疾病的控制彻底无效。受关注细菌病原体的特定亚型是归类为产芽孢细菌的那些。细菌芽孢(内生孢子)是由细菌响应于环境应力所形成的休眠、非繁殖结构。一旦环境条件变得有利，该芽孢就会发芽(出芽，germinate)并且该细菌就会增殖。在病原细菌的情况下，人宿主中的发芽可导致疾病。细菌芽孢对许多药剂以及包括辐射、干燥、温度、饥饿在内的环境条件和化学药剂都具有极大的耐受性。这种对化学药剂的天然耐受性使得芽孢能够在重要环境(关键环境，key environment)中持续存在数月，例如医院、其它医疗保健中心和食品生产设施中， 在这些环境中标准清洗剂、杀菌剂和灭菌工艺都无法根除该细菌。生产食品时，芽孢的存在可能会造成从简单的食物腐败到食源性病原体蔓延及食物中毒的严重后果。最近，与炭疽的致病物，炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)的芽孢关联的风险受到关注。这些芽孢容易制成可通过多种方法传播的干粉，并可以用作生物恐怖剂(bioterrorist agent) 0炭疽被认为是最令人担忧的生物恐怖剂之一 (CDC Emerg. Infect. Dis. , 2004, 5(4), 552-555) 2001年美国发生的邮政炭疽病毒攻击事件就突显了这点。证实有22例感染，导致5例死亡，攻击之后的清理和净化费用估计为10亿美元。重要的产芽孢细菌为芽孢杆菌属(Bacillus)和梭菌属(Clostridium)的革兰氏阳性产内生孢子细菌。关系到健康的芽孢杆菌属的实例包括，但不局限于炭疽芽胞杆菌 (B. anthracis)和蜡样芽胞杆菌(B. cereus)。炭疽芽胞杆菌作为炭疽的致病物而受到特别关注。炭疽感染可以通过摄食、吸气或皮肤与炭疽芽胞杆菌芽孢接触而发生，导致三种不同的临床形式。皮肤感染约占所有感染的95%，一般利用合适的抗生素可以得到有效控制。 未经治疗的皮肤炭疽病例中，约有20%导致死亡。肠感染的特点是急性肠道炎症，导致恶心、食欲不振、呕吐、发热、腹痛、呕血和严重腹泻。肠炭疽可导致25% 60%的病例死亡。 最严重的疾病形式是肺炭疽，即使积极、及时地给予抗生素，其通常也是致命的。容易通过空气大范围内分散炭疽芽孢从而诱导肺炭疽的能力，使得炭疽成为主要的生物恐怖剂。梭菌属成员为革兰氏阳性的产芽孢专性厌氧微生物。引起人类疾病的示例物种包括，但不局限于产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风梭菌(C. tetani)、肉毒梭菌 (C. botulinium)、索氏梭菌(C. sordellii)和艰难梭菌(C. difficile)。梭菌与多种多样的人疾病关联，包括破伤风、气性坏疽(gas gangrene)、肉毒中毒(botulism)和伪膜性结肠炎(pseudomembraneous colitis)，并可能是食物中毒的致病物。由艰难梭菌引起的疾病受到特别的关注。艰难梭菌引起艰难梭菌相关性疾病 (CDAD)，在过去的10年中病例数目已增长了 10倍，其中超毒性(hyper-virulent)耐药菌株现正变得流行。最新HPA数字显示，2006年英国65岁以上的患者中有55，681例艰难梭菌感染病例(达到过去年份的8% )。也许最令人担忧的是潜在抗生素使用现在还未被报道的CDAD病例。艰难梭菌是共生肠道细菌，该细菌水平由正常肠道菌群(normal gut flora)抑制。然而，该细菌是艰难梭菌相关性疾病(CDAD)的致病物，并已被确认为CDAD的最严重表现，伪膜性结肠炎的主要原因。CDAD与从轻度腹泻到伪膜性结肠炎、中毒性巨结肠和死亡的各种各样的症状相关联。形成CDAD的主要危险因素是抗生素的使用破坏了正常肠道菌群，导致艰难梭菌过度生长。虽然克林霉素(clindamycin)是与CDAD关联的主要抗生素， 但该疾病现在与几乎所有的抗生素都关联，包括氟喹诺酮(fluoroquinolone)、头孢菌素 (c印halosporin)、大环内酯物(macrolide)、β -内酰胺和许多其它类别的成员。CDAD主要在医院环境中受到关注，并且在死亡率特别高的老年患者中受到特别的关注。报道近年来CDAD发生率急剧增大，2006年英国报道了超过55，000个病例(Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007)。在美国，死亡率已从1999年的每100万人口中5. 7人死亡上升到2004年的每100 万人口中23. 7人死亡。普通人群的艰难梭菌定殖率(colonisation rates)多达3%，然而住院使得该定殖率急剧增加到多达25%。新流行菌株的出现受到特别关注。特别相关的实例是超毒性的(hyper-virulent)BI/NAP1 (也称为核糖核酸型027)菌株，其产生的毒素 A和B增多并产生其它新型二元毒素(binary toxins) 0与梭菌关联的关键因素是医院环境中存在的高细菌芽孢率。最近已显示，正使用的许多标准的医院去垢剂都无法根除该环境中的梭菌芽孢，导致疾病控制无效 (Infect Cont. Hosp. Epidemiol. ,2007,28,920-5)。诸如 BI/NAP1 等菌株的过多孢子形成 (hyper-sporulaion)特性是引起该问题的重要原因。虽然与CDAD关联的主要风险因素是潜在的抗生素使用和年龄(CMAJ，2008， 179(8) ,767-772 ;J. Antimicrob. Chem. ,2003,51,1339-1350),但还有很多其它相关因素，包括例如质子泵抑制剂的使用、H2受体拮抗剂的使用、利尿剂的使用、住院时间长短 (length of hospital stay)、饲管的使用、机械通气和潜在的共病率(co-morbidity)。