丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
专利名称：丙型肝炎病毒抑制剂的制作方法
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2008年9月四日申请的美国临时专利申请序列号61/100，907的权益。本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV) 编码的NS3蛋白酶(本文中亦称“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是一种主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒 1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α -干扰素和利巴韦林的组合，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，相当一部分患者的病毒负荷未有持续降低。因此存在开发用于治疗HCV感染的有效治疗药的明显和长期的需求。HCV是一种正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当多的异质性。已经表征了 6个主要的基因型，并且描述了 50个以上的亚型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了基因型对发病机制和疗法的可能作用的大量研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床意义。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。第一种在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3 下游所有的后续切割，两者在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成对有效多聚蛋白加工、在所有位点上提高蛋白酶剪切效率是必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和 RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。本公开提供可以抑制NS3蛋白酶功能的肽化合物，例如与NS4A蛋白酶组合。此外， 本公开描述了给予患者联合疗法，其中有效抑制HCV NS3蛋白酶的本公开化合物可以与具有抗HCV活性的另外的化合物一起给予。本公开的第一个方面提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为_NHS02R6。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0、1或2。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为被两个烷基任选取代的C4_8 饱和或未取代的链，所述两个烷基可与它们所连接的碳原子一起任选形成3元环。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基和(NRf)羰基氧基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自烷基和杂环基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-NHSO2R6 ；R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代；且 R5选自烷基和杂环基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 η为0、1或2 ；R1为-NHS&R6 ；其中R6为环烷基；R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代； R3为烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基和(NITRd)羰基氧基； 每个R4选自烷氧基、二烷基氨基和卤代； R5选自烷基和杂环基；且Q为被两个烷基任选取代的C4_8饱和或未取代的链，所述两个烷基可与它们所连接的碳原子一起任选形成3元环。
10.一种式(II)的化合物
11. 一种化合物，选自
12.—种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
13.权利要求12的组合物，所述组合物还包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
14.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
15.权利要求14的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
16.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素 6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
17.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
18.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，该方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
21.权利要求20的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
22.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、 白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-—磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
23.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
公开了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含该化合物的组合物和使用该化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61K31/407GK102227435SQ200980148212
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月29日
发明者M·S·鲍谢尔, P·M·斯科拉, R·拉贾马尼, S·希伯特, 李荣缇 申请人:百时美施贵宝公司
丙型肝炎病毒抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求于2008年9月四日申请的美国临时专利申请序列号61/100，907的权益。本公开总的来讲涉及抗病毒化合物，更准确地讲涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV) 编码的NS3蛋白酶(本文中亦称“丝氨酸蛋白酶”)功能的化合物、包含这类化合物的组合物和用于抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是一种主要的人类病原体，估计感染全球1. 7亿人一大约为人免疫缺陷病毒 1型感染人数的5倍。这些HCV感染个体当中的相当一部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。目前，最有效的HCV疗法采用α -干扰素和利巴韦林的组合，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，相当一部分患者的病毒负荷未有持续降低。因此存在开发用于治疗HCV感染的有效治疗药的明显和长期的需求。HCV是一种正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含有正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断可读框的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内发现相当多的异质性。已经表征了 6个主要的基因型，并且描述了 50个以上的亚型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了基因型对发病机制和疗法的可能作用的大量研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床意义。单链HCV RNA基因组的长度约为9500个核苷酸并具有一个编码约3000个氨基酸的单一大的多聚蛋白的单一可读框(ORF)。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通过两种病毒蛋白酶实现的。第一种在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3N末端区内的丝氨酸蛋白酶并且介导NS3 下游所有的后续切割，两者在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其它病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成对有效多聚蛋白加工、在所有位点上提高蛋白酶剪切效率是必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和 RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。本公开提供可以抑制NS3蛋白酶功能的肽化合物，例如与NS4A蛋白酶组合。此外， 本公开描述了给予患者联合疗法，其中有效抑制HCV NS3蛋白酶的本公开化合物可以与具有抗HCV活性的另外的化合物一起给予。本公开的第一个方面提供式(I)化合物
权利要求
1. 一种式(I)的化合物
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为_NHS02R6。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中η为0、1或2。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为被两个烷基任选取代的C4_8 饱和或未取代的链，所述两个烷基可与它们所连接的碳原子一起任选形成3元环。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基和(NRf)羰基氧基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自烷基和杂环基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1 为-NHSO2R6 ；R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代；且 R5选自烷基和杂环基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 η为0、1或2 ；R1为-NHS&R6 ；其中R6为环烷基；R2选自烯基、烷基和未取代的环烷基；其中所述烷基被两个商代基团任选取代； R3为烷氧基、烷氧基烷氧基、羟基和(NITRd)羰基氧基； 每个R4选自烷氧基、二烷基氨基和卤代； R5选自烷基和杂环基；且Q为被两个烷基任选取代的C4_8饱和或未取代的链，所述两个烷基可与它们所连接的碳原子一起任选形成3元环。
10.一种式(II)的化合物
11. 一种化合物，选自
12.—种组合物，所述组合物包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
13.权利要求12的组合物，所述组合物还包含至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
14.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
15.权利要求14的组合物，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
16.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素 6、白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'- 一磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
17.权利要求13的组合物，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
18.一种治疗患者的HCV感染的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的方法，该方法还包括在给予权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的另外的化合物。
20.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种为干扰素或利巴韦林。
21.权利要求20的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2Β、聚乙二醇化干扰素α、复合 α干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴母细胞干扰素τ。
22.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种选自白介素2、白介素6、 白介素12、促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物、干扰RNA、反义RNA、咪喹莫德、利巴韦林、肌苷5'-—磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
23.权利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一种有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV进入、HCV装配、HCV脱出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
公开了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂。还公开了包含该化合物的组合物和使用该化合物抑制HCV的方法。
文档编号A61K31/407GK102227435SQ200980148212
公开日2011年10月26日 申请日期2009年9月17日 优先权日2008年9月29日
发明者M·S·鲍谢尔, P·M·斯科拉, R·拉贾马尼, S·希伯特, 李荣缇 申请人:百时美施贵宝公司
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