胃酸度是抵御所摄取病原体的天然防御机制的一部分，并且胃酸度的任何减小都可以导致正常无菌的上消化道的定殖，这可以导致正常肠道微菌群的紊乱。因此，胃酸抑制剂如质子泵抑制剂(PPI)和组胺H2受体拮抗剂(H2RA)的使用与艰难梭菌定殖风险增大以及随后形成CDAD相关联。PPI和H2RA的使用先前已与其它肠感染相关联，如旅行者腹泻(traveller's diarrhoea)、沙门氏菌病和霍乱。Dial等人已报道随着在社区(JAMA，2005， 294(23),2989-2995)和医院环境(CMA.T, 2004,171 (1), 33-38)中使用胃酸抑制剂增大的 CDAD风险。PPI包括但不局限于奥美拉唑(om印razole) (Losec, Prilosec, Zegerid)、兰索拉唑(lansoprazole) (Prevacid, Zoton, Inhibitol)、艾美拉唑(esomeprazole) (Nexium)、泮 Ρ坐(pantoprazole) (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan)禾口胃贝JiP坐 (rabeprazole)(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)。H2RA包括但不局限于甲氰咪胺(cimetidine) (Tagamet)、甲胺呋硫(ranitidine) (Zinetac, Zantac)、法莫替丁 (famotidine) (Pepcidine, Pepcid)、罗沙替丁 (roxatidine) (Roxit)禾口尼扎替丁 (nizatidine) (Tazac, Axid)。利用PPI或H2RA与两种抗生素结合物(组合或联用，combination) —起治疗的三联疗法是用于根除幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染的认可疗法(Aliment. Pharmacol. Ther. ,2001,15(5), 613-624 ；Helicobacter.,2005,10(3)，157-171)。 然而，关于这种三联疗法方案可能导致CDAD副作用的报道很少(Am. J. feistroenterol.， 1998,93(7)，1175-1176 ；J. Int. Med.，1998,243 (3) ,251-253 ；Aliment. Pharm. Ther.， 2001,15(9), 1445-1452 ；Med. Sci. Monit. , 2001, 7(4), 751-754) 用于治疗幽门螺旋杆菌感染的典型抗菌剂是选自但不局限于以下药物的结合物(组合或联用)，即，甲硝哒唑(metronidazole)、阿莫西林(amoxicillin)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)和克拉霉素 (clarithromycin)-它们中的许多都与CDAD的形成密切相关。目前的疗法非常有限；特别是考虑到几乎所有抗生素类别都与引起该疾病关联这一事实。FDA批准用于治疗CDAD 的唯一药物是万古霉素(vancomycin)，但是甲硝哒唑的使用也很广泛。由于万古霉素对梭菌的抑菌作用、相对高的费用以及抗性艰难梭菌菌株和其它细菌(特别是肠球菌属 (Enterococcus spp.))的可能选择性，因此用于治疗CDAD的分布广泛的万古霉素受到关注。甲硝哒唑和万古霉素都存在的关键问题是高复发率，至少20%的患者经受至少一次复发。治疗期间无法根除梭菌芽孢致使复发的发生，导致随后形成致病状态。这种无力控制芽孢形成的状况使得医院环境继续受到污染。因此，能够根除营养细胞和控制内生孢子的药剂将具有显著优势。治疗CDAD的主要疗法选择方案是中止任何当前的抗微生物治疗，随后适当地使用万古霉素或甲硝哒唑。这两种药剂通常都是口服给予，但是甲硝哒唑也可以通过静脉给予，并且在严重的情况下万古霉素也可以通过许多其它途径给予，包括结肠内给予，通过鼻胃管或作为万古霉素-保留灌肠剂给予(vancomycin-retention enema) 0已报道用于治疗CDAD的其它抗生素药剂包括羧链孢酸(fusidic acid)、利福霉素(rifamycin)及其类似物、替考拉宁(teicoplanin)和崔西杆菌素(bacitracin)，但它们都没有表现出优于万古霉素或甲硝哒唑的特别效力。除了中断任何损害性(offending)抗菌治疗，还应当避免使用逆蠕动药剂(抗蠕动剂，antiperistaltic agents)、麻醉剂或洛哌丁胺(loperamide)， 因为它们可以降低艰难梭菌毒素的清除率并使毒素介导的结肠损伤恶化。此种药剂还可以促成肠梗阻并导致结肠的毒性扩张(toxic dilation) (J. Med. Microbiol. ,2005,Μ, 101-111 JAMA, 1993,269,71-5 ；Postgrad. Med. J.，1990，巡(777)，582)。用作标准的单独药剂或与抗菌剂结合(联用)的供替换疗法旨在试图重建天然的肠道微生物种群、降低艰难梭菌毒素的水平或刺激免疫系统(综述参见Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3.Art. No. :CD004610. ；Clin. Inf. Dis., 2008，巡(Si)，S32-S42 ；Clin. Inf. Dis.，2007,45(S2)，S122-S128 ；J. Med. Microbiol.， 2005,Μ, 101-111及其中的参考文献)。因而，供替换的CDAD疗法包括提供布拉氏酵母菌 (Saccharomyces boulardii)或嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus acidophilus)连同抗生素、 排泄物(faecal)移植，并且在所有疗法选择都失败的严重情况下提供手术。虽然结肠切除率低(达3%的病例)，但它与高死亡率关联(多达60%)。因此，迫切需要新的有效药剂来治疗与产芽孢细菌关联的疾病，特别是梭菌属和芽孢杆菌属成员引起的那些疾病，且特别是与艰难梭菌感染关联的疾病。考虑到艰难梭菌为许多广谱抗生素(包括内酰胺和喹诺酮抗生素)难治的性质以及耐药性出现的频率，这种需要就特别强烈(Antimicrob. Agents Chemother. , 1985,28(6) :842-844)。(b)现有技术W02007056330、W02003105846 和 W02002060879 公开了用作抗菌剂(抗细菌剂， antibacterial agents)的各种2-氨基苯并咪唑。W02007148093公开了用作抗菌剂的各种2_氨基苯并噻唑。W02006076009.W02004041209 和 Bowser 等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007,17, 5652-5655)公开了各种取代的苯并咪唑化合物，其用作降低微生物的耐药性、病毒性或生长的抗感染药物。据说该化合物在活体外没有表现出固有的抗微生物活性。US 5，824，698公开了作为广谱抗生素的各种二苯并咪唑，公开了它们对抗包括葡萄球菌属Staphylococcus spp.)和肠球菌属(Enterococcus spp.)在内的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性。然而，这篇文献没有公开它们对抗厌氧产芽孢细菌的活性，特别没有公开它们对抗任何梭菌属(包括艰难梭菌)的活性。US 2007/0112048A1公开了作为广谱抗生素的各种二芳基咪唑啉和三芳基咪唑啉以及二芳基脒和三芳基脒，公开了它们对抗包括葡萄球菌属、肠球菌属和梭菌属在内的革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的活性。然而，这篇文献没有公开本文描述的通式(I)化合物。Chaudhuri 等人(J. Org. Chem.，2007,72,1912-1923)描述了作为 DNA 结合剂的各种双-2-(吡啶基)-IH-苯并咪唑(包括本文描述的式I化合物)。这篇文献对于潜在的抗菌活性只字未提。
发明内容
因此，在本发明的第一方面，提供了通式⑴化合物
权利要求
1. 一种式(I)化合物
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X1和/或X2是N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，X3是NR4。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H和芳基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R1和R2各自独立地选自H和可选地被OR6和 N(R6)2取代的芳基。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和R2各自为环状的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R6选自H和C1-C6烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R5为H。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，Ll是直连键，例如每个环的5和/ 或6位置之间的直连键。
10.根据权利要求1 8中任一项所述的化合物，其中，Ll选自0、S、S02、NR7、C(R7)2和 C = 0。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物是对称的，例如其中R1和R2 相同。
12.根据权利要求1 10中任一项所述的化合物，所述化合物是不对称的，例如其中R1 和R2不同。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，R1和/或R2是杂环基或杂芳基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是(a)被选自卤素、CN、N02、R6、OR6、N (R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6、NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7、CONR6R7 禾Π SO2NR6R7 的一个或多个取代基取代的杂环基；或(b)被选自卤素、CN、NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 和 S&NR6R7 的一个或多个取代基取代的杂芳基。
15.根据权利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是吡啶基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中，R1和R2是吡啶基。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的化合物，其中，所述吡啶基被选自卤素、CN、 NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 禾口 SO2NR6R7的一个或多个取代基取代。
18.根据权利要求16所述的化合物，所述化合物是2，2'-二(吡啶-4-基)-1Η， 1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑，或其药学上可接受的N-氧化物、盐、水合物、溶剂化物、复合物、生物电子等排体、代谢物或前药。
19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自本文表1所列的化合物1 12。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗CDAD，同时不损害正常肠道菌群。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，所述CDAD选自(a)结肠炎、(b) 伪膜性结肠炎、(c)腹泻、和(d)抗生素相关性疾病。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中，所述抗生素相关性疾病选自(a)抗生素相关性腹泻、和(b)抗生素相关性结肠炎。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，所述化合物是选择性艰难梭菌药剂。
24.一种结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物以及选自本文所述那些中的辅剂。
25.根据权利要求M所述的结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物和选自以下的辅剂(a)万古霉素、(b)甲硝哒唑、(c)益生菌、(d)益生元、(e)细菌毒素螯合剂 (例如，离子交换树脂)、(f)静脉内免疫球蛋白、和(g)抗腹泻剂。
26.根据权利要求M或权利要求25所述的结合物，包含前述权利要求中任一项限定的化合物和选自酵母菌属(Saccharomyces spp.)和/或乳酸杆菌属(Lactobacillus spp.) 的益生菌。
27.根据权利要求M或权利要求25所述的结合物，其中，前述权利要求中任一项限定的化合物和辅剂是物理关联或非物理关联的。
28.一种治疗主体中细菌感染或细菌疾病的方法，包括向所述主体给予有效量的权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物。
29.一种杀灭细菌或抑制、减少或阻止其生长的方法，包括使所述细菌与权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物接触。
30.一种药物组合物，包含权利要求1 23中任一项限定的化合物或权利要求M 27中任一项限定的结合物。
31.一种权利要求1 23中任一项限定的化合物，例如选自4,4' -(3'-甲基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺4,4' -(1-甲基-1H，1' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺·4,4' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)双(N-甲基苯胺)·4-(lH,l' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·4-(2'-苯基-1H，1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·2' -甲氧基苯基)-2-苯基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑·5,5' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ _ 二基)二吡啶 _2_ 胺。
32.根据权利要求31所述的化合物，所述化合物用于治疗或预防，例如用于在治疗细菌感染或疾病中的治疗或预防。
33.根据前述权利要求中任一项所述的本发明，用于治疗选自以下的患者亚群(a)已经或正在用质子泵抑制剂治疗的主体、(b)已经或正在用H2受体拮抗剂治疗的主体、(c)已经或正在用利尿剂治疗的主体、(d)住院的主体、(e)带有留置饲管的主体、(f)经受机械通气的主体、(g)已经或正在用益生菌治疗的主体、和(g)已经或正在用万古霉素和/或甲硝哒唑治疗的主体。
全文摘要
本发明披露了用于治疗细菌疾病和感染的式(I)化合物、包含这些化合物的组合物、以及利用化合物治疗细菌疾病和感染的方法。特别地，该化合物可用于治疗艰难梭菌(Clostridium difficile)感染和艰难梭菌引起的疾病。
文档编号A61K31/4184GK102227411SQ200980148065
公开日2011年10月26日 申请日期2009年12月1日 优先权日2008年12月2日
发明者保罗·詹姆斯·戴维斯, 奥利维耶·德穆尔, 弗朗西斯·泽维尔·威尔逊, 彼得·戴维·约翰逊, 格雷厄姆·迈克尔·温内, 理查德·斯托尔, 理查德·维克斯, 科林·理查德·多尔甘, 艾伦·杰弗里·罗奇 申请人:萨米特公开有限公司
